FR2898273A1 - Non-degrading sterilization process of budesonide powder, useful in a pharmaceutical composition for human/animal, comprises dry heating the powder - Google Patents

Abstract

Non-degrading sterilization process of powder containing budesonide comprises dry heating the powder at greater than 135[deg]C. An independent claim is included for the sterilized budesonide obtained by the process.

Description

La présente invention concerne un procédé de stérilisation de principesThe present invention relates to a method of sterilizing principles

actifs pharmaceutiques ou compositions pharmaceutiques se présentant sous une forme pulvérulente, les compositions pharmaceutiques obtenues par ledit procédé, et les glucocorticostéroïdes stérilisés obtenus.  pharmaceutical active ingredients or pharmaceutical compositions in powder form, the pharmaceutical compositions obtained by said process, and the sterilized glucocorticosteroids obtained.

Certaines voies d'administration de compositions pharmaceutiques sous forme de poudre requièrent que lesdites compositions pharmaceutiques sous forme de poudre et les principes actifs utilisés soient stériles au sens pharmaceutique du terme, car par exemple celles-ci sont administrées directement dans les voies pulmonaires.  Certain routes of administration of pharmaceutical compositions in powder form require that said pharmaceutical compositions in powder form and the active ingredients used be sterile in the pharmaceutical sense of the term, since for example they are administered directly into the pulmonary pathways.

De nombreux procédés de stérilisation de compositions pharmaceutiques ou de principes actifs existent, cependant ces procédés et méthodes de stérilisation peuvent entraîner des dégradations ou des changements dans l'état physique des produits soumis à ces procédés. Ces changements ou dégradations des produits peuvent entraîner des problèmes dans la biodisponibilité et/ou la quantité de principe actif administrée, et également des problèmes de toxicité associés à l'administration des produits de dégradation. Parmi les différentes méthodes de stérilisation, on peut citer les méthodes de stérilisation par irradiation par des rayonnements R ou y, qui sont recommandées pour les glucocorticostéroïdes, voir par exemple Arch. Pharm. Chemi. Sci., ed. 2, 1974, pages 167 à 174, cependant des dégradations significatives ont été rapportées lorsque ces méthodes sont utilisées pour stériliser des glucocorticostéroïdes sous forme micronisée. D'autres procédés avec mise en solution préalable ne permettent pas d'obtenir des particules d'une taille ou d'une régularité dans la taille compatibles avec certains modes d'administration, notamment les modes d'administration par les voies respiratoires. Les alternatives sont les méthodes mettant en oeuvre des procédés par stérilisation par chaleur sèche ou chaleur humide.  Many methods of sterilizing pharmaceutical compositions or active principles exist, however these methods and methods of sterilization can lead to degradations or changes in the physical state of the products subjected to these processes. These changes or degradations of the products may cause problems in the bioavailability and / or the amount of active ingredient administered, and also the toxicity problems associated with the administration of degradation products. Among the various methods of sterilization, there may be mentioned sterilization methods by irradiation with R or Y radiation, which are recommended for glucocorticosteroids, see for example Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, pages 167 to 174, however significant degradations have been reported when these methods are used to sterilize glucocorticosteroids in micronized form. Other methods with prior solution does not make it possible to obtain particles of a size or a regularity in size compatible with certain modes of administration, in particular the modes of administration by the respiratory tracts. The alternatives are the methods using processes by sterilization by dry heat or moist heat.

La Pharmacopée Européenne de 1996, pages 283 à 284, statue qu'un procédé de stérilisation par la chaleur est mis en oeuvre à 180 C pendant 30 min ou au minimum 160 C pour au moins 2 heures. Selon la Pharmacopeia Nordica, de 1964, page 16, une telle stérilisation doit être mise en oeuvre à 140 C pendant 3 heures.  The European Pharmacopoeia of 1996, pages 283 to 284, states that a heat sterilization process is carried out at 180 ° C. for 30 minutes or at least 160 ° C. for at least 2 hours. According to the Pharmacopeia Nordica, 1964, page 16, such sterilization must be carried out at 140 ° C. for 3 hours.

