FR2899487A1 - APPLICATION OF ULTRASOUNDS TO NAILS - Google Patents

Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'un émetteur d'ultrasons pour la fabrication d'un dispositif thérapeutique destiné à traiter une maladie de l'ongle, notamment l'onychomycose et le psoriasis de l'ongle. Le dispositif favorise en particulier la libération d'un agent thérapeutiquement actif dans ou à travers l'ongle.The invention relates to the use of an ultrasound emitter for the manufacture of a therapeutic device for treating a nail condition, in particular onychomycosis and nail psoriasis. The device promotes in particular the release of a therapeutically active agent in or through the nail.

Description

L'invention concerne le traitement des maladies de l'ongle, en particulierThe invention relates to the treatment of nail diseases, in particular

de l'onychomycose et du psoriasis de l'ongle. La présente invention se rapporte plus particulièrement à l'utilisation des ultrasons dans le traitement des maladies de l'ongle, en particulier de l'onychomycose et du psoriasis de l'ongle.  onychomycosis and psoriasis of the nail. The present invention relates more particularly to the use of ultrasound in the treatment of nail diseases, in particular onychomycosis and nail psoriasis.

L'onychomycose est une infection mycosique de l'ongle qui se traduit par des ongles opaques, blancs, épais, friables et fragiles. Elle affecte généralement plus d'un seul ongle. L'onychomycose atteint 2 à 13 % de la population et augmente à environ 15-20 % chez les personnes âgées de 40 à 60 ans.  Onychomycosis is a mycotic nail infection that results in opaque, white, thick, brittle and fragile nails. It usually affects more than one nail. Onychomycosis reaches 2 to 13% of the population and increases to about 15-20% in people aged 40 to 60 years.

Les traitements de l'onychomycose couramment utilisés se classent en trois catégories: - les traitements systémiques et locaux d'antifongiques; - les interventions chirurgicales pour enlever l'ongle infecté en tout ou partie suivies d'un traitement topique pour les tissus exposés; ou bien - les applications topiques de crèmes, lotions, gels ou solutions sur l'ongle infecté.  Treatments for onychomycosis commonly used fall into three categories: - systemic and local treatments of antifungals; - surgical procedures to remove the infected nail in whole or in part followed by topical treatment for the exposed tissues; or else - topical applications of creams, lotions, gels or solutions on the infected nail.

Ces différentes approches présentent de multiples inconvénients.  These different approaches have many disadvantages.

L'administration systémique (par voie orale) d'agents antifongiques pour le traitement de l'onychomycose ne donne un effet thérapeutique qu'à long terme. Par exemple, le traitement par voie orale avec le composé antifongique Kétoconazole nécessite typiquement l'administration de 200 à 400 mg par jour pendant six mois avant qu'un bénéfice thérapeutique significatif soit obtenu. Or, ces agents antifongiques peuvent à long terme provoquer des effets secondaires indésirables non négligeables.  The systemic (oral) administration of antifungal agents for the treatment of onychomycosis gives a therapeutic effect only in the long term. For example, oral treatment with the antifungal compound Ketoconazole typically requires the administration of 200 to 400 mg daily for six months before significant therapeutic benefit is obtained. However, these antifungal agents can in the long term cause significant undesirable side effects.

L'ablation de l'ongle par voie chirurgicale comporte également un certain nombre d'inconvénients, dont notamment la douleur et l'inconfort associés à 30 l'intervention chirurgicale et l'apparence inesthétique de l'ongle.  Surgical removal of the nail also has a number of disadvantages, including the pain and discomfort associated with the surgical procedure and the unsightly appearance of the nail.

Dans le cas de traitements par voie topique habituels à l'aide de crèmes, lotions, gels ou solutions, la diffusion du principe actif à travers la surface de l'ongle est très faible et la durée du traitement est particulièrement longue. De plus, ces formes de dosage topique ne permettent pas de maintenir le principe actif en contact avec l'ongle pendant une durée prolongée et des bandages doivent donc être utilisés.  In the case of usual topical treatments with creams, lotions, gels or solutions, the diffusion of the active ingredient through the surface of the nail is very low and the duration of treatment is particularly long. In addition, these topical dosage forms do not allow to keep the active ingredient in contact with the nail for an extended period of time and therefore bandages must be used.

