FR2892418A1 - NOVEL CAMPTOTHECIN-LIKE HYDROCARBON E-CYCLATE AMINOESTERIFIED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
Composé de formule (I) : dans laquelle :● R1, R2, R3, R4, R5, R70, R80, R90, R71, R81, R91, Alk, Alk', X, X' et G sont tels que définis dans la description.Médicaments.Compound of formula (I): in which: R1, R2, R3, R4, R5, R70, R80, R90, R71, R81, R91, Alk, Alk ', X, X' and G are as defined in description.Médicaments.
Description
La présente invention concerne de nouveaux composés analogues de laThe present invention relates to novel compounds analogous to
camptothécine, possédant un cycle E cétonique à substituant aminoalkyloxycarbonyle ou dérivé dudit substituant, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. camptothecin, having an aminoalkyloxycarbonyl substituted ketone E ring or a derivative thereof, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
La camptothécine (CPT), alcaloïde isolé de Camptothéca accuminata, est un agent anticancéreux possédant un large spectre d'activité. Son caractère insoluble a longtemps orienté les recherches vers les sels solubles qui se sont avérés inactifs et toxiques. Un autre problème provient du manque de stabilité du cycle E. En effet, la fonction lactone du cycle E, est en équilibre dans les milieux physiologiques avec sa forme ouverte hydroxy-acide. Cette dernière est inactive et semble avoir une toxicité particulière intrinsèque [Cancer Research., 49, 1465 (1989); ibid, 49, 5077 (1989)]. Des tentatives de modification de ce cycle, afin de le rendre plus stable, ont été menées, en particulier l'atome d'oxygène cyclique a été remplacé par un atome d'azote ou de soufre, mais dans chaque cas il y a perte de l'activité pharmacologique confirmant ainsi l'importance de la lactone [Journal of Medicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]. D'autres modifications structurales du cycle E de la CPT ont été décrites par la suite, en particulier dans le brevet EP 1101765. Ces nouveaux composés se caractérisent par le remplacement de la lactone par une fonction cétonique cyclique. Camptothecin (CPT), an alkaloid isolated from Camptotheca accuminata, is an anticancer agent with a broad spectrum of activity. Its insoluble nature has for a long time oriented research towards the soluble salts which proved to be inactive and toxic. Another problem stems from the lack of stability of the E ring. Indeed, the lactone function of the E ring is in equilibrium in physiological media with its open hydroxy-acid form. The latter is inactive and appears to have particular intrinsic toxicity [Cancer Research., 49, 1465 (1989); ibid., 49, 5077 (1989)]. Attempts to modify this cycle, in order to make it more stable, have been carried out, in particular the cyclic oxygen atom has been replaced by a nitrogen or sulfur atom, but in each case there is a loss of the pharmacological activity thus confirming the importance of the lactone [Journal of Medicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]. Other structural modifications of the cycle E of the CPT have been described later, in particular in the patent EP 1101765. These new compounds are characterized by the replacement of the lactone by a cyclic ketone function.
La présente invention concerne des analogues de la camptothécine comportant notamment un cycle E hydrocarbonné à six chaînons et possédant sur ce même cycle un groupement aminoalkyloxycarbonyle, ou un de ses dérivés, qui substitue la fonction hydroxyle. The present invention relates to camptothecin analogues comprising in particular a six-membered hydrocarbon ring E and having on the same ring an aminoalkyloxycarbonyl group, or a derivative thereof, which substitutes the hydroxyl function.
Cette modification apporte aux composés de l'invention une activité pharmacologique exacerbée notamment dans leur caractère cytotoxique. -2-Ils pourront donc être utilisés pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses. L'invention concerne les composés de formule (I) : R2 R1 (I) dans laquelle : This modification provides the compounds of the invention a pharmacological activity exacerbated in particular in their cytotoxic character. -2-They can therefore be used for the manufacture of drugs useful in the treatment of cancerous diseases. The invention relates to the compounds of formula (I): R2 R1 (I) in which:
• Alk représente un groupement alkyle, Alk represents an alkyl group,
• R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(0)-R, et les groupements -(CH2)p-NRaRb, et ùO-C(0)-N-RaRb, dans lesquels R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), p est un entier compris entre 0 et 6, et Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, ou bien deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes 20 de carbone qui les portent un groupement ùT-(CR,Rd)t-T'ù, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de souffre ou un groupement -3- porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, ou bien deux groupements R2, R3, R4 et Rs adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement ùT-(CRcRa),-T'ù, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de souffre ou un groupement N R~ ; R, et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle, R1, R2, R3, R4 and R5 are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, polyhaloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted aryl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, cyano, acyloxy, -C (O) -R, and the groups - (CH2) p-NRaRb, and ùO-C (O) -N-RaRb, wherein R represents an alkyl, alkoxy group; or amino (optionally substituted on the nitrogen atom by one or two alkyl groups), p is an integer between 0 and 6, and Ra and Rb independently represent a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl group, acyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a pyrrolyl, piperidinyl, or piperazinyl group, each of these cyclic groups may be optionally substituted, or two adjacent groups R2, R3, R4 and R5 together with the carbon atoms carrying them have a group ùT- (CR, Rd) t-T 'u, in which T and T', which are identical or different, represent an oxygen atom, a sulfur atom or a group carrying a pyrrolyl, piperidinyl or piperazinyl group, each of these cyclic groups possibly being optionally substituted, or two adjacent groups R2, R3, R4 and Rs together with the groups carbon atoms which carry them a group ùT- (CRcRa), T'ù, in which T and T ', identical or different, represent an oxygen atom, sulfur atom or a group NR ~; R 4 and R 4, which may be identical or different, represent a hydrogen or halogen atom; t is an integer between 1 and 3 inclusive; and Re represents a hydrogen atom, an alkyl or benzyl group,
• R70, R80 et R90 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy, R 70, R 80 and R 90 independently represent a hydrogen atom, a hydroxy, alkyl or alkoxy group,
• R71i R81 et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxirane, ou bien deux groupements géminaux (R70 et R71) et/ou (R80 et R81) et/ou (R90 et R91) forment ensemble un groupement oxo ou un groupement -O-(CH2)t1-Où, tl étant un entier compris entre 1 et 3 inclus, R71i R81 and R91 independently represent a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl group or, taken in pairs on adjacent carbons, together form a bond, or an oxirane group, or two geminal groups (R70 and R71) and / or (R80 and R81) and / or (R90 and R91) together form an oxo group or a group -O- (CH2) t1-Where, t1 being an integer between 1 and 3 inclusive,
• X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement amino ou alkylamino, X and X ', which may be identical or different, represent an oxygen atom, sulfur atom, an amino or alkylamino group,
