FR2884820A1 - Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10 - Google Patents

Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10 Download PDF

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Abstract

L'invention concerne des composés de formule générale (I), et leur utilisation comme inhibiteurs de la caspase-10, notamment pour le traitement de la rétinopathie diabétique.

Description

La rétinopathie diabétique représente une des complications
microvasculaires parmi les plus invalidantes du diabète, pouvant mener à son stade ultime à la cécité (Grange, La Rétinopathie diabétique, Masson, Paris, Milan, Barcelone, 1995, p. 632; Frank, Diabetic Retinopathy (Chapter 1), in
Progress in Retinal and Eye Research, vol. 14 (n 2), Elsevier Science Ltd (Great Britain), 1995, pp. 361-392; Aiello et al., Diabetes Care, 21, 1998, 227-293). C'est la deuxième cause de cécité acquise dans nos pays derrière la dégénérescence maculaire liée à l'âge (Nathan et al., Diabetes Care, 14, 1991, 26-33), et le risque d'un patient diabétique de devenir aveugle a été estimé 25 fois supérieur à celui de la population générale (Kahn et al., Am. J. Ophtalmol. 78, 1974, 58-67). II n'y a pas, à l'heure actuelle, de traitement pharmacologique préventif ou curatif de cette complication, le seul traitement étant la photocoagulation rétinienne au laser ou la vitréotectomie dans les cas les plus sévères (Frank, Diabetic Retinopathy (Chapter 1), in Progress in Retinal and Eye Research, vol. 14 (n 2), Elsevier Science Ltd (Great Britain), 1995, pp. 361-392; Aiello et al., Diabetes Care, 21, 1998, 227-293).
Dans sa phase précoce, des altérations cellulaires des capillaires rétiniens (voir Figure 1) ont pu être mises en évidence, notamment une disparition sélective des péricytes, altérant le rapport numérique des péricytes par rapport aux cellules endothéliales des capillaires rétiniens allant de 1 pour 1 dans la situation normale à 0,3 pour 1 dans la situation pathologique et même 0,1 pour les stades ultimes (Cogan et al., Arch. Ophtalmol. 60, 1961, 100-112; Kuwabara et al., Arch. Ophtalmol. 69, 1963, 492-502). Durant cette phase, la mort des péricytes par apoptose a été détectée (Mizutani et al., J. Clin. Invest. 97, 1996, 2883- 2890; Li et al., Chin. Med. J. (Engl.) 110, 1997, 659-663; Podesta et al., Am. J. Pathol. 156, 2000, 1025-1032), mais la(les) voie(s) de signalisation(s) intra cellulaire(s) par la(es)quelle(s) ils disparaissent n'était (n'étaient) pas connue(s). La relation entre la baisse du nombre de péricytes et l'aggravation des signes cliniques de la rétinopathie a pu récemment être documentée avec l'étude d'un modèle de souris transgénique pour le gène du facteur de croissance PDGF - (3. Les souris dont le gène est inactivé PDGF - 3 -i- n'ont pas de péricytes et ne sont pas viables; les souris hétérozygotes dont une seule copie a été inactivée, PDGF-13 +1-, sont viables et ont 30% de moins de péricytes que les souris sauvages PDGF - 3 +1+.
Les souris hétérozygotes PDGF - +/- diabétiques, qui ont moins de péricytes que les sauvages diabétiques, progressent deux fois plus vite en terme d'altérations microvasculaires quantifiées par les capillaires acellulaires, suggérant un rapport direct entre la perte des péricytes rétiniens et la progression de la rétinopathie 5 (Hammes et al., Diabetes 51, 2002, 3107-3112).
La demande FR 00/13640 (WO 02/34201 A2) décrit la clarification de cette chaîne d'événements menant à l'apoptose des péricytes induite par les AGE (Advanced Glycation End products). Une série de cibles dont la caspase10 ont été identifiées qui permettent une intervention pharmacologique afin d'empêcher leur disparition et l'invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs de ces cibles, utilisés seuls ou en combinaison, pour enrayer le processus de perte des péricytes par apoptose observé dans la phase précoce de la rétinopathie diabétique. L'utilisation de tels inhibiteurs pharmacologiques, comme ceux de la caspase-10, devrait être bénéfique pour le traitement ou la prévention de la rétinopathie diabétique, en protégeant les péricytes de l'apoptose et en ralentissant ainsi sa progression vers les stades finaux, les plus graves, de cette complication.
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la caspase-10, de formule (I), actifs à 5-25 pM, non cytotoxiques et inhibant l'apoptose des péricytes induite par les AGE, pour traiter ou prévenir la rétinopathie diabétique dans son stade précoce.
La rétinopathie diabétique est une complication diabétique évolutive, passant d'un stade dit "basal" (background retinopathy), à une phase finale dite "rétinopathie proliférante", où il y a formation de néovaisseaux rétiniens, fragiles, menant à des hémorragies sévères, parfois avec décollement de la rétine, et à la perte de vision (Grange, La Rétinopathie diabétique, Masson, Paris, Milan, Barcelone, 1995, p. 632; Frank, Diabetic Retinopathy (Chapter 1), in Progress in Retinal and Eye Research, vol. 14 (n 2), Elsevier Science Ltd (Great Britain), 1995, pp. 361-392). Dans la rétinopathie basale, les lésions microvasculaires se caractérisent par des microanévrismes, petites hémorragies en points, exsudats et dilatations veineuses (Palmberg, Diabetic Retinopathy, Diabetes 26, 1977, 703-709; ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, Report n 10, Ophtalmology 98, 1991, 786-791). Cette rétinopathie basale peut rester un grand temps cliniquement silencieuse. A ce stade basal , des altérations cellulaires et structurales des capillaires rétiniens ont pu être notées, à partir de l'examen de rétines de patients diabétiques prélevées post mortem et comparées à des rétines d'individus normaux d'âges comparables.
Les capillaires rétiniens sont tapissés de cellules endothéliales, du côté luminal du vaisseau, et de péricytes (ou cellules murales) situés à l'extérieur et enfouis dans la membrane basale du vaisseau. La Figure 1 illustre un capillaire rétinien.
Dans la rétine humaine ou la rétine de rat, le rapport numérique des péricytes aux cellules endothéliales est de 1 pour 1 (Kuwabara et al., Arch. Ophtalmol. 69, 1963, 492-502). Les altérations observées à ce stade précoce consistent en un épaississement de la membrane basale des capillaires (Friedenwald, Diabetic Retinopathy, Am. J. Ophtalmol. 33, 1950, 1187-1199) et une disparition sélective des péricytes (Cogan et al., Arch. Ophtalmol. 60, 1961, 100-112; Kuwabara et al., Arch. Ophtalmol. 69, 1963, 492-502), menant à un rapport du nombre de péricytes aux cellules endothéliales inférieur à 1 pour 1 (Kuwabara et al., Arch. Ophtalmol. 69, 1963, 492-502). Des travaux récents réalisés à partir de rétines humaines prélevées post mortem chez des patients diabétiques de longue durée ont permis de montrer que les péricytes mourraient par apoptose, la mort cellulaire programmée, et pas par nécrose, la mort brutale observée suite à une atteinte toxique (Mizutani et al., J. Clin. lnvest. 97, 1996, 28832890; Li et al., Chin. Med. J. (Engl.) 110, 1997, 659-663; Podesta et al., Am. J. Pathol. 156, 2000, 1025-1032). La détection des péricytes apoptotiques a été effectuée in situ, sur les rétines entières par une technique de marquage des noyaux des cellules qui entrent en apoptose, la méthode TUNEL (Terminal Deoxynucleotidyl Transferase Mediated dUDP Nickend Labeling) (Mizutani et al., J. Clin. lnvest. 97, 1996, 2883-2890). Une autre étude récente a également montré que des auto-anticorps antipéricytes étaient détectables chez les patients diabétiques type 2 et qu'ils étaient associés aux stades précoces de la rétinopathie diabétique, suggérant une expression de nouveaux antigènes par les péricytes "activés" lors du diabète (Nayak et al., Diabetologia 46, 2003, 511-513).
Les mécanismes cellulaires sous-jacents par lesquels les péricytes meurent par apoptose sont encore largement inconnus. Les études entreprises par le passé par The Diabetes Control Complications Trial Research Group (DCCT), N. Engl. J. Med. 239, 1993, 977-986) ou de l'UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), Lancet 352 (33, 1998a, 837-853 et 34, 1998b, 854-865) ont montré le rôle clef du contrôle de l'hyperglycémie dans le développement de la rétinopathie diabétique. Un mécanisme possible par lequel le glucose peut mener à la mort des péricytes est la production et l'accumulation accrues de produits avancés de glycation ou AGE (Advanced Glycation End Products) formés par la glycosylation non-enzymatique - ou glycation - de protéines, ADN ou lipides (réaction de Maillard) qui ont été mis en évidence dans de nombreuses études lors du diabète (Thornalley, Clin. Lab. 45, 1999, 261- 273). La quantité d'AGE mesurée dans la peau de patients diabétiques est d'ailleurs fortement corrélée avec la sévérité des complications vasculaires (Beisswenger et al., Diabetes 44, 1995, 824-829).
Les AGE sont formés après une cascade complexe de réactions qui commence par la liaison des sucres réducteurs aux protéines: un sucre, sous forme ouverte, réagit d'abord avec le groupe amine libre d'acides aminés basiques contenus dans les protéines (lysine, arginine), entraînant la formation d'une base de Schiff stabilisée par la suite en produit d'Amadori. La voie de Maillard est illustrée par la Figure 2.
Ces étapes sont réversibles et dépendantes de la concentration en substrats (protéines et sucres). Une fois formé, le produit de Amadori subit une série de modifications qui mène soit à une fragmentation oxydative et à la formation de produits dits de glycoxydation comme la carboxyméthyllysine (CML), soit à la formation de dicarbonyles comme la 3désoxyglucosone qui peuvent à leur tour réagir avec les amines libres de protéines et propager ainsi la réaction de Maillard (Thornalley, Clin. Lab. 45, 1999, 261-273). Les AGE formés pendant l'évolution du diabète et qui s'accumulent dans les protéines à durée de vie longue proviennent de la réaction avec le glucose, mais aussi d'autres dicarbonyles réactifs qui dérivent du glucose, comme le méthylglyoxal. Le méthylglyoxal, formé par la fragmentation des trioses phosphates et l'oxydation de l'acétone dans le foie (grâce à des monooxygénases) est augmenté dans le plasma des diabétiques (Mc Lellan et al., Clin. Sci. 7, 1994, 21-29). De plus, les AGE de protéines formées après réaction avec le méthylglyoxal sont décrits comme des produits majeurs observés lors du diabète (Degenhardt et al, Cell. Mol. Biot. 44, 1998, 1139-1145) et la formation d'AGE sur les protéines intracellulaires avec le méthylglyoxal semble être une voie de formation majoritaire dans les cellules (Nishikawa et al., Nature 404, 2000, 787-790) ; Shinohara et al., J. Clin. Invest. 101, 1998, 1142-1147). Les présents inventeurs ont décrit des AGE formés à partir de méthylglyoxal dans FR 00/13640 (WO 02/34201 A2) et montré qu'ils induisent l'apoptose des péricytes et que la caspase-10 est impliquée de manière précoce dans la cascade biochimique menant à la mort des péricytes.
Les péricytes rétiniens sont enfouis dans la membrane basale des microvaisseaux et en contact avec les protéines à durée de vie longue qui la constituent et qui, chez les patients diabétiques, accumulent des produits de Amadori (Schalkwijk et al., Diabetes 48, 1999, 2446-2453) et des AGE (Endo et al., Horm. Metab. Res. 33, 2001, 317-322) détectables dans les microvaisseaux. Les récepteurs aux AGE comme RAGE (Receptor for Advanced Glycation End-Products) (Brett et al., Am. J. Pathol. 143, 1993, 1699-1712; Yonekura et al., Biochem. J. 370, 2003, 1097-1109), p60 et p90 (Stitt et al., Am. J. Pathol. 150, 1997, 523-531; Chibber et al., Diabetologia 40, 1997, 156-164) ont été décrits comme présents sur la membrane plasmatique des péricytes. La co-localisation des AGE et des récepteurs aux AGE présents sur les péricytes rétiniens indique que les AGE pourraient participer à la perte des péricytes observée dans les stades précoces de la rétinopathie. La possibilité d'un effet toxique direct des AGE sur les péricytes provient d'expériences réalisées chez l'animal où l'infusion intraveineuse d'AGE préformés chez des rats non diabétiques provoque une réduction de 25% du nombre de péricytes présents dans les microvaisseaux rétiniens après deux semaines de traitement (Xu et al., Graefe's Arch. Clin. Exp.
Ophtalmol. 241, 2003, 56-62) avec accumulation des AGE à l'intérieur et autour des péricytes rétiniens (Stitt et al., Am. J. Pathol. 150, 1997, 523-531). Un argument indirect de l'effet des AGE sur la perte des péricytes rétiniens provient d'études pharmacologiques sur animal pour tester l'effet d'inhibiteurs de glycation comme l'aminoguanidine ou la pyridoxamine sur la progression de la rétinopathie.
Le traitement de rats diabétiques pendant 29 semaines avec de la pyridoxamine prévient la perte des péricytes observée chez les rats non traités ainsi que la formation d'ACE (N(E)-(carboxyméthyl)lysine) dans les microvaisseaux rétiniens (Stitt et al., Diabetes 51, 2002, 2826-2832). De la même manière, les rats diabétiques traités pendant 26 semaines avec l'aminoguanidine montrent une accumulation réduite d'AGE dans les microvaisseaux rétiniens ainsi qu'une progression ralentie de la rétinopathie mesurée par différents marqueurs comme la perte des péricytes, les microanévrismes et la formation de capillaires acellulaires réduite de 80% (Hammes et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. USA 88, 1991, 11555-11558).
L'identification de la caspase-10 dans la cascade biochimique menant à l'apoptose des péricytes induite par les AGE et l'utilisation d'inhibiteurs spécifiques faisant l'objet de la présente invention, permettrait de traiter ou prévenir la rétinopathie diabétique de manière précoce en ralentissant la perte des péricytes par apoptose ainsi que la progression de la rétinopathie vers les stades cliniques de "rétinopathie proliférante". II faut toutefois préciser que (a) les inhibiteurs de caspase-10, objets de l'invention, offrent un moyen de traitement ou de prévention tant d'une rétinopathie basale (moins de 2 microanévrismes par fond d'oeil) que d'une rétinopathie établie cliniquement et que (b) le terme rétinopathie diabétique utilisé dans l'invention désigne à la fois une rétinopathie basale et une rétinopathie établie cliniquement.
Des composés proches des composés de l'invention ont été décrits dans EPO472449; ces composés font l'objet d'un disclaimer. Néanmoins ce document ne décrit aucunement l'utilisation pour le traitement de la rétinopathie.