Une autre forme topique connue est le vernis à ongle (Murdan et al., International Journal of Pharmaceutics, 236 (2002), 1-26). Le Locéryl est un exemple de vernis composé d'amorolfine (5 %), d'Eudragit RL 100, de triacétate de glycérol, d'acétate de butyle, d'acétate d'éthyle et d'éthanol. Le vernis est appliqué sur la plaque cornée de l'ongle et séché pendant quelques minutes pour évaporer les solvants et laisser un film de polymère imperméable à l'eau sur la surface de l'ongle. Le principe actif est ensuite libéré du film et diffuse à travers la plaque cornée de l'ongle. Le Locéryl est appliqué une à deux fois par semaine pendant six mois sur les ongles des mains et neuf à douze mois pour les ongles des pieds. La durée de traitement dépend essentiellement de l'intensité, de la localisation de l'infection et de la surface de l'ongle atteinte.  Another known topical form is nail polish (Murdan et al., International Journal of Pharmaceutics, 236 (2002), 1-26). Loceryl is an example of varnish composed of amorolfine (5%), Eudragit RL 100, glycerol triacetate, butyl acetate, ethyl acetate and ethanol. The varnish is applied to the fingernail plate and dried for a few minutes to evaporate the solvents and leave a waterproof polymer film on the surface of the fingernail. The active ingredient is then released from the film and diffuses through the horny plate of the nail. Loceryl is applied once or twice a week for six months on the nails of the hands and nine to twelve months for the nails of the feet. The duration of treatment depends essentially on the intensity, the location of the infection and the surface of the nail reached.

Le traitement des ongles par un vernis s'avère ainsi relativement contraignant car il est répétitif, demande un entretien de l'ongle avant chaque application et exige une attention particulière afin d'éviter toute contamination des ongles non atteints.  The treatment of nails with a varnish is thus relatively restrictive because it is repetitive, requires maintenance of the nail before each application and requires special attention to avoid contamination of the nails not reached.

Une autre forme topique proposée est un patch contenant un agent antifongique, notamment un patch contenant de l'amorolfine (WU2005/092299), qui évite la plupart des inconvénients mentionnés ci-dessus, mais dont l'efficacité reste conditionnée à une bonne pénétration de l'agent antifongique à travers l'ongle.  Another topical form proposed is a patch containing an antifungal agent, in particular a patch containing amorolfine (WU2005 / 092299), which avoids most of the disadvantages mentioned above, but whose effectiveness remains conditioned by good penetration of the antifungal agent through the nail.

Le problème partagé par tous les agents antifongiques topiques utilisés pour traiter I'onychomycose, et la raison de leur faible efficacité, est la très faible pénétration des principes actifs au travers de l'ongle pour atteindre le réservoir de l'agent infectieux, le lit de l'ongle.  The problem shared by all topical antifungal agents used to treat onychomycosis, and the reason for their low efficacy, is the very low penetration of the active ingredients through the nail to reach the reservoir of the infectious agent, the bed of the nail.

Concernant le psoriasis de l'ongle, il s'agit d'une maladie inflammatoire qui peut toucher la matrice, le corps ou le lit de l'ongle ou encore la peau à la base de l'ongle. Les dommages causés à l'ongle peuvent être plus ou moins sévères et peuvent aller jusqu'à la perte de ce dernier. Actuellement, les méthodes de traitement du psoriasis de l'ongle consistent en l'application topique de corticostéroïdes ou de rétinoïdes, ou encore en une administration locale de glucocorticoïdes par injection locale. Cependant, ces méthodes de traitement restent peu efficaces.  Regarding nail psoriasis, it is an inflammatory disease that can affect the matrix, the body or the bed of the nail or the skin at the base of the nail. The damage to the nail can be more or less severe and can go as far as the loss of the latter. Currently, the methods of treating nail psoriasis consist of the topical application of corticosteroids or retinoids, or local administration of glucocorticoids by local injection. However, these methods of treatment are not very effective.

Les inventeurs de la présente invention proposent de résoudre les problèmes liés aux techniques de l'art antérieur pour traiter des maladies de l'ongle, en utilisant des ultrasons.  The inventors of the present invention propose to solve the problems related to the techniques of the prior art for treating nail diseases, using ultrasound.

L'utilisation médicale des ultrasons a été abondamment décrite par ailleurs. Par exemple, les ultrasons sont utilisés en imagerie médicale, notamment pour observer la structure de la lame unguéale humaine et pour mesurer l'épaisseur de l'ongle.  The medical use of ultrasound has been extensively described elsewhere. For example, ultrasound is used in medical imaging, particularly to observe the structure of the human nail plate and to measure the thickness of the nail.

De nombreux brevets décrivent également l'utilisation d'ultrasons pour faciliter la pénétration de molécules actives dans la peau. Ces techniques ont pour objet l'administration systémique de médicaments par voie transdermique. Par exemple, la demande WO2006/003305 décrit un transducteur d'ondes ultrasonores permettant une perméabilisation de la peau pour permettre l'administration transdermique de molécules actives.  Many patents also describe the use of ultrasound to facilitate the penetration of active molecules into the skin. These techniques are directed to transdermal systemic delivery of drugs. For example, the application WO2006 / 003305 describes an ultrasonic wave transducer permeabilizing the skin to allow transdermal delivery of active molecules.

