FR2882999A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-SUBSITATED ALIPHATIC TERTIARY AMIDES - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-SUBSITATED ALIPHATIC TERTIARY AMIDES Download PDFInfo
- Publication number
- FR2882999A1 FR2882999A1 FR0502411A FR0502411A FR2882999A1 FR 2882999 A1 FR2882999 A1 FR 2882999A1 FR 0502411 A FR0502411 A FR 0502411A FR 0502411 A FR0502411 A FR 0502411A FR 2882999 A1 FR2882999 A1 FR 2882999A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- process according
- formula
- acid
- compound
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/08—Preparation of carboxylic acid amides from amides by reaction at nitrogen atoms of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
dans ladite formule, R1, R2, R3, identiques ou différents représentent un groupe alkylle C1 - C4 et la somme du nombre des atomes de carbone de R1, R2 et R3 est au moins égal à 4,avec un aldéhyde répondant à la formule suivante :R5 - CHO (III)dans ladite formule, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C1 - C3.- (ii) suivie par la réduction du composé obtenu, de préférence une hydrogénolyse catalytique conduisant ainsi à l'obtention d'un amide tertiaire aliphatique N-substitué.in said formula, R1, R2, R3, which may be identical or different, represent a C1-C4 alkyl group and the sum of the number of carbon atoms of R1, R2 and R3 is at least 4, with an aldehyde corresponding to the following formula R5 - CHO (III) in said formula, R5 represents a hydrogen atom or a C1 - C3 alkyl group; (ii) followed by reduction of the compound obtained, preferably a catalytic hydrogenolysis, thus leading to the production of an N-substituted aliphatic tertiary amide.
Description
R1R1
R2 C -CO - NH2 R3 PROCEDE DE PREPARATION D'AMIDES TERTIAIRES ALIPHATIQUES N-SUBSTITUES. R2 C -CO-NH2 R3 PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-SUBSTITUTED ALIPHATIC TERTIARY AMIDES.
La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation d'amides tertiaires aliphatiques N-substitués. The present invention relates to a new process for the preparation of N-substituted aliphatic tertiary amides.
L'invention concerne plus particulièrement, la préparation de 2-isopropylN-2,3-triméthylbutanamide. The invention relates more particularly to the preparation of 2-isopropylN-2,3-trimethylbutanamide.
Les carboxamides en particulier, le 2-isopropyl-N-2,3-triméthylbutanamide sont utilisés dans de nombreux domaines d'applications tels que le domaine alimentaire, la cosmétique et dans des formulations pharmaceutiques. Carboxamides in particular, 2-isopropyl-N-2,3-trimethylbutanamide are used in many fields of applications such as the food industry, cosmetics and in pharmaceutical formulations.
Le 2-isopropyl-N-2,3-triméthylbutanamide est utilisé à titre d'agents rafraîchissants cooling agents . L'effet de froid est basé sur une action chimique sur les terminaisons nerveuses qui sont associées à la sensation de froid. 2-isopropyl-N-2,3-trimethylbutanamide is used as cooling agents cooling agents. The cold effect is based on a chemical action on the nerve endings that are associated with the feeling of cold.
Ainsi, grâce à ladite propriété, on assiste au développement du marché du 2-isopropyl-N-2,3-triméthylbutanamide. Thus, by virtue of said property, the market for 2-isopropyl-N-2,3-trimethylbutanamide is developing.
En raison de son intérêt, différentes méthodes de préparation ont été 20 proposées. Because of its interest, different methods of preparation have been proposed.
Ainsi, GB 1 421 744 décrit sa préparation incluant la succession d'étapes suivantes: - réaction du n-propionitrile avec du bromure d'isopropyle, dans l'ammoniac liquide, en présence de sodium permettant d'obtenir le 2, 3-diméthyl-2- isopropylbutyronitrile, - hydrolyse de la fonction nitrile en fonction amide par action d'une solution aqueuse d'acide sulfurique, diazotation de l'amide primaire à l'aide de nitrite de sodium, en présence d'une solution aqueuse d'acide sulfurique conduisant à l'acide 2, 3diméthyl-2-isopropylbutyrique, - obtention du chlorure d'acide correspondant par réaction de l'acide précédemment obtenu avec le chlorure de thionyle, - enfin, réaction du chlorure d'acide obtenu avec la méthylamine permettant d'accéder au 2-isopropyl-N-2,3triméthylbutanamide. Thus, GB 1 421 744 describes its preparation including the following succession of steps: reaction of n-propionitrile with isopropyl bromide in liquid ammonia in the presence of sodium to obtain 2,3-dimethyl 2-isopropylbutyronitrile, - hydrolysis of the nitrile function in amide function by action of an aqueous solution of sulfuric acid, diazotization of the primary amide with sodium nitrite, in the presence of an aqueous solution of sulfuric acid leading to 2, 3-dimethyl-2-isopropylbutyric acid, - obtaining the corresponding acid chloride by reaction of the previously obtained acid with thionyl chloride, - finally, reaction of the acid chloride obtained with methylamine allowing access to 2-isopropyl-N-2,3-trimethylbutanamide.