Selon un premier objet, la présente invention concerne donc l'utilisation d'un composé de formule (I) : (CH2)i R4 R5 R3 N /O R2 \R1 (I) pour la préparation d'un médicament pour prévenir ou traiter la rétinopathie, dans laquelle formule (I) : É RI représente un groupe de formule: -X-(Y)m, où : -X- représente un groupe Aryle, Cycloalkyle, Hétéroaryle, Alkyle ou Hétérocyclyle; Chacun des Y, identiques ou différents représente indépendamment un atome d'halogène, un groupe -Alkyle, -OAlkyle, COAlkyle, -NO2, -Operhalo-génoalkyle, -S(0)q-Alkyle, -perhalogénoalkyle, ou 2 Y forment ensemble un groupe aryle ou hétéroaryle condensé au noyau phényle auquel ils sont rattachés; m représente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; É R2 et R3 forment ensemble un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Alkyle; - R4 représente un groupe de formule Z-(Alkyle) -Tp où - Z- représente 0-, ou un groupe S(0)q- ou lorsque n=p=0, un atome d'halogène ou un groupe -OH; T représente un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle, Hétéroaryle; n représente un entier choisi parmi 0 ou 1; p représente un entier choisi parmi 0 ou 1; ^ i représente un entier supérieur ou égal à 2; É R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cycloalkyle; - Chacun des R6, identiques ou différents représente indépendamment un groupe choisi parmi choisis parmi Alkyle, OAlkyle, un atome d'Halogène, ou un groupe - CN, -NO2, -COAlkyle, -CO2R, -NRR', -Operhalogénoalkyle, perhalogénoalkyle; É j représente un entier choisi entre 0, 1, 2, 3 ou 4; R, R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle; q représente un entier choisi parmi 0, 1 ou 2; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères, les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables.
On préfère notamment l'utilisation des composés de formule (I) pour lesquels: É R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisi parmi un atome d'halogène, un groupe -Alkyle,-OAlkyle, -COAlkyle, -NO2, Operhalogénoalkyle, -S(0)q-Alkyle, -perhalogénoalkyle ou 2 substituants forment ensemble un groupe phényle ou pyridyle condensé au noyau phényle auquel ils sont rattachés; ou R1 représente un groupe Cycloalkyle, Hétéroaryle, Alkyle; et/ou É R2 et R3 forment ensemble un groupe Cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Alkyle; ou R2 et R3 forment ensemble un groupe Hétérocyclyle; et/ou É R4 représente un groupe de formule Z-(Alkyle),-Tp où Z représente -0-, ou un groupe S(0)q- ou lorsque n=p=O, un atome d'halogène ou un groupe -OH; i représente 2; n représente un entier choisi parmi 0 ou 1; p représente un entier choisi parmi 0 ou 1; T représente un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle, Hétéroaryle; et/ou É R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cycloalkyle; et/ou j=0; et/ou R, R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle; et/ou q représente un entier choisi parmi 0, 1 ou 2; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères, les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables.
Plus préférentiellement, on préfère l'utilisation d'un composé de formule (I) pour laquelle: É R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisi parmi un atome d'halogène, un groupe -Alkyle, -OAlkyle, -COAlkyle, -S(0)qAlkyle, -NO2, -perhalogénoalkyle ou 2 substituants forment ensemble un groupe phényle condensé au noyau phényle auquel ils sont rattachés; et/ou É R2 et R3 forment ensemble un groupe Cycloalkyle; et/ou É R4 représente un groupe de formule Z-(Alkyle)-Tp où Z représente -0-, ou un groupe S(0)q- ou lorsque n=p=O, un atome d'halogène; n représente un entier choisi parmi 0 ou 1; p représente un entier choisi parmi 0 ou 1; q représente 0 ou 2; T représente un groupe Cycloalkyle ou Hétérocyclyle; et/ou É i=2; É R5 représente un atome d'hydrogène; et/ou É j=0; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères, les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, le groupe (CH2);R4 est en position para.
De préférence, R2 et R3 forment un groupe cyclopentyle ou cyclobutyle, plus préférentiellement cyclobutyle.
De préférence, R1 représente un groupe phényle substitué par au moins un atome d'halogène.
De préférence, Z représente un groupe S(0)q- ou q= 0 ou 2.
A titre de composés de formule (I) utiles selon l'invention, on peut citer les composés choisis parmi: - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; 4-chloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl] benzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]-4-méthylbenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)- méthyl]naphthalène-1sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl) méthyl]-4-méthoxybenzènesulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 2, 4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl] benzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]-4-méthylbenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthoxybenzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl) méthyl]naphthalène-1- sulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 2, 4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl] benzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]-4-méthylbenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthoxybenzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl) méthyl]naphthalène-1- sulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2-(méthylthio) éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]benzènesulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]benzènesulfonamide; - 4méthyl-N-[(1-{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl] benzènesulfonamide; - 4-méthoxy-N-[(1-{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]benzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(méthylthio)éthyl] benzyl}cyclobutyl)méthyl]naphthalène-1- sulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl} cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopentylsulfonyl) éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthylbenzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl) méthyl]-4-méthoxy-benzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl) éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]naphthalène- 1-sulfonamide; - 4-chloro-N[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)- méthyl]benzènesulfonamide; - 2, 4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl} cyclobutyl)-méthyl] benzène-sulfonamide; - 4-méthyl-N-[(1-{4-[2(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl} cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 4méthoxy-N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl] benzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - N-({1-[4-(2-tertbutoxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-méthylbenzène- sulfonamide; - 4chloro-N-[(1-{4-[2-(pyridin-2-yloxy)éthyl] benzyl}cyclopentyl)-méthyl] benzène-sulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - 3-chloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - 4-acétyl-N({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - N({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-(méthylsulfonyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl) -4-(trifluorométhoxy)-benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]-3,3-d iméthylcyclobutyl}méthyl)-benzènesulfonamide; N-({1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl) -1 H-imidazole-5sulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl] cyclohexyl} méthyl)-benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-3-méthylquinoline-8-sulfonamide; - 4-ch loro-N-({1-[4(2-hyd roxyéthyl)benzyl]-2,2,3,3-tétraméthyl- cyclopropyl}méthyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)4-(méthylthio)benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[3-(2-hyd roxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - 3,4-dichloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - 2,4-dichloroN-({1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-méthoxybenzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({4-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]tétrahydro-2Hpyran-4-yl}méthyl)-benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-4-(trifluorométhyl)-benzènesulfonamide; - N-({1-[4(2-hyd roxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-3-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl) naphthalène-2- sulfonamide; - N-({1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-4- nitrobenzènesulfonamide; - 4-cyclohexyl-N-({1-[4(2-hyd roxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - N-({1[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)pyridine-3-sulfonamide; - 4chloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopropyl}méthyl)benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyciobutyl} méthyl)-benzènesuifonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl} méthyl)-4-méthylbenzènesulfonamide; - 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyciopentyl}méthyl)-benzènesuifonamide; - N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-méthyl- benzènesulfonamide; - N({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4méthylbenzènesulfonamide; - 3,4,5-trifluoro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - 3,5-dichloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesuifonamide; - N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-3-méthylbenzènesuifonamide; - 4fiuoro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyciopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-3-(trifluorométhyl)-benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2chloroéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)-2,3,4,5,6-pentafiuorobenzènesuifonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4nitro-3-(trifluorométhyl)-benzènesulfonamide; - N-(cyclopropylméthyl)-N({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)-4méthyibenzènesuifonamide; - 4-chloro-N-(cyclopropylméthyl)-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclo- butyl}méthyl)-benzènesulfonamide.
A titre de composés de formule (1) utiles selon l'invention, on préfère les composés choisis parmi: 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy) éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide N-[(1-{4-[2(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4méthoxybenzènesulfonamide 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl] benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2(méthylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]benzènesulfonamide 2,4dichloro-N-[(1-{4-[2- (cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl] benzènesulfonamide 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl} cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl] benzyl}cyclobutyl)méthyl]naphthalène-1-su Ifonamide 4-chloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide 3-chloro-N-({1[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide 4-acétylN-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide N({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-(méthylsulfonyl)benzènesulfonamide N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4(méthylthio)benzènesulfonamide 3,4-dichloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide 2,4-dichloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide N-({ 1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-méthoxybenzènesu lfonamide N({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-3(trifluorométhyl)- benzènesulfonamide N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)naphthalène-2-sulfonamide N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-nitrobenzènesulfonamide 4-chloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)benzènesulfonamide N-({ 1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)-4-méthylbenzènesulfonamide 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4méthylbenzènesulfonamide 3,4, 5-trifluoro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide 3,5-dichloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-3-méthylbenzènesulfonamide 4chloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-3(trifluorométhyl)-benzènesulfonamide N-({1-[4-(2-chloroéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)-2,3,4,5,6-pentafluorobenzènesulfonamide, ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères, les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un autre objet, la présente invention concerne également les composés de formule (I) : (CH2)i R4 -R5 R3 N / O R2 o R1 (I) dans laquelle: É R1 représente un groupe de formule: -X-(Y),, où : - X représente un groupe Aryle, Cycloalkyle, Hétéroaryle, Alkyle ou Hétérocyclyle; Chacun des Y, identiques ou différents représente indépendamment un atome d'halogène, un groupe -Alkyle, -OAlkyle, COAlkyle, -NO2, -S(0)q-Alkyle, - Operhalogénoalkyle, -perhalogénoalkyle, ou 2 Y forment ensemble un groupe aryle ou hétéroaryle condensé au noyau phényle auquel ils sont rattachés; m représente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; - R2 et R3 forment ensemble un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Alkyle; É R4 représente un groupe de formule Z-(Alkyle),-Tp où Z représente -0-, ou un groupe S(0)q- ou lorsque n=p=0, un atome d'halogène; n représente un entier choisi parmi 0 ou 1; p représente un entier choisi parmi 0 ou 1; T représente un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle, Hétéroaryle; É i représente un entier supérieur ou égal à 2; É R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cycloalkyle; É Chacun des R6, identiques ou différents représente indépendamment un groupe choisi parmi choisis parmi Alkyle, OAlkyle, un atome d'Halogène, ou un groupe -CN, -NO2, -COAlkyle, -0O2R, NRR', -Operhalogénoalkyle, -perhalogénoalkyle; É j représente un entier choisi entre 0, 1, 2, 3 ou 4; R, R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle; q représente un entier choisi parmi 0, 1 ou 2; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères, les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels R4 représente un groupe OH ou un groupe Otétrahydropyrane.
On préfère notamment les composés de formule (I) pour lesquels: É RI représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisi parmi un atome d'halogène, un groupe - Alkyle, -OAlkyle, -COAlkyle, -NO2, -S(0)q-Alkyle, Operhalogénoalkyle, -perhalo- génoalkyle ou 2 substituants forment ensemble un groupe phényle ou pyridyle condensé au noyau phényle auquel ils sont rattachés; ou RI représente un groupe Cycloalkyle, Hétéroaryle, Alkyle; et/ou É R2 et R3 forment ensemble un groupe Cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Alkyle; ou R2 et R3 forment ensemble un groupe Hétérocyclyle; et/ou É R4 représente un groupe de formule Z-(Alkyle)n-Tp où Z représente -0-, ou un groupe S(0)q- ou lorsque n=p=0, un atome d'halogène; n représente un entier choisi parmi 0 ou 1; p représente un entier choisi parmi 0 ou 1; T représente un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle, Hétéroaryle; et/ou É i=2 É R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cycloalkyle; et/ou É j=0; R, R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle; et/ou q représente un entier choisi parmi 0, 1 ou 2; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères, les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels R4 représente un groupe OH ou un groupe Otétrahydropyrane.
Plus préférentiellement, on préfère un composé de formule (I) pour laquelle: É RI représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisi parmi un atome d'halogène, un groupe -Alkyle, -OAlkyle, -S(0)2-Alkyle, perhalogénoalkyle ou 2 substituants forment ensemble un groupe phényle condensé au noyau phényle auquel ils sont rattachés; et/ou É R2 et R3 forment ensemble un groupe Cycloalkyle; et/ou É R4 représente un groupe de formule Z-(Alkyle)-Tp où Z représente -0-, ou un groupe S(0)q- ou lorsque n=p=O, un atome d'halogène; n représente un entier choisi parmi 0 ou 1; p représente un entier choisi parmi 0 ou 1; q représente 0 ou 2; T représente un groupe Cycloalkyle ou Hétérocyclyle; et/ou É R5 représente un atome d'hydrogène; et/ou É i=2; et/ou É j=0; et/ou ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères, les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels R4 représente un groupe OH ou Otétrahydropyrane.
De préférence, le groupe (CH2);R4 est en position para, par rapport au groupe -CH2-C(R2R3)-CH2-N(R5) SO2Ri De préférence, R2 et R3 forment un groupe cyclopentyle ou cyclobutyle, plus préférentiellement cyclobutyle.
De préférence, R1 représente un groupe phényle substitué par au moins un atome d'halogène.
De préférence, Z représente un groupe S(0)q où q=O ou 2.
A titre de composé de formule (I) selon l'invention, on peut citer tout composé choisi parmi: - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy) éthyl]benzyl}cyclobutyl)- méthyl]benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4[2-cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4méthylbenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl} cyclobutyl)-méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4méthoxybenzènesulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl] benzyl}cyclobutyl)- méthyl]benzène-sulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4méthylbenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]-4-méthoxybenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)- méthyl] benzène-sulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl] benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthylbenzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl) méthyl]-4-méthoxybenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio) éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - 4-chloro-N[(1-{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl] benzène- sulfonamide; - 4-méthyl-N-[(1-{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]benzènesulfonamide; - 4-méthoxy-N-[(1-{4-[2-(méthylthio) éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2(méthylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]naphthalène-1-suifonamide; 4chloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl] benzène-sulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl) éthyl]benzyl}cyclobutyl)- méthyl]benzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthylbenzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl) méthyl]-4-méthoxybenzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl) éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - 4-chloro-N[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[( 1 -{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl} cyclobutyl)- méthyl]benzène-sulfonamide; - 4-méthyl-N-[(1-{4-[2(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 4méthoxy-N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl] benzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(méthylsu Ifonyl)éthyl]benzyl} cyclobutyl)-méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - N-({1-[4-(2-tertbutoxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-méthylbenzènesulfonamide; - 4chloro-N-[(1-{4-[2-(pyridin-2-yloxy)éthyl]benzyl}cyclopentyl)-méthyl] benzène-sulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl) -4- (méthylsulfonyl)benzène-sulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]-3,3-d iméthylcyclobutyl}méthyl)-benzènesulfonamide; 4-chloro-N-({1-[3-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - 2,4-dichloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({4-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}méthyl)-benzènesulfonamide; N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)naphthalene-2sulfonamide; - 4-cyclohexyl-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl} méthyl)-benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl} méthyl)pyridine-3-sulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl) benzyl] cyclopropyl}méthyl)- benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)-4-méthylbenzènesulfonamide; - 2,3, 4,5,6-pentafluoro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)-benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)4-méthylbenzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl} méthyl)-4-méthylbenzènesuifonamide; - 3,4,5-trifluoro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl) benzène-sulfonamide; - 3,5dichloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)3-méthylbenzènesulfonamide; 4-fluoro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)- benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-3-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; N-({1-[4-(2-chloroéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)-2, 3,4,5,6-pentafiuorobenzène-sulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-4-nitro-3-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; - N(cyclopropylméthyl)-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)-benzyl]cyclobutyl}méthyl)-4méthylbenzènesuifonamide; - 4-chloro-N-(cyclopropyiméthyl)-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)- benzyl]cyclobutyl}méthyl)-benzènesulfonamide; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères, les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables.