• Alk' représente une chaîne alkylène, alkénylène, ou alkynylène, Alk 'represents an alkylene, alkenylene or alkynylene chain,
• G représente un groupement NR6R7 où: G represents a group NR6R7 where:
i) soit 126, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué, -4- i) either 126, R7 represent, independently of one another, a cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heteroarylalkyl group;
^ R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué, R8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted heterocycloalkylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base,
étant entendu que :Being heard that :
le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 doubles liaisons, le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 triples liaisons, le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons, le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons, le terme acyle désigne un radical alkyle-carbonyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme alkoxy désigne un radical alkyle-oxy dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le terme acyloxy désigne un radical acyle-oxy dont le groupement acyle est un radical akylcarbonyle linéaire ou ramifié, le terme aryloxyalkyle désigne un groupement aryle-oxy-alkyle dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, les termes arylalkyle, cycloalylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle désignent les radicaux aryle-alkyle, cycloalkyle-alkyle, hétéroaryle-alkyle, -5 hétérocycloalkyle-alkyle dans lesquels le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, le terme polyhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle, le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations, le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à I1 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant de 1 à 4 15 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements aryle ou arylalkyle ; cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; et hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylalkyle ; signifie que les groupements aryle ; cycloalkyle ; hétéroaryle ; et hétérocycloalkyle respectivement peuvent être substitués 20 par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'halogène, groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, formyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome 25 d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy et sulfo, l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle signifie que les groupements concernés peuvent être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, aryloxy, et aryloxyalkyle. the term alkyl denotes a chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, the term alkenyl denotes a chain of 2 to 6 carbon atoms, linear or branched and containing from 1 to 3 double bonds, the term alkynyl denotes a chain of 2 to 6 carbon atoms, linear or branched and containing from 1 to 3 triple bonds, the term alkylene denotes a divalent radical, linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms, the term alkenylene denotes a divalent radical, linear or branched, containing from 2 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 double bonds, the term alkynylene denotes a divalent linear or branched radical, containing from 2 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 triple bonds, the term acyl designates a linear or branched alkyl-carbonyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms, the term alkoxy denotes an alkyl-oxy radical whose alkyl group is linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms, the term acyloxy denotes an acyloxy radical whose acyl group is a linear or branched alkyl acrylonyl radical, the term aryloxyalkyl denotes an aryl-oxyalkyl group whose alkyl group is linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms, the terms arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl, heterocycloalkylalkyl denote aryl-alkyl, cycloalkyl-alkyl, heteroaryl-alkyl, -5 heterocycloalkyl-alkyl radicals in which the alkyl group denotes a linear or branched chain of 1 to 6 carbon atoms, the polyhaloalkyl term denotes a linear or branched carbon chain containing from 1 to 3 carbon atoms and from 1 to 7 halogen atoms, the term halogen denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, the term aryl denotes a phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl or tetrahydronaphthyl group, the term cycloalkyl denotes a unicycle or bicycle hydrocarb compound having 3 to 11 carbon atoms, and optionally unsaturated by 1 or 2 unsaturations, the term heteroaryl means a monocyclic or bicyclic group in which at least one of the rings is aromatic, having from 5 to 11 members and from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, the term heterocycloalkyl denotes a mono or bicyclic group, saturated or unsaturated with 1 or 2 unsaturations, containing from 4 to 11 members and having from 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen , oxygen and sulfur, the term "optionally substituted" when it relates to aryl or arylalkyl groups; cycloalkyl or cycloalkylalkyl; heteroaryl or heteroarylalkyl; and heterocycloalkyl or heterocycloalkylalkyl; means that aryl groups; cycloalkyl; heteroaryl; and heterocycloalkyl respectively may be substituted with 1 to 3 substituents, identical or different, selected from halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (optionally substituted by one or two alkyl groups), acyl, formyl, aminocarbonyl (optionally substituted on the nitrogen atom with one or two alkyl groups), acylamino (optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl group), alkoxycarbonyl, carboxy and sulfo, the expression "optionally substituted" when it relates to the pyrrolyl, piperidinyl or piperazinyl groups means that the groups concerned may be substituted with 1 to 3 groups, identical or different, selected from alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl , aryloxy, and aryloxyalkyl.
30 Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Alk représente un groupement éthyle. -6 Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lequel R70 et R71 forment ensemble un groupement oxo ou bien R80 et R81 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R90 et R91 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R70 et R71 ainsi que R80 et R81 forment deux groupements oxo. Plus avantageusement R70 et R71 forment ensemble un groupement oxo, et R80, R81, R90 et R91 représentent chacun un atome d'hydrogène. An advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which Alk represents an ethyl group. Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 70 and R 71 together form an oxo group or else R 80 and R 81 together form an oxo group, or else R 90 and R 91 together form an oxo group, or R70 and R71 as well as R80 and R81 form two oxo groups. More preferably R 70 and R 71 together form an oxo group, and R 80, R 81, R 90 and R 91 each represent a hydrogen atom.
Des composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène. Preferred compounds of formula (I) are those for which R5 represents a hydrogen atom.
D'autres composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle ou alkoxy. Other preferred compounds of formula (I) are those for which R2, R3 and R4 are chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl or alkoxy group.
D'autres composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy (préférentiellement méthylènedioxy). Other preferred compounds of formula (I) are those for which R3 and R4 together form a methylenedioxy or ethylenedioxy group (preferentially methylenedioxy).