Il a été observé qu'à cette température, dans ces procédés, les glucocorticostéroïdes subissent une dégradation significative et sont sujets à des changements dans leur structure de surface. Ces inconvénients sont reportés page 2, du brevet EP 1 032 396, déposé par la société ASTRA ZENECA, délivré le 18 février 2004. Ces inconvénients ont d'ailleurs conduit la société ci-dessus citée à obtenir un brevet portant sur un procédé de stérilisation d'un glucocorticostéroïde, procédé qui comprend le traitement thermique du glucocorticostéroïde, sous la forme d'une poudre à une température de 100 à 130 C, de préférence entre 110 et 120 C, pendant une période n'excédant pas 4 heures ou 2 heures. Plus récemment, la société IVAX Corporation, a déposé en date du 17 mai 2005, sous priorité du 17 mai 2004, une demande de brevet internationale publiée sous le numéro WO 2005/115332, concernant un procédé de stérilisation d'un glucocorticostéroïde, et plus particulièrement du budésonide comprenant une étape d'application d'une chaleur humide à une suspension de glucocorticostéroïde labile, pour un temps actif de stérilisation, la température étant portée entre 101 et 145 C, et la suspension comprenant au moins 60% de glucocorticostéroïde.  It has been observed that at this temperature, in these processes, glucocorticosteroids undergo significant degradation and are subject to changes in their surface structure. These drawbacks are reported on page 2 of the patent EP 1 032 396, filed by the company ASTRA ZENECA, issued on February 18, 2004. These disadvantages have also led the company mentioned above to obtain a patent relating to a sterilization process. of a glucocorticosteroid, which process comprises the heat treatment of the glucocorticosteroid, in the form of a powder at a temperature of 100 to 130 C, preferably between 110 and 120 C, for a period not exceeding 4 hours or 2 hours . More recently, IVAX Corporation, filed on May 17, 2005, under priority of May 17, 2004, an international patent application published under the number WO 2005/115332, concerning a sterilization process of a glucocorticosteroid, and more particularly budesonide comprising a step of applying a moist heat to a suspension of labile glucocorticosteroid, for an active sterilization time, the temperature being raised between 101 and 145 C, and the suspension comprising at least 60% of glucocorticosteroid.

Le budésonide est la Dénomination Commune Internationale du 16,17-butylidènebisoxy-11,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione indexé par les Chemical Abstracts sous le numéro de registre RN :51333-22-3. Cette méthode de stérilisation par chaleur humide, présente néanmoins des difficultés qui sont notamment la recherche de l'équilibre entre la solubilité et la quantité de budésonide traitée pour éviter la formation d'une pâte, tout en évitant l'augmentation de la taille des particules. Toutes ces méthodes, cependant, présentent des inconvénients dans leur mise en oeuvre, que ce soit la réalisation des suspensions avant traitement ou la garantie de l'efficacité pour les traitements à des températures basses. Malgré les problèmes de dégradation rapportés lorsque les glucocorticostéroïdes sont soumis à des températures supérieures ou égales à 140 C, et les modifications dans leur structure de surface également rapportée, notamment lorsque les méthodes recommandées par la Pharmacopée Européenne pour la stérilisation des produits sous forme de poudre sont appliquées, la demanderesse a mis au point un procédé de stérilisation du budésonide par chauffage par voie sèche à une température supérieure à 135 C. Ainsi, de façon surprenante, il a été mis en évidence que la stérilisation, par voie sèche de budésonide pouvait être conduite à une température supérieure à 135 C, sans que des dégradations, que ce soit physique ou chimique, ne soient provoquées, et mises en évidence, et avec des résultats sur la qualité de la stérilisation qui sont conformes aux critères de la Pharmacopée. Le procédé selon l'invention a été mis au point alors que l'ensemble de la littérature connue et publiée sur le problème conduisait l'homme de l'art à privilégier des températures inférieures à 130 C ou l'utilisation de la voie humide. La présente invention concerne donc un procédé de stérilisation, non dégradant, d'une poudre comprenant le budésonide comportant au moins une étape de chauffage par voie sèche à une température supérieure à 135 C. Dans un mode de réalisation, le glucocorticostéroïde peut être le rofleponide. Selon l'invention, le procédé est mis en oeuvre à une température inférieure à 155 C.  Budesonide is the International Nonproprietary Name for 16,17-butylidenebisoxy-11,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione indexed by Chemical Abstracts under register number RN: 51333-22-3. This method of wet heat sterilization, however, presents difficulties which include the search for a balance between the solubility and the amount of budesonide treated to prevent the formation of a paste, while avoiding the increase in particle size . All these methods, however, have drawbacks in their implementation, whether it is the production of suspensions before treatment or the guarantee of efficiency for treatments at low temperatures. Despite the problems of degradation reported when glucocorticosteroids are subjected to temperatures greater than or equal to 140 C, and changes in their surface structure also reported, especially when the methods recommended by the European Pharmacopoeia for the sterilization of products in powder form Applicants have developed a method of sterilizing budesonide by dry heating at a temperature above 135 C. Thus, surprisingly, it has been demonstrated that the dry sterilization of budesonide can be conducted at a temperature above 135 C, without damage, whether physical or chemical, being caused, and highlighted, and with results on the quality of sterilization that comply with the criteria of the Pharmacopoeia. The method according to the invention was developed while all the known and published literature on the problem led the skilled person to favor temperatures below 130 C or the use of the wet process. The present invention therefore relates to a method for the sterilization, non-degrading, of a powder comprising budesonide comprising at least one step of dry heating at a temperature greater than 135 C. In one embodiment, the glucocorticosteroid may be rofleponide . According to the invention, the process is carried out at a temperature below 155 C.