A titre de composé de formule (I) selon l'invention, on préfère tout composé choisi parmi: - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy) éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzènesuifonamide - N-[(1-{4-[2(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4méthoxybenzènesulfonamide - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio) éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide - 2,4-dichloro-N-[(1{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]benzène sulfonamide - 2, 4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]benzène-sulfonam ide - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl) éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]benzènesulfonamide - N-[(1-{4-[2(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]naphthalène-1-sulfonamide N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-(méthylsulfonyl)benzènesulfonamide - 2,4-dichloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)- benzènesulfonamide - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)naphthalène-2-sulfonamide - 4-chloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)benzènesulfonamide - N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)-4-méthylbenzènesulfonamide - 2,3,4, 5,6-pentafluoro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)4-méthylbenzènesulfonamide - 3,4,5-trifluoro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide - 3,5-dichloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)- benzènesulfonamide - N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-3-méthylbenzènesulfonamide - 4chloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-3(trifluorométhyl)benzènesulfonamide - N-({1-[4-(2-chloroéthyl)benzyl] cyclobutyl}méthyl)-2,3,4,5,6-pentafluorobenzène- sulfonamide, - 2,3,4,5,6pentafluoro-N-[(1-{4-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]benzyl}cyclopentyl)méthyl]benzènesulfonamide; - 4-n itro-N-[( 1 -{4-[2(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]benzyl}cyclopentyl)-méthyl] benzènesulfonamide; - 4-cyclohexyl-N-[(1-{4-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2yloxy)éthyl]benzyl}cyclopentyl)-méthylbenzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]benzyl}cyclopentyl)-méthyl]naphthaiène2-sulfonamide, ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères, les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, la rétinopathie est la rétinopathie diabétique. Encore plus préférentiellement, la rétinopathie dans son stade précoce.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour inhiber spécifiquement la caspase-10 chez un patient qui en a besoin, de préférence les patients diabétiques nouvellement diagnostiqués et/ou atteints de rétinopathie précoce.
Selon un aspect préféré, ledit médicament convient à la prévention et/ou le traitement des complications microvasculaires du diabète, de préférence la rétinopathie.
Selon la présente invention, les radicaux Alkyle représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone.
On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle.
On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, les radicaux isopropyle, tert-butyle, 2éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3méthylheptyle.
Par perhalogénoalkyle, on entend les groupes alkyles dont tous les atomes d'hydrogène sont substitué par un atome d'halogène. On préfère notamment le radical CF3.
Les radicaux Alkoxy selon la présente invention sont des radicaux de formule O-Alkyle, l'alkyle étant tel que défini précédemment. De façon similaire, on entend par Oalkyle perhalogéné ou Operhalogénoalkyle, un groupe alkoxy dont tous les hydrogènes du groupe alkyle ont substitués par un atome d'halogène; on préfère notamment le groupe OCF3.
Parmi les atomes d'Halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence le fluor.
Les radicaux Alkényle représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Parmi les radicaux Alkényle, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle.
Les radicaux Alkynyle représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Parmi les radicaux Alkynyle, on peut notamment citer l'acétylène.
Le radical Cycloalkyle est un radical hydrocarboné mono-, bi- ou tricyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, de 3 à 10 atomes de carbone, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, ainsi que les cycles correspondants contenant une ou plusieurs insaturations.
Aryle ou Ar désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone.
Parmi les radicaux Aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle.
Parmi les radicaux -AlkyleAryle, on peut notamment citer le radical benzyle ou phénéthyle.
Hét désigne un groupe Hétéroaryle; les radicaux Hétéroaryles désignent les systèmes aromatiques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, de 5 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux Hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1,2, 4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2, 1-b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1,2,4-triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, l'oxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1,3,4thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. Les groupes Hétéroaryle préférés comprennent le thiényle, le pyrrolyle, le quinoxalinyle, le furanyle, I'imidazolyle, l'indolyle, l'isoxazolyle, l'isothiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, le thiazolyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle, et les groupes issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement le quinolynyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle.
Les radicaux Hétérocyclyles désignent les systèmes mono ou bicycliques, saturés ou partiellement insaturés, non aromatiques, de 5 à 10 atomes de carbone, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Parmi les Hétérocyclyles, on peut notamment citer l'époxyéthyle, l'oxiranyle, l'aziridinyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, le pyrazolidinyle, l'imidazolidinyle, le tétrahydrothiophényle, le dithiolanyle, le thiazolidinyle, le tétrahydropyranyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, le dithianyle, le thiomorpholinyle, le dihydrofuranyle, le 2-imidazolinyle, le 2,-3pyrrolinyle, le pyrazolinyle, le dihydrothiophényle, le dihydropyranyle, le pyranyle, le tétrahydropyridyle, le dihydropyridyle, le tétrahydropyrinidinyle, le dihydrothiopyranyle, et les groupes correspondants issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement les cycles époxyéthyle, l'oxiranyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, le tétrahydropyranyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, et plus particulièrement le e tétrahydropyranyle.
L'expression sels pharmaceutiquement acceptables fait référence aux sels d'addition acide relativement non toxiques, inorganiques et organiques, et les sels d'addition de base, des composés de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés in situ pendant l'isolement final et la purification des composés. En particulier, les sels d'addition acide peuvent être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme épurée avec un acide organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Parmi les exemples de sels d'addition acide on trouve les sels bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, éthane- sulfonates, benzènesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. (Voir par exemple S. M. Berge et al. Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci, 66: p.1-19 (1977) qui est incorporé ici en référence). Les sels d'addition acide peuvent également être préparés en faisant réagir séparément le composé purifié sous sa forme acide avec une base organique ou inorganique et en isolant le sel ainsi formé. Les sels d'addition acide comprennent les sels aminés et métalliques. Les sels métalliques adaptés comprennent les sels de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium et aluminium. Les sels de sodium et de potassium sont préférés. Les sels d'addition inorganiques de base adaptés sont préparés à partir de bases métalliques qui comprennent hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc. Les sels d'addition aminés de base adaptés sont préparés à partir d'amines qui ont une alcalinité suffisante pour former un sel stable, et de préférence comprennent les amines qui sont souvent utilisées en chimie médicinale en raison de leur faible toxicité et de leur acceptabilité pour l'usage médical: ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylenediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzyl-phénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium, triéthylamine, dibenzylamine, éphénamine, dehydroabiétylamine, N-éthyl-pipéridine, benzylamine, tétra- méthylammonium, tétraéthylammonium, méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, acides aminés de base, par exemple lysine et arginine, et dicyclohexylamine, et analogues.
Par "groupe précurseur", on entend toute fonction chimique permettant par une ou plusieurs réaction(s) chimique(s) appropriée(s) appelée ici "réaction de dérivatisation" de former la fonction chimique désirée.
L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux 30 énantiomères, diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (I).
Les composés de l'invention de formule (I) définis tels que précédemment, possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celles décrites par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent.
Selon un autre objet, la présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis précédemment.
II est entendu que les composés de formule (I) peuvent être préparés par un procédé similaire, à partir de produits de départ appropriés.
Selon l'invention, le procédé de préparation d'un composé de formule (I) comprend l'étape de préparation d'un composé de formule (l') correspondant: (R6)j (CH2)i Ra' R5 R3 N // O S 0 R1 R2 (l') dans laquelle R2, R3, R6, j sont tels que définis en formule (I), i' représente 0 ou i, tel que défini en formule (I) et R4' représente un atome d'hydrogène, ou représente R4 tel que défini en formule (I) ou représente un groupe Z-Gp où Gp 20 représente un groupe partant, ou représente encore un groupe CO2H, à partir d'un composé de formule (III) : (RA)J (CH2)i1Ra (III) par action d'un composé de formule (IV) : R1-S02-Hal (IV) dans laquelle R1 est tel que défini en formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, suivie éventuellement dans le cas où dans la formule (I') R5 est différent de H, de l'alkylation de l'atome d'azote.
De préférence, on opère en présence d'une base, notamment une base organique telle que la triéthylamine, ou la pyridine, 4diméthylaminopyridine seule ou en mélange avec la triéthylamine, ou encore les bases minérales telles K2CO3, KOH, dans un milieu solvant approprié tel que le dichlorométhane ou encore le THF, DMF, pyridine, ou l'eau utilisée de préférence avec les bases minérales précitées.
On opère généralement à température ambiante, et il peut être parfois préférable de commencer la réaction à température inférieure ou égale à 0 C ou à chaud (notamment dans ce dernier cas lorsque l'on opère en présence de K2CO3 /eau, pyridine).
Lorsque dans la formule (I'), i' représente i tel que défini en formule (I) et R4' représente un groupe Z-(Alkyle)n-Tp où n=p=0, c'est-à-dire un groupe ZH, le composé de formule (I) où n et/ou p est/sont différents de 0, peut être obtenu à partir du composé (l') par alkylation du groupe ZH. Notamment, on peut opérer par action d'un composé de formule Hal-(Alkyle) n-Tp, où Alkyle, n, T, p sont tels que définis en formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore. Généralement, on préfère opérer dans un four à micro-ondes.
On peut également opérer au moyen d'un composé de formule CI3CC(=NH)-O(Alkyle)n-Tp, où Alkyle, n, T, p sont tels que définis en formule (I) ou un composé similaire. Généralement, on opère en présence de BF3-Et2O, ou un acide de Lewis convenable en milieu solvant convenable tel que le THF ou l'éther.
Lorsque dans la formule (I'), i' représente i tel que défini en formule (I) et R4' représente un groupe représente un groupe Z-Gp, où Gp représente un groupe partant, tel que le groupe THP ou un groupe sylyle, le composé de formule (I) dans lequel R4 représente un groupe Z-(Alkyle) n-Tp où n=p=0 peut être obtenu à partir du composé (I') par élimination du groupe partant. Notamment, on peut opérer par passage sur résine, telle que la résine Dowex, par élution au méthanol, THF ou dichlorométhane.
Lorsque dans la formule (I'), i' représente i tel que défini en formule (I) et R4' représente un groupe représente un groupe CO2H, le composé de formule (I) dans lequel R4 représente un groupe Z-(Alkyle)n-Tp où n=p=0 peut être obtenu à partir du composé (l') par réduction du groupe CO2H. Notamment, on peut opérer au moyen de BH3.Me2S ou LiAIH4 en solution dans le toluène, THF ou éther.
Lorsque dans la formule (I'), R5 représente un atome d'hydrogène, le composé de formule (I) peut être obtenu à partir du composé (I') par alkylation du groupe NH-.
Notamment, on peut opérer par action d'un composé de formule Hal-R5, où 10 R5 est tel que défini en formule (I) et Hal représente un atome d'halogène.
Généralement, on préfère opérer au moyen d'une base, notamment t-BuOK, KOH, HNa.
Lorsque dans la formule (l'), i' représente i tel que défini en formule (I) et R4' représente un groupe Z-(Alkyle)n-Tp où n, p, Alkyle, T sont tels que définis en formule (I) et Z représente S(0)q- où q=O, le composé de formule (I) dans lequel q est différent de 0 peut être obtenu par oxydation du composé de formule (I').
Notamment, on peut opérer par action de tout oxydant de fonction soufrée convenable, tel que mCPBA ou encore au moyen de péroxyde d'hydrogène dans 20 un milieu solvant tel que le dichlorométhane ou l'acide acétique, l'acétone.
Le procédé selon l'invention peut comprendre, en outre l'étape d'isolation du composé (I) formé.
Le composé de formule (III) peut être obtenu à partir du composé de 25 formule (V) correspondante: (cH2)i Ra' R3 R2 (V) dans laquelle R2, R3, R6, j sont tels que définis en formule (I), i' et R4' sont tels que définis en formule (I') par réduction de la fonction nitrile au moyen de tout agent de réduction convenable. On peut notamment opérer au moyen de BH3. Me2S ou LiAIH4 en solution dans le toluène, THF ou éther. Le composé de formule (V) peut être obtenu à partir du composé de 5
formule (VI) correspondante: (CH2)i' R4' Hal (VI) dans laquelle R6, j sont tels que définis en formule (I), i' et R4' sont tels que définis en formule (I') et Hal représente un atome d'halogène, tel que le Chlore ou le 10 Brome, par action d'un composé de formule (VII) : R37CN R2 (VII) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis en formule (l').
Généralement, on opère au moyen de lithium di-isopropylamine (LDA) en présence d'hexaméthylphosphotriamide (HMPT) ou de diméthylimidazolydinone dans un solvant tel que THF, éther ou dioxane.
Le composé de formule (VI) est disponible commercialement ou peut être préparé par application ou adaptation de méthodes connues de l'homme de l'art au moyen de produits de départ appropriés, ou encore par application ou adaptation des méthodes décrites dans les exemples.
De la même façon, les produits de formule (IV) et (VII) sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues de l'homme de l'art au moyen de produits de départ appropriés.
Les produits de bases ou les réactifs utilisés sont disponibles commercialement et/ou peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les Exemples de Référence ou leurs équivalents chimiques évidents.
Dans les réactions décrites ci-avant, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs, par exemple les groupes hydroxy, amino, imino, thio, carboxy, lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, pour éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples voir T.W. Greene et P.G.M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F.W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Le composé de formule (1) ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative.
Il sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention peuvent contenir des centres asymétriques. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. II apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréoisomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques, de composés de formule (I) ci- dessus. Ce type. d'isomères peuvent être séparés de leurs mélanges, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou des techniques de recristallisation, ou ils sont préparés séparément à partir des isomères appropriés de leurs intermédiaires.
Aux fins de ce texte, il est entendu que les formes tautomériques sont 30 comprises dans la citation d'un groupe donné, par exemple thio/mercapto ou oxo/hydroxy.
Les sels d'additions acides sont formés avec les composés utiles selon l'invention dans lesquels une fonction de base tels qu'un groupe amino, alkylamino ou dialkylamino est présente. Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques, sont préférés. Les sels sélectionnés sont choisis de façon optimale pour être compatibles avec les véhicules pharmaceutiques habituels et adaptés pour l'administration orale ou parentérale. Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés par réaction de la base libre avec l'acide approprié, par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être préparés soit en dissolvant la base libre dans de l'eau ou dans une solution aqueuse alcoolisée ou des solvants adaptés contenant l'acide approprié et en isolant le sel en évaporant la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution. Parmi les acides adaptés pour l'usage dans la préparation de ces sels on trouve acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, divers acides carboxyliques et sulfoniques organiques, tels que acide acétique, acide citrique, acide propionique, acide succinique, acide benzoïque, acide tartrique, acide fumarique, acide mandélique, acide ascorbique, acide malique, acide méthane-sulfonique, acide toluène- sulfonique, acides gras, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzènesulfonate, benzoate, propionate de cyclopentane, digluconate, dodécylsulfate, bisulfate, butyrate, lactate, laurate, sulfate de lauryle, malate, hydroiodide, 2-hydroxy-éthanesulfonate, glycérophosphate, picrate, pivalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phénylpropionate, thiocyanate, 2-naphtalène-sulfonate, undécanoate, nicotinate, hémisulfate, heptonate, hexanoate, camphorate, camphersulfonate et autres.
Les sels d'addition acide des composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir des sels par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition acide par traitement avec un alkali, par exemple une solution de bicarbonate de sodium aqueuse ou une solution d'ammoniac aqueuse.
Les composés utiles selon cette invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par l'application ou l'adaptation de procédés connus. Par exemple, les composés parents utiles selon l'invention peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition de base par le traitement avec un acide, par exemple un acide chlorhydrique.