Il ressort clairement que le procédé est compliqué en raison de la multiplicité des étapes. Par ailleurs, l'étape de diazotation n'est pas souhaitée d'un point de vue industriel. It is clear that the process is complicated because of the multiplicity of steps. Moreover, the diazotization step is not desired from an industrial point of view.
Un autre procédé est décrit dans WO 2004/031128. Another method is described in WO 2004/031128.
Le procédé consiste à effectuer l'alkylation de 2,3-diméthyl-2isopropylbutyronitrile à l'aide d'un agent d'alkylation, par exemple de méthanol, triméthylborate, diméthylcarbonate, triméth'ylphosphate. La réaction est conduite dans un alcool en présence d'un acide polyphosphorique. The process involves alkylating 2,3-dimethyl-2-isopropylbutyronitrile with an alkylating agent, for example methanol, trimethylborate, dimethylcarbonate, trimethylphosphate. The reaction is conducted in an alcohol in the presence of a polyphosphoric acid.
Ledit procédé est beaucoup plus simple car il comporte seulement deux étapes. Toutefois, il présente l'inconvénient de générer une quantité très importante de phosphates comme sous-produits, lors de la neutralisation du milieu acide. Il y a production de phosphate en une quantité représentant 5 fois celle de l'amide produit. Said method is much simpler because it comprises only two steps. However, it has the disadvantage of generating a very large amount of phosphates as by-products, during the neutralization of the acidic medium. There is production of phosphate in an amount representing 5 times that of the product amide.
La demanderesse propose un procédé totalement différent permettant d'obvier aux inconvénients précités. The Applicant proposes a totally different method for overcoming the aforementioned drawbacks.
Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, un procédé de préparation d'amides tertiaires aliphatiques Nsubstitués répondant à la formule (I) : R1 R2 C CO-NH-R4 R3 (I) dans ladite formule: - RI, R2, R3, R4, identiques ou différents représentent un groupe alkyle C C4, - la somme du nombre des atomes de carbone de R,, R2 et R3 est au moins égal à 4, caractérisé par le fait qu'il comprend: - (i) la réaction d'un carboxamide répondant à la formule suivante: R1 R2 C CO-NH2 R3 (II) dans ladite formule, R,, R2, R3, identiques ou différents représentent un groupe alkyle CI C4 et la somme du nombre des atomes de carbone de RI, R2 et R3 est au moins égal à 4, avec un aldéhyde répondant à la formule suivante: R5 - CHO (III) dans ladite formule, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle CI C3. It has now been found and this is the subject of the present invention, a process for the preparation of N-substituted aliphatic tertiary amides corresponding to formula (I): R 1 R 2 CO-NH-R 4 R 3 (I) in said formula: R 1, R 2, R 3, R 4, which are identical or different, represent a C 4 C 4 alkyl group, the sum of the number of carbon atoms of R 1, R 2 and R 3 is at least equal to 4, characterized in that it comprises: - (i) the reaction of a carboxamide corresponding to the following formula: R1 R2 CCO-NH2 R3 (II) in said formula, R1, R2, R3, which may be identical or different, represent a C1-alkyl group C4 and the sum of the number of carbon atoms of R1, R2 and R3 is at least 4, with an aldehyde corresponding to the following formula: R5 - CHO (III) in said formula, R5 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group.
- (ii) suivie par la réduction du composé obtenu, de préférence une hydrogénolyse catalytique conduisant ainsi à l'obtention d'un amide tertiaire aliphatique N-substitué Dans le cadre de l'invention, on entend par alkyle , une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone et ayant de préférence de 1, 2 ou 3 atomes de carbone. (ii) followed by the reduction of the compound obtained, preferably a catalytic hydrogenolysis thus leading to the production of an N-substituted aliphatic tertiary amide. Within the context of the invention, the term alkyl is understood to mean a linear hydrocarbon chain or branched having from 1 to 4 carbon atoms and preferably having 1, 2 or 3 carbon atoms.
Ainsi, les groupes alkyle concernés sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle. Thus, the alkyl groups concerned are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl.
Le procédé de l'invention s'adresse tout particulièrement à la préparation de composés de formule (I) dans laquelle RI et R3 représentent un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, R2 un groupe méthyle et R4 un groupe méthyle ou éthyle. The process of the invention is particularly directed to the preparation of compounds of formula (I) in which R1 and R3 represent a methyl, ethyl or isopropyl group, R2 is a methyl group and R4 is a methyl or ethyl group.
Avantageusement, le procédé de l'invention concerne plus particulièrement la préparation de composés de formule (I) dans laquelle RI et R3 représentent un groupe isopropyle, R2 un groupe méthyle et R4 un groupe méthyle ou éthyle. Advantageously, the process of the invention relates more particularly to the preparation of compounds of formula (I) in which R1 and R3 represent an isopropyl group, R2 represents a methyl group and R4 represents a methyl or ethyl group.