Des composés avantageux de formule (I) sont ceux pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. Advantageous compounds of formula (I) are those for which R2 represents a hydrogen atom.
Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle (préférentiellement cycloalkyle). A particularly advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl (preferably cycloalkyl) group.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement aryle éventuellement substitué (préférentiellement phényle). Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 1 represents an optionally substituted aryl group (preferentially phenyl).
Un autre aspect également avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels G représente un groupement NR6R7 où R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle (avantageusement saturé) de formule : 7 de 5 à 7 chaînons (plus avantageusement à 6 chaînons) dans lequel Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 (plus avantageusement CH2) et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (plus avantageusement hydrogène). Another equally advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which G represents a group NR6R7 where R6 and R7 together with the nitrogen atom form a heterocycloalkyl (advantageously saturated) group of the formula: 7-membered ring (more preferably 6-membered) wherein Y is nitrogen, oxygen or CH 2 (more preferably CH 2) and R 8 is hydrogen or alkyl (more preferably hydrogen).
D'autres composés préférés sont ceux appartenant à la formule générale (I) pour lesquels Alk' représente un groupement alkylène (plus avantageusement -CH2-CH2-). Other preferred compounds are those belonging to the general formula (I) for which Alk 'represents an alkylene group (more preferably -CH 2 -CH 2 -).
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre (plus avantageusement d'oxygène). Preferred compounds of the invention are those for which X and X ', which are identical or different, represent an oxygen or sulfur atom (more advantageously oxygen).
Les composés particulièrement intéressant de l'invention sont le 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3 -méthylènediox y- 1 4-méthyl- 8, 1 1 -dioxo-7, 8,9, 10, 1 1, 1 3 -hex ahydrob enzo [6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl ; et le 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy- 1 4-cyc lobutyl-8, 1 1 -dioxo-7,8,9,1 0, 1 1, 1 3 -hexahydrobenzo[6,7]indolizino-[1,2-b] quinolin-7-yl. The compounds of particular interest of the invention are 7-ethyl-2,3-methylenedioxyl-4-methyl-8.1.1-dioxo-7,8,9,10,11,1,3-piperidinopropanoate. hexahydroxyl [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl; and 7-ethyl-2,3-methylenedioxy-1,4-cyclobutyl-8,1 1 -dioxo-7,8,9,1 0,1, 1,1-hexahydrobenzo [6,7] -3-piperidinopropanoate indolizino- [1,2-b] quinolin-7-yl.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) synthétisé comme décrit dans EP 1101765: R2 R1 R70 OH R71 dans laquelle Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R70, R71, R80, R81, R90 et R91 sont tels que 20 définis dans la formule (I), - 8 dont le groupement hydroxy en C7 est transformé en X"H avec X" représentant un groupement SH, amino, ou alkylamino pour conduire au composé de formule (III) R2 R1 dans laquelle Alk, RI, R2, R3, R4, R5, R70, R71, R80, R81, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I), et X" est tel que défini précédemment, The present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) synthesized as described in EP 1101765: R1 R1 R70 OH R71 is used as starting material in which Alk, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 70, R 71, R 80, R 81, R 90 and R 91 are as defined in formula (I), wherein the C 7 hydroxy group is converted to X "H with X "representing an SH, amino, or alkylamino group to yield the compound of formula (III) R2 R1 in which Alk, R1, R2, R3, R4, R5, R70, R71, R80, R81, R90 and R91 are such that defined in formula (I), and X "is as defined above,
composés de formule (II) ou (III) qui se condensent avec le réactif (IV) : ' gp (IV) G/Alk X' dans laquelle G, Alk' et X' sont tels que définis dans la formule (I), et gp un groupe partant tel que Hal, OH, SH, NR'R", OC(0)R' où R', R" représentent des groupements alkyles, compounds of formula (II) or (III) which condense with reagent (IV): gp (IV) G / Alk X 'wherein G, Alk' and X 'are as defined in formula (I), and gp a leaving group such as Hal, OH, SH, NR'R ", OC (O) R 'where R', R" represent alkyl groups,
pour conduire au composé de formule (I), to yield the compound of formula (I),
étant entendu, dans le but de simplifier le procédé ci-dessus, que les groupements réactifs présents en R70, R71, R80, R81, R90 et R91 peuvent être protégés à l'aide de groupements protecteurs classiques et déprotégés au moment opportun, que les groupements hydroxy présents en ces mêmes positions peuvent être oxydés par des méthodes classiques de la chimie, en groupement oxo, qu'inversement les groupements oxo présents en ces mêmes positions peuvent être réduits par des réducteurs classiques, à tout moment opportun de la synthèse, et que lorsque deux de ces groupements forment ensemble une liaison, cette dernière peut être introduite à tout moment jugé utile par l'homme de métier afin de faciliter la synthèse, -9-composés de formule (I) : qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification, ù dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de 5 séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. it being understood, for the purpose of simplifying the above process, that the reactive groups present in R70, R71, R80, R81, R90 and R91 may be protected by means of conventional protective groups and deprotected at the appropriate time, that the Hydroxyl groups present in these same positions can be oxidized by conventional methods of chemistry, in oxo group, that conversely the oxo groups present in these same positions can be reduced by conventional reducing agents, at any convenient time of the synthesis, and when two of these groups together form a bond, the latter may be introduced at any time deemed useful by those skilled in the art to facilitate the synthesis, -9-compounds of formula (I): which may be, if appropriate purified by a conventional purification technique, from which, if appropriate, the stereoisomers are separated by a conventional separation technique, which is transformed e, if desired, in their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
La présente invention concerne également les intermédiaires de synthèse (III') : 10 dans laquelle : The present invention also relates to synthetic intermediates (III '): in which:
• Alk représente un groupement alkyle, • R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, 15 hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(0)-R, et les groupements ù(CH2)p-NRaRb, et ùO-C(0)-N-RaRb, dans lesquels R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), p est un entier compris entre 0 et 6, et Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, 20 cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, et au moins deux -10- groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement ùTù(CRCRd)tùT'ù, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de souffre ou un groupement N-Re ; Re et Rd, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle, étant entendu qu'au moins un des deux groupements R, ou Rd représente un atome d'halogène lorsque T et T' représentent chacun un atome d'oxygène et X représente un atome d'oxygène, Alk represents an alkyl group; R1, R2, R3, R4 and R5 are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, polyhaloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, cyano, acyloxy, -C (O) -R, and the groups ù (CH2) p-NRaRb, and ùO-C (O) -N-RaRb, wherein R represents a alkyl, alkoxy or amino group (optionally substituted on the nitrogen atom by one or two alkyl groups), p is an integer between 0 and 6, and Ra and Rb independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, Cycloalkyl, cycloalkylalkyl, acyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, or Ra and Rb together with the nitrogen atom carrying them a pyrrolyl, piperidinyl or piperazinyl group, each of these cyclic groups possibly being and at least two adjacent groups R2, R3, R4 and R5 form together with the carbon atoms which carry them a group ùTi (CRCRd) tùT'ù, in which T and T ', which are identical or different, represent an oxygen atom, sulfur atom or an N-Re group; Re and Rd, identical or different, represent a hydrogen or halogen atom; t is an integer between 1 and 3 inclusive; and Re represents a hydrogen atom, an alkyl or benzyl group, it being understood that at least one of the two R groups, or Rd represents a halogen atom when T and T 'each represent an oxygen atom and X represents an oxygen atom,
• R70, R80 et R90 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement 10 hydroxy, alkyle, ou alkoxy, R 70, R 80 and R 90 independently represent a hydrogen atom, a hydroxy, alkyl or alkoxy group,
• R71, R81 et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxirane, ou bien deux groupements géminaux (R80 et R81) et/ou (R90 et R91) forment ensemble un groupement oxo ou un 15 groupement ùOù(CH2)tlùOù, tl étant un entier compris entre 1 et 3 inclus, R71, R81 and R91 independently represent a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or alkynyl group or, taken in pairs on adjacent carbons, together form a bond, or an oxirane group, or two geminal groups (R80 and R 81) and / or (R 90 and R 91) together form an oxo group or a group where: ## STR2 ## wherein t1 is an integer of from 1 to 3 inclusive,
• X représentent un atome d'oxygène, de souffre, un groupement amino ou alkylamino, X represent an oxygen atom, sulfur, an amino or alkylamino group,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. their enantiomers, diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
20 Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, single or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, etc.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de 25 l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou -11- parentérale (notamment intraveineuse). D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. The dosage varies depending on the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition, and the route of administration. This may be oral, nasal, rectal or parenteral (especially intravenous). In general, the unit dosage ranges from 0.1 to 500 mg for treatment in 1 to 3 doses per 24 hours. The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectroprotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse, The structures of the compounds described in the examples and the preparations were determined according to the usual spectroprotometric techniques (infrared, NMR, mass spectrometry,
.)...DTD: Les composés de départ de formule (II), et (III') pour lesquels X représente un atome d'oxygène, ont été synthétisés selon les conditions expérimentales décrites dans le brevet EP 1101765 et adaptées à l'aide des documents de l'état de l'art, connu par l'homme du métier, aux composés de l'invention. EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-14-méthyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl .) DTD: The starting compounds of formula (II), and (III ') for which X represents an oxygen atom, were synthesized according to the experimental conditions described in patent EP 1101765 and adapted to the using state-of-the-art documents, known to those skilled in the art, to the compounds of the invention. EXAMPLE 1 7-Ethyl-2,3-methylenedioxy-14-methyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1] -3-piperidinopropanoate hydrochloride , 2-b] quinolin-7-yl
Stade a_: 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-14-méthyl-10,13-dihydrobenzo[6, 7/-indolizino[1, 2-b]quin oline-8, 11(7H, 9H)-dione : Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'Exemple 7 du brevet EP 1101765, en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhylquinoléine par la 2-bromo-3-bromométhyl-4-méthyl-6,7-méthylènedioxyquinoléine.Step a: 7-ethyl-7-hydroxy-2,3-methylenedioxy-14-methyl-10,13-dihydrobenzo [6,7-indolizino [1,2-b] quinolin-8,11 (7H, 9H) ) -dione: The title compound is prepared according to the method described in Example 7 of patent EP 1101765, replacing 2-bromo-3-bromomethylquinoline with 2-bromo-3-bromomethyl-4-methyl-6, 7-methylenedioxyquinoline.
Stade b_: Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-14- méthyl-8,11-dioxo-7, 8, 9,10,11,13-hexahydrobenzo[6, 7]indolizino[1, 2-b]quinolin-7 yl : Step b: 7-Ethyl-2,3-methylenedioxy-14-methyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1-ethyl-2-piperidinopropanoate hydrochloride , 2-b] quinolin-7-yl:
A une suspension de 2 mmol du composé de la préparation du Stade a, dans 150 ml de dichlorométhane sont ajoutés successivement 1,13 g (7,2 mmol) d'acide 3-piperidin-1-ylpropanoïque, 2,28 g (12,7 mmol) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- carbodiimide, et 0,34 g (2,78 mmol) de 4-diméthylaminopyridine. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, puis filtré. Le filtrat est lavé à l'aide d'une solution -12- de bicarbonate de sodium puis à l'eau et séché sur sulfate de magnésium. Après concentration du solvant sous vide, le résidu est dissout dans une solution de dichlorométhane contenant 30% d'éthanol. 0,57 ml d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutés et le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'acétonitrile pour fournir le composé attendu. To a suspension of 2 mmol of the compound of the preparation of Stage a in 150 ml of dichloromethane are successively added 1.13 g (7.2 mmol) of 3-piperidin-1-ylpropanoic acid, 2.28 g (12 mmol). 7 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, and 0.34 g (2.78 mmol) of 4-dimethylaminopyridine. The reaction medium is stirred for 24 hours at ambient temperature and then filtered. The filtrate is washed with a solution of sodium bicarbonate and then with water and dried over magnesium sulfate. After concentration of the solvent in vacuo, the residue is dissolved in a solution of dichloromethane containing 30% ethanol. 0.57 ml of 1N hydrochloric acid are added and the precipitate formed is filtered and recrystallized from acetonitrile to provide the expected compound.
EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-14-cyclobutyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydrobenzo[6,7] indolizino-[1,2-b]quinolin-7-yl EXAMPLE 2 7-Ethyl-2,3-methylenedioxy-14-cyclobutyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino-3-piperidinopropanoate hydrochloride [ 1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-cyclobutyl-6,7- méthylènedioxyquinoléine pour la synthèse du 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-14-cyclobutyl-10,13-dihydrobenzo[6,7] indolizino-[1,2-b]quinoline-8,11(7H,9H) -dione. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent. The experimental protocol is identical to that described in Example 1, starting from the product derived in Stage a from 2-bromo-3-bromomethyl-4-cyclobutyl-6,7-methylenedioxyquinoline for the synthesis of 7-ethyl-7. 2,3-hydroxy-methylenedioxy-14-cyclobutyl-10,13-dihydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-8,11 (7H, 9H) -dione. Step b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized in the previous stage.
EXEMPLE 3,: Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluorométhylènedioxy-14-(3-pipéridinopropyl)-8,11-dioxo-7,8, 9,10,11,13hexahydrobenzo[6,71indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl EXAMPLE 3: 7-Ethyl-2,3-difluoromethylenedioxy-14- (3-piperidinopropyl) -8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13hexahydrobenzo [6,71indolizino [3-piperidinopropanoate] hydrochloride 1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4--(3-pipéridinopropyl)-6, 7-difluoro-méthylènedioxyquinoléine pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-difluorométhylènedioxy-14-(3-pipéridinopropyl)-10, 13-dihydro-benzo[6,7] indolizino[ 1,2-b]quinoline-8,11(7H,911)-dione. The experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product derived in Step a 2-bromo-3-bromomethyl-4- (3-piperidinopropyl) -6,7-difluoromethylenedioxyquinoline for synthesis 7-ethyl-7-hydroxy-2,3-difluoromethylenedioxy-14- (3-piperidinopropyl) -10,13-dihydro-benzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-8,11 (7H, 911) -dione.
EXEMPLE 4 : Chlorhydrate du 3-Pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluorométhylènedioxy-14-cyclobutyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydro25 benzo [6,7] indolizin o [ 1,2-b] quinolin-7-yl - 13 - Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-cyclobutyl-6,7- difluorométhylène-dioxyquinoléine pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy-2,3difluorométhylènedioxy-14-cyclobutyl-1 0,13-dihydrobenzo[6,7]-indolizino[ 1,2-b]quinoline-8,11(7H,9H)-dione. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent. EXAMPLE 4 Hydrochloride of 7-ethyl-2,3-difluoromethylenedioxy-14-cyclobutyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydro-benzo [6,7] indolizin 3-piperidinopropanoate [1,2-b] quinolin-7-yl The experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product derived in Stage a from 2-bromo-3-bromomethyl-4-cyclobutyl- 6,7-difluoromethylene-dioxyquinoline for the synthesis 7-ethyl-7-hydroxy-2,3-difluoromethylenedioxy-14-cyclobutyl-1 0.13-dihydrobenzo [6,7] -indolizino [1,2-b] quinoline-8, 11 (7H, 9H) -dione. Step b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized in the previous stage.
EXEMPLE 5: Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluorométhylènedioxy-14-isopropyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydrobenzo[6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-isopropyl-6,7-difluorométhylène-dioxyquinoléine pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-difluorométhylènedioxy-14-isopropyl-10, 13-dihydrobenzo [6,7]-indolizino[ 1,2-b]quinoline -8,11(7H,91l)-dione. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent. EXAMPLE 5: 7-Ethyl-2,3-difluoromethylenedioxy-14-isopropyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1] -3-piperidinopropanoate hydrochloride , 2-b] quinolin-7-yl The experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product derived in Stage a from 2-bromo-3-bromomethyl-4-isopropyl-6,7-difluoromethylene -dioxyquinoline for the synthesis 7-ethyl-7-hydroxy-2,3-difluoromethylenedioxy-14-isopropyl-10,13-dihydrobenzo [6,7] -indolizino [1,2-b] quinoline -8,11 (7H, 91l) -dione. Step b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized in the previous stage.
EXEMPLE 6: Chlorhydrate du 4-pipéridinobutanoate de 7-éthyl-2,3-difluorométhylènedioxy-8,11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydrobenzo[6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl EXAMPLE 6: 7-Ethyl-2,3-difluoromethylenedioxy-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] 4-piperidinobutanoate hydrochloride ] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-6,7-difluorométhylènedioxyquinoléine pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-difluorométhylènedioxy-10,13-dihydrobenzo[6, 7]-indolizino[ 1,2-b]quinoline-8,11(7H,9H) -dione. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent en remplaçant l'acide 3-piperidin-1-ylpropanoïque par l'acide 4-pip eridin- 1 -ylb utanoïque. -14- The experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product derived in Step a 2-bromo-3-bromomethyl-6,7-difluoromethylenedioxyquinoline for the synthesis 7-ethyl-7-hydroxy-2,3 difluoromethylenedioxy-10,13-dihydrobenzo [6,7-indolizino [1,2-b] quinoline-8,11 (7H, 9H) -dione. Stage b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized in the preceding stage, replacing 3-piperidin-1-ylpropanoic acid with 4-piperidin-1-ylbuyanoic acid. -14-
EXEMPLE 7 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-14-isopropyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13hexahydrobenzo [6,7]indolizino [1,2-b] quin olin-7-yl EXAMPLE 7 7-Ethyl-2,3-difluoro-14-isopropyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13 hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-indolizino] 1,2-piperidinopropanoate hydrochloride -b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-isopropyl-6,7-difluoroquinoléine pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-difluoro-14-isopropyl-10,13-dihydrobenzo[6,7] indolizino-[1,2-b]quinoline-8,11(7H,9H)-dione. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent. The experimental protocol is identical to that described in Example 1, starting from the product derived in Stage a from 2-bromo-3-bromomethyl-4-isopropyl-6,7-difluoroquinoline for 7-ethyl-7-hydroxy synthesis. 2,3-difluoro-14-isopropyl-10,13-dihydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-8,11 (7H, 9H) -dione. Step b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized in the previous stage.