Les sels d'addition de base peuvent être formés lorsque le composé utile selon l'invention contient un groupe carboxyle, ou un bioisostère suffisamment acide. Les bases qui peuvent être utilisées pour préparer les sels d'addition de base comprennent de préférence celle qui produisent, lorsqu'elles sont associées à un acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les cations ne sont pas toxiques pour le patient dans les doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les effets inhibiteurs bénéfiques inhérents à la base libre ne soient pas annulés par les effets secondaires imputables aux cations. Les sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant ceux dérivés des sels de métal alcalino-terreux, dans la portée de l'invention comprennent ceux dérivés des bases suivantes: hydrure de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de lithium, hydroxyde de magnésium, hydroxyde de zinc, ammoniac, éthylènediamine, N-méthyl-glucamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N,N'-dibenzyléthylènediamine, chloroprocaïne, diéthanolamine, procaïne, N-benzylphénéthylamine, diéthylamine, pipérazine, tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, hydroxyde de tétraméthylammonium et analogues.
Les composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés, ou formés pendant le processus de l'invention, sous forme de solvates (par exemple hydrates). Les hydrates des composés utiles selon la présente invention peuvent être facilement préparés par la recristallisation d'un mélange de solvant aqueux/organique, en utilisant des solvants organiques tels que dioxan, tétrahydrofuranne ou méthanol.
Selon un autre objet, la présente invention concerne encore les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
De préférence, ladite composition contient une quantité efficace du composé selon l'invention.
De préférence, ladite composition est administrée à un patient qui en a besoin.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée.
Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux.
Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides.
Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés.
Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules et/ou excipients les plus commodément utilisés.
La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. Les produits de départ sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés par des procédés connus en soi.
La fréquence de l'appareil de RMN utilisée pour l'enregistrement des spectres du proton des exemples proposés ci-dessous est de 300 MHz. Le signe s désigne un singulet; d un doublet; t un triplet; q un quadruplet et m un massif. Les valeurs sont exprimées en ppm.
Les spectres de LC-MS sont obtenus sur un appareil simple quadrupôle, équipé d'une sonde électrospray.
Les schémas réactionnels suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif du procédé selon l'invention:
exemples 1 à 20
R4-X ou R4-OMs HNa DMF
R-SH
HNa DMF (CH2)i'-OMs Hal (CH2)i'-OH Hal Hal (CH,)i'-R,' Mg CO2 THF Me/ Cs2CO3 >=O UA/F/4 THF (CH,)i'-R,' (CH,)i'-R,' BH3.Me2S THF Hal (CH2)i'R4 (CH,)i'-R,' SOC/2 Pyr Et2O ou TMS-Br CHCI3 R3 R2 LDA DM/ THF R3 R2 (CH2)i -R4 LlA/H4 THF (CH,)i'-R,' ArSO2Cl Et3N DCM
exemples 21 à 30
mPCBA DCM ou H202 AcOH (CH2)i-S-(Alkyle)n-Tp R3 R2 (CH2)i-SO2-(AIk) n-Tp f R3 R2 exemples 31-32 et 70-71 CI3C-C(=NH)-O-(A/k)n-Tp BF3. Et2O THF ou Hal-(A/k)n-Tp tBuOK micro-ondes R3 R2 (CH2)i-Z-(Alk)n-Tp (CH2)i-ZH R3 R2 R3 R2 R5-X tBuOK R3 R2
exemples 33-69
(CH2)i-Z-Gp
exemples 51-53, 58
Résine Dowex Me OH
exemples
33-50 (EP 472 449) 54, 61-63, 65-66 (CH2)i-ZH R1 R3 R2 exemples 55-57 5960, 64 67-69 BH3. Me2S PhMe THF (CH2)i - CO2H R3 R2 m=0,1 R1 exemples 7273 (à supprimer si FG n'est pas modifiée de façon à inclure les ex 72 et 73) BH3.Me2S R3 THF
H
H
O
RI
R-COCI R2
exemple 72 R3 R2
AIMe3 DCM
exemple 73
1.1 EXEMPLE 1
2,4-Dichloro-N-j(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyllbenzyl} cyclobutyl) méthyllbenzènesulfonamide a) 1-Bromo-4-[2-(cyclopropylméthoxy) éthyl] benzène Sur une suspension sous azote de 656,5 mg (16,4 mmoles) d'HNa (à 60 dans l'huile) dans 15 ml de DMF, on coule en 10 minutes une solution de 3 g (14,9 mmoles) de 2-(4-bromophényl)éthanol dans 5 ml de DMF. Après 1/2 h d'agitation à température ambiante, on refroidit le milieu réactionnel à 10 C et on ajoute en 15 minutes une solution de 2,4 g (17,9 mmoles) de (bromométhyl) cyclopropane dans 10 ml de DMF.
Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans l'eau glacée et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide pour donner une huile. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-heptane (4:1), on obtient 1, 94 g du composé attendu.
Rendement: 51,0 0/0 RMN (CDCI3) : 0.2 (m, 2 H), 0.5 (m, 2 H), 1.0 (m, 1 H) , 2.8 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.3 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.6 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H) b) Acide 4-[2-(cyclopropylméthoxy) éthyl] benzoïque Une solution de 949,2 mg (3,7 mmoles) du composé préparé dans l'exemple la, dans 3 ml de THF est ajouté goutte à goutte sur un mélange sous azote, composé de 90,5 mg (3,7 mmoles) de copeaux de magnésium, de 2 ml de THF et d'un cristal d'iode. Le milieu réactionnel est alors porté 1 heure à reflux, jusqu'à disparition du magnésium. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur 10 g de carboglace broyée.
On laisse revenir à température ambiante sous agitation, avant d'ajouter 50 ml d'éther éthylique et d'acidifier par HCI 16 %. La phase organique récupérée est lavée à l'eau puis extraite par 3 x 10 ml d'une solution de NaOH 1 N. La phase aqueuse basique est acidifiée par HCI 16 % pour donner un précipité blanc qui est lavé à l'eau. Après séchage sous vide, on obtient 417 mg d'un solide blanc.
Rendement: 50,9 RMN (DMSO-d6) : 0.1 (m, 2 H), 0.4 (m, 2 H), 0.9 (m, 1 H), 2.9 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.2 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.6 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 7. 4 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 7.9 (m, 2 H), 12.8 (s, 1 H) c) {4[2(Cyclopropylméthoxy)éthyl] phényl}méthanol Sur une solution sous azote, de 410 mg (1,9 mmole) du composé préparé dans l'exemple lb, dans 100 ml de THF, on ajoute 1,024 ml (2 mmoles) de BH3.Me2S (solution 2 M dans le toluène). Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 39, 5 ml d'eau, 89,5 ml de toluène et 283 mg (1,1 équivalent) de K2CO3 en solution dans 39,5 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est récupérée et la phase aqueuse extraite par 80 ml de toluène. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide pour donner 299 mg d'huile jaune. Cette huile est reprise par 35 ml de méthanol et agitée 1 heure à température ambiante.
Après élimination du surnageant et concentration sous vide du résidu, on obtient 258 mg d'huile.
Rendement: 67,0 % RMN (CDCI3) : 0.2 (m, 2 H), 0.5 (m, 2 H), 1.1 (m, 1 H), 1.6 (s, 1 H), 2.9 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.3 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.6 (t, J=7. 3 Hz, 2 H), 4.7 (s, 2 H), 7.3 (m, 4 H) d) 1-(Chlorométhyl)-4-[2(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzène Sur un mélange de 256 mg (1,24 mmole) du composé préparé dans l'exemple 1c, de 0,12 ml (1,49 mmole) de pyridine et de 5 ml d'éther éthylique, on ajoute à 0 C, 0,108 ml (1,49 mmole) de chlorure de thioryle. Après une demi-heure d'agitation à 0 C, on laisse revenir à température ambiante.
Après 16 heures d'agitation, on ajoute 10 ml d'eau et on extrait par l'éther.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide pour donner 248 mg d'huile jaune.
Rendement: 89,0 % RMN (CDCI3) : 0.2 (m, 2 H), 0.5 (m, 2 H), 1.1 (m, 1 H), 2.9 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.3 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.6 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4. 6 (s, 2 H), 7.3 (m, 4 H) 20 e) 1-{4-[2-(Cyclopropylméthoxy)éthyl] benzyl} cyclobutanecarbonitrile A une solution sous azote de 0,169 ml (1,2 mmole) de diisopropylamine dans 2,5 ml de THF, maintenue à -30 C, on ajoute 0,75 ml (1,2 mmole) de nbutyllithium (solution 1,6 M dans l'hexane) en 10 minutes. Après 15 minutes d'agitation à -30 C, on ajoute à -60 C, 0,172 ml (1,57 mmole) de 1,3-diméthyl-2-imidazolidinone en 1/4 heure. Ensuite, on ajoute à -70 C en 10 minutes, 88,43 mg (1,09 mmole) de cyclobutanecarbonitrile en solution dans 0,75 ml de THF. La solution orange obtenue est agitée 1 heure à -70 C, avant d'ajouter en 10 minutes, 245 mg (1,09 mmole) du composé préparé dans l'exemple 1d en solution dans 0,75 ml de THF. Après 2 heures d'agitation à -70 C, le milieu réactionnel orange est versé dans 15 ml d'eau, acidifié par HCI 1 N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide, pour donner une huile jaune. Après purification par flash- chromatographie sur gel de silice, dans le dichlorométhane, on obtient 141 mg d'une huile jaune clair.
Rendement: 48,0 % RMN (CDCI3) : 0.2 (m, 2 H), 0.5 (m, 2 H), 1.1 (m, 1 H), 2.1 (m, 4 H), 2.5 (m, 2 H), 2.9 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.0 (s, 2 H), 3.3 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.6 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.2 (m, 4 H) f) [(1-{4[2(Cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]amine Sur une suspension sous azote, de 49,31 mg (1,3 mmole) de LiAIH4 dans 3 ml de THF, on ajoute 140 mg (0,52 mmole) du composé préparé dans l'exemple le en solution dans 2 ml de THF. Après 4 heures d'agitation à reflux, l'excès d'hydrure est détruit à l'eau et on ajoute 10 ml d'éther éthylique et 2 g de Na2SO4. Après filtration et concentration sous vide, le résidu est repris par 15 ml d'eau, acidifié par HCI 16%, lavé à l'éther éthylique avant d'être amené à pH 10 par une solution de NaOH. Cette phase aqueuse est extraite par l'éther.
La phase organique lavée à l'eau est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide pour donner 96,8 mg d'une huile incolore utilisée sans purification.
Rendement: 87,0 0/0 RMN (CDCI3) : 0.0 (m, 2 H), 0.3 (m, 2 H), 0.9 (m, 1 H) , 1.7 (m, 8 H), 2.5 (s, 2 H), 2.6 (s, 2 H), 2.7 (t, J=7.4 Hz, 2 H) , 3.1 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.5 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 6.9 (m, 4 H) g) 2,4-DichloroN-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}-cyclobutyl)méthyl] benzènesulfonamide A une solution de 96,8 mg (0,31 mmole) du composé préparé dans l'exemple 1f, dans 1 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,129 ml (0,92 mmole) de triéthylamine, puis à -20 C en 5 minutes, une solution de 83,184 mg (0,34 mmole) de chlorure de 2,4-dichlorobenzènesulfonyle dans 0,5 ml de diclorométhane.
Après 1/2 heure d'agitation à -20 C et 3 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans 10 ml d'eau et extrait par le dichlométhane.
La phase organique lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4 est concentrée sous vide, pour donner un solide pâteux, purifié par flash-chromatographie sur gel de silice dans le chloroforme. On obtient 98 mg d'un solide blanc cassé.
Rendement: 66,0 % RMN (CDCI3) : 0.2 (m, 2 H), 0.5 (m, 2 H), 1.1 (m, 1 H), 1.8 (m, 6 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 2.9 (t, J=7.3 Hz, 2 H) , 3.3 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.6 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.8 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 7.0 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.4 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.5 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.0 (d, J=8.6 Hz, 1 H) LC-MS: ES+ 482,3 484,3 486,3 2 atomes de chlore
1.2 EXEMPLES 2 - 5
Obtenus en opérant comme dans l'exemple 1.
Tableau 1 N\H4) 0 Ar
Ex Ar RMN LC-MS 2 4-Chlorophényl 0.2 (m, 2 H), 0.5 (m, 2 H), 1.1 (m, 1 H), 1.8 ES+ 470.3 472.3 3 4-Méthylphényl (m, 6 H), 2.7 (s, 2 H), 2. 9 (m, 4 H), 3.3 (d, 1 atome.3 Chlore 4 1-Naphthyl J=6.9 Hz, 2 H), 3.6 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.3 (t, ES+ 428.4 450.4 J=6.3 Hz, 1 H), 7.0 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.1 (m, ES+ 464.4 486.4 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.7 (m, 2 H) 0.2 (m, 2 H), 0. 5 (m, 2 H), 1.1 (m, 1 H), 1.8 (m, 6 H), 2.4 (s, 3 H), 2.7 (s, 2 H), 2.9 (m, 4 HH)33.3 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.6 (t, J=7.4 Hz, 2 ), 4.2 (t, J=6. 3 Hz, 1 H), 7.0 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.1 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.3 (m, 2 H), 7. 7 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 1 0.2 (m, 2 H), 0.5 (m, 2 H), 1.1 (m, 1 H), 1.7 (m, 6 H), 2.6 (s, 2 H), 2.8 (m, 4 H), 3.3 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 4. 4 (t, J=6.4 Hz!, 1 H), 6.8 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.9 (d, J=8.0 Hz 2 H), 7. 5 (m, 1 H), 7.7 (m, 2 H), 8.0 (m, 1 H), 8.1 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.2 (dd, J=7.3, 1.2 Hz,, 1 H), 8.6 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 4-Méthoxyphényl 0.2 (m, 2 H), 0.5 (m, 2 H), 1.1 (m, 1 H), 1.8 ES+ 444.4 (m, 6 H), 2.7 (s, 2 H), 2.9 (m, 4 H), 3.3 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.6 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.9 (s 3 H), 4.1 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 7.0 (m, 4 H), 7.1 (m, 2 H), 7.8 (m, 2 H)
1.3 EXEMPLE 6
4-Chloro-N [(1 4-[2-(cyclopentyloxy)éthyllbenzyl} cyclob utyl) méthyll benzènesulfonamide a) 1-Bromo-4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzène Obtenu en opérant comme dans l'exemple la, à partir de sulfonate de cyclopentylméthane (J. Am. Chem. Soc. (1997) 119, 2125).
Rendement: 36 % RMN (CDCI3) : 1.6 (m, 8 H), 2.8 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.5 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.9 (m, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H) b) Acide 4[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzoïque Obtenu en opérant comme dans l'exemple lb, à partir du composé obtenu dans l'exemple 6a.
Rendement: 60,0 % RMN (DMSO-d6) : 1.5 (m, 8 H), 2.8 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3. 5 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.8 (m, 1 H), 7.3 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.8 (m, 2 H), 12.8 (s, 1 H) c) 4-[2-(Cyclopentyloxy)éthyl]benzoate de méthyle Un mélange de 2,97 g (12,68 mmoles) du composé obtenu dans l'exemple 6b, de 8,26 g (25,35 mmoles) de carbonate de césium et 50 ml d'acétone est agité '/2 heure à température ambiante, avant d'ajouter 1,578 ml (25,35 mmoles) d'iodure de méthyle. Après 16 heures sous agitation, le milieu réactionnel est concentré sous vide, repris par l'éther éthylique, lavé à l'eau et séché sur Na2SO4.