Dans un mode de réalisation particulier, il est réalisé à la température de 140 C. Selon l'invention, l'étape de chauffage a une durée comprise entre 25 min et 180 min. Dans un mode de réalisation particulier, l'étape de chauffage a une 25 durée égale à 45 min. Dans un autre mode de réalisation particulier, l'étape de chauffage a une durée égale à 90 min. Selon l'invention, la poudre présente une granulométrie moyenne inférieure à 10 /dm. 30 L'invention concerne également le budésonide stérilisé selon un procédé selon l'invention, c'est-à-dire un procédé de stérilisation, non dégradant, comprenant une étape de chauffage par voie sèche à une température supérieure à 135 C. Le procédé est mis en oeuvre de telle façon que toute le poudre est 35 susceptible d'être portée à la température de stérilisation, à savoir à une température supérieure à 135 C pendant une durée comprise entre 25 min et 180 min. Le procédé peut être mis en oeuvre soit dans un procédé de traitement de lot soit dans un procédé en continu.  In a particular embodiment, it is carried out at a temperature of 140 ° C. According to the invention, the heating step has a duration of between 25 min and 180 min. In a particular embodiment, the heating step has a duration of 45 minutes. In another particular embodiment, the heating step has a duration equal to 90 min. According to the invention, the powder has an average particle size of less than 10 μm. The invention also relates to budesonide sterilized according to a process according to the invention, that is to say a non-degrading sterilization process, comprising a step of dry heating at a temperature greater than 135 ° C. The process is carried out in such a way that all the powder is capable of being brought to the sterilization temperature, namely at a temperature above 135 ° C. for a period of between 25 minutes and 180 minutes. The process can be carried out either in a batch process or in a continuous process.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique destinée à l'administration humaine ou vétérinaire, comprenant un glucocorticostéroïde tel que défini ci-dessus. L'invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que le glucocorticostéroïde est le 10 budésonide. Le terme glucocorticostéroïde s'entend pour désigner un groupe d'hormones stéroïdes, comme la cortisone, qui sont produites par le cortex surrénal. Les glucocorticostéroïdes sont des stéroïdes hormonaux, sécrétés 15 par les zones ridiculées et fasciculées des corticaux surrénaux et actifs, notamment sur le métabolisme glucidique et le métabolisme des protéines et des graisses. Les dérivés de synthèse des glucocorticostéroïdes sont utilisés pour leur action anti-inflammatoire et antiallergique, ils font partie du groupe 20 des corticostéroïdes. Les glucocorticostéroïdes utilisés dans le procédé selon l'invention sont de préférence les glucocorticostéroïdes anti-inflammatoires. Le budésonide est un glucocorticoïde comme : la béclométhasone, le budésonide, le ciclésonide, le cortivazol, le deflazacort, la fluméthasone, la 25 triamcinolone, le tipredane, le flunisolide, la fluocinolone, la fluticasone, le nomethasone, et le rofleponide, qui peuvent se présenter sous forme d'ester de sels, et de façon optionnelle sous forme isomérique pure. Les glucocorticostéroïdes et plus particulièrement le budésonide lorsqu'ils sont administrés sous forme pulvérulente, sont dans une forme 30 divisée, donc la granulométrie est très fine, de préférence inférieure à 10 pm. Parmi les méthodes permettant d'obtenir la granulométrie adaptée, on citera notamment parmi les techniques de broyage, par exemple la technique de la micronisation. Le procédé selon l'invention peut ainsi être appliqué notamment au 35 budésonide, par exemple sous forme de poudre micronisée, dont les particules ont un diamètre inférieur à 10 pm, et éventuellement inférieur à 5 pm.  The invention also relates to a pharmaceutical composition intended for human or veterinary administration, comprising a glucocorticosteroid as defined above. The invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above characterized in that the glucocorticosteroid is budesonide. The term glucocorticosteroid refers to a group of steroid hormones, such as cortisone, which are produced by the adrenal cortex. Glucocorticosteroids are hormonal steroids, secreted by the ridiculed and fasciculated zones of the adrenal and active cortex, notably on carbohydrate metabolism and the metabolism of proteins and fats. Glucocorticosteroid synthesis derivatives are used for their anti-inflammatory and antiallergic action, they belong to the group of corticosteroids. The glucocorticosteroids used in the process according to the invention are preferably the anti-inflammatory glucocorticosteroids. Budesonide is a glucocorticoid such as: beclomethasone, budesonide, ciclesonide, cortivazol, deflazacort, flumethasone, triamcinolone, tipredane, flunisolide, fluocinolone, fluticasone, nomethasone, and rofleponide, which may be be in the form of a salt ester, and optionally in pure isomeric form. Glucocorticosteroids, and more particularly budesonide when administered in powder form, are in a divided form, so the particle size is very fine, preferably less than 10 .mu.m. Among the methods making it possible to obtain the appropriate particle size, mention will be made especially of grinding techniques, for example the technique of micronization. The process according to the invention can thus be applied in particular to budesonide, for example in the form of a micronized powder, the particles of which have a diameter of less than 10 μm, and possibly less than 5 μm.