Dans la formule (Il), la somme du nombre des atomes de carbone de RI, R2 et R3 est au moins égal à 4 et de préférence comprise entre 5 et 9. In formula (II), the sum of the number of carbon atoms of R1, R2 and R3 is at least 4 and preferably between 5 and 9.
Conformément au procédé de l'invention, on effectue une première étape en milieu aqueux en faisant réagir le composé de formule (II) et un aldéhyde, de préférence le formaldéhyde, en présence éventuellement d'une base. According to the process of the invention, a first step is carried out in an aqueous medium by reacting the compound of formula (II) with an aldehyde, preferably formaldehyde, optionally in the presence of a base.
Les composés de formule (II) préférés sont ceux qui répondent à la formule (Il) dans laquelle dans laquelle RI et R3 représentent un groupe isopropyle, R2 un groupe méthyle. Preferred compounds of formula (II) are those of formula (II) wherein R1 and R3 are isopropyl, R2 is methyl.
Les composés de formule (III) préférés sont ceux qui répondent à la formule (III) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Comme exemples d'aldéhydes de formule (III), on peut citer: - le formaldéhyde ou un générateur de formaldéhyde tel que, par exemple, le trioxane ou le paraformaldéhyde utilisé sous la forme de polyformaldéhydes linéaires de degré de polymérisation indifférent, ayant de préférence un nombre de motifs (CH2O) compris entre 8 et 100 motifs ou l'hexaméthylènetétramine, - l'acétaldéhyde, - le propionaldéhyde. The preferred compounds of formula (III) are those which correspond to formula (III) in which R5 is a hydrogen atom or a methyl group. As examples of aldehydes of formula (III), mention may be made of: formaldehyde or a formaldehyde generator such as, for example, trioxane or paraformaldehyde used in the form of linear polyformaldehydes of indifferent degree of polymerization, preferably having a number of units (CH 2 O) of between 8 and 100 units or hexamethylenetetramine, acetaldehyde, propionaldehyde.
Parmi les aldéhydes précités, le forrnaldéhyde est préféré. Of the above aldehydes, formaldehyde is preferred.
On met en oeuvre ledit réactif généralement sous forme d'une solution aqueuse ayant une concentration inférieure à 50 % en poids, de préférence, comprise entre 20 et 50 % en poids. Il peut contenir quelques pourcentages d'un alcool, généralement le méthanol. The reagent is generally used in the form of an aqueous solution having a concentration of less than 50% by weight, preferably of between 20 and 50% by weight. It may contain a few percentages of an alcohol, usually methanol.
On choisit préférentiellement le formaldéhyde en solution aqueuse, forme commerciale (37 % en poids). Preferred is formaldehyde in aqueous solution, commercial form (37% by weight).
La quantité d'aldéhyde de formule (III) exprimée en moles d'aldéhyde par mole de carboxamide de formule (Il) est de préférence au moins égale à la quantité stoechiométrique. The amount of aldehyde of formula (III) expressed in moles of aldehyde per mole of carboxamide of formula (II) is preferably at least equal to the stoichiometric amount.
Le rapport molaire aldéhyde/carboxamide peut varier entre 1 et 1,2, et se situe de préférence aux environs de 1. The aldehyde / carboxamide molar ratio may vary between 1 and 1.2, and is preferably around 1.
On peut mettre en oeuvre une base mais sa présence n'est pas obligatoire. Toutefois, il est avantageux de la mettre en oeuvre car elle permet d'accroître la réactivité de la fonction amine du composé de formule (Il). We can implement a base but its presence is not mandatory. However, it is advantageous to implement it because it increases the reactivity of the amine function of the compound of formula (II).
Comme exemples de bases, on peut faire appel à des bases fortes telles que les hydroxydes de métaux alcalins et/ou alcalino-terreux, de préférence, l'hydroxyde de sodium de potassium, de magnésium, de calcium, de baryum ou à des sels de métaux alcalins, notamment carbonates, hydrogénocarbonates, phosphates, hydrogénophosphates, sulfates, acétates et trifluoroacétates de métaux alcalins Parmi les bases minérales précitées, on choisit préférentiellement l'hydroxyde de sodium ou de potassium. As examples of bases, it is possible to use strong bases such as alkali metal and / or alkaline earth metal hydroxides, preferably sodium hydroxide of potassium, magnesium, calcium, barium or salts. alkali metals, in particular alkali metal carbonates, hydrogencarbonates, phosphates, hydrogenphosphates, sulphates, acetates and trifluoroacetates. Among the abovementioned inorganic bases, sodium or potassium hydroxide is preferably chosen.
Il est également possible de faire appel à une amine tertiaire. It is also possible to use a tertiary amine.