Après concentration sous vide, on obtient 2,95 g d'huile jaune.
Rendement: 94 la RMN (CDCI3) : 1.6 (m, 8 H), 2.9 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.6 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 3.9 (m, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 7.3 (m, 2 H), 7.9 (m, 2 H) d) {4-[2(Cyclopentyloxy)éthyljphényl}méthanol A une suspension de 1,353 g (35,64 mmoles) de LiAIH4 dans 60 ml de THF, sous azote, on ajoute 2,95 g (11,88 mmoles) du composé préparé dans l'exemple 6c en solution dans 15 ml de THF. Le milieu réactionnel est porté à reflux 3,5 heures. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte, 10 ml d'eau, puis 100 ml d'éther éthylique. Le précipité formé est filtré. Le filtrat est séché sur Na2SO4 avant d'être concentré sous vide pour donner une huile, qui est purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice dans le dichlorométhane. On obtient 1,92 g d'huile.
Rendement: 73 0/0 RMN (CDCI3) : 1.5 (m, 9 H), 2.8 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.5 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.8 (m, 1 H), 4.6 (s, 2 H), 7.2 (m, 4 H) e) 1(Bromométhyl)-4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzène A une solution de 1,92 g (8,715 mmoles) du composé obtenu dans l'exemple 6d, dans 28 ml de chloroforme, on ajoute 1,725 g (13,07 mmoles) de bromure de triméthylsilane en solution dans 8 ml de chloroforme. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on ajoute 60 ml de dichlorométhane et on lave à l'eau, avant de sécher sur Na2SO4. Après concentration sous vide, on obtient 2,39 g d'huile jaune, qui est purifiée par flashchromatographie sur gel de silice dans le dichlorométhane. On obtient 2, 21 g d'huile.
Rendement: 90 % RMN (CDCI3) : 1.6 (m, 8 H), 2.8 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.5 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.8 (m, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 7.2 (m, 4 H) f) 1-{4-[2(Cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutanecarbonitrile Obtenu en opérant comme dans l'exemple le.
Rendement: 32 % RMN (CDCI3) : 1.6 (m, 8 H), 2.1 (m, 4 H), 2.5 (m, 2 H), 2. 8 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.0 (s, 2 H), 3.6 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.9 (m, 1 H), 7.2 (m, 4 H) g) [(1-{4-[2-(Cyclopentyloxy)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl] amine Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1f.
Rendement: 48 % RMN (CDCI3) : 1.7 (m, 16 H), 2.6 (s, 2 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.6 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.9 (m, 1 H), 7.1 (m, 4 H) h) 4-Chloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}-cyclobutyl) méthyl] benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1g en partant du chlorure de l'acide 4-chlorobenzènesulfonique.
Rendement: 88 0/0 RMN (CDCI3) : 1.7 (m, 14 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (m, 4 H), 3.6 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.9 (m, 1 H), 4.2 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 6. 9 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.7 (m, 2 H) LC-MS: ES+ 462,3 464,3 484,3 486,2 1 atome de chlore
1.4 EXEMPLES 7 A 10
Obtenus en opérant comme dans l'exemple 6.
Tableau 2
1.5 EXEMPLE 11
4-Chloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzyl} cyclobutyl) méthyll benzènesulfonamide a) 1-Bromo-4-[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzène Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 a, à partir de méthylsulfonate de 2-(4bromophényl)éthyle (Carbohydr. Res. (2003) 338, 29) et de cyclopentanethiol.
Rendement: 79 %
RMN LC-MS
1.7 (m, 14 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (m, J=7.2, 7.2 Hz, 4 H), 3.6 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.9 (dd, J=5.4, 3.5 Hz, 1 H), 4.8 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 7.0 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.4 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.5 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.0 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 1.7(m, 14 H), 2.4 (s, 3 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (m, 4 1H), 3.6 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.9 (m, 1 H), 4.2 (t, J=6.5 i Hz, 1 H), 7.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 (m, 2 H), 7.7 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 1.7 (m, 14 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (m, J=14.2, 7.0 Hz, 4 H), 3.6 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.9 (m, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 4.1 (t, J=6.5 Hz, 1 H) , 7.0 (m, 4 H), 7.1 (m, 2 H), 7.8 ES- 456,4 (m, 2 H) 1.7 (m, 14 H), 2.6 (s, 2 H), 2.8 (m, 4 H), 3.5 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.9 (dd, J=5.2, 3.7 Hz, 1 H), 4.4 (t, 1J=6.3 Hz, 1 H), 6.8 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.9 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.5 (m, 1 H), 7.7 (m, 2 H), 8.0 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.1 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 8.2 (dd, J=7.3, 1.0 Hz, 1 H), 8.6 (d, J=8.4 Hz, 1 H) ES+ 500,3 7 2, 4Dichlorophényl 8 4-Méthylphényl 9 4-Méthoxyphényl 1-Naphthyl ES+ 496,2 498,2 500,2 518,2 520,2 2 atomes de Chlore ES+ 442,4 464,3 ES+ 480,4 RMN (CDCI3) : 1.5 (m, 4 H), 1.7 (m, 2 H), 2.0 (m, 2 H), 2.8 (m, 4 H), 3.1 (m, 1 H), 7.1 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H) b) Acide 4-[2-(cyclopentylthio)éthyl] benzoïque Obtenu en opérant comme dans l'exemple lb. Rendement: 59 0/0 RMN (DMSO-d6) : 1.5 (m, 6 H), 1.9 (m, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 3. 1 (m, 1 H), 7.4 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.9 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 12.8 (s, 1 H) c) 4-[2(Cyclopentylthio)éthyl]benzoate de méthyle Obtenu en opérant comme dans l'exemple 6c.
Rendement: 95 0/0 RMN (DMSO-d6) : 1.5 (m, 6 H), 1.9 (m, 2 H), 2.7 (m, 2 H) , 2.9 (m, 2 H), 3.0 (m, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 7.2 (m, 2 H), 7.9 (t, J=8.1 Hz, 2 H) d) {4-[2(Cyclopentylthio))éthyl]phényl}méthanol Obtenu en opérant comme dans l'exemple 6d.
Rendement: quantitatif RMN (CDCI3) : 1.5 (m, 7 H), 1.8 (m, 2 H), 2. 6 (m, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 3.0 (m, 1 H), 4.5 (s, 2 H), 7.2 (m, 4 H) e) 1(Ohlorométhyl)-4-[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzène Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1d.
Rendement: 30 0/0 RMN (CDCI3) : 1.5 (m, 4 H), 1.7 (m, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 3.1 (m, 1 H), 4.5 (s, 2 H), 7.1 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.3 (m, 2 H) f) 1-{4-[2(cyclopentylthio)éthyl]benzyl} cyclobutanecarbonitrile Obtenu en opérant comme dans l'exemple le.
Rendement: 55 % RMN (CDCI3) : 1.6 (m, 4 H), 1.8 (m, 2 H), 2.1 (m, 3 H), 2. 2 (m, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 3.0 (s, 2 H) , 3.2 (m,1 H), 7.3 (m, 4 H) g) [(1-{4-[2-(Cyclopentylthio)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]amine Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1f.
Rendement: 63 RMN (CDCI3) : 1.7 (m, 4 H), 2.0 (m, 12 H), 2.8 (s, 2 H), 3. 0 (m, 6 H), 3.2 (m, 1 H), 7.2 (m, 4 H) h) 4-Chloro-N-[(1-{4-[2(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}-cyclobutyl)méthyl] benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1g à partir du chlorure de l'acide 4-chlorobenzènesulfonique.
Rendement: 81 RMN (CDCI3) : 1.7 (m, 14 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (m, 6 H), 3. 1 (m, 1 H), 4.2 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 7.0 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.7 (m, 2 H) LC-MS: ES- 476,4 478,4 1 atome de chlore
1.6 EXEMPLES 12 A 20 Obtenus en opérant comme dans l'exemple 11.
Tableau 3
1.7 (m, 12 H), 2.0 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 2 H), 2.6 (s, 2 H), 2.7 (m, 6 H), 3.1 (m, 1 H), 4.4 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 6.8 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.9 Cyclopentyl 1-Naphthyl (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.5 (m, 1 H), 7.7 (m, 2 1 I H), 8.0 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.1 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.2 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H), 8.6 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 1.8 (m,6H),2.1 (s, 3 H), 2.7 (m, 4 H), 2.8 16 Méthyl 4-Chlorophényl (m, 4 H), 4.2 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 6.9 (m, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.7 (m, 2 H) ES+ 458,1 460,1 1.8 (m, 6 H), 2. 1 (s, 3 H), 2.8 (m, 8 H), 4.8 (t,, 462,2 Méthyl 2,4-Dichlorophényl J=6.3 Hz, 1 H), 7.1 (m, 4 H), 7.4 (m, 1 H), ES- 456,2 458,2 7.5 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.0 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 1.8 (m, 14 H), 2.4 (s, 3 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (m, 6 H), 3.1 (m, 1 H), 4.2 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 17.0 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.7 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 1.7(m, 14 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (m, 6 H), 3.1 14 Cyclopentyl 1 4-Méthoxyphényl (m, 1 H) , 3.9 (s, 3 H), 4.1 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 17.0 (m, 4 H), 7.1 (m, 2 H), 7.7 (m, 2 H)
LC-MS
ES+ 512,2 514,2 516,2 534,1 536,1 ES- 510,2 512,2 2 atomes de chlore Ar RMN 1.8 (m, 14 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (m, 6 H), 3.1 4-DichlorophénylI(m, 1 H), 4.8 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 7.1 (m, J=81 Hz, 4 H), 7. 4 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 12! Cyclopentyl 13 Cyclopentyl 4-Méthylphényl ES+ 458,2 480,2 ES+ 474,2 496,2 ES- 472,3 o Ex 7.5 (t, J=2.2 Hz, 1 H), 8. 0 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 1.8 (m, 6 H), 2.1 (s, 3 H), 2.7 (m, 4 H), 2.8 19' Méthyl 4Méthoxyphényl (m, 4 H), 3.9 (s, 3 H), 4.1 (m, 1 H), 7.0 (m, 4 H), 7.1 (m, 2 H), 7.7 (m, 2 H) 1.7 (m,6H),2.1 (s, 3 H), 2.6 (m, 4 H), 2.8 (m, 4 H), 4. 4 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 6.8 (m, 2 H), 20, Méthyl 1-Naphthyl 6.9 (m, 2 H), 7. 5 (m, 1 H), 7.7 (m, 2 H), 8.0 (m, 1 H), 8.1 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.2 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1 H), 8.6 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 2 atomes de chlore ES+ 404,2 426,2 ES+ 420,2 442,2 ES+ 440,2 462,2 18 Méthyl 4-Méthylphényl 1.8 (m, 6 H), 2.1 (s, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 2.7 (m, 4 H), 2.8 (m, 4 H), 4.1 (m, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.7 (d, J=8. 2 Hz, 2 H)
1.7 EXEMPLE 21
4-Chloro-N-j(1-{4-j2-(cyclopentylsulfonyl)éthyllbenzyl}cyclobutyl) méthyllbenzènesulfonamide A une solution de 20 mg (0,042 mmole) du composé préparé dans l'exemple 11, dans 1 ml de dichlorométhane, on ajoute 28,125 mg (0,125 mmole) d'acide méta-chloroperbenzoïque.
Après 16 heures d'agitation à température ambiante, on dilue le milieu réactionnel avec 10 ml d'éther éthylique, on lave 2 fois par une solution saturée en NaHCO3, puis par l'eau, avant de sécher la phase organique sur Na2SO4. Après concentration sous vide et purification par flashchromatographie sur gel de silice dans un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (98:2), on obtient 21 mg de solide beige clair.
Rendement: 98 % RMN (CDCI3) : 1.9 (m, 14 H), 2.7 (s, 2 H), 2.9 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.2 (m, 5 H), 4.2 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 7.0 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7. 1 (m, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.8 (m, 2 H) LC-MS: ES+ 510,3 512,3 1 atome de chlore
1.8 EXEMPLES 22 A 30
Obtenus en opérant comme dans l'exemple 21. Tableau 4 o Fi S R
O-SA O O r
Ex R Ar RMN LC-MS 1.7 (m, 4 H), 1.9 (m, 10 H), 2.7 (s, 2 ES+ 544,1 H), 2. 8 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.2 (m, 4 546,1 548,1 22 Cyclopentyl 2,4Dichlorophényl ' H), 3.3 (m, 1 H), 4.8 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 566,1 568,1 7. 1 (m, 4 H), 7.4 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 570,1 H), 7.5 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8. 0 (d, 2 atomes de J=8.4 Hz, 1 H) chlore 1.7 (m,4H), 1.9 (m, 10 H), 2.4(s, 3 !H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (d, J=6.5 Hz, 2 H), ES+ 490,3 23 Cyclopentyl 1 4-Méthylphényl 3.1 (m, 4 H), 3.3 (m, 1 H), 4.1 (t, J=6.5 512,3 Hz, 1 H), 7. 1 (m, 4 H), 7.3 (m, 2 H), ES- 488,4 7.7 (m, 2 H) 1.7 (m,4H), 1.9 (m, 10 H) , 2.7 (s, 2 H), 2.8 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.1 (m, 4 ES+ 506.3 24 Cyclopentyl 4-Méthoxyphényl H), 3.3 (m, 1 H), 3.9 (s, 3 H), 4.1 (t, 528.3 J=6.4 Hz, 1 H), 7.0 (m, 6 H), 7.8 (m, 2 ES- 504.4 H) 1.7 (m, 14 H), 2.6 (s, 2 H), 2.8 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 3.1 (m, 4 H), 3.3 (m, 1 H), 4.4 (t, J=6. 1 Hz, 1 H), 6.8 (d, J=8.0 ES+ 526.3 Cyclopentyl 1-Naphthyl Hz, 2 H), 6.9 (m, 2 H), 7.5 (m, 1 H), 548.3 7.7 (m, 2 H), 8.0 (d, J=7.6 Hz, 1 H), ES+ 524.4 8.1 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.2 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H), 8.6 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 1.7 (m, 2 H), 1.9 (m, 4 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.9 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.1 26 Méthyl 4-Chlorophényl (m, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 4.2 (t, J=6.2 Hz, ES- 454.3 456.3 1 H), 7.0 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.8 (m, 2 H) 1.7 (m,2H), 1.9 (m, 4 H), 2.8 (s, 2 H), 2.8 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 3.1 ES- 488.3 490.3 27 Méthyl 2.4 Dichlorophényl (m, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 4.8 (t, J=6.3 Hz, 492.3 1 H), 7.1 (m, 4 H), 7.4 (dd, J=8.5, 2.0 2 atomes de Hz, 1 H), 7.5 (d, J=2.0 Hz, 1 H) , 8.0 chlore (d, J=8.5 Hz, 1 H) 1.7 (m,2H), 1.8 (m,4H),2.4(s,3H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.8 (d, J=6.4 ES+ 436.3 28 Hz, 2 H), 3.1 2 H), 3.3 458.3 Méthyl 4-Méthylphényl (m, (m, 2 H), (m, ES- 434.4 4.2 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 7.1 4 H), 7.3 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.7 (d, J=8.4 Hz, 2 H) ï 1.7 (m, 2 H), 1.8 (m, 4 H), 2.7 (s, 2 H), ES+ 452.2 2.8 (m, 5 H), 3.1 (m, 2 H), 3. 3 (m, 2 29 Méthyl 4-Méthoxyphényl H), 3.9 (s, 3 H), 4.1 (t, J=6.4 Hz, 1 H) , 474.1 7.0 (m, 2 H), 7.1 (m, 4 H), 7.7 (m, 2 H) ES- 450.2 11.6 (m,2H), 1. 8 (m, 4 H), 2.6 (s, 2 H), 2.8 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 3.1 Méthyl 1-Na hth I (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 4.4 (t, J=6.3 Hz, ES- 470.4 p y 1 H), 6.8 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.9 (m, 2 H), 7.5 (t, J=7,4 Hz, 1 H), 7.7 (m, 2 H), 8.0 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.1 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.2 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.6 I (d, J=8.6 Hz, 1 H)
1.9 EXEMPLE 31
N-({ 1-[4-(2-tert-butoxyéthyl)benzyllcyclopentyl}méthyl)-4-méthylbenzène sulfonamide A une solution de 50 mg (0,129 mmole) de N-({1-[4-(2hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-méthylbenzènesulfonamide (EP 472 449) dans 0,4 ml de THF, on ajoute à température ambiante 25,4 pl (0, 138 mmole) de 2,2,2-trichloroéthanimidoate de tert-butyle, puis 3 pl d'éthérate de trifluorure de bore. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 10 ml d'éther éthylique dans le milieu réactionnel, avant de laver par une solution saturée de NaHCO3, puis par l'eau, avant de sécher la phase organique sur Na2SO4. Après concentration sous vide et purification du résidu par flash-chromatographie sur gel de silice par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9:1), on obtient 8,2 mg d'huile.
