FR2884823A1 - Procede de procede d'adenine hydroxypropylenee optiquement active - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'adénine hydroxypropylénée optiquement active.Le procédé de préparation d'une adénine hydroxypropylénée optiquement active selon l'invention est caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction de l'adénine et de (R)-oxyde de propylène ou de (S)-oxyde de propylène, par chauffage à une température d'au moins 60 degree C, sous pression en présence d'une base solide minérale et en milieu solvant organique.
Description
PROCEDE DE PREPARATION D'ADENINE HYDROXYPROPYLENEE
OPTIQUEMENT ACTIVE.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'adénine hydroxypropylénée optiquement active.
L'invention vise un procédé permettant d'obtenir une adénine hydroxypropylénée optiquement active, avec un bon rendement réactionnel et une excellente pureté optique.
L'adénine hydroxypropylénée se présente sous les formes optiquement actives suivantes: NH2 NH2 \ NIN N N N N,,.
OH OH
(S)-9-(2-hydroxypropyl)adénine (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine La (R)-9-(2hydroxypropyl)adénine est un produit intermédiaire de synthèse de molécules actives pour le marché pharmaceutique.
Elle permet la préparation en particulier, du Tenofovir Disoproxil qui répond à la formule suivante: NH2 N\N NN toi? La Demanderesse propose un procédé permettant de préparer le premier maillon de la molécule à savoir l'adénine hydroxypropylénée optiquement 20 active.
O OO
O O rO
P
On a décrit dans la littérature des réactions de l'adénine avec l'oxyde de propylène mais l'enseignement ne concerne que l'obtention de mélanges racémiques.
Ainsi, Reneta LUBEZAK [Journal of Applied Polymer Science 86, 489-5 497, (2002)] a décrit la réaction de l'adénine et de l'oxyde de propylène, sous pression en présence de triéthylamine ou de DABCO (1,4 diazabicyclo[2.2.2]octane), dans le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde.
Koichi KONDO et al [Chemistry letters, 967-968, (1973)] effectuent la 10 réaction de l'adénine et de l'oxyde de propylène à 40 C, pendant 5 heures dans le DMF et en présence de soude.
Il s'avère que les procédés décrits ne concernent pas l'obtention de molécules optiquement actives qui requiert le choix de conditions appropriées.
L'objectif de la présente invention est précisément de fournir un procédé qui conduit à l'obtention d'une adénine hydroxypropylénée optiquement active, avec un bon rendement réactionnel et une excellente pureté optique.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'une adénine hydroxypropylénée optiquement active caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction de l'adénine et de (R)-oxyde de propylène ou de (S)-oxyde de propylène, par chauffage à une température d'au moins 60 C, sous pression en présence d'une base solide minérale et en milieu solvant organique.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir l'adénine et le (R) - oxyde de propylène ou le (S)-oxyde de propylène.
On fait appel aux oxydes du commerce qui présentent une très bonne pureté supérieure à 99 %.
Intervient dans le procédé de l'invention, une base mise en oeuvre de 30 préférence en quantité catalytique dont la fonction est de déprotoner le NH de l'adénine et d'initier la réaction.
On peut faire appel à un hydroxyde d'ammonium ou d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalinoterreux.
Comme exemples plus spécifiques de bases à utiliser, on peut citer un hydroxyde de métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou le césium et un hydroxyde de métal alcalino-terreux tel que le magnésium, le calcium, le baryum; un hydroxyde d'un métal du groupe IIB tel que le zinc.
Dans le présent texte, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n 1 (2366).
Parmi les bases, on choisit préférentiellement l'hydroxyde de sodium ou 5 de potassium.
Une autre classe de bases qui peuvent être utilisées dans le procédé de l'invention est constituée par les carbonates et les hydrogénocarbonates des métaux alcalins ou alcalino-terreux.
On choisit plus préférentiellement le carbonate de sodium ou de 10 potassium.
On met en oeuvre la base, avantageusement sous une forme solide et plus particulièrement sous une forme broyée.
La quantité de base mise en oeuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles d'adénine varie de préférence entre 0,1 et 10, et plus préférentiellement entre 0,05 et 0,2.
La réaction est généralement conduite en présence d'un solvant réactionnel.
On choisit un solvant qui soit inerte dans les conditions réactionnelles.
Comme exemples plus spécifiques de solvants convenant à la présente invention, on peut citer préférentiellement les solvants polaires aprotiques tels que le diméthylsulfoxyde, le sulfolane ou les carboxamides linéaires ou cycliques comme le N,N-diméthylacétamide (DMAC), le N,N-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide.
Comme autres exemples de solvants organiques moins polaires convenant à l'invention, on peut mentionner notamment les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques halogénés ou non; les éther-oxydes.