A titre d'exemples de telles amines, on peut citer la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la tri-n-propylamine, la tri-nbutylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la N,N-diéthylcyclohexylamine, la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, la N-méthylpipéridine, la N-éthylpipéridine, la N-n-butylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine. Examples of such amines include diisopropylethylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, methyldibutylamine, methyldicyclohexylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-diethylcyclohexylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-ethylpiperidine, Nn-butylpiperidine, N-methylpyrrolidine.
On peut mettre la base sous une forme solide mais on préfère la mettre en 30 oeuvre sous forme d'une solution aqueuse ayant une concentration par exemple variant entre 5 et 30 % en poids. The base can be put in a solid form but it is preferred to use it in the form of an aqueous solution having a concentration, for example, ranging from 5 to 30% by weight.
La quantité de base mise en uvre peut varier largement. Elle est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles du composé de formule (Il) varie entre 0,1 et 5, de préférence aux environs de 0,3. The amount of base used can vary widely. It is such that the ratio between the number of moles of base and the number of moles of the compound of formula (II) varies between 0.1 and 5, preferably around 0.3.
Comme mentionné précédemment, la réaction a lieu en milieu aqueux. Il peut y avoir également addition d'un solvant de type alcool. As mentioned previously, the reaction takes place in an aqueous medium. There may also be addition of an alcohol solvent.
En effet, il est possible d'ajouter un solvant de type alcool choisi, de préférence, de même nature que le groupe R4 présent dans le composé de formule (I). Ainsi, on peut mettre en oeuvre un alcool aliphatique en C1C4 et l'on peut mentionner plus particulièrement, le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol. Indeed, it is possible to add a solvent of alcohol type chosen, preferably of the same kind as the R4 group present in the compound of formula (I). Thus, it is possible to use a C 1 -C 4 aliphatic alcohol and, more particularly, methanol, ethanol, propanol and isopropanol may be mentioned.
On précise, à titre indicatif que la quantité d'eau et/ou de solvant représente 5 généralement de 1 à 10, de préférence de 1 à 5 du poids du composé de formule (II). As an indication, the amount of water and / or solvent is generally from 1 to 10, preferably from 1 to 5, by weight of the compound of formula (II).
Pour ce qui est plus précisément de la quantité de solvant, elle représente de préférence de 1 à 5 du poids du composé de formule (II). As regards more precisely the amount of solvent, it is preferably from 1 to 5 of the weight of the compound of formula (II).
Le formaldéhyde lorsqu'il est mis en oeuvre, apporte généralement l'eau 10 nécessaire à la réaction. Formaldehyde when used generally provides the water necessary for the reaction.
Selon un mode de réalisation de l'invention, on effectue le mélange du composé de formule (II) et de l'aldéhyde puis l'on ajoute ensuite la base sous forme solide ou en solution. According to one embodiment of the invention, the mixture of the compound of formula (II) and of the aldehyde is then carried out and then the base is added in solid form or in solution.
Cette première réaction est conduite à la température variant entre 15 C et 15 40 C, de préférence entre 20 C et 35 C. This first reaction is carried out at a temperature of between 15 ° C. and 40 ° C., preferably between 20 ° C. and 35 ° C.
On conduit le procédé de l'invention sous pression atmosphérique. The process of the invention is carried out under atmospheric pressure.
Un mode préféré consiste à travailler sous atmosphère contrôlée de gaz inertes tels que l'azote ou les gaz rares, par exemple l'argon. A preferred mode is to work under a controlled atmosphere of inert gases such as nitrogen or rare gases, for example argon.
Une fois l'addition de la base terminée, on maintient le milieu réactionnel sous agitation, pendant une durée par exemple comprise entre 30 min et 1 h 30. On obtient dans le milieu réactionnel le composé de formule (IV) qui peut être représenté par la formule suivante: R2 C CONH-CH-OH R3 dans ladite formule, - RI, R2, R3, R5, ont la signification donnée précédemment. Once the addition of the base is complete, the reaction medium is kept under stirring, for a period of time for example between 30 min and 1 h 30. The compound of formula (IV) which can be represented by the following formula: R 2 CONH-CH-OH R 3 in said formula, R 1, R 2, R 3, R 5 have the meaning given above.
Le composé répondant à la formule (IVa) est revendiqué à titre de produits nouveaux. //O N \ The compound of formula (IVa) is claimed as new products. //WE \
HOH (IVa) Conformément au procédé de l'invention, on soumet le composé obtenu de formule (IV), de préférence de formule (IVa) à une opération de réduction, de préférence une hydrogénolyse conduite en présence d'un acide fort. HOH (IVa) According to the process of the invention, the resulting compound of formula (IV), preferably of formula (IVa) is subjected to a reduction operation, preferably a hydrogenolysis conducted in the presence of a strong acid.
Selon une première variante du procédé de l'invention, on peut effectuer l'hydrogénolyse du composé obtenu de formule (IV), de préférence de formule (IVa), sans séparation de celui-ci du mélange réactionnel. According to a first variant of the process of the invention, it is possible to carry out the hydrogenolysis of the obtained compound of formula (IV), preferably of formula (IVa), without separating it from the reaction mixture.