Rendement: 14 RMN (CDCI3) : 1.3 (m, 2 H), 1.5 (m, 15 H), 2.4 (s, 3 H), 2. 6 (s, 2 H), 2.7 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 2.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.1 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 7.0 (m, 4 H), 7.3 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7. 7 (d, J=8.0 Hz, 2 H) LC-MS: ES+ 466,3
1.10 EXEMPLE 32
4-Chloro-N-f(1-f 4-f2-(pyridin-2-yloxy)éthyl]benzyl} cyclopentyl) méthyll benzènesulfonamide Un mélange de 30 mg (0,074 mmole) de 4-chloro-N-({1-[4(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl]benzènesulfonamide (EP 472 449) , de 130 pl (1,48 mmole) de 2-fluoropyridine et de 16,576 mg (0,148 mmole) de carbonate de potassium est irradié dans un four à micro-ondes (600 W max.), à une température maximum de 120 C pendant 4 minutes. Le milieu réactionnel brut est purifié par LC-MS préparative pour donner 8 mg du composé attendu.
Rendement: 22,3 0/0 LC-MS: ES+ 485,5 487,5 1 atome de chlore 1.11 EXEMPLES 33 A 50 Ces exemples ont été obtenus comme décrit dans le brevet EP 472 449. 5 1.12 EXEMPLE 51 N-({ 1-[4-(2-Hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl} méthyl)naphtalène-2-sulfonamide Dans une colonne de chromatographie, on lave successivement 2 g de résine DOWEX 50 W X8-400 par 50 ml d'HCI 6N, 100 ml d'eau, puis 50 ml de méthanol.
Cette résine lavée est ajoutée à une solution de 114 mg (0,225 mmole) de N-[(1-{4-[2-tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]benzyl} cyclopentyl} méthyl) -naphtalène-2-sulfonamide (EP 472 449) dans 5 ml de méthanol.
Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on filtre la résine, qui est ensuite rincée au méthanol. Les filtrats rassemblés sont concentrés pour 15 donner 90 mg du composé attendu.
Rendement: 94,6 % RMN (CDCI3) : 1.4 (m, 8 H), 2.6 (s, 2 H), 2.8 (m, 4 H), 3.5 (s, 1 H), 3.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.2 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 6.9 (m, 4 H) , 7.6 (m, 2 H), 7.8 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1 H), 8.0 (m, 3 H), 8.4 (d, J=1.5 Hz, 1 H) LC-MS: ES+ 424,3 ES- 422,3 1.13 EXEMPLES 52 ET 53 Obtenus en opérant comme dans l'exemple 51.
Tableau 5 \ / +
H
A oeAr
Ex Ar RMN LC-MS 52 4-nitrophényl 1.5 (m, 8 H), 2.6 (s, 2 H), 2.8 ES+ 419, 3 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 2.8 (m, 2 ES- 417,3 H), 3.5 (s, 1 H), 3.8 (t, J= 6. 4 Hz, 2 H), 4.3 (t, J=6.3Hz, 1 H), 7.1 (m, 4 H), 8.0 (m, 2 H), 8. 3 (m, 2 H) 53 4-cyclohexylphényl ES+ 456,3 ES- 454,3
1.14 EXEMPLE 54
N-({ 1-[4-(2-Hydroxyéthyl)benzyllcyclopentyl}méthyl)pyridine-3sulfonamide A un mélange de 300 mg (1,286 mmole) de 2-(4{[1-(aminométhyl)cyclopentyl]méthyl}phényl)éthanol (EP 472 449), de 30 ml de dichlorométhane et de 537,6 pl (3,857 mmoles) de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte à -20 C une solution de 310,1 mg (1,222 mmole) de chlorure de pyridin-3-ylsulfonyle dans 10 ml de dichlorométhane. On laisse remonter lentement à température ambiante (en 3 heures) et on agite encore 2 heures. Le milieu réactionnel est alors lavé à l'eau et séché sur Na2SO4. Après concentration sous vide de la phase organique, l'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99:1). On obtient 266 mg d'un solide amorphe blanc.
Rendement: 55,3 % RMN (DMSO-d6) : 1.4 (m, 8 H), 2.6 (m, 6 H), 3.5 (m, 2 H) , 4.6 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 7.0 (m, 4 H), 7.6 (m, 1 H), 7.8 (s, 1 H) , 8.2 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H), 8.8 (m, 1 H), 8.9 (d, J=1.3 Hz, 1 H) LC-MS: ES+ 375,3 ES- 373,3
1.15 EXEMPLE 55
4-Chloro-N-({ 1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyllcyclopropyl} méthyl) benzène sulfonamide A une solution de 200 mg (0,508 mmole) d'acide (4{[1-({[(4chloro-phényl) sulfonyl]amino}méthyl)cyclopropyl]méthyl}phényl) acétique (EP 472 449), dans 10 ml de THF, on ajoute à 15 C, 280 pl (0,559 mmole) d'une solution 2M de BH3-Me2S dans le toluène. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité 2 heures.
Tout en maintenant le milieu réactionnel à 20 C, on ajoute 6 ml d'eau, 6 ml 15 de toluène, puis 77,2 mg (0,559 mmole) de K2CO3 dissous dans 6 ml d'eau, et à nouveau 6 ml de toluène.
Après décantation, la phase organique est lavée à l'eau, avant d'être séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide, pour donner 236 mg de solide blanc pur.
Rendement: quantitatif RMN (CDCI3) : 0.4 (m, 2 H), 0.5 (m, 2 H), 2. 6 (s, 2 H), 2.7 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.9 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 7.0 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H) , 7. 7 (m, 2 H) LC-MS: ES- 378,2 380,2 1 atome de chlore 1.16 EXEMPLES 56 ET 57 Obtenus en opérant comme dans l'exemple 55.
Tableau 6 ÉH o A r
Ex Ar RMN LC-MS 56 4-chlorophényl 1.8 (m, 6 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (m, ES392.2 394.2 4 H), 3.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.1 1 atome de chlore (s, 1 H), 7.0 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.5 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7. 7 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 57 4-méthylphényl 1.8 (m, 6 H), 2.4 (m, 3 H), 2.7 ES+ 374. 3 396.2 (m, 2 H), 2.8 (m, 4 H), 3.8 (m, 2 ES- 372.3 H), 4.1 (m, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 (m, 2 H), 7.7 (m, 2 H)
1.17 EXEMPLE 58
2,3,4,5,6-Pentafluoro-N-({ 1-(4-(2-hydroxyéthyl) benzyllcyclopentyll méthyl)benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 51.
Rendement: 89.8 RMN (CDCI3) : 1.5 (m, 8 H), 2.7 (s, 2 H), 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.9 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.7 (m, 1 H), 7. 1 (m, 4 H) LC-MS: ES+ 446 464 486 58 1.18 EXEMPLES 59 ET 60 Obtenus en opérant comme dans l'exemple 55. Tableau 7 .H É H
- O A r
Ex Ar RMN LC-MS 59 4-méthylphényl 1.5 (m, 8 H), 2.4 (s, 3 H), 2.6 ES+ 388. 3 410.3 (s, 2 H), 2.7 (d, J=6.5 Hz, 2 H), ES- 386.3 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H) , 3.8 (s, 2 H), 4.2 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 7.0 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7. 1 (m, 2 H), 7.3 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.7 (d, J=8.4 Hz, 2 H) phényl 1.4 (m, 8 H), 2.6 (s, 2 H), 2.7 ES+ 374.3 396.3 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 2.8 (t, J=6.4 ES372.3 Hz, 2 H), 3.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.2 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 5.3 (s, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.5 (m, 3 H), 7.8 (m, 2 H) 1.19 EXEMPLES 61 A 63 Obtenus en opérant comme dans l'exemple 54. Tableau 8
1.20 EXEMPLE 64
4-Fluoro-N-({ 1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyllcyclopentyl} méthyl) benzène sulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 55.
Rendement: 97,4 % RMN (CDCI3) : 1.4 (m, 8 H), 2.6 (s, 2 H), 2.7 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.5 (s, 1 H), 3.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4. 1 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.2 (m 2 H), 7. 8 (m, 2 H) LC-MS: ES+ 392,4 414,4 ES- 390,4
RMN
1.5 (m, 8 H), 2.6 (m, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 12.8(m,2H),3.9(q,J=6.2Hz, 2H),4. 1 I (t, J=6.4 Hz, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 7.1 (m, 2 H),7.4(m,2H) 1.5 (m, 8 H), 2.6 (m, 2 H), 2.7 (d, J=6.3 ES- 440,4 442,4 Hz, 2 H), 2.8 (t, J=6. 4 Hz, 2 H), 3.8 (m, 2 444,4 H), 4.1 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 2 atomes de chlore 7.1 (m, 2 H), 7.5 (m, 1 H), 7.6 (m, 2 H) 1.5 (m, 8 H), 2. 4 (s, 3 H), 2.6 (m, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.8 63 3méthylphényl I (m, J=6.4, 6.4 Hz, 2 H), 4.1 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 5.3 (s, 1 H), 7.0 (m, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.4 (m, 2 H), 7.6 (m, 2 H) ES+ 388,4 410, 4 ES- 386,5
LC-MS
ES- 426,4
1.21 EXEMPLE 65
4-Chloro-N-({ 1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyllcyclopentyl} méthyl)-3(trifluorométhyl)benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 54.
Rendement: 55,9 % RMN (CDCI3) : 1.4 (m, 8 H), 2.6 (m, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 2.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 4.2 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 5.3 (m, 1 H) , 7.0 (m, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 7.7 (m, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 8.1 (s, 1 H)
1.22 EXEMPLE 66
2,3,4,5,6-Pentafluoro-N-[{ 1-[4-(2-hydroxyéthyllbenzyllcyclobutyl} méthyll benzènesulfonamide a) 1-[4-(2-Hydroxyéthyl)benzyl] cyclobutanecarbonitrile Sur une solution sous atmosphère d'azote de 12, 649 ml (90 mmoles) de di-isopropylamine dans 180 ml de THF, maintenue à - 20 C, on ajoute 56,25 ml (90 mmoles) d'une solution 1,6 M de n- butyllithium dans l'hexane. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute une solution de 6,652 g (82 mmoles) de cyclobutanecarbonitrile dans 20 ml de THF. Après '/2 heure d'agitation à -20 C, on ajoute une solution de 24,6 g (82 mmoles) de 2-[2-(4-éthylphényl)- éthoxy]tétrahydro-2H-pyrane dans 60 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité à 1 heure à -20 C puis 24 heures à température ambiante.
On ajoute ensuite 3,2 ml d'eau et 160 ml de toluène et on agite vigoureusement une demi-heure, avant de laver la phase organique successivement par une solution saturée en NaCl, par une solution HCI 10% (2 fois) puis à nouveau par une solution d'eau saturée en NaCl. La phase organique séchée sur Na2SO4 est concentrée sous vide pour donner 24,1 g d'huile, utilisée sans autre purification.
Une résine DOWEX 50W X8-400 (65 g) est lavée successivement par HCI 6N (500 ml), H2O (500 ml) puis méthanol (500 ml). Après filtration, on ajoute une solution composée des 24,1 g d'huile obtenue précédemment et de 200 ml de méthanol. Le mélange est agité 6 heures à température ambiante et laissé au repos 16 heures.
Après filtration et concentration du méthanol, on obtient 15,6 g d'huile brune.
Rendement: 88 % RMN (CDCI3) : 2.3 (m, 5 H), 2.6 (m, 2 H), 3.0 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.1 (s, 2 H), 4.0 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.4 (m, 4 H) LC-MS: (ES+) 431,3 (2M+H) b) 2-(4-{[1-(Aminométhyl)cyclobutyl]méthyl}phényl) éthanol Obtenu en opérant comme dans l'exemple 1f, à partir du composé préparé dans l'exemple 66a.
Rendement: quantitatif RMN (CDCI3) : 1.6 (m, 7 H), 2.4 (s, 2 H), 2. 7 (m, 4 H), 3.6 (m, 4 H), 7.0 (m, 4 H) LC MS: (ES+) 220,2 c) 2,3,4,5,6Pentafluoro-N-({ 1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl} méthyl) benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 54, à partir du composé préparé dans l'exemple 66b et de chlorure 2,3,4,5,6-pentafluorobenzènesulfonyle. Rendement: 22,0 0/0 RMN (CDCI3) : 1.9 (m, 6 H), 2.8 (s, 2 H), 3.0 (m, 4 H), 3.7 (m, 2 H), 4.8 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 7.1 (m, 4 H) LC MS: ES- 466,3 468,3 1 atome de chlore
1.23 EXEMPLE 67
N-({ 1-[4-(2-(Hydroxyéthyl]benzyljcyclobutyl} méthyl]-4-nitro-3(trifluorométhyl)benzènesulfonamide a) Acide [4-({I-[({[4-nitro-3(trifluorométhyl)phényl]sulfonyl}amino) méthyl]cyclopentyl} méthyl)phényl] acétique A une solution composée de 335,436 mg (2,427 mmoles) de carbonate de potassium, de 200 mg (0,809 mmole) d'acide (4-{[1(aminométhyl)-cyclopentyl] méthyl}acétique (EP 472 449) et de 35 ml d'eau, on ajoute 257,471 mg (0,889 mmole) de chlorure de l'acide 4-nitro-3(trifluoro-méthyl)phénylsulfonyle. Le mélange réactionnel est porté à 80 C pendant 2,5 heures. Après refroidissement, il est lavé à l'éther éthylique. La phase aqueuse est amenée à pHl par une solution d'HCI et extraite par le dichlorométhane. La phase organique est lavée par H2O et séchée sur Na2SO4 pour donner 177,6 mg du composé attendu.