Cependant aucun document n'a jusqu'à présent décrit l'utilisation efficace des ultrasons dans le traitement d'une maladie de l'ongle. En effet, les auteurs du seul document faisant mention d'un essai d'utilisation d'ultrasons dans le traitement d'une maladie de l'ongle, une dystrophie de l'ongle, concluent leur étude sur l'incapacité des ultrasons à traiter cette maladie (Lauber et al., South Med J 81, (9), Suppl 4, 18, 1988).  However, no document has so far described the effective use of ultrasound in the treatment of nail disease. In fact, the authors of the only document mentioning an ultrasound use test in the treatment of a nail disease, a dystrophy of the nail, conclude their study on the inability of ultrasound to treat this disease (Lauber et al., South Med J 81, (9) Suppl 4, 18, 1988).

La présente invention fournit maintenant une méthode de traitement d'une maladie de l'ongle, comprenant l'application d'ultrasons sur l'ongle d'un patient nécessitant un tel traitement.  The present invention now provides a method of treating a nail condition, including applying ultrasound to the nail of a patient in need of such treatment.

L'invention vise encore l'utilisation d'un émetteur d'ultrasons pour la fabrication d'un dispositif thérapeutique destiné à traiter une maladie de l'ongle.  The invention further relates to the use of an ultrasound emitter for the manufacture of a therapeutic device for treating nail disease.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les ultrasons sont utilisés pour favoriser la pénétration d'une molécule, telle qu'un agent thérapeutiquement actif. Les détails de l'invention vont être exposés dans la description détaillée qui suit.  According to a preferred embodiment of the invention, ultrasound is used to promote the penetration of a molecule, such as a therapeutically active agent. The details of the invention will be set forth in the detailed description which follows.

Emetteur d'ultrasons 10 Par ultrasons ou onde ultrasonore on entend une onde de longueur d'onde comprise dans l'intervalle 10 kHz - 10 MHz. Les ultrasons de basse fréquence ont une longueur d'onde comprise entre 10 kHz et 200 kHz, de préférence entre 20 kHz et 200 kHz. Les ultrasons de haute fréquence ont une longueur d'onde comprise 15 entre 2 et 10 MHz, de préférence entre 2 MHz et 5 MHz. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise une onde de haute énergie dont la fréquence est comprise entre 20 kHz et 1MHz, de préférence entre 20 kHz et 100 kHz.  Ultrasonic Transmitter 10 Ultrasonic or ultrasonic wave means a wave of wavelength in the range 10 kHz - 10 MHz. Low frequency ultrasound has a wavelength between 10 kHz and 200 kHz, preferably between 20 kHz and 200 kHz. High frequency ultrasound has a wavelength between 2 and 10 MHz, preferably between 2 MHz and 5 MHz. In a preferred embodiment of the invention, a high energy wave is used whose frequency is between 20 kHz and 1 MHz, preferably between 20 kHz and 100 kHz.

20 Le type d'ondes ultrasonores utilisables dans le cadre de l'invention peut être adapté en fonction de la maladie à traiter, de l'avancement de cette maladie, de l'épaisseur de l'ongle et éventuellement de l'agent thérapeutique utilisé. L'onde peut ainsi être une onde de longueur d'onde unique, une combinaison de plusieurs ondes ultrasonores de fréquences différentes, à modulation de fréquence, etc. De même, 25 l'onde peut être appliquée par pulsations ou de manière continue.  The type of ultrasonic waves that can be used in the context of the invention can be adapted according to the disease to be treated, the progress of this disease, the thickness of the nail and possibly the therapeutic agent used. . The wave can thus be a wave of a single wavelength, a combination of several ultrasonic waves of different frequencies, with frequency modulation, etc. Similarly, the wave can be pulsed or continuously applied.