Selon une autre variante préférée du procédé de l'invention, on sépare le composé de formule (IV), de préférence de formule (IVa), du milieu réactionnel avant de le soumettre à une opération d'hydrogénolyse. According to another preferred variant of the process of the invention, the compound of formula (IV), preferably of formula (IVa), is separated from the reaction medium before subjecting it to a hydrogenolysis operation.
A cet effet, en fin de réaction, on commence par évaporer l'eau (par exemple sous 100 mm de mercure à 40 C). For this purpose, at the end of the reaction, the water is first evaporated (for example under 100 mm of mercury at 40 ° C.).
On obtient un résidu solide que l'on extrait à l'aide d'un solvant organique qui le solubilise. A solid residue is obtained which is extracted with the aid of an organic solvent which solubilizes it.
Comme exemples de solvants, on peut citer les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de dipropyle, l'oxyde de diisopropyle, l'oxyde de dibutyle, le méthyltertiobutyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1,2diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1,5-diméthoxy3-oxapentane), le dioxane, le tétrahydrofurane. Examples of solvents that may be mentioned are aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ether-oxides and, more particularly, diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tertiobutyl ether, dipentyl ether, diisopentyl ether, ethylene glycol dimethyl ether (or 1,2-dimethoxyethane), diethylene glycol dimethyl ether (or 1,5-dimethoxy-3-oxapentane), dioxane, tetrahydrofuran.
II est également possible de faire appel aux hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, on peut mentionner plus particulièrement, les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le tétrachloroéthylène, l'hexachloroéthane; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, le 1,1,1trichloroéthane, le 1,1,2,2-tétrachloroéthane, le pentachloroéthane, le trichloroéthylène, le 1-chlorobutane, le 1,2-dichlorobutane; le monochlorobenzène, le 1,2-dichlorobenzène, le 1,3-dichlorobenzène, le 1,4dichlorobenzène, le 1,2,4-trichlorobenzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes. It is also possible to use halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons, there may be mentioned more particularly perchlorinated hydrocarbons such as in particular tetrachlorethylene, hexachloroethane; partially chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, pentachloroethane, trichlorethylene, 1-chlorobutane, , 2-dichlorobutane; monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,4dichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene or mixtures of different chlorobenzenes.
On choisit de préférence le dichlorométhane ou le chloroforme. Dichloromethane or chloroform is preferably chosen.
La quantité de solvant est généralement au moins égale au volume du milieu réactionnel On évapore le solvant organique sous pression réduite généralement entre 5 et 200 mm de mercure. The amount of solvent is generally at least equal to the volume of the reaction medium. The organic solvent is evaporated under reduced pressure, generally between 5 and 200 mm of mercury.
On récupère ainsi, le produit de formule (IV), de préférence de formule (IVa), sous forme d'un solide. The product of formula (IV), preferably of formula (IVa), is thus recovered in the form of a solid.
Conformément au procédé de l'invention, on soumet le composé obtenu de formule (IV), de préférence de formule (IVa) séparé ou non du milieu réactionnel, à une hydrogénation catalytique en présence d'un acide fort. According to the process of the invention, the compound obtained of formula (IV), preferably of formula (IVa), which is separated or not from the reaction medium, is subjected to catalytic hydrogenation in the presence of a strong acid.
Comme catalyseurs préférés, on fait appel aux métaux du groupe VIII de la classification périodique, de préférence, au palladium et/ou platine. Preferred catalysts are metals of Group VIII of the Periodic Table, preferably palladium and / or platinum.
Ledit métal peut être apporté sous une forme finement divisée ou bien déposé sur un support. Comme exemples de supports, on peut mentionner le charbon, le charbon activé, le noir d'acétylène, la silice, l'alumine, la zircone, les argiles ou des matériaux équivalents. Said metal may be provided in finely divided form or deposited on a support. As examples of carriers, mention may be made of charcoal, activated charcoal, acetylene black, silica, alumina, zirconia, clays or equivalent materials.
Le métal peut être déposé sur le support sous forme métallique ou bien sous la forme d'un composé qui sera réduit en métal en présence d'hydrogène. On peut entre autres mettre en oeuvre un oxyde. The metal may be deposited on the support in metallic form or in the form of a compound which will be reduced to metal in the presence of hydrogen. Among other things, it is possible to use an oxide.
Les métaux préférés sont le platine et le palladium, de préférence, déposé sur noir de carbone. Preferred metals are platinum and palladium, preferably deposited on carbon black.
De préférence, le platine et/ou le palladium est déposé sur un support. Généralement, il est déposé à raison de 0,5 % à 10 % du poids du catalyseur, de préférence 3 % . La quantité de catalyseur d'hydrogénation mis en oeuvre, exprimée en poids de catalyseur par poids de composé de formule (IV), de préférence (IVa) peut varier, par exemple, entre 1 et 100 %, de préférence entre 20 et 50 %. Preferably platinum and / or palladium is deposited on a support. Generally, it is deposited in a proportion of 0.5% to 10% by weight of the catalyst, preferably 3%. The amount of hydrogenation catalyst used, expressed as weight of catalyst per weight of compound of formula (IV), preferably (IVa) may vary, for example, between 1 and 100%, preferably between 20 and 50% .