Ces particules finement divisées peuvent être produites par les méthodes connues de l'homme de l'art, par exemple par micronisation ou précipitation directe, on se reportera à cet effet aux ouvrages de référence, comme l'Abrégé de pharmacie galénique de A. Le Hin, aux éditions Masson, 1997, à l'ouvrage Galenica, Techniques et Documentations Lavoisier, Paris, vol. 6, intitulé Poudres et Formes Unitaires, publié en 1984. La stérilisation est considérée comme accomplie lorsque les critères des pharmacopées, notamment la Pharmacopée Européenne 5eme édition 5.1. textes généraux sur la stérilité, sont atteintes et la norme iso 11138- 1 concernant la stérilisation des produits sanitaires û indicateur biologique û partie 1, Généralités, 1994. Un procédé de stérilisation est défini comme non dégradant selon la présente invention lorsque à la fois l'intégrité physique des formes pulvérulentes traitées, c'est-à-dire la granulométrie, mais également l'état de surface des particules, sont respectés, mais également l'intégrité chimique, c'est-à-dire qu'il n'est pas noté de modification chimique, dégradation, isomérisation ou plymérisation. Ainsi, selon l'invention, le procédé entraîne moins de 0, 2% en poids de dégradation chimique de la quantité de corticostéroïde mise en oeuvre.  These finely divided particles can be produced by the methods known to those skilled in the art, for example by micronization or direct precipitation, reference should be made to this reference books, such as the Abridged of Galenic Pharmacy A. Hin, published by Masson, 1997, in Galenica, Techniques et Documentations Lavoisier, Paris, vol. 6, entitled Powders and Unit Forms, published in 1984. Sterilization is considered to be accomplished when the criteria of pharmacopoeia, in particular the European Pharmacopoeia 5th edition 5.1. general texts on sterility are achieved and ISO 11138-1 standard for the sterilization of health products - biological indicator - part 1, General, 1994. A sterilization process is defined as non-degrading according to the present invention when both the physical integrity of the treated pulverulent forms, ie the particle size, but also the surface state of the particles, are respected, but also the chemical integrity, that is to say that it does not no chemical modification, degradation, isomerization or polymerization is noted. Thus, according to the invention, the process results in less than 0.2% by weight of chemical degradation of the amount of corticosteroid used.

Les poudres de corticostéroïde mises en oeuvre sont par exemple des poudres obtenues par micronisation et achetées sous forme non stérile à des fournisseurs comme CHEMO ou PHARMABIOS. Les poudres à stériliser sont dans une forme divisée de granulométrie requise et sont de préférence sèches, c'est-à-dire que leur teneur résiduelle en eau est inférieure à 1% en poids d'eau par rapport au poids total de la composition. De préférence la teneur en eau est inférieure à 0,25%. Les glucocorticostéroïdes auront avant stérilisation une pureté au moins égale à 99% et seront conformes aux critères de la Pharmacopée.  The corticosteroid powders used are, for example, powders obtained by micronisation and purchased in non-sterile form from suppliers such as CHEMO or PHARMABIOS. The powders to be sterilized are in a divided form of required particle size and are preferably dry, that is to say that their residual water content is less than 1% by weight of water relative to the total weight of the composition. Preferably, the water content is less than 0.25%. Glucocorticosteroids will have a purity of at least 99% before sterilization and will comply with the criteria of the Pharmacopoeia.

Les produits de dégradations sont détectés et analysés au moyen de méthodes connues de l'homme de l'art comme par exemple les techniques HPLC. L'invention concerne également l'utilisation du glucocorticostéro'ide stérile selon l'invention pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, 35 de préférence stérile pour l'administration par voie pulmonaire.  The degradation products are detected and analyzed using methods known to those skilled in the art such as HPLC techniques. The invention also relates to the use of the sterile glucocorticosteroid according to the invention for the manufacture of a pharmaceutical composition, preferably sterile for pulmonary administration.