Dans un mode de réalisation particulier, le dispositif émetteur d'ultrasons utilisé dans l'invention génère une onde ultrasonore à une intensité acoustique inférieure à 20 W/cm2. Tout type d'émetteur d'ultrasons peut être adapté à l'utilisation selon l'invention. 30 Selon un mode de réalisation particulier, le transducteur décrit dans la demande W02006/003305 peut être mis à profit dans la présente invention. Il s'agit d'un dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur, caractérisé en ce que ledit transducteur comprend au moins un moyen pour générer une onde ultrasonore spécifique correspondant à la modulation en fréquence d'une première onde ultrasonore basse fréquence et d'une deuxième onde ultrasonore haute fréquence. Un tel dispositif comprend un transducteur basse fréquence de type composite, par exemple de type Langevin. Ce type de transducteur est bien connu pour la production d'ultrasons de forte puissance et de basse fréquence. Il est par exemple constitué d'un sandwich de matériaux piézo-électriques placés entre deux plaques métalliques utilisé pour générer des ultrasons de forte intensité. Ce type de transducteur est constitué de 2n (n entier positif) éléments piézo-électriques juxtaposés en opposition de polarisation et alimentés en parallèle. Ces éléments piézo-électriques sont positionnés entre deux plaques métalliques. La première masse sert d'amortisseur (ou backing) et empêche les ultrasons de se propager vers l'arrière en amortissant les ondes. La seconde masse, placée à l'avant, sert de guide d'onde ainsi que d'adaptation d'impédance acoustique entre les céramiques piézo-électriques et le milieu couplant.  In a particular embodiment, the ultrasound emitter device used in the invention generates an ultrasonic wave at an acoustic intensity of less than 20 W / cm 2. Any type of ultrasound transmitter can be adapted to the use according to the invention. According to one particular embodiment, the transducer described in application WO2006 / 003305 can be used in the present invention. This is a device for permeabilizing biological membranes comprising at least one transducer, characterized in that said transducer comprises at least one means for generating a specific ultrasonic wave corresponding to the frequency modulation of a first low ultrasonic wave frequency and a second high frequency ultrasonic wave. Such a device comprises a low frequency transducer of the composite type, for example of the Langevin type. This type of transducer is well known for the production of high power and low frequency ultrasound. It consists for example of a sandwich of piezoelectric materials placed between two metal plates used to generate high intensity ultrasound. This type of transducer consists of 2n (n positive integer) piezoelectric elements juxtaposed in opposition of polarization and fed in parallel. These piezoelectric elements are positioned between two metal plates. The first mass serves as a damper (or backing) and prevents ultrasound to propagate backwards by damping the waves. The second mass, placed at the front, serves as waveguide as well as acoustic impedance matching between the piezoelectric ceramics and the coupling medium.

Le dispositif décrit dans W02006/003305 comprend en outre un transducteur de puissance haute fréquence constitué d'un élément piézo-électrique d'épaisseur relative à la fréquence de résonance. L'élément piézo-électrique est excité par l'intermédiaire d'une haute tension alternative haute fréquence. Cet élément piézo-électrique peut par exemple être collé sur une lame d'adaptation d'impédance acoustique dont l'épaisseur est relative à la fréquence de résonance du transducteur haute fréquence. L'onde haute fréquence est générée au niveau de la face avant du transducteur.  The device described in WO2006 / 003305 further comprises a high frequency power transducer consisting of a piezoelectric element of relative thickness to the resonant frequency. The piezoelectric element is excited via a high-frequency high-frequency voltage. This piezoelectric element may for example be glued to an acoustic impedance matching blade whose thickness is relative to the resonance frequency of the high frequency transducer. The high frequency wave is generated at the front of the transducer.

Traitement de l'ongle L'invention concerne l'utilisation d'un émetteur d'ultrasons pour la fabrication d'un dispositif thérapeutique destiné à traiter une maladie de l'ongle.30 Par traitement , on entend les traitements préventifs, palliatifs ou curatifs, permettant une stabilisation ou une guérison complète de la malaclie.  The invention relates to the use of an ultrasound emitter for the manufacture of a therapeutic device for treating a nail condition. By treatment is meant preventive, palliative or curative treatment. , allowing a stabilization or a complete cure of the malaclie.

De préférence, l'invention concerne l'utilisation d'un émetteur d'ultrasons, tel que décrit ci-dessus par exemple, pour la fabrication d'un dispositif thérapeutique destiné au traitement de l'onychomycose ou du psoriasis de l'ongle. Tous les types d'onychomycose sont visés, à savoir notamment l'onychomycose distalsubunguéale, l'onychomycose proximal-subunguéale blanche, l'onychomycose blanche superficielle et l'onychomycose induite par une souche du genre Candida.  Preferably, the invention relates to the use of an ultrasonic transmitter, as described above for example, for the manufacture of a therapeutic device for the treatment of onychomycosis or nail psoriasis. All types of onychomycosis are targeted, namely, distalsubungua onychomycosis, white proximal-subungual onychomycosis, superficial white onychomycosis, and Candida-induced strain onychomycosis.

Tous les types de psoriasis de l'ongle sont également visés.  All types of nail psoriasis are also targeted.

Le traitement de l'ongle malade peut être réalisé par la seule application d'ultrasons sur cet ongle. Dans ce mode de réalisation, le dispositif de traitement par ultrasons est disposé directement sur l'ongle, en utilisant un gel de contact. Une onde ultrasonore est alors appliquée. Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, il est possible que les ultrasons aient, dans le cas du traitement de l'onychomycose, un effet biocide direct en raison de phénomènes de sonication, cavitation ou par l'intermédiaire d'un effet thermique, qui pourraient rompre les formes mycéliennes des agents infectieux dermatophytes.  The treatment of the sick nail can be achieved by the sole application of ultrasound on this nail. In this embodiment, the ultrasound treatment device is disposed directly on the nail, using a contact gel. An ultrasonic wave is then applied. Without wishing to be bound by any theory, it is possible that the ultrasound has, in the case of treatment of onychomycosis, a direct biocidal effect due to sonication phenomena, cavitation or through a thermal effect, which could break the mycelial forms of infectious agents dermatophytes.