A titre d'exemples non limitatifs de tels solvants, on peut citer: - les hydrocarbures aliphatiques et cycloaliphatiques plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, l'heptane, l'octane, l'isooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, l'éther de pétrole et le cyclohexane; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthylbenzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso , - les hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner: les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le trichlorométhane, le tétrachloroéthylène; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1-chlorobutane, le 1,2dichlorobutane; le monochlorobenzène, le 1,2-dichlorobenzène, le 1,3dichlorobenzène, le 1,4-dichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes, les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, le méthyl-tert-butyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de dioxane, le tétrahydrofurane.
On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.
La quantité de solvant organique mis en oeuvre est choisie d'une manière préférentielle telle que la concentration pondérale d'adénine dans le solvant soit comprise entre 20 et 400 %, de préférence aux environs de 200 %. La réaction est en général mise en oeuvre à une température comprise entre 60 C et 140 C, de préférence comprise entre 80 C et 100 C.
La réaction est conduite sous pression autogène des réactifs. La pression peut varier entre 1 et 10 bars. Une surpression peut être obtenue par introduction d'azote.
Le procédé de l'invention est simple à mettre en oeuvre. On charge dans un réacteur tous les réactifs, l'adénine, la base, le solvant organique.
On ferme le réacteur et l'on introduit l'oxyde de propylène optiquement actif et l'on chauffe jusqu'à obtention de la température réactionnelle choisie. On poursuit la réaction jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de consommation d'adénine.
En fin de réaction, on ramène la température, à la température ambiante, par refroidissement et la pression, à la pression atmosphérique, par dégazage.
On récupère le produit souhaité de manière classique, par exemple, après évaporation du solvant.
II est également possible d'effectuer une purification, par exemple, par recristallisation dans un solvant approprié et plus particulièrement dans un alcool comme par exemple, le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. 35 On donne, ci-après, des exemples de réalisation de l'invention donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif.
diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1,2diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1,5- diméthoxy3-oxapentane) ou les éthers cycliques, par exemple, le Le rendement défini dans les exemples correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.
L'excès énantiomérique ee correspond au rapport entre l'excès (R) l'excès (S) sur l'excès (R) + l'excès (S).
Exemple 1:
Préparation du (R)-9-(2-hydroxvpropyl)adénine.
Dans un réacteur fermé en hastelloy de 100 mL maintenu sous agitation 10 mécanique à 600 tours/min et à 25 C, on charge: - 40 mL de diméthylformamide, - 1 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) d'adénine, - et 0,1 g (2,5 mmol, 0,34 éq.) de soude préalablement broyée au pilon. En une fois sur 5 minutes, on additionne 0,43 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) de (R)-oxyde de propylène.
Le réacteur est fermé hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 95 C, pendant 5 h. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure).
On obtient 1,4 g (6,7 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 90 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: - RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : b (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1 H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz).
- ee > 99 %.
Exemple 2:
Préparation du (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine.
Dans un réacteur fermé en hastelloy de 100 mL maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 25 C, on charge: - 40 mL de diméthylformamide, - 1 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) d'adénine, - et 0,01 g (0,25 mmol, 0,034 éq.) de soude préalablement broyée au pilon.
En une fois sur 5 minutes, on additionne 0,43 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) de (R) -oxyde de propylène.
Le réacteur est fermé hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 95 C, pendant 5 h. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure).
On obtient 1,4 g (6,7 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 90 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: - RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : b (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz) .
-ee>99%.
Exemple 3:
Préparation du (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine.
Dans un réacteur fermé en hastelloy de 100 mL maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 25 C, on charge: - 40 mL de diméthylformamide, - 10 g (74 mmol, 1,0 éq.) d'adénine, - et 1 g (0,25 mmol, 0,34 éq.) de soude préalablement broyée au pilon.
En une fois sur 5 minutes, on additionne 4,3 g (74 mmol, 1,0 éq.) de (R)oxyde de propylène.
Le réacteur est fermé hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 95 C, pendant 5 h. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure).
On obtient 1,3 g (6,7 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 87 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: - RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : b (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz) .
- ee>99%.
Exemple 4:
Préparation du (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine.
Dans un réacteur fermé en hastelloy de 1500 mL maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 25 C, on charge: - 600 mL de diméthylformamide, - 200 g (1,48 mol, 1,0 éq.) d'adénine, - et 20 g (0,44 mol, 0,34 éq.) de soude préalablement broyée au pilon. En une fois sur 15 minutes, on additionne 86 g (1,48 mol, 1,0 éq.) de (R)-oxyde de propylène.
Le réacteur est fermé hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 95 C, pendant 10 h. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure).
On obtient 258,4 g (1,33 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 90 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: - RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : ô (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1 H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz).
-ee>99%.
Exemple comparatif 5: Préparation du (R)-9-(2-hydroxypropyl) adénine.