Dans un mode de réalisation particulier, le glucocorticostéroïde stérile est le budésonide. Les compositions pharmaceutiques seront obtenues par mélange du corticostéroïde stérile avec des adjuvants pharmaceutiques classiques 5 utilisés en pharmacie et bien connus de l'homme de l'art. L'administration se fait par un gaz propulseur. Les adjuvants pharmaceutiques utilisés peuvent être stérilisés par filtration stérile, par exemple sous forme de solutions aqueuses. Les mélanges obtenus seront ensuite mis en oeuvre dans des 10 conditions aseptiques permettant de produire des produits pharmaceutiques stériles. L'invention est illustrée par les exemples suivants, qui ont été réalisés pour valider la méthode de stérilisation de la poudre de budésonide par la chaleur sèche à 140 C. 15 Les paramètres suivants ont été étudiés et vérifiés : - la détermination de la durée de traitement suffisante pour obtenir une destruction complète des souches de Bacillus subtilis inoculées dans les échantillons traités à 140 C., - la vérification de l'intégrité chimique et physique du budésonide 20 après le traitement d'une durée, suffisante pour obtenir la destruction des souches de Bacillus subtilis, précédemment déterminée, -la vérification de l'intégrité chimique et physique du budésonide après un traitement d'une durée égale ou double de la durée préalablement déterminée. 25 Les dosages ont été réalisés par HPLC en respectant les conditions de validation de la méthode générale décrite à la Pharmacopée Européenne, IVème édition, 2.2.29 (HPLC). La méthode utilisée est celle décrite dans la monographie du 30 Budésonide de la Pharmacopée Européenne 5ème édition, dans la micrographie 01/2002 :1075 Budésonide pour les essais dosage et substances apparentées .  In a particular embodiment, the sterile glucocorticosteroid is budesonide. The pharmaceutical compositions will be obtained by mixing the sterile corticosteroid with conventional pharmaceutical adjuvants used in pharmacy and well known to those skilled in the art. The administration is done by a propellant. The pharmaceutical adjuvants used can be sterilized by sterile filtration, for example in the form of aqueous solutions. The resulting mixtures will then be used under aseptic conditions to produce sterile pharmaceutical products. The invention is illustrated by the following examples, which were carried out to validate the method of sterilization of budesonide powder by dry heat at 140 ° C. The following parameters were studied and verified: the determination of the duration of sufficient treatment to achieve complete destruction of the Bacillus subtilis strains inoculated in 140 C treated samples; - verification of the chemical and physical integrity of budesonide 20 after treatment for a time sufficient to achieve the destruction of the strains. of Bacillus subtilis, previously determined, the verification of the chemical and physical integrity of budesonide after a treatment of a duration equal to or double the duration previously determined. The assays were carried out by HPLC in accordance with the validation conditions of the general method described in the European Pharmacopoeia, 4th edition, 2.2.29 (HPLC). The method used is that described in the monograph of Budesonide of the European Pharmacopoeia 5th Edition, in micrograph 01/2002: 1075 Budesonide for assays and related substances.

Les essais sont effectués sur des échantillons de 1 g de 35 Budésonide micronisé, répartis dans des flacons de 10 ml en verre, au total 100 flacons qui sont séparés en 2 groupes : 70 flacons sont inoculés avec Bacillus subtilis pour l'étude microbiologique et 30 flacons sont conservés dans des conditions de stockage conformes.  The tests are carried out on samples of 1 g of micronised budesonide, distributed in 10 ml glass vials, in total 100 vials which are separated into 2 groups: 70 vials are inoculated with Bacillus subtilis for the microbiological study and 30 vials are stored under proper storage conditions.

La souche de référence utilisée est une suspension de Bacillus 5 subtilis AT CC 9372 filtrant à environ 107 spores / 0,1 ml.  The reference strain used is a suspension of Bacillus subtilis AT CC 9372 filtering at about 107 spores / 0.1 ml.