Dans un mode préféré de réalisation, les ultrasons sont utilisés en combinaison avec l'application sur l'ongle d'un agent thérapeutiquement actif. En effet, les ultrasons ont un effet pro-pénétrant dans l'ongle. On entend par effet pro-pénétrant dans l'ongle un effet de promotion de la pénétration d'une molécule dans ou à travers l'ongle.  In a preferred embodiment, the ultrasound is used in combination with the nail application of a therapeutically active agent. Indeed, ultrasound has a pro-penetrating effect in the nail. By pro-penetrating effect in the nail is meant an effect of promoting the penetration of a molecule into or through the nail.

L'invention concerne donc également l'utilisation d'un dispositif émetteur d'ultrasons pour la fabrication d'un dispositif thérapeutique destiné à traiter une maladie de l'ongle, dans laquelle le dispositif favorise la libération d'un agent thérapeutiquement actif dans ou à travers l'ongle.  The invention therefore also relates to the use of an ultrasound emitting device for the manufacture of a therapeutic device for treating nail disease, wherein the device promotes the release of a therapeutically active agent in or through the nail.

Ce phénomène de transport moléculaire au travers d'une membrane est appelé sonophorèse ou phonophorèse.  This phenomenon of molecular transport through a membrane is called sonophoresis or phonophoresis.

Les agents thérapeutiquement actifs peuvent être appliqués avant ou après émission des ultrasons sur l'ongle. Ainsi dans un mode de réalisation, l'utilisateur applique l'agent actif sous l'une des formes topiques décrites ci-dessous puis applique des ultrasons sur l'ongle recouvert de l'agent actif. Dans un mode de réalisation alternatif, des ultrasons sont d'abord appliqués seuls sur l'ongle afin de préparer l'ongle à la pénétration de l'agent actif, puis l'agent est appliqué sur l'ongle ainsi préparé.  Therapeutically active agents may be applied before or after ultrasound is delivered to the nail. Thus, in one embodiment, the user applies the active agent in one of the topical forms described below and then applies ultrasound to the nail coated with the active agent. In an alternative embodiment, ultrasound is first applied alone to the nail to prepare the nail for penetration of the active agent, and then the agent is applied to the nail thus prepared.

Avantageusement, l'agent thérapeutiquement actif peut être présent sous la forme d'une base ou d'un acide libre, non complexé sous forme de sel.  Advantageously, the therapeutically active agent may be present in the form of a base or of a free acid, not complexed in salt form.

Par agent thérapeutiquement actif , on entend une molécule efficace contre la maladie de l'ongle à traiter.  By therapeutically active agent is meant a molecule effective against nail disease to be treated.

Dans un mode de réalisation particulier, l'agent thérapeutiquement actif est un agent antifongique efficace dans le traitement de l'onychomycose. Tout antifongique connu de l'homme du métier pour être efficace dans le traitement de l'onychomycose peut être utilisé en association avec le dispositif thérapeutique de l'invention. En particulier, le dispositif est utilisé pour faciliter la pénétration dans ou à travers l'ongle de fluconazole, éconazole, oxiconazole, itraconazole, naftifine, buténafine, terbinafine, clotrimazole, miconazole, kétoconazole et/ou d'amorolfine. De préférence, l'agent antifongique est l'amorolfine, de préférence encore l'amorolfine HCI, ou la terbinafine. De manière la plus préférée, l'agent antifongique est la terbinafine. On peut également envisager l'utilisation des ultrasons pour favoriser la pénétration dans ou à travers l'ongle de médicaments qui ne sont pas utilisés à l'heure actuelle dans le traitement de l'onychomycose en raison de leur faible pénétration dans l'ongle.  In a particular embodiment, the therapeutically active agent is an antifungal agent effective in the treatment of onychomycosis. Any antifungal agent known to those skilled in the art to be effective in the treatment of onychomycosis can be used in combination with the therapeutic device of the invention. In particular, the device is used to facilitate penetration into or through the fingernail of fluconazole, econazole, oxiconazole, itraconazole, naftifin, butenafine, terbinafine, clotrimazole, miconazole, ketoconazole and / or amorolfine. Preferably, the antifungal agent is amorolfine, more preferably amorolfine HCl, or terbinafine. Most preferably, the antifungal agent is terbinafine. The use of ultrasound can also be considered to promote penetration into or through the nail of drugs which are not currently used in the treatment of onychomycosis because of their low penetration into the nail.

Dans un autre mode de réalisation particulier, l'agent thérapeutiquement actif est un composé efficace dans le traitement du psoriasis de l'ongle. On peut citer à ce titre les corticostéroïdes (par exemple clobétasol, propionate de clobétasol, hydrocortisone, dexaméthasone), rétinoïdes (par exemple adapalène, tazarotène) ou des composés de la famille des vitamines D (par exemple colécalciférol, calcitriol, calcipotriol, tacalcitol, alphacalcidol, maxacalcitol).  In another particular embodiment, the therapeutically active agent is an effective compound in the treatment of nail psoriasis. These include corticosteroids (for example clobetasol, clobetasol propionate, hydrocortisone, dexamethasone), retinoids (for example adapalene, tazarotene) or compounds of the vitamin D family (for example colecalciferol, calcitriol, calcipotriol, tacalcitol, alphacalcidol, maxacalcitol).