Dans un réacteur fermé en hastelloy de 100 mL maintenu sous agitation 20 mécanique à 600 tours/min et à 25 C, on charge: - 40 mL de diméthylformamide, - 1 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) d'adénine, - et 0,28 g (2,5 mmol, 0,34 éq.) de DABCO.
En une fois sur 5 minutes, on additionne 0,43 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) de 25 (R)-oxyde de propylène.
Le réacteur est fermé hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 95 C, pendant 5 h. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure).
On obtient 1,12 g (5,4 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 72 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: - RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : ô (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz) .
- ee = 97 %.
Exemple comparatif 6: Préparation du (R)-9-(2-hydroxypropyl) adénine.
Dans un ballon de 100 mL maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 25 C, on charge: - 40 mL de diméthylformamide, - 1 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) d'adénine, - et 0,1 g (2,5 mmol, 0,34 éq.) de soude préalablement broyée au pilon. En une fois sur 5 minutes, on additionne 0, 43 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) de (R)-oxyde de propylène.
Le mélange réactionnel est laissé sous agitation, à 50 C, pendant 24 h. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ 10 mm de mercure).
On obtient 0,19 g (0,89 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 12 %.
Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: - RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : b (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1 H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz).
- ee>99%.
Exemple 7:
Préparation du (S)-9-(2-hydroxypropyl)adénine.
Dans un réacteur fermé en hastelloy de 100 mL maintenu sous agitation mécanique à 600 tours/min et à 25 C, on charge: - 40 mL de diméthylformamide, - 1 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) d'adénine, - et 0,1 g (2,5 mmol, 0,34 éq.) de soude préalablement broyée au pilon. En une fois sur 5 minutes, on additionne 0,43 g (7,4 mmol, 1,0 éq.) de (S)-oxyde de propylène.
Le réacteur est fermé hermétiquement puis l'on porte le mélange réactionnel sous agitation, à 95 C, pendant 5 h. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (environ..10 mm de mercure).
On obtient 1,4 g (6,7 mmol) de (R)-9-(2-hydroxypropyl)adénine sous la 35 forme d'un solide marron clair ce qui correspond à un rendement de 90 %. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: - RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : b (ppm) : 8,14 et 8,05 (2s, 2 x 1H) ; 7,23 (br s, 2H, NH2) ; 5.05 (brd, 1H, J = 4,2 Hz) ; 3,97-4,13 (m, 3H) ; 1.06 (d, 3H, J = 5,6 Hz) .
- ee>99%.
Claims (14)
1 - Procédé de préparation d'une adénine hydroxypropylénée optiquement active caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction de l'adénine et de (R)- oxyde de propylène ou de (S)-oxyde de propylène, par chauffage à une température d'au moins 60 C, sous pression en présence d'une base solide minérale et en milieu solvant organique.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la base est un hydroxyde d'ammonium ou d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalino-terreux; un carbonate ou un hydrogénocarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que la base est un hydroxyde de métal alcalin de préférence le sodium, le potassium ou le césium et un hydroxyde de métal alcalino-terreux de préférence le magnésium, le calcium, le baryum; un hydroxyde d'un métal du groupe IIB de préférence le zinc; le carbonate de sodium ou de potassium.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que la base est l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
- Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la base est sous une forme solide, de préférence sous une forme broyée.
6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que la quantité de base mise en oeuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles d'adénine varie entre 0,1 et 10.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé par le fait que ledit rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles d'adénine varie entre 0,05 et 0,2.
8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que la 35 réaction est conduite en présence d'un solvant réactionnel inerte dans les conditions réactionnelles.
L
9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que le solvant est un solvant polaire aprotique.
- Procédé selon la revendication 9 caractérisé par le fait que le solvant organique est le diméthylsulfoxyde ou un carboxamide linéaire ou cyclique de préférence le N,N-diméthylacétamide (DMAC), le N,N-diéthylacétamide, le diméthylformamide (DMF), le diéthylformamide.
11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que le 10 solvant organique est un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique halogéné ou non; un éther-oxyde.
12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé par le fait que la quantité de solvant organique mis en oeuvre est choisie d'une manière préférentielle telle que la concentration pondérale d'adénine dans le solvant soit comprise entre 20 et 400 %, de préférence aux environs de 200 %.
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que la réaction est mise en oeuvre à une température comprise entre 60 C et 20 140 C, de préférence comprise entre 80 C et 100 C.
14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que la réaction est conduite sous pression autogène des réactifs.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que l'on charge dans un réacteur tous les réactifs, l'adénine, la base, le solvant organique, que l'on ferme le réacteur et l'on introduit l'oxyde de propylène optiquement actif et l'on chauffe jusqu'à obtention de la température réactionnelle choisie.
16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé par le fait que l'on ramène la température à la température ambiante, par refroidissement et la pression à la pression atmosphérique, par dégazage et que l'on récupère le produit souhaité.
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006114492A1 (fr) | 2006-11-02 |
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