Les normes appliquées sont : • ISO 11138-1 - Stérilisation des produits sanitaires ù Indicateurs biologiques ù Partie I : Généralités (1994) 10 • PT11 rev. 00 - Gestion des souches microbiennes (Procédure ICARE) • PT5/16 rev 00 - préparation et tests de recouvrement des indicateurs biologiques pour la validation des process de stérilisation (instruction ICARE). 15 Les milieux de culture sont de la gélose trypcase soja (GTS). La stérilité de chaque lot de milieu de culture fabriqué est garantie par la libération paramétrique. La fertilité de chaque lot fabriqué de milieu de culture est vérifiée 20 avant utilisation en accord avec le paragraphe Efficacité des milieux de culture de l'essai 2.6.12. de la Pharmacopée Européenne 4e édition. Les microorganismes utilisés (10-100 UFC) sont Bacillus subtilis, Escherichia coli et Staphylococcus aureus.  The standards applied are: • ISO 11138-1 - Sterilization of health products - Biological indicators - Part I: General (1994) 10 • PT11 rev. 00 - Microbial strain management (ICARE procedure) • PT5 / 16 rev 00 - biological indicator recovery preparation and testing for validation of sterilization processes (ICARE instruction). The culture media are trypcase soy agar (GTS). The sterility of each batch of culture medium manufactured is guaranteed by parametric release. The fertility of each batch made of culture medium is checked before use in accordance with the section Efficacy of culture media in test 2.6.12. of the European Pharmacopoeia 4th edition. The microorganisms used (10-100 CFU) are Bacillus subtilis, Escherichia coli and Staphylococcus aureus.

25 Après exposition des flacons inoculés à la température de 140 C, les flacons sont refroidis puis dessertis et la population viable restante est dénombrée par indicateur sous poste de Sécurité Microbiologique par ensemencement des milieux de culture préalablement cités.  After exposure of the inoculated flasks at a temperature of 140 [deg.] C., the flasks are cooled and then dessicated and the remaining viable population is enumerated by indicator under Microbiological Safety Station by inoculation of the culture media previously mentioned.

30 Les colonies développées en boîtes de Petri sont ensuite comptées après 7 jours à 30-35 C. On obtient les résultats regroupés dans le tableau 1 suivant : Numérotation préliminaire avant séchage : 8,1.106 spores/flacon Temps d'exposition Echantillons Nombre de Bacillus subtilis par flacon 0 minute A 2,9.106 B 4,4. 106 C 2,9.106 D 3,7. 10 H 1 minute A 3'0.103 B 8,0. 103 C 2,9. 103 D 8,1. 102 2 minutes A 5,2. 103 B 9,4. 102 C 5,8.102 D 4,6. Io' 3 minutes A 1,6. 103 B 6,0. 101 1 C 4,0. 102 D 2,2. 102 4 minutes A 1,4. 102 B 5,7. 102 C 2,0. 102 D 2,6. 102 La valeur D est calculée selon la méthode suivante : On trace le log10 de la population survivante par rapport au temps d'exposition, puis on détermine la courbe rectiligne la mieux appropriée par l'analyse de régression en utilisant la méthode des moindres carrés. Les points compris dans une plage de 0,5 logarithme de la population initiale ne doivent pas êtres inclus dans l'analyse de régression.  The colonies grown in Petri dishes are then counted after 7 days at 30-35 ° C. The results grouped in the following Table 1 are obtained: Preliminary numbering before drying: 8.1 × 10 6 spores / flask Exposure time Samples Number of Bacillus subtilis per vial 0 min At 2.9.106 B 4.4. 106 C 2.9.106 D 3.7. 10 H 1 min At 3'0.103 B 8.0. 103 C 2.9. 103 D 8.1. 102 2 minutes to 5.2. 103 B 9.4. 102 C 5.8.102 D 4.6. Io '3 minutes to 1.6. 103 B 6.0. 101 1 C 4.0. 102 D 2.2. 102 4 minutes to 1.4. 102 B 5.7. 102 C 2.0. 102 D 2.6. The value D is calculated according to the following method: The log10 of the surviving population is plotted against the exposure time, then the most appropriate rectilinear curve is determined by regression analysis using the least squares method. Points within a range of 0.5 log of the initial population should not be included in the regression analysis.

On calcule ensuite l'inverse de la pente de la ligne obtenue qui permet de déterminer la valeur D en minutes. Enfin, on calcule le coefficient de la droite de régression, il doit se situer dans l'intervalle de [0,8 à 1,0].  The inverse of the slope of the line obtained is then calculated, which makes it possible to determine the value D in minutes. Finally, we calculate the coefficient of the regression line, it must be in the range of [0.8 to 1.0].

Le graphique du calcul de la valeur D du microorganisme Bacillus subtilis est présenté à la figure 1.  The graph for calculating the D value of the Bacillus subtilis microorganism is shown in Figure 1.