EXEMPLE 8 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-8-[2- (1,3dioxolan)yl]-14-isopropyl-1 l-oxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7yl EXAMPLE 8: 7-Ethyl-2,3-difluoro-8- [2- (1,3-dioxolan) yl] -14-isopropyl-1-oxo-7,8,9,10,11 3-piperidinopropanoate hydrochloride , 13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-isopropyl-6,7-difluoroquinoléine et en adaptant la synthèse du composé de l'Exemple 6a du brevet EP 1101765 pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-difluoro-8-[2-(1,3dioxolan)yl]-14-isopropyl-10, 13-dihydrobenzo[6,7]-indolizino-[1,2-b]quinoline-11(7H,9H)-one. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent. The experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product derived in Stage a from 2-bromo-3-bromomethyl-4-isopropyl-6,7-difluoroquinoline and adapting the synthesis of the compound of the Example 6a of EP 1101765 for the synthesis 7-ethyl-7-hydroxy-2,3-difluoro-8- [2- (1,3-dioxolan) yl] -14-isopropyl-10,13-dihydrobenzo [6.7] -indolizino- [1,2-b] quinoline-11 (7H, 9H) -one. Step b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized in the previous stage.
EXEMPLE 9 : Chlorhydrate de 3-morpholinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-14-{3-[benzyl(méthyl)amino]propyl}-8, 11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydrobenzo[6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl EXAMPLE 9: 7-Ethyl-2,3-methylenedioxy-14- {3- [benzyl (methyl) amino] propyl} -8,11-dioxo-7,8,9,10,11 3-morpholinopropanoate hydrochloride 13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-{3-[benzyl(méthyl)amino]propyl}-6, 7-méthylènedioxyquinoléine pour la synthèse du 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-14-{3-[benzyl(méthyl)amino]propyl} -10, 13-dihydrobenzo[6,7]indolizino-[1,2-b]quinoline-8,11(7H,911)-dione. Le Stade b est identique -15- à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent en remplaçant l'acide 3-piperidin-l-ylpropanoïque par l'acide 3-morpholino-l-ylpropanoïque. EXEMPLE 10 : Chlorhydrate de 3-azépanylpropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-méthylènedioxy-14-cyclobutyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydrobenzo[6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl The experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product derived in Stage a from 2-bromo-3-bromomethyl-4- {3- [benzyl (methyl) amino] propyl} -6,7- methylenedioxyquinoline for the synthesis of 7-ethyl-7-hydroxy-2,3-methylenedioxy-14- {3- [benzyl (methyl) amino] propyl} -10,13-dihydrobenzo [6,7] indolizino- [1,2] -b] quinoline-8,11 (7H, 911) -dione. Step b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized in the previous stage by replacing 3-piperidin-1-ylpropanoic acid with 3-morpholino-1-ylpropanoic acid. EXAMPLE 10: 7-Ethyl-2,3-difluoro-methylenedioxy-14-cyclobutyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino 3-azepanylpropanoate hydrochloride [1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 4 en partant du produit synthétisé au Stade a et en remplaçant au Stade b l'acide 3-piperidin-1-ylpropanoïque par l'acide 3-azépanyl-1-ylpropanoïque. The experimental protocol is identical to that described in Example 4 starting from the product synthesized in Stage a and replacing in Step b 3-piperidin-1-ylpropanoic acid with 3-azepanyl-1-ylpropanoic acid.
EXEMPLE 11 : Chlorhydrate de 4-pipéridinobutanoate de 7-éthyl-2,3-éthylènedioxy-14-méthoxyméthyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydro-benzo [6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl EXAMPLE 11 7-Ethyl-2,3-ethylenedioxy-14-methoxymethyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydro-benzo [6,7] indolizino 4-piperidinobutanoate hydrochloride [1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-méthoxyméthyl -6,7- éthylènedioxy-quinoléine pour la synthèse du 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-éthylènedioxy-14-méthoxyméthyl-10,13-dihydrobenzo [6,7]-indolizino[ 1,2-b]quinoline-8,11(7H,9H)-dione, et en remplaçant au Stade b l'acide 3-piperidin-l-ylpropanoïque par l'acide 4-piperidin-1-ylbutanoïque. The experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product derived in Step a 2-bromo-3-bromomethyl-4-methoxymethyl-6,7-ethylenedioxyquinoline for the synthesis of 7-ethyl- 7-hydroxy-2,3-ethylenedioxy-14-methoxymethyl-10,13-dihydrobenzo [6,7] -indolizino [1,2-b] quinoline-8,11 (7H, 9H) -dione, and replacing Step b 3-Piperidin-1-ylpropanoic acid with 4-piperidin-1-ylbutanoic acid.