La réaction d'hydrogénation est conduite en présence d'un acide fort. The hydrogenation reaction is conducted in the presence of a strong acid.
Par acide fort, on désigne dans la présente invention, un acide présentant un pKa dans l'eau inférieur à - 0,1 et, de préférence, inférieur à - 1,0. By strong acid is meant in the present invention, an acid having a pKa in water of less than -0.1 and, preferably, less than -1.0.
Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant. PKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid / base pair, when water is used as the solvent.
On peut citer plus particulièrement les acides carboxyliques perhalogénés tels que l'acide trichloroacétique ou l'acide trifluoroacétique; les acides halogénosulfoniques tels que l'acide fluorosulfonique, l'acide chlorosulfonique ou l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide éthanedisulfonique, l'acide benzènesulfonique, les acides benzènedisulfoniques, les acides toluènesulfoniques, les acides naphtalènesulfoniques et les acides naphtalènedisulfoniques. There may be mentioned more particularly perhalogenated carboxylic acids such as trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid; halosulphonic acids such as fluorosulphonic acid, chlorosulphonic acid or trifluoromethanesulphonic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, ethanedisulphonic acid, benzenesulphonic acid, benzenedisulphonic acids, toluenesulphonic acids, naphthalenesulphonic acids and naphthalenedisulphonic acids.
Parmi ces acides, on utilisera de préférence l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide paratoluènesulfonique, l'acide chlorosulfonique, l'acide fluorosulfonique, l'acide méthanesulfonique. Among these acids, use will preferably trifluoromethanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, chlorosulfonic acid, fluorosulfonic acid, methanesulfonic acid.
On choisit, tout particulièrement, l'acide trifluoroacétique. In particular, trifluoroacetic acid is chosen.
La quantité d'acide mise en oeuvre exprimée par rapport au composé de formule (IV), de préférence (IVa) est au moins égale à la quantité stoechiométrique. Le rapport molaire acide /composé de formule (IV) varie entre 1 et 10, et est de préférence compris entrel et 3. The amount of acid employed expressed relative to the compound of formula (IV), preferably (IVa) is at least equal to the stoichiometric amount. The acid / compound molar ratio of formula (IV) varies between 1 and 10, and is preferably between 1 and 3.
Le procédé de l'invention est conduit à une température choisie dans une gamme de températures allant de température ambiante et 60 C. The process of the invention is conducted at a temperature selected from a temperature range of room temperature to 60 C.
Par température ambiante , on entend une température comprise le plus souvent entre 15 et 25 C. By ambient temperature is meant a temperature most often between 15 and 25 C.
On travaille, de préférence à la température ambiante. It is preferably carried out at room temperature.
La réaction se déroule sous pression d'hydrogène allant d'une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique jusqu'à une pression de plusieurs dizaines de bars. Avantageusement, la pression d'hydrogène varie entre 1 et 20 bars, et plus préférentiellement entre 1 et 10 bars. The reaction is carried out under hydrogen pressure ranging from a pressure slightly above atmospheric pressure to a pressure of several tens of bars. Advantageously, the hydrogen pressure varies between 1 and 20 bar, and more preferably between 1 and 10 bar.
La réaction est poursuivie jusqu'à cessation de la consommation en hydrogène. The reaction is continued until the hydrogen consumption ceases.
Le procédé selon l'invention est conduit en phase liquide hétérogène. The process according to the invention is conducted in the heterogeneous liquid phase.
A cet effet, on fait appel à un solvant organique. For this purpose, an organic solvent is used.
On choisit un solvant organique, moins activé que le substrat de départ et qui, de préférence, le solubilise. An organic solvent which is less active than the starting substrate and which preferably solubilizes it is chosen.
On peut faire appel à un solvant inerte dans les conditions de la réaction de l'invention. Ainsi, on peut utiliser des hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, chlorés, de préférence l'hexane, le cyclohexane chloroforme dichlorométhane monochlorobenzène; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le cyclohexanol. It is possible to use an inert solvent under the reaction conditions of the invention. Thus, aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, chlorinated hydrocarbons, preferably hexane, cyclohexane chloroform dichloromethane monochlorobenzene can be used; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, cyclohexanol.
Les solvants préférés sont les hydrocarbures aliphatiques chlorés et en particulier, le chloroforme. Preferred solvents are chlorinated aliphatic hydrocarbons and in particular chloroform.