Il est en outre possible qu'en plus d'un effet pro-pénétrant des agents thérapeutiquement actifs dans l'ongle, les ultrasons aient un effet sur le passage d'un champignon d'une forme dormante à une forme métabolisant les médicaments, rendant ainsi le champignon plus sensible aux agents thérapeutiquement actifs appliqués sur l'ongle.  It is furthermore possible that in addition to a pro-penetrating effect of the therapeutically active agents in the nail, the ultrasound has an effect on the passage of a fungus from a dormant form to a drug metabolizing form, making thus the fungus more sensitive to therapeutically active agents applied to the nail.

Avantageusement, l'agent thérapeutiquement actif peut être appliqué sur l'ongle en association avec un agent promoteur d'absorption dans l'ongle. On entend par promoteur d'absorption dans l'ongle des composés chimiques acceptables sur le plan pharmaceutique capables d'accroître la perméabilité d'une membrane biologique telle que la peau ou l'ongle vis-à-vis d'un agent thérapeutiquement actif, de manière à augmenter la cinétique de pénétration de l'agent thérapeutiquement actif ou ses dérivés à travers la membrane.  Advantageously, the therapeutically active agent may be applied to the nail in combination with an absorption promoter in the nail. The term "absorption promoter in the nail" means pharmaceutically acceptable chemical compounds capable of increasing the permeability of a biological membrane such as the skin or the nail with respect to a therapeutically active agent, in order to increase the kinetics of penetration of the therapeutically active agent or its derivatives across the membrane.

On entend par promoteur d'absorption dans l'ongle des composés chimiques pharmaceutiquement acceptables capables d'accroître la perméabilité d'une membrane biologique telle que la peau ou l'ongle vis-à-vis d'un agent thérapeutiquement actif tel que la terbinafine ou ses dérivés, de manière à augmenter la cinétique de pénétration de l'agent thérapeutiquement actif ou ses dérivés à travers la membrane.  The term "absorption promoter in the nail" means pharmaceutically acceptable chemical compounds capable of increasing the permeability of a biological membrane such as the skin or nail with respect to a therapeutically active agent such as terbinafine. or its derivatives, so as to increase the kinetics of penetration of the therapeutically active agent or its derivatives across the membrane.

Cette cinétique de pénétration peut être mesurée en utilisant des techniques bien connues de l'homme du métier. Ainsi, on peut utiliser un appareillage de diffusion cellulaire tel que les cellules de Franz décrites par Merrit et al. (Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. Controlled Release, 1984,1, 161- 162) ou encore le procédé décrit dans Walters et al. (fate of substances delivered to follicles, ducts and nails, ASCC, 2005) ou dans Gupchup et al. (structural characteristics and permeability properties of the human nail : a review, J. Cosmet. Sci., 1999, 50, 363- 385). Une autre méthode est décrite dans la demande WO2005/011565.  This kinetics of penetration can be measured using techniques well known to those skilled in the art. Thus, a cell diffusion apparatus such as Franz cells described by Merrit et al. (Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. Controlled Release, 1984,1, 161-162) or the method described in Walters et al. (fate of substances delivered to follicles, ducts and nails, ASCC, 2005) or in Gupchup et al. Structural characteristics and permeability properties of the human nail: a review, J. Cosmet Sci., 1999, 50, 363-385). Another method is described in WO2005 / 011565.