L'équation de la droite de régression est : y = 0,0065 x + 3,9  The equation of the regression line is: y = 0.0065 x + 3.9

Détermination de la valeur de D Le traitement stérilisant a été effectué à 140 C (température à coeur de l'échantillon). La température 140 C est une valeur fixe, la durée du traitement est le paramètre variable. Le produit peut être considéré comme stérile après la durée du traitement (DT) définie par la formule : DT = D x (Log NO - Log NAS)  Determination of the value of D The sterilizing treatment was carried out at 140 ° C. (core temperature of the sample). The temperature 140 C is a fixed value, the duration of the treatment is the variable parameter. The product can be considered sterile after the duration of the treatment (DT) defined by the formula: DT = D x (Log NO - Log NAS)

Avec : NO = nombre de CFU dans la matière avant traitement NAS = Niveau d'Assurance de Stérilité 15 La valeur D de Bacillus subtilis dans la poudre de budésonide micronisée traitée à 140 C est D = 2,6 minutes, c'est-à-dire qu'il faut 2,6 minutes pour obtenir une décroissance d'un log de la population de départ. Usuellement, le NAS requis pour obtenir un produit stérile est de 20 10-6 nous avons préféré choisir un NAS de 10-12. Il a également été décidé de choisir NO = 100 afin de fixer une marge de sécurité. D'après la formule précédente, on peut calculer la durée de traitement minimale : DT = 2,6 x (Log 100 - Log 10-12) 25 DT = 2,6 x 14 DT = 36,4 minutes  With: NO = number of CFUs in the material before treatment NAS = Sterility Assurance Level 15 The D value of Bacillus subtilis in the micronized budesonide powder treated at 140 ° C is D = 2.6 minutes, ie ie it takes 2.6 minutes to obtain a decrease of a log of the starting population. Usually, the SIN required to obtain a sterile product is 20 10-6 we preferred to choose a SIN of 10-12. It was also decided to choose NO = 100 in order to set a safety margin. According to the previous formula, the minimum treatment time can be calculated: DT = 2.6 x (Log 100 - Log 10-12) DT = 2.6 x 14 DT = 36.4 minutes

Il a donc été décidé de traiter : 10 échantillons à 140 C pendant 45 minutes 30 - 10 échantillons à 140 C pendant 90 minutes (marge de sécurité). échantillons pour chaque condition de traitement étaient réservés à l'étude des caractéristiques chimiques à tO (juste après le traitement), les 5 autres sont conservés et seront analysés après 1,5 mois à température 35 ambiante. 5 10 L'intégrité du produit dans les échantillons traités est ensuite déterminée, on obtient les résultats rassemblés dans le tableau 2. Tableau 2 : résultats obtenus Essais Normes PA non PA traité 140 C/45niin PA traité PA traité traité 140 C/45 min PA traité 140 C/45min 140 C/45min TO T1,_5 mois TO T1,5 mois Dosage entre 98 et 98,60 % 100,15 % 99,19 % 101,21 99,67 % 102 / (v = 0.63) (v = 0,4 %,) (v = 0,38 %) % (v = 0,5 / ) % Epimère A entre ~0 et 43,50 % 43,60 % l 43,60 % 43,60 % 43,59 /> 51 - l 16a < 0,5 % < 0,05 % < 0,05 % < 0,05 % ~ < 0,05 % < 0,05 % Prednisolone 1,5 min 22 - méthyl < 0,05 % < 0,05 % < 0,05 % < 0,05 % Homologue < 0,2 % < 0,05 % 4,7 min Homo- 0,159 % 0,165 % 0,176 '/, 0,190 % Budésonide < 0, 5 % 0,154 % 5,5 min Désonide < 0,2 % ND < 0,05 % < 0,05 % < 0, 05 % < 0,05 % 6,1 min i j 21 - déhydro 0,078 % 0.138 0,130 % Budésonide < 0,5 % 0,137 % 0,09 /, 9,2/9,9 min 14-15 ND ND ND déhydro < 0,2 % ND ND Budésonide 13,7 min % de chaque conforme con forme conforme impureté < 0,1 % conforme conforme inconnue % de toutes 0,25 % 0,39 0,39 % < 1,5 % 0,29 % 0,26 % I les impuretés ND signifie non détectable < 0,05 % signifie que l'impureté est détectée mais inférieure au seuil de quantification.  It was therefore decided to treat: 10 samples at 140 C for 45 minutes 30 - 10 samples at 140 C for 90 minutes (safety margin). samples for each treatment condition were reserved for the study of the chemical characteristics at t0 (just after the treatment), the other 5 are kept and will be analyzed after 1.5 months at room temperature. The integrity of the product in the treated samples is then determined, the results shown in Table 2 are obtained. Table 2: Results obtained Tests Standards PA non PA treated 140 C / 45niin PA treated PA treated 140 C / 45 min PA treated 140 C / 45 min 140 C / 45 min TO T1, _5 months TO T1.5 months Dosage between 98 and 98,60% 100,15% 99,19% 101,21 99,67% 102 / (v = 0.63) (v = 0.4%,) (v = 0.38%)% (v = 0.5 /)% Epimer A between ~ 0 and 43.50% 43.60% l 43.60% 43.60% 43.59 /> 51 - 16a <0.5% <0.05% <0.05% <0.05% ~ <0.05% <0.05% Prednisolone 1.5 min 22 - methyl <0 , 05% <0.05% <0.05% <0.05% Homologer <0.2% <0.05% 4.7 min Homo-0.159% 0.165% 0.176%, 0.190% Budesonide <0.5% % 0.154% 5.5 min Desonide <0.2% ND <0.05% <0.05% <0.05% <0.05% 6.1 min ij 21 - dehydro 0.078% 0.138 0.130% Budesonide <0 , 5% 0.137% 0.09 /, 9.2 / 9.9 min 14-15 ND ND ND dehydro <0.2% ND ND Budesonide 13.7 min% of each compliant c impurity form <0,1% conforming to unknown% of all 0,25% 0,39 0,39% <1,5% 0,29% 0,26% I impurities ND means undetectable <0,05 % means that the impurity is detected but below the quantization threshold.