Rendement: 43,9 % RMN (CDCI3) : 1.6 (m, 8 H), 2.6 (s, 2 H), 2.8 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 3.6 (s, 2 H), 4.6 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 7.0 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7. 1 (m, 2 H), 7.9 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.1 (m, 1 H), 8.2 (d, J=1.7 Hz, 1 H) b) N-({ 1-[4-(2-Hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-nitro-3(trifluorométhyl)benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 55.
Rendement: 62 % RMN (CDCI3) : 1.5 (d, J=41.2 Hz, 8 H), 2.6 (s, 2 H) , 2.8 (m, 4 H), 3.9 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.2 (t, J=6.2 Hz, 1 H), 7.0 (m, J=8.0 Hz, 2 H), 7.1 (m, 2 H), 8.0 (m, J=8.4 Hz, 1 H), 8.1 (m, 1 H), 8.2 (s, 1 H) LC-MS: ES- 485,4
1.24 EXEMPLE 68
N-(Cyclopropylméthyl)-N-({ 1 -f4-(2-(hyd roxyéthyllbenzyllcyclobutyl} méthyll-4- méthylbenzènesulfonamide Un mélange de 30 mg (0,08 mmole) du composé préparé dans l'exemple 57, de 311,5 pl (3,212 mmoles) de (bromométhyl)cyclopropane et de 27,03 mg (0, 241 mmole) de carbonate de potassium est irradié dans un four à micro-ondes à 600 W à 110 C pendant 8 minutes.
Le milieu réactionnel repris par l'acétate d'éthyle est lavé à l'eau et séché sur Na2SO4, avant d'être concentré sous vide.
Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice par un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9:1) pour donner 20,6 mg de solide.
Rendement: 60 % RMN (DMSO - d6) : 0.0 (m, 2 H), 0.3 (m, 2 H), 0.7 (m, 1 H) , 1.4 (m, 2 H), 1.8 (m, 2 H), 2.0 (m, 2 H), 2.4 (s, 3 H), 2.7 (m, 4 H), 3. 0 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.2 (s, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 4.6 (m, 1 H), 7. 1 (m, 4 H), 7.4 (m, 2 H), 7.7 (m, 2 H) LC-MS: ES+ 428,4 450,4
1.25 EXEMPLE 69
4-Chloro-N-(cyclopropylméthyl)-N-({ 1-f4-(2-(hydroxyéthyllbenzyll cyclobutyl} méthyl)benzènesulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 68, à partir du composé préparé 15 dans l'exemple 56.
Rendement: 16,7 % LC-MS: ES+ 448,4 450,4 470,4 472,4 (1 atome de Chlore)
TEST BIOCHIMIQUE
2. OBJECTIF Mise en évidence d'une inhibition de l'activité de la caspase choisie par une méthode de fluorescence en temps retardé.
3. PRINCIPE DE LA METHODE Les caspases sont des protéases à cystéine qui possèdent une spécificité stricte de clivage de leur substrat après un résidu d'acide aspartique.
Le substrat utilisé est un tétrapeptide spécifique à cette caspase, possédant à l'une de ses extrémités un marqueur europium fluorescent (W1284) et l'autre extrémité un quencheur de la fluorescence du chélate à l'europium (QSy-7) : Eu-W1284-CIETDK-QSy-7. Le chélate de l'europium (W1284) et le quencheur de fluorescence (QSy-7) sont des molécules protégées et propriété de Wallac Oy, division de Perkin Elmer.
La caspase va cliver le substrat libérant le quencheur. Ainsi par excitation à 340 nm, le signal émis par la fluorescence de l'europium est lu par le WALLAC Victor-2 à 615 nm.
Un produit capable d'inhiber l'activité de cette enzyme sera détecté par une inhibition de la fluorescence par rapport à la fluorescence détectée dans l'échantillon incubé sans inhibiteurs (100%).
4. MODE OPERATOIRE - Réactifs É Le tampon de réaction des caspases: le Pipes (l'acide pipérazine-N,N'-bis[2-éthanesulfonique), le saccharose, l'EDTA-Na2 (sel disodique de l'acide éthylène diamine tétra-acétique), le CHAPS (3-[(3-cholamidopropyl)-diméthylammonio]-1-propanesulfonate), le DTT (dithiothréitol) proviennent de chez Sigma, l'hydroxyde de sodium (NaOH) en solution à 1 N, le NaCl et le DMSO sont de qualité pour analyse et proviennent de chez Merck, l'eau distillé provient de chez BDH Laboratories.
É Les substrats des caspases: le substrat pour les caspases 2 et 3 est le Eu-W1284-CDEVDK-QSy-7, le substrat pour la caspase 6 est le Eu-W1284CVEIDK-QSy-7, le substrat pour les caspases 8 et 10 est le Eu-W1284CIETDK-QSy-7 le substrat pour la caspase 9 est le Eu-W1284-CLEHDK-QSy-7et ils proviennent tous de chez Wallac Oy, division de Perkin Elmer.
É Les caspases recombinantes humaines: les caspases 2, 3, 6 et 10 proviennent de chez Biomol, sauf la caspase 8 et la caspase 9 qui proviennent de chez Calbiochem, division de Merck Biosciences.
É Les inhibiteurs standards des caspases: L'inhibiteur irréversible choisi comme standard pour la caspase 2 est le z (benzyloxycarbonyl) D(OMe)VAD(OMe) fmk (fluorométhylcétone), le z-D(OMe) E-(OMe)VD(OMe) fmk pour la caspase 3, le z-VE(OMe)ID(OMe)-fmk pour la caspase 6, le zIE(OMe)TD(OMe)-fmk pour la caspase 8 et la caspase-10 et le z-LE(OMe) HD(OMe)-fmk pour la caspase 9. Tous les inhibiteurs proviennent de chez Calbiochem, division de Merck Biosciences.
É Les inhibiteurs spécifiques de caspase-10 sont issus de la synthèse chimique sur base de la formule 1 et sont fournis sous forme de poudre.
- Préparation Le tampon caspase (H.R. Stennicke et al, J. Biol. Chem. 272 (1997) 25719-25723) : 20 mM Pipes, 100 mM NaCl, 10 mM DU, 0,1 % CHAPS, 10 % Saccharose, 1 mM EDTA, pH 7,2. Le tampon est préparé dans 9/10 du volume final et conservé à 4 C, avant addition d'1/10 du volume de DU (100 mM) extemporanément le jour du dosage.
É Les substrats: Conservés à -80 C et dégelés sur glace pendant 5-10 min. Après avoir culoté la poudre, le flacon est ouvert et le contenu est repris dans 0,4 ml d'H20 distillée pour obtenir une concentration finale de 10 pM. La dissolution est poursuivie pour 15 min sur glace, le substrat est alors prêt à l'emploi ou peut être aliquoté et conservé à - 80 C. Le substrat est dilué 25x dans le tampon caspase (400 nM), avant d'être déposé (10 pI) dans le puit de dosage à la concentration finale de 120 nM (dilution 1/3,3).
É Les caspases: Toutes les caspases, sauf la caspase 9 qui est lyophilisée, sont livrées en solution (50 U/pl). Elles sont prêtes à l'emploi ou peuvent être aliquotées et conservées à -80 C. Le dosage est réalisé avec 25 U de caspase par puit, le volume d'enzyme (50 U/ pI) adapté au nombre de puits est prélevé et dilué 40x dans le tampon caspase (1,25 U/ pl). On distribue 20 pl de cette solution par puit de la plaque de dosage. Pour la caspase 9, le lyophilisat est reconstitué dans le PBS (1 U/pl) et dilué 20x dans le tampon caspase (0,05 U/pl). Le dosage est réalisé avec 1 U d'enzyme par puit, en distribuant 20 pl de la solution diluée par puit.
É Les inhibiteurs standards: Les inhibiteurs standards sont dissous dans le DMSO à la concentration de 10 mM. Ils sont testés à l'IC20 et à l'IC50 sur les caspases qu'ils inhibent (voir tableau suivant) . Les concentrations mentionnées dans le tableau sont les concentrations finales dans les puits de dosage.
I C50 I C20 z- DVAD - fmk 450 nM 3pM z- DEVD - fmk 600 nM 1,5 pM z-VEID fmk 1 pM 3pM z-LEHD - fmk 40 nM 200 nM z- IETD fmk (caspase 800 nM 1,5 pM 8) z- IETD fmk 15 nM 80 nM (caspase-10) Les standards pour l'IC20 et l'IC50 sont dilués à des concentrations intermédiaires dans le DMSO (par exemple: 23,5 pM pour z-IETD-fmk à 80 nM pour la caspase-10 et 4,41 pM pour 15 nM) et prédilués (1/26,67) tous dans le tampon caspase (1, 5 pl dans 40 pl (volume final) de tampon caspase). Ils sont ensuite distribués dans les puits à partir de cette solution pour atteindre la concentration finale de l'IC20 ou I'IC50, soit 3 pl dans 33 pI de volume réactionnel final (dilution 1/11). Ainsi, la concentration finale de DMSO dans le puit est de 0,3% (v/v) finale. Le facteur z tel qu'il est décrit dans Zhang et al., J. Biomol. Screen. 4 (1999) 67-73 est toujours supérieur à 0,5 pour tous les inhibiteurs standards répertoriés dans le tableau ci- dessus, testés à l'IC50 et comparés au contrôle respectif sans inhibition (100%).
É Les inhibiteurs spécifiques de caspase-10: Les produits de synthèse sont dissous dans le DMSO à la concentration de 20 mM. Une dilution intermédiaire (1/6,6) est effectuée dans le DMSO en diluant 10 pl de la solution concentrée dans 66 pI de DMSO (volume final). Ils sont ensuite prédilués (1/26,67) dans le tampon caspase, comme les standards, en diluant 1,5 pI de cette solution dans 40 pl de tampon (volume final). Les inhibiteurs sont ensuite distribués dans les puits pour atteindre la concentration finale de triage (10 pM), soit 3 pl dans 33 pl de volume réactionnel final (dilution 1/11) et une concentration finale de DMSO de 0,3 % (v/v) dans le puit.
- Protocole: Le dosage est effectué en plaques de microdosage noires à 384 ou 96 puits (COSTAR) à surface non-traitée. Les volumes et le protocole ont été optimisés pour une utilisation robotique.
ESSAI (volume total = 33 pl) BLANC (volume total = 33 pI) - 20 pl tampon avec enzyme - 20 pI tampon - 3 pl inhibiteur ou standard / - 3 pI DMSO prédilué DMSO prédilué - 10 pl substrat - 10 pl substrat L'incubation a lieu pour 3 h 30 à température ambiante avant lecture de la fluorescence en temps retardé sur le lecteur WALLAC Victor-2 avec les filtres correspondant à la fluorescence de l'Europium (Filtre d'excitation: 340 nm, Filtre d'émission: 615 nm).
Les inhibiteurs qui ont un signal à 60 % du contrôle sans inhibiteur (100%) et qui sont spécifiques pour la caspase-10, c'est-à-dire qui n'inhibe pas (_> à 60 du contrôle) les autres caspases sont sélectionnés pour la détermination de l'IC50 sur la caspase-10 et les autres caspases.
É Détermination de l'IC50 sur la caspase-10 et les autres caspases: spécificité d'inhibition: Même protocole que décrit précédemment, les inhibiteurs sélectionnés pour leur spécificité d'inhibition de la caspase10 à 10 pm sont ensuite testés de 100 nM à 200 pM sur la caspase-10 ainsi que sur les autres caspases (2, 3, 6, 8 et 9). Les inhibiteurs sont dilués à partir de solutions de concentrations inférieures à 20 mM dans le DMSO, et prédilués ensuite dans le tampon caspase. Ces prédilutions sont préparées en diluant pI de la solution stock dans 40 pl de tampon caspase (volume final) et les différents points de la gamme de concentration (0,123; 0,37; 1,11, 3,3; 10; 25; 50; 75; 100 et 200 pM)) sont atteints dans le puit en distribuant 3 pI de ces solutions dans 33 pl de volume final (dilution 1/11). De la même manière, l'inhibiteur standard de la caspase-10 à l'IC50 et à I'IC20 sont prédilués en diluant 5 pl de la solution stock (7,9 pM dans DMSO pour l'IC50, 80 nM) dans 40 pI de tampon caspase. Pour les IC50, la concentration finale de DMSO dans les puits est de 1% au lieu de 0,3% dans le protocole de triage. Pour les inhibiteurs spécifiques de la caspase-10, les IC50 sont ainsi déterminées sur toutes les caspases. Le facteur de spécificité pour la caspase-10 est calculé comme le rapport suivant: Facteur de spécificité = rapport [IC50 caspase x / IC50 caspase-10] Avec x = 2, 3, 6, 8 ou 9 Les résultats sont résumés dans le tableau suivant: Inhibition CI50 (nM) Ex Caspase- CaspaseCaspase- Caspase-Caspase-9 Caspase- 2 3 6 8 10 1 >200000 >200000 >200000 > 200000 >200000 220 >200000 >200000 >200000 >200000 > 200000 3588 12 >200000 >200000 >200000 >200000 >200000 216 17 >200000 >200000 >200000 >200000 > 200000 214 22 > 200000 >200000 >200000 >200000 >200000 705 27 >200000 > 200000 >200000 >200000 >200000 235 30.> 200000 >200000 > 200000 >200000 >200000 4460 33 >200000 >200000 >200000 > 200000 >200000 1701 34 >200000 > 200000 >200000 >200000 > 200000 3495 >200000 >200000 > 200000 >200000 >200000 2881 36 >200000 >200000 >200000 > 200000 >200000 9662 43 > 200000 >200000 >200000 >200000 >200000 5123 >200000 > 200000 >200000 >200000 >200000 297 46 >200000 >200000 > 200000 >200000 >200000 179 47 > 200000 >200000 >200000 > 200000 >200000 5506 49 >200000 >200000 >200000 >200000 > 200000 3142 >200000 >200000 >200000 >200000 >200000 3160 51 >200000 >200000 >200000 >200000 >200000 281 52 > 200000 >200000 >200000 >200000 >200000 3694 56 >200000 > 200000 >200000 >200000 > 200000 989 57 >200000 >200000 > 200000 >200000 >200000 3051 58 >200000 >200000 >200000 > 200000 46719 143 59 > 200000 >200000 >200000 >200000 > 200000 4061 61 >200000 >200000 >200000 >200000 >200000 1788 62 >200000 >200000 >200000 >200000 >200000 6215 63 >200000 >200000 >200000 >200000 >200000 6563 >200000 >200000 >200000 >200000 >25000 250 66 >200000 >200000 >200000 >200000 >200000 393

Claims (28)

  1. REVENDICATIONS R5
    R3 N O
    S o R1 (I)
    pour la préparation d'un médicament pour prévenir ou traiter la rétinopathie, dans laquelle formule (I) : É R1 représente un groupe de formule: -X-(Y)m, où : -X- représente un groupe Aryle, Cycloalkyle, Hétéroaryle, Alkyle ou Hétérocyclyle; Chacun des Y, identiques ou différents représente indépendamment un atome d'halogène, un groupe Alkyle, -OAlkyle, -COAlkyle, -NO2, -Operhalogénoalkyle, -S(0)q-Alkyle, perhalogénoalkyle, ou 2 Y forment ensemble un groupe aryle ou hétéroaryle condensé au noyau phényle auquel ils sont rattachés; m représente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; É R2 et R3 forment ensemble un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Alkyle - R4 représente un groupe de formule Z-(Alkyle) n-Tp où -Z- représente -0-, ou un groupe S(0)q- ou lorsque n=p=0, un atome d'halogène ou un groupe -OH; T représente un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle, Hétéroaryle; n représente un entier choisi parmi 0 ou 1; p représente un entier choisi parmi 0 ou 1; É i représente un entier supérieur ou égal à 2 É R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cycloalkyle; 1. Utilisation d'un composé de formule (I) : (R)j (CH2)i R4 R2 - Chacun des R6, identiques ou différents représente indépendamment un groupe choisi parmi choisis parmi Alkyle, OAlkyle, un atome d'Halogène, ou un groupe - CN, -NO2, -COAlkyle, -CO2R, -NRR', -Operhalogénoalkyle, perhalogénoalkyle; É j représente un entier choisi entre 0, 1, 2, 3 ou 4; R, R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle; q représente un entier choisi parmi 0, 1 ou 2; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères, les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisi parmi un atome d'halogène, un groupe Alkyle, -OAlkyle, - COAlkyle, -NO2, -Operhalogénoalkyle, -S(0)q-Alkyle, perhalogénoalkyle ou 2 substituants forment ensemble un groupe phényle ou pyridyle condensé au noyau phényle auquel ils sont rattachés; ou R1 représente un groupe Cycloalkyle, Hétéroaryle, Alkyle.