EXEMPLE 12 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-éthylènedioxy-14-diméthylaminométhyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydro-benzo[6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl EXAMPLE 12 7-Ethyl-2,3-ethylenedioxy-14-dimethylaminomethyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydro-benzo [6,7] indolizino 3-piperidinopropanoate hydrochloride [1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 11 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-diméthylaminométhyl -6,7-éthylènedioxy-quinoléine pour la synthèse du 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-éthylènedioxy-14-diméthylamino-méthyl-10, 13-dihydrobenzo[6,7]-indolizino[1,2-b]quinoline-8, 11(7H,9H)-dione, et en remplaçant au Stade b l'acide 4-piperidin-1-ylbutanoïque par l'acide 3-piperidin- 1 -ylpropanoïque. 15 20 -16- EXEMPLE 13 : Chlorhydrate de 3-(4-Méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-2,3-méthylène-dioxy-14-méthyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl The experimental protocol is identical to that described in Example 11 starting from the product derived in Stage a from 2-bromo-3-bromomethyl-4-dimethylaminomethyl-6,7-ethylenedioxyquinoline for the synthesis of 7-ethyl- 7-hydroxy-2,3-ethylenedioxy-14-dimethylamino-methyl-10,13-dihydrobenzo [6,7] -indolizino [1,2-b] quinoline-8,11 (7H, 9H) -dione, and replacing in Step b 4-piperidin-1-ylbutanoic acid with 3-piperidin-1-ylpropanoic acid. EXAMPLE 13: 7-Ethyl-2,3-methylene-dioxy-14-methyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11 3- (4-methylpiperazino) propanoate hydrochloride , 13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant au Stade b de l'acide 3-(4-méthylpipérazino-l-yl)propanoïque à la place de l'acide 3-piperidin-1-ylpropanoïque. The experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from Step b of 3- (4-methylpiperazino-1-yl) propanoic acid in place of 3-piperidin-1-ylpropanoic acid.
Les composés des exemples 14 à 23 et 28 (voir infra) ont été obtenus en adaptant les protocoles expérimentaux 1 à 13 et 24 à 27 avec les substrats adéquats et à l'aide des techniques connues par l'homme du métier. The compounds of Examples 14 to 23 and 28 (see below) were obtained by adapting experimental protocols 1 to 13 and 24 to 27 with the appropriate substrates and using techniques known to those skilled in the art.
EXEMPLE 14 : Chlorhydrate de 3-(4-Méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-3-chloro-2-fluoro-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydro-benzo[6,7] indolizino[1,2-b] quinolin-7-y1 EXAMPLE 14: 7-Ethyl-3-chloro-2-fluoro-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydro-benzo [6-ethyl-3- (4-methylpiperazino) propanoate hydrochloride 7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 15 : Chlorhydrate de 3-(4-méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-8,9,11-trioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo[6, 7] indolizin o [1,2-b] quinolin-7-yl EXAMPLE 15: 7-Ethyl-2,3-methylenedioxy-8,9,11-trioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] -7- (4-methylpiperazino) propanoate hydrochloride indolizin o [1,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 16 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-14-(4-méthylphényl)-8,11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl EXAMPLE 16 7-Ethyl-2,3-methylenedioxy-14- (4-methylphenyl) -8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7-piperidinopropanoate hydrochloride ] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 17, : Chlorhydrate de 3-(4-méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-2-fluoro-3-pypérazino-14-cyclobutyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo[6,7] indolizino[1,2-b] quinolin-7-yl EXAMPLE 17: 7-Ethyl-2-fluoro-3-pyperazino-14-cyclobutyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo-3- (4-methylpiperazino) propanoate hydrochloride [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 18 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-éthylènedioxy-14-[3-(4-méthylpipérazino)méthyl]-8,11-dioxo-7, 8,9, 10,11,13-hexahydrobenzo[6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl -17-EXEMPLE 19 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-3-chloro-2-méthyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo[6,7] indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl EXAMPLE 18: 7-Ethyl-2,3-ethylenedioxy-14- [3- (4-methylpiperazino) methyl] -8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13- 3-piperidinopropanoate hydrochloride hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl-17-EXAMPLE 19: 7-Ethyl-3-chloro-2-methyl-8,11-dioxo-7-7-piperidinopropanoate hydrochloride , 8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 20 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-3-hydroxy-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo[6,7]indolizino [1,2-b]quinolin-7- Y1 EXAMPLE 20: 7-Ethyl-3-hydroxy-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolinyl 3-piperidinopropanoate hydrochloride -7- Y1
EXEMPLE 21 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-14-(2-méthyl-1-propènyl)-8,11-dioxo-7,8,9,10, 11,13-hexahydro benzo[6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-7-yl EXEMPLE 22 : Chlorhydrate de 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropanoate de 14-cyclobutyl-7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-8,11-dioxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydrobenzo[6,7]indolizino-[1,2-b]quinolin-7-yl EXAMPLE 21: 7-Ethyl-2,3-methylenedioxy-14- (2-methyl-1-propenyl) -8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydro-3-piperidinopropanoate hydrochloride benzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl EXAMPLE 22: 14-Cyclobutyl-7-ethyl-2,3-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -ylpropanoate hydrochloride 8,11-diethyl-8,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] -methylenedioxy-indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl] -methylenedioxy
EXEMPLE 23 : Chlorhydrate de 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropanoate de (8R,9R)-7-éthyl-8,9-dihydroxy-2,3-méthylènedioxy-11-oxo-7,8,9,10,11, 13-hexahydrobenzo[6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-7-ylEXAMPLE 23: (8R, 9R) -7-Ethyl-8,9-dihydroxy-2,3-methylenedioxy-11-oxo-7.8, 3-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -ylpropanoate hydrochloride, 9,10,11,13-Hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 24 : Chlorhydrate du 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl-propanoate de (1 aR,13aR)-2-éthyl-12-oxo-1 a,2,10,12,13,13a-hexa-hydro[1]benzoxireno[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] quinolin-2-ylEXAMPLE 24: (1R, 13aR) -2-Ethyl-12-oxo-1α, 2,10,12,13,13a-3-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl-propanoate hydrochloride hexa-hydro [1] benzoxireno [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-2-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit au Stade a de l'Exemple 19 du brevet EP 1101765. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au Stade a précédent en partant de l'acide 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-ylpropanoïque à la place de l'acide 3- pipéridin-l-ylpropanoïque. -1s- Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit au Stade a de l'Exemple 19 du brevet EP 1101765. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au Stade a précédent en partant de l'acide 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-ylpropanoïque à la place de l'acide 3- pipée clin- 1-ylpropanoïque_ The experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product at Stage a of Example 19 of EP 1101765. Stage b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized at the stage. a precedent starting from 3-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -ylpropanoic acid in place of 3-piperidin-1-ylpropanoic acid. -1s- The experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product at Stage a of Example 19 of EP 1101765. Stage b is identical to that described in Example 1 from the product. synthesized in the above Step starting from 3-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (111) -ylpropanoic acid instead of 3-piped clin-1-ylpropanoic acid
EXEMPLE 25, : Chlorhydrate du 3-(5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)propanoate de 7-éthyl-2,3-dilluoro-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo[6,7] indolizino[1,2-b)quinolin-7-ylEXAMPLE 25: 7-Ethyl-2,3-dilluoro-8,11-dioxo-7,8, 3- (5-methylhexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) propanoate hydrochloride, 9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit au Stade a de l'Exemple 23 du brevet EP 1101765. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade a précédent en partant de l'acide 3-(5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(111)-ylpropanoïque à la place de l'acide 3-pipéri din- l -ylpropanoïque. The experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product in Step a of Example 23 of EP 1101765. Stage b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized at the stage. a precedent starting from 3- (5-methylhexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol-2 (111) -ylpropanoic acid in place of 3-piperadienylpropanoic acid.