La concentration du composé de formule (IV) mis en oeuvre dans le solvant peut varier dans de très larges limites, jusqu'à la saturation dans les conditions opératoires. Généralement, il n'est pas économiquement intéressant d'utiliser moins de 5 % en poids de composé de formule (IV) par volume de solvant. The concentration of the compound of formula (IV) used in the solvent can vary within very wide limits, until saturation under the operating conditions. Generally, it is not economically advantageous to use less than 5% by weight of compound of formula (IV) per volume of solvent.
De manière générale, la concentration en poids de composé de formule (IV) par volume de solvant est comprise entre 10 % et 75 %. In general, the concentration by weight of compound of formula (IV) per volume of solvent is between 10% and 75%.
Une première variante du procédé de l'invention consiste à effectuer l'hydrogénation du composé de formule (IV) sous pression atmosphérique. Dans ce cas, on charge le composé de formule (IV), le solvant, puis l'acide fort et le catalyseur et ensuite on fait buller de l'hydrogène directement dans le milieu réactionnel. A first variant of the process of the invention consists in carrying out the hydrogenation of the compound of formula (IV) under atmospheric pressure. In this case, the compound of formula (IV), the solvent, then the strong acid and the catalyst are charged and then hydrogen is bubbled directly into the reaction medium.
Il est possible d'introduire le composé de formule (IV) déjà en solution dans le solvant organique. It is possible to introduce the compound of formula (IV) already in solution in the organic solvent.
On porte le mélange réactionnel à la température d'hydrogénation choisie. The reaction mixture is heated to the chosen hydrogenation temperature.
On poursuivit la durée de la réaction jusqu'à cessation de la consommation en hydrogène. The duration of the reaction was continued until the hydrogen consumption ceased.
On récupère le composé de formule (I) d'une manière classique. The compound of formula (I) is recovered in a conventional manner.
On peut séparer le catalyseur selon les techniques classiques de séparation solide/liquide puis la phase organique est lavée par exemple à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 %. The catalyst can be separated according to conventional solid / liquid separation techniques and then the organic phase is washed for example with a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate.
On peut sécher la phase organique par exemple sur sulfate de magnésium et l'on évapore le solvant organique. The organic phase can be dried, for example, over magnesium sulphate and the organic solvent is evaporated.
On obtient le composé de formule (I). The compound of formula (I) is obtained.
Une autre variante consiste à effectuer l'hydrogénation sous pression. Another variant consists in carrying out the hydrogenation under pressure.
En pratique, on peut mettre en oeuvre le procédé selon l'invention en introduisant dans un autoclave inerte le composé de formule (IV), le solvant, le catalyseur et l'acide fort puis, après les purges habituelles, en alimentant l'autoclave avec une pression adéquate d'hydrogène; le contenu de l'autoclave est ensuite porté sous agitation à la ternpérature convenable jusqu'à ce que l'absorption cesse. In practice, the process according to the invention can be carried out by introducing into an inert autoclave the compound of formula (IV), the solvent, the catalyst and the strong acid and then, after the usual purges, by feeding the autoclave with adequate hydrogen pressure; the contents of the autoclave are then stirred at the proper temperature until the absorption ceases.
La pression dans l'autoclave peut être maintenue constante pendant la durée de la réaction grâce à une réserve,de mélange gazeux, qui l'alimente à la pression choisie. The pressure in the autoclave can be kept constant for the duration of the reaction thanks to a reserve of gas mixture, which feeds it to the chosen pressure.
En fin de réaction, l'autoclave est refroidi et dégazé. At the end of the reaction, the autoclave is cooled and degassed.
Le composé de formule (I) et récupéré comme précédemment décrit. The compound of formula (I) and recovered as previously described.
Le présent procédé se prête tout particulièrement bien à une mise en oeuvre continue. The present process is particularly suitable for continuous operation.
On donne ci-après un exemple de réalisation de l'invention donné à titre illustratif et sans caractère limitatif. An exemplary embodiment of the invention given for illustrative and non-limiting purposes is given below.
Dans les exemples, on utilise l'abréviation DIPPA pour désigner le 2isopropyl-2,3-diméthylbutanamide et par DIPPAM , le N-(hydroxyméthyl)2-isopropyl-2,3-diméthylbutanamide. In the examples, the abbreviation DIPPA is used to designate 2isopropyl-2,3-dimethylbutanamide and DIPPAM, N- (hydroxymethyl) 2-isopropyl-2,3-dimethylbutanamide.
Le rendement défini dans les exemples correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. The yield defined in the examples corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate involved.
ExemplesExamples
Synthèse du méthylol DIPPAM: Dans un réacteur de 25 mL parfaiternent agité, on ajoute 0,5 g (3,17 mmol) d'amide DIPPA à une solution de 0,049 g (0,87 mmol, 0,28 éq. molaire) de potasse, 0,258 g (3, 17 mmol, 1 éq. molaire) de formaldéhyde à 37 % en poids dans l'eau et 4,4 g d'eau, et on chauffe 1 heure à 37 C. Synthesis of Methylol DIPPAM: In a perfectly stirred 25 mL reactor, 0.5 g (3.17 mmol) of DIPPA amide is added to a solution of 0.049 g (0.87 mmol, 0.28 mol equiv. potash, 0.258 g (3.17 mmol, 1 molar equivalent) of formaldehyde 37% by weight in water and 4.4 g of water, and heated for 1 hour at 37 ° C.