  3. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans 20 laquelle R1 représente un groupe phényle substitué par au moins un atome d'halogène.
  4. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe Cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Alkyle; ou R2 et R3 forment ensemble un groupe Hétérocyclyle.
  5. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R4 représente un groupe de formule Z-(Alkyle), -Tp où Z représente -0-, ou un groupe S(0)q- ou lorsque n=p=0, un atome d'halogène ou un groupe -OH; i représente 2; n représente un entier choisi parmi 0 ou 1 p représente un entier choisi parmi 0 ou 1; T représente un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle, Hétéroaryle.
  6. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle Z représente un groupe S(0)q- ou q= 0 ou 2.
  7. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cycloalkyle.
  8. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle R, R', identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle.
  9. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle i = 2.
  10. 10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle j = O.
  11. 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le groupe (CH2);R4 est en position para.
  12. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les composés sont choisis parmi - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; 4-chloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]benzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy) éthyl] benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthylbenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]naphthalène-1sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl) méthyl]-4-méthoxybenzènesuifonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 2, 4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl] benzène-sulfonamide; - N-[( 1 -{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]-4-méthylbenzène-sulfonamide - N-[(1-{4-[2(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthoxy- benzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl] naphthalène-1-suifonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentyithio)éthyl] benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4[2-(cyclopentyithio)éthyl]benzyl}cyciobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4méthylbenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]-4- méthoxybenzène-sulfonam ide; - N-[(1-{4-[2(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl] benzènesulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(méthyithio)éthyl]benzyl} cyciobutyl)méthyl]benzènesulfonamide; - 4-méthyl-N-[(1-{4-[2-(méthylthio) éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]benzènesulfonamide; - 4-méthoxy-N-[(1-{4[2-(méthylth io)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]benzène- sulfonamide; - N[(1-{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]naphthalène-1sulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl} cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide; N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4méthylbenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl] benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthoxybenzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]naphthalène- 1sulfonamide; - 4-ch loro-N-[(1-{4-[2-(méthylsu Ifonyl)éthyl]benzyl}cyclob utyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 4méthyl-N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyljbenzène-sulfonamide; - 4-méthoxy-N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl] benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2(méthylsulfonyl)éthyljbenzyl}cyclobutyl)méthyl]naphthalène-1- sulfonamide; - N-({1-[4-(2-tert-butoxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4méthylbenzènesulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2-(pyridin-2-yloxy)éthyl] benzyl}cyclopentyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - 3-chloro-N({1-[4-(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl)-benzènesulfonamide; -4acétyl-N-({1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)4-(méthylsulfonyl)-benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-4-(trifluorométhoxy)-benzènesulfonamide; - 4-ch loroN-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]-3,3-d iméthylcyclobutyl}méthyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)1 H-imidazole-5-sulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclohexyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-3-méthylquinoline-8- sulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4(2-hydroxyéthyl)benzyl]-2,2,3,3-tétraméthylcyclopropyl}méthyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)4-(méthylthio)benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[3-(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthylbenzènesulfonamide; - 3,4-dichloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - 2,4-dichloroN-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzène- sulfonamide; N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4méthoxybenzènesulfonamide; - 4-ch loro-N-({4-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl] tétra hydro-2H-pyran-4-yl}méthyl)-benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)3-(trifluorométhyl)benzène-sulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)naphthalène-2- sulfonamide; - N-({1-[4-(2hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-nitrobenzènesulfonamide; - 4cyclohexyl-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl) pyridine-3-sulfonamide; -4-chloro-N-({1-[4-(2- hydroxyéthyl)benzyl] cyclopropyl}méthyl) benzènesulfonam ide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl] cyclobutyl}méthyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2hyd roxyéthyl)benzyl] cyclobutyl}méthyl)-4-méthylbenzènesulfonamide; - 2, 3,4,5,6-pentafluoro-N-({1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; -N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)4-méthylbenzènesulfonamide, - N-({ 1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl] cyclopentyl} méthyl)-4-méthyl- benzènesulfonamide; - 3,4,5-trifluoro-N({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - 3, 5-dichloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl) benzènesulfonamide; -N-({1-[4-(2-hyd roxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)- 3-méthylbenzènesulfonam ide; 4-fluoro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-3- (trifluorométhyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-chloroéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)-2, 3,4,5,6-pentafluorobenzène-sulfonamide; - N-({1-[4-(2-hyd roxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4-nitro-3-(trifluorométhyl)-benzènesulfonamide; - N-(cyclopropylméthyl)-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl} méthyl)-4-méthylbenzènesulfonamide; - 4-chloro-N-(cyclopropylméthyl)-N({1-[4-(2-hydroxyéthyl)-benzyl]cyclobutyl}méthyl)benzènesulfonamide.
  13. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament pour inhiber spécifiquement la caspase-10 chez un patient qui en a besoin, de préférence les patients diabétiques nouvellement diagnostiqués et/ou atteints de rétinopathie précoce.
  14. 14. Utilisation selon la revendication 13 dans laquelle ledit médicament convient à la prévention et/ou au traitement des complications microvasculaires du diabète, de préférence la rétinopathie.
  15. 15. Composé de formule (I) (CH2)i-R4 R5 R3 N O R2 R1 (I) dans laquelle: É R1 représente un groupe de formule: -X-(Y),, où : -X représente un groupe Aryle, Cycloalkyle, Hétéroaryle, Alkyle ou Hétérocyclyle; Chacun des Y, identiques ou différents représente indépendamment un atome d'halogène, un groupe -Alkyle, -OAlkyle, -COAlkyle, -NO2, -S(0)q-Alkyle, Operhalogénoalkyle, -perhalogénoalkyle, ou 2 Y forment ensemble un groupe aryle ou hétéroaryle condensé au noyau phényle auquel ils sont rattachés; m représente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; É R2 et R3 forment ensemble un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Alkyle; É R4 représente un groupe de formule Z-(Alkyle)-Tp où Z représente -0-, ou un groupe S(0)q- ou lorsque n=p=0, un atome d'halogène; 25 n représente un entier choisi parmi 0 ou 1 p représente un entier choisi parmi 0 ou 1 T représente un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle, Hétéroaryle; É i représente un entier supérieur ou égal à 2; É R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cycloalkyle; É Chacun des R6, identiques ou différents représente indépendamment un groupe choisi parmi choisis parmi Alkyle, OAlkyle, un atome d'Halogène, ou un groupe -CN, -NO2, -COAlkyle, -0O2R, -NRR', -Operhalogénoalkyle, perhalogénoalkyle; É j représente un entier choisi entre 0, 1, 2, 3 ou 4; R, R' identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle; q représente un entier choisi parmi 0, 1 ou 2; ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères, les esters et les sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés pour lesquels R4 représente un groupe OH ou un groupe Otétrahydropyrane.
  16. 16. Composé de formule (I) selon la revendication 15, pour lequel R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisi parmi un atome d'halogène, un groupe -Alkyle, -OAlkyle, -COAlkyle, -NO2, -S(0)q-Alkyle, Operhalogénoalkyle, -perhalogénoalkyle ou 2 substituants forment ensemble un groupe phényle ou pyridyle condensé au noyau phényle auquel ils sont rattachés; ou R1 représente un groupe Cycloalkyle, Hétéroaryle, Alkyle.
  17. 17. Composé selon l'une quelconque des revendications 15 ou 16, pour lequel R2 et R3 forment ensemble un groupe Cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Alkyle; ou R2 et R3 forment ensemble un groupe Hétérocyclyle.
  18. 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, pour lequel R4 représente un groupe de formule Z-(Alkyle)n-Tp où Z représente -0-, ou un groupe S(0)q- ou lorsque n=p=0, un atome d'halogène; n représente un entier choisi parmi 0 ou 1; p représente un entier choisi parmi 0 ou 1; T représente un groupe Cycloalkyle, Hétérocyclyle, Hétéroaryle.
  19. 19. Composé selon l'une quelconque des revendications 15 à 18, pour lequel i = 2.
  20. 20. Composé selon l'une quelconque des revendications 15 à 19, pour lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Cycloalkyle.
  21. 21. Composé selon l'une quelconque des revendications 15 à 20, pour lequel j = 0.
  22. 22. Composé selon l'une quelconque des revendications 15 à 21, pour lequel R et R', identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle.
  23. 23. Composé selon l'une quelconque des revendications 15 à 22, pour lequel q représente un entier choisi parmi 0, 1 ou 2.
  24. 24. Composé selon l'une quelconque des revendications 15 à 23 choisi parmi: - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl} cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-25 méthylbenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl} cyclobutyl)-méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopropylméthoxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4méthoxybenzènesulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl] benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - N[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthylbenzènesulfonam ide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl]benzyl}cyclobutyl) méthyl]-4-méthoxybenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentyloxy)éthyl] benzyl}cyclobutyl)méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; 2,4-d ich loro-N-[( 1 -{4-[2-(cyclopentylth io)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-1 0 méthyl]benzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl] benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthylbenzène-sulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthoxybenzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl) méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2-(méthylthio) éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyljbenzènesulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]benzène- sulfonamide; -4méthyl-N-[(1-{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl] benzènesulfonamide; - 4-méthoxy-N-[(1-{4-[2-(méthylthio)éthyl]benzyl} cyclobutyl)méthyl]benzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(méthylthio)éthyl] benzyl}cyclobutyl)méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzènesulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl} cyclobutyl)- méthyl]benzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl]-4-méthylbenzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl) méthyl]-4-méthoxybenzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(cyclopentylsulfonyl) éthyljbenzyl}cyclobutyl)méthyl]naphthalène-1-sulfonamide; - 4-chloro-N[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)méthyl] benzènesulfonamide; - 2,4-dichloro-N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl) éthyljbenzyl}cyclobutyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; - 4-méthyl-N-[(1-{4[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)- méthyl]benzène-sulfonamide; 4-méthoxy-N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl)-méthyl] benzènesulfonamide; - N-[(1-{4-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]benzyl}cyclobutyl) méthyljnaphthalène-1-sulfonamide; - N-({1-[4-(2-tert-butoxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-4-méthylbenzènesulfonamide; - 4-chloro-N-[(1-{4-[2(pyridin-2-yloxy)éthyl]benzyl}cyclopentyl)-méthyl]benzène-sulfonamide; -N({1 -[4-(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4- (méthylsulfonyl) benzène-sulfonamide; - 38. 4-chloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]-3,3diméthylcyclobutyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[3-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - 46. 2,4-d ich loro-N-({ 1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({4-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]tétrahydro-2Hpyran-4-yl}méthyl)-benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)naphthalène-2- sulfonamide; - 4-cyclohexyl-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)pyridine-3-sulfonamide; - 4-chloroN-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopropyl}méthyl)-benzènesulfonamide; 4-chloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)4-méthylbenzènesulfonamide; - 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4- méthylbenzènesulfonamide; - N({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4méthylbenzènesulfonamide; - 3,4,5-trifluoro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclopentyl}méthyl) benzène-sulfonamide; - 3,5-dichloro-N-({1-[4(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-3-méthylbenzènesulfonamide; 4fluoro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)benzènesulfonamide; - 4-chloro-N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl] cyclopentyl}méthyl)-3-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2chloroéthyl)benzyl]cyclobutyl}méthyl)-2,3,4,5,6-pentafluorobenzènesulfonamide; - N-({1-[4-(2-hydroxyéthyl)benzyl]cyclopentyl}méthyl)-4nitro-3-(trifluorométhyl)benzènesulfonamide; - N-(cyclopropylméthyl)-N({1-[4-(2-hydroxyéthyl) benzyl]cyclobutyl}méthyl)-4méthylbenzènesulfonamide; - 4-chloro-N-(cyclopropylméthyl)-N-({1-[4-(2hydroxyéthyl)- benzyl]cyclobutyl}méthyl)-benzènesulfonamide.
  25. 25. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) comprenant l'étape de préparation d'un composé de formule (I') correspondant: (CH2)i-R4' R5 R3 N O R2 \R1 (I') dans laquelle R2, R3, R6, j sont tels que définis en formule (I) à la revendication 15, i' représente 0 ou i, tel que défini en formule (I) à la revendication 15 et R4' représente un atome d'hydrogène, ou représente R4 tel que défini en formule (I) à la revendication 15 ou représente un groupe Z-Gp où Gp représente un groupe partant, ou représente encore un groupe -CO2H, à partir d'un composé de formule (III) : (RA)J (CH2)i' R4' R3 R2 (III) par action d'un composé de formule (IV) : R1-SO2-Hal (IV) dans laquelle R1 est tel que défini en formule (I) à la revendication 15 et Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, suivie éventuellement dans le cas où dans la formule (l') R5 est différent de H, de l'alkylation de l'atome d'azote.
  26. 26. Procédé selon la revendication 25 dans lequel le composé de formule (III) est obtenu à partir du composé de formule (V) correspondante (R)j R3 R2 (CHZ)i' R4' (V) dans laquelle R2, R3, R6, j sont tels que définis en formule (I) à la revendication 15, i' et R4' sont tels que définis en formule (I') par réduction de la fonction nitrile au moyen de tout agent de réduction convenable au moyen d'un agent de réduction approprié.
  27. 27. Procédé selon la revendication 26 dans lequel le composé de formule (V) est obtenu à partir du composé de formule (VI) correspondante: (R6)j (CH2)i' Rai (VI) dans laquelle R6, j sont tels que définis en formule (I) à la revendication 15, i' et R4' sont tels que définis en formule (l') à la revendication 15 et Hal représente un atome d'halogène, tel que le Chlore ou le Brome, par action d'un composé de formule (VII) : R37CN R2 (VII) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis en formule (l').
  28. 28. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) telle que définie à la revendication 15 et un excipient pharmaceutiquement 20 acceptable.
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