EXEMPLE 26 : Chlorhydrate du 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(111)-ylpropanoate de 7-éthyl-9,11-droxo-7,8,9,10,1 X,13-hexahydrobenzo [6,7]indolizino(1,2-b]quinolin-7-ylEXAMPLE 26: 7-ethyl-9,11-droxo-7,8,9,10,1 X, 13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino 3-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (111) -ylpropanoate hydrochloride (1,2-b] quinolin-7-yl
Le composé du titre est obtenu par ouverture réductrice suivie de l'oxydation de la fonction oxiranne du composé de l'Exemple 24. The title compound is obtained by reductive opening followed by oxidation of the oxirane function of the compound of Example 24.
EXEMPLE 27 : Chlorhydrate du 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H}-ylpropanoate de 7-étbyl-8,9,11-trioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7)indoliizin o[1,2-b) quiinolin-7-ylEXAMPLE 27: 7-Etbyl-8,9,11-trioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7) -hydrochloride hydrochloride [6] hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -ylpropanoate indolizin o [1,2-b) quinolin-7-yl
Le composé du titre est obtenu par oxydation du dérivé diol composé de l'Exemple 23. 20 -19- ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Activité in vitro The title compound is obtained by oxidation of the diol derivative compound of Example 23. PHARMACOLOGICAL STUDY EXAMPLE A: In Vitro Activity
La leucémie murine L1210 et les carcinomes humains du colon HCT116 et HT29 ont été utilisés in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau foetal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de péniciline, 50 gg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures (L1210) ou 96 heures (HCT116 et HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Murine leukemia L1210 and human colon carcinomas HCT116 and HT29 were used in vitro. The cells are cultured in complete RPMI 1640 culture medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 50 U / ml penicillin, 50 μg / ml streptomycin and 10 mM Hepes, pH 7, 4. The cells are distributed in microplates and exposed to the cytotoxic compounds for 4 doubling times, ie 48 hours (L1210) or 96 hours (HCT116 and HT29). The number of viable cells is then quantified by a colorimetric assay, Microculture Tetrazolium Assay (J.
Carmichael et al., Cancer Res. ; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées. Carmichael et al., Cancer Res. ; 47, 936-942, (1987)). The results are expressed in IC50, a cytotoxic concentration which inhibits the proliferation of the treated cells by 50%.
Il apparaît que les composés de l'invention sont de puissants cytotoxiques, les IC50 étant nettement inférieures au M. It appears that the compounds of the invention are potent cytotoxic, IC50 being significantly lower than the M.
EXEMPLE B : Toxicité in vivo Les produits sont formulés dans un mélange twin/eau, administrés par voie intraveineuse (i.v.) (administration pendant trois semaines, à raison d'une fois par semaine, le volume d'injection est de 0.2 ml /souris avec des doses croissantes de produits de 6,25 ; 12,5 ; 25 et 50 mg/kg) à des souris nude (balb/c fournies par Ifacredo) pesant environ 20 grammes. La dose maximale tolérée (DMT) est la plus forte dose qui n'induit ni mortalité, ni perte de poids supérieure à 20%. EXAMPLE B In Vivo Toxicity The products are formulated in a twin / water mixture, administered intravenously (iv) (administration for three weeks, once a week, the injection volume is 0.2 ml / mouse with increasing doses of products of 6.25, 12.5, 25 and 50 mg / kg) to nude mice (Balb / c provided by Ifacredo) weighing about 20 grams. The maximum tolerated dose (MTD) is the highest dose that induces neither mortality nor weight loss greater than 20%.
Administrés par voie intraveineuse (1 fois par semaine pendant 3 semaines), les composés de l'invention montrent une DMT supérieure à celle des dérivés non estérifiés (composés de formule II et III'), ils sont donc moins toxiques que leurs homologues proches structurellement. -EXEMPLE C : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg : Composé de l'exemple 2 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g Administered intravenously (once a week for 3 weeks), the compounds of the invention show a higher DMT than the unesterified derivatives (compounds of formulas II and III '), they are therefore less toxic than their structurally close counterparts. . EXAMPLE C Pharmaceutical composition Preparation formula for 1000 tablets dosed at 10 mg: Compound of Example 2 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Wheat starch 10 g Lactose 100 g Magnesium stearate 3 g Talc 3 g
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| EP1101765A2 (en) * | 1999-11-18 | 2001-05-23 | Adir Et Compagnie | Camptothecin analogues, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Non-Patent Citations (2)
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|---|
| HAUTEFAYE, PATRICK ET AL: "Synthesis and pharmacological evaluation of novel non-lactone analogues of camptothecin", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS , 13(16), 2731-2735 CODEN: BMCLE8; ISSN: 0960-894X, 2003, XP002387337 * |
| RIGBY J H ET AL: "Vinyl Isocyanates in Alkaloid Synthesis. Camptothecin Model Studies", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 38, no. 28, 14 July 1997 (1997-07-14), pages 4969 - 4972, XP004081271, ISSN: 0040-4039 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20120629 |