Les promoteurs d'absorption sont bien connus de l'état de la technique et peuvent inclure notamment des a-hydroxyacides, des esters d'acides gras et des amides de ceux-ci, des alcools gras, des acides gras et des esters de glycérol notamment le 2-(2-éthoxyéthoxy)-éthanol, le glycérolmonolaurate, le propylène glycol, les polyéthylène glycols, les glycérides polyglycosylés, les polyglycols insaturés (Labrafil M1944CS , Gattefosse), les polyglycérides saturés (Labrasol, Gattefosse), Labrafac HydroWL1219 (Gattefosse), le décylrnéthylsulfoxide, les pyrrolidones, l'acide salicylique, l'acide lactique, le myristalte d'isopropyle, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le dodécylsulfate de sodium, les phospholipides, Transcutol (Gattefosse), des mélanges d'acide oléique et de 2-(2-éthoxyéthoxy)-éthanol, d'acide oléique et Labrafil , ces mélanges d'acide oléique préférentiellement dans un rapport d'approximativement 1 : 1. Des composés enzymatiques, tel que des enzymes protéolytiques qui facilitent la pénétration des principes actifs à travers les tissus kératiniques ou à travers l'ongle, peuvent également être utilisés comme promoteurs d'absorption. A titre d'exemples non limitatifs d'acides gras utilisables selon l'invention, on peut citer, les acides caprique, aurique, myristique, palmitique, stéarique, arachidique, béhénique, lignocérique, myristoléique, palmitoléique, pétrosélinique, oléique, linoléique et linolénique.  Absorption promoters are well known in the state of the art and may include, in particular, α-hydroxy acids, fatty acid esters and amides thereof, fatty alcohols, fatty acids and glycerol esters. especially 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol, glycerolmonolaurate, propylene glycol, polyethylene glycols, polyglycosylated glycerides, unsaturated polyglycols (Labrafil M1944CS, Gattefosse), saturated polyglycerides (Labrasol, Gattefosse), Labrafac HydroWL1219 (Gattefosse ), decylmethylsulfoxide, pyrrolidones, salicylic acid, lactic acid, isopropyl myristalt, dimethylformamide, dimethylacetamide, sodium dodecyl sulphate, phospholipids, Transcutol (Gattefosse), oleic acid mixtures and of 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol, oleic acid and Labrafil, these oleic acid mixtures preferably in a ratio of approximately 1: 1. Enzymatic compounds, such as proteolytic enzymes which facilitate the penetration of the active ingredients through the keratinous tissues or through the nail, can also be used as absorption promoters. As non-limiting examples of fatty acids that can be used according to the invention, mention may be made of capric, auric, myristic, palmitic, stearic, arachidic, behenic, lignoceric, myristoleic, palmitoleic, petroselinic, oleic, linoleic and linolenic acids. .

D'autres promoteurs d'absorption connus fonctionnent par le biais d'une hydrolyse, kératolyse, dénaturation ou autre mécanisme équivalent qui détruisent l'ongle ou la membrane. A titre d'exemples de promoteurs d'absorption fonctionnant ainsi, on peut citer l'urée, les acides aminés comportant des groupes sulfydryles, les alkylsulfoxides, et tout composé équivalent qui fonctionne en détruisant ou dénaturant l'ongle et/ou la membrane permettant ainsi au composé pharmaceutique de pénétrer les couches profondes de la membrane. A titre d'exemple de promoteurs d'absorption, on peut citer notamment l'urée, l'exaltolide, la N-acétylcystéine et l'acide lactique ou un mélange de ceux-ci, l'urée associée à l'acide lactique ou à la N-acétylcystéine, et l'exaltolide seul, étant particulièrement préférés.  Other known absorption promoters operate through hydrolysis, keratolysis, denaturation or other equivalent mechanism that destroy the nail or membrane. As examples of absorption promoters functioning in this way, mention may be made of urea, amino acids containing sulfydryl groups, alkylsulfoxides, and any equivalent compound which functions by destroying or denaturing the nail and / or the membrane allowing thus the pharmaceutical compound to penetrate the deep layers of the membrane. As examples of absorption promoters, there may be mentioned in particular urea, exaltolide, N-acetylcysteine and lactic acid or a mixture thereof, urea associated with lactic acid or N-acetylcysteine, and exaltolide alone, being particularly preferred.

La quantité de chaque promoteur d'absorption peut être déterminée par l'homme du métier en fonction, notamment, de la forme d'administration de l'agent thérapeutiquement actif, de l'aspect de l'ongle et/ou de l'avancement de la maladie à traiter.  The amount of each absorption promoter can be determined by those skilled in the art depending, in particular, on the form of administration of the therapeutically active agent, the appearance of the nail and / or the advancement of the disease to be treated.

L'agent thérapeutiquement actif, éventuellement associé à un promoteur d'absorption, peut être appliqué sous la forme d'une crème, d'une lotion, d'un gel, d'une solution, d'un vernis, ou sous la forme d'un patch ou d'un pansement. Dans un mode préféré de réalisation, l'agent actif est appliqué sur l'ongle par l'intermédiaire d'un conditionnement tel qu'un patch ou un pansement. Avantageusement, le conditionnement est perméable uniquement du côté en contact avec l'ongle. Dans un mode particulier de réalisation, le conditionnement de l'agent thérapeutiquement actif comprend une face adhésive afin de maintenir ledit conditionnement sur l'ongle pendant que les ultrasons sont appliqués.  The therapeutically active agent, optionally combined with an absorption promoter, can be applied in the form of a cream, a lotion, a gel, a solution, a varnish, or in the form a patch or a bandage. In a preferred embodiment, the active agent is applied to the nail through a package such as a patch or a dressing. Advantageously, the packaging is permeable only on the side in contact with the nail. In a particular embodiment, the packaging of the therapeutically active agent comprises an adhesive side to maintain said conditioning on the nail while ultrasound is applied.

Avantageusement, l'agent thérapeutiquement actif peut être présent sous la forme d'une base ou d'un acide libre, non complexé sous forme de sel, dans un tel conditionnement.  Advantageously, the therapeutically active agent may be present in the form of a base or of a free acid, not complexed in salt form, in such a packaging.