L'étude de stérilisation de la poudre de budésonide micronisée a 10 permis de déterminer une valeur de temps de traitement.  The sterilization study of the micronized budesonide powder made it possible to determine a treatment time value.

Après avoir effectué celui-ci dans les conditions définies ainsi qu'après le double du temps défini, l'intégrité chimique du principe actif a été vérifiée, comme le montre le tableau 2, le constat est le suivant. Concernant la teneur en principe actif, les valeurs sont conformes aux normes, quelle que soit la durée de traitement. On observe une légère diminution de la teneur en P.A. après 1,5 mois de stockage à température ambiante. Cette diminution, homogène entre les flacons traités, est certainement liée à la variation analytique dans la mesure où les valeurs obtenues restent supérieures à la valeur trouvée lors du contrôle qualité.  After performing it under the defined conditions and after the double of the defined time, the chemical integrity of the active ingredient has been verified, as shown in Table 2, the finding is as follows. Regarding the content of active ingredient, the values are in accordance with the standards, whatever the duration of treatment. A slight decrease in the content of P.A. is observed after 1.5 months of storage at room temperature. This decrease, homogeneous between the treated flasks, is certainly related to the analytical variation insofar as the values obtained remain higher than the value found during the quality control.

Concernant les substances apparentées, les valeurs restent, elles aussi, dans les normes et demeurent stables dans le temps. D'une façon générale, il peut être considéré que le traitement du budésonide micronisé par la chaleur à 140 C n'entraîne pas de modification des caractéristiques chimiques de ce principe actif et ce quelle que soit la durée du traitement. La durée la plus élevée (90 minutes) entraîne seulement une élévation plus importante du 21 déhydro budésonide dont la teneur demeure largement acceptable. L'utilisation de ce mode de traitement est donc appropriée pour la stérilisation du budésonide micronisé.  For related substances, the values also remain in the standards and remain stable over time. In general, it can be considered that the treatment of micronized budesonide by heat at 140 C does not lead to a modification of the chemical characteristics of this active ingredient, whatever the duration of the treatment. The highest duration (90 minutes) results in only a greater increase of 21 dehydro budesonide, the content of which remains largely acceptable. The use of this method of treatment is therefore appropriate for the sterilization of micronized budesonide.

L'intégrité de la granulométrie est vérifiée par compteur optique au laser.  The integrity of the particle size is checked by laser optical counter.

Claims (9)

REVENDICATIONS 1. Procédé de stérilisation non dégradant d'une poudre comprenant 5 du budésonide, comportant au moins une étape de chauffage par voie sèche à une température supérieure à 135 C.  1. A method of non-degradative sterilization of a powder comprising budesonide, comprising at least one step of dry heating at a temperature above 135 C. 2. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la température est inférieure à 155 C.  2. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the temperature is below 155 C. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, caractérisé en ce que la température est égale à 140 C.  3. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the temperature is 140 C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape de chauffage a une durée comprise entre 25 min et 180 min.  4. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the heating step has a duration of between 25 min and 180 min. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 précédentes, caractérisé en ce que l'étape de chauffage a une durée égale à 45 min.  5. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the heating step has a duration equal to 45 min. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape de chauffage a une durée égale à 90 min. 20  6. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the heating step has a duration equal to 90 min. 20 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la poudre présente une granulométrie moyenne inférieure à 10,um.  7. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the powder has a mean particle size of less than 10 μm. 8. Budésonide stérilisé selon un procédé tel que revendiqué dans l'une des revendications 1 à 7. 25  8. Budesonide sterilized according to a process as claimed in any one of claims 1 to 7. 9. Composition pharmaceutique destinée à l'administration humaine ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins du budésonide selon la revendication 8.  9. A pharmaceutical composition for human or veterinary administration, characterized in that it comprises at least budesonide according to claim 8.