Les doses d'agent thérapeutiquement actif peuvent être adaptées par l'homme du métier en fonction du patient et de la pathologie à traiter. Le niveau de dosage choisi dépendra de divers facteurs comprenant l'activité du composé particulier utilisé, du mode d'administration, de la durée de l'administration, du taux d'excrétion du composé particulier qui est utilisé, de la durée du traitement, d'autres médicaments, des composés et/ou des matériaux utilisés en combinaison avec l'agent thérapeutiquement actif particulier utilisé, de l'âge, du sexe, du poids, de l'état, de la santé générale et de l'histoire médicale antérieure du patient qui est traité et autres facteurs bien connus dans le métier médical. L'homme du métier peut facilement déterminer et prescrire la quantité requise d'agent thérapeutiquement actif. Par exemple, il peut démarrer avec des doses d'agent thérapeutiquement actif à des niveaux inférieurs que ceux requis pour obtenir l'effet thérapeutique désiré et accroître progressivement le dosage jusqu'à ce que l'effet désiré soit obtenu.  The doses of therapeutically active agent may be adapted by those skilled in the art depending on the patient and the pathology to be treated. The level of dosage chosen will depend on various factors including the activity of the particular compound used, the mode of administration, the duration of administration, the rate of excretion of the particular compound being used, the duration of the treatment, other drugs, compounds and / or materials used in combination with the particular therapeutically active agent used, age, sex, weight, condition, general health and medical history anterior patient who is treated and other factors well known in the medical profession. One skilled in the art can easily determine and prescribe the required amount of therapeutically active agent. For example, it may start with doses of therapeutically active agent at levels lower than those required to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved.

Dans un mode de réalisation particulier, l'ongle est préparé avant l'application des ultrasons ou de la composition pharmaceutique contenant l'agent thérapeutiquement actif. Par exemple, l'ongle peut être pré-conditionné par prétraitement avec un promoteur d'absorption ou à l'aide d'un patch occlusif afin de l'hydrater. Un tel patch occlusif est décrit dans le brevet FR 2 871 292.  In a particular embodiment, the nail is prepared prior to applying ultrasound or the pharmaceutical composition containing the therapeutically active agent. For example, the nail may be pre-conditioned by pretreatment with an absorption promoter or with an occlusive patch to hydrate it. Such an occlusive patch is described in patent FR 2 871 292.

Alternativement ou de manière combinée, l'ongle peut également être préparé par abrasion à l'aide d'une lime à ongle ou à l'aide d'une cornposition chimique abrasive pour l'ongle, telle que celle décrite dans la demande US 2004/0197280.  Alternatively or in combination, the nail may also be prepared by abrasion using a nail file or by means of an abrasive chemical composition for the nail, such as that described in the US 2004 application. / 0197280.

Claims (7)

REVENDICATIONS 1. Ensemble pour le traitement d'une maladie de l'ongle, caractérisé en ce qu'il comprend un agent thérapeutiquement actif et un émetteur d'ultrasons.  1. A set for the treatment of a nail disease, characterized in that it comprises a therapeutically active agent and an ultrasound emitter. 2. Ensemble selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent thérapeutiquement actif est sous forme de base ou d'acide libre, non complexé sous forme de sel. 10  2. The assembly of claim 1, characterized in that the therapeutically active agent is in the form of base or free acid, not complexed in the form of salt. 10 3. Ensemble selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent actif est un agent antifongique choisi parmi l'amorolfine, le fluconazole, l'éconazole, l'oxiconazole, l'itraconazole, la naftifine, la buténafine, la terbinafine, le clotrimazole, le miconazole et le kétoconazole. 15  3. The assembly of claim 1 or 2, characterized in that the active agent is an antifungal agent selected from amorolfine, fluconazole, econazole, oxiconazole, itraconazole, naftifine, butenafine, terbinafine, clotrimazole, miconazole and ketoconazole. 15 4. Ensemble selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent antifongique est la terbinafine.  4. The assembly of claim 3, characterized in that the antifungal agent is terbinafine. 5. Ensemble selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent actif est un corticostéroïde ou un rétinoïde.  5. An assembly according to claim 1 or 2, characterized in that the active agent is a corticosteroid or a retinoid. 6. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle l'émetteur d'ultrasons émet une onde ultrasonore de fréquence comprise entre 20 kHz et 1 MHz. 25  6. An assembly according to any one of claims 1 to 5, wherein the ultrasonic transmitter emits an ultrasonic wave frequency between 20 kHz and 1 MHz. 25 7. Ensemble selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'émetteur d'ultrasons émet une onde ultrasonore de fréquence comprise entre 20 kHz et 100 kHz. 20  7. Assembly according to one of claims 1 to 6, characterized in that the ultrasonic transmitter emits an ultrasonic wave frequency between 20 kHz and 100 kHz. 20