On évapore le liquide dans un évaporateur à sec et l'on récupère un résidu solide. The liquid is evaporated in a dry evaporator and a solid residue is recovered.
De ce solide, on extrait le méthylol avec de l'éther diéthylique (3,5 g). From this solid, the methylol is extracted with diethyl ether (3.5 g).
On récupère 0,18 g de solide blanc qui est le méthylol DIPPAM représenté par la formule suivante: 0.18 g of white solid is recovered which is the methylol DIPPAM represented by the following formula:
N H---\N H --- \
OHOH
La pureté obtenue est de 100 %.The purity obtained is 100%.
Le rendement en DIPPAM isolé est de 30 %. The yield of isolated DIPPAM is 30%.
L'analyse RMN est la suivante:.NMR analysis is as follows:
- RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz, TMS) : 8 0,80 (CH3, m, 12H), 0,91 (CH3, s, 3H) , 1,92 (CH, heptuplet, 2H), 4,49 (CH2, t, 2H), 5,34 (OH, t, 1H), 7, 83 (NH, t, 1H). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, TMS): 0.80 (CH3, m, 12H), 0.91 (CH3, s, 3H), 1.92 (CH, heptuplet, 2H), 4, 49 (CH 2, t, 2H), 5.34 (OH, t, 1H), 7, 83 (NH, t, 1H).
Synthèse du 2-isopropyl-N-2,3-triméthylbutanamide à partir du méthylol 20 DIPPAM: Une solution contenant 90 mg (0,48 mmol) de méthylol, 0,55 g (4,8 mmol, 10 éq. mol.) d'acide trifluoroacétique et 92 mg de Pd/C 3 % dans 7, 5 mL de chloroforme est hydrogénée à température ambiante et sous pression atmosphérique avec un débit d'hydrogène de 5 mL/min pendant 1 heure. Synthesis of 2-isopropyl-N-2,3-trimethylbutanamide from methylol DIPPAM: A solution containing 90 mg (0.48 mmol) of methylol, 0.55 g (4.8 mmol, 10 eq mol) of trifluoroacetic acid and 92 mg of 3% Pd / C in 7.5 mL of chloroform is hydrogenated at room temperature and under atmospheric pressure with a hydrogen flow rate of 5 mL / min for 1 hour.
Le catalyseur est enlevé par filtration sur célite et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % p/p (10 rnL), séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour donner le produit souhaité. The catalyst is removed by filtration on celite and the organic phase is washed with a 5% w / w aqueous sodium bicarbonate solution (10 ml), dried over magnesium sulphate and evaporated to give the desired product.
Le rendement dosé par RMN 1H en 2-isopropyl-N-2,3-triméthylbutanamide est de 50 %. The yield determined by 1 H NMR in 2-isopropyl-N-2,3-trimethylbutanamide is 50%.
L'analyse RMN est la suivante:.NMR analysis is as follows:
- RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz, TMS) : 8 0,76 (CH3, m, 12H), 0,89 (CH3, s, 3H) , 1,90 (CH, heptuplet, 2H), 2,54 (CH3, d, 3H), 7,12 (NH, pic large, 1H). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, TMS): δ 0.76 (CH3, m, 12H), 0.89 (CH3, s, 3H), 1.90 (CH, heptuplet, 2H), 2, 54 (CH3, d, 3H), 7.12 (NH, broad peak, 1H).
Claims (29)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0502411A FR2882999A1 (en) | 2005-03-11 | 2005-03-11 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-SUBSITATED ALIPHATIC TERTIARY AMIDES |
PCT/FR2006/000470 WO2006097594A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-03-02 | Method for preparing n-alkyl substituted aliphatic tertiary amides |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0502411A FR2882999A1 (en) | 2005-03-11 | 2005-03-11 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-SUBSITATED ALIPHATIC TERTIARY AMIDES |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2882999A1 true FR2882999A1 (en) | 2006-09-15 |
Family
ID=35446024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR0502411A Pending FR2882999A1 (en) | 2005-03-11 | 2005-03-11 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-SUBSITATED ALIPHATIC TERTIARY AMIDES |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
FR (1) | FR2882999A1 (en) |
WO (1) | WO2006097594A1 (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7803963B2 (en) * | 2007-10-15 | 2010-09-28 | Millennium Specialty Chemicals, Inc. | Physiological coolants based on lactoyl esters of menthyl lactate |
EP2805976A1 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-26 | Huntsman International Llc | Aldehyde comprising compositions suitable for making curable polyisocyanate compositions |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2422400A (en) * | 1944-04-07 | 1947-06-17 | Du Pont | Production of n-methylamides |
GB1421744A (en) * | 1972-04-18 | 1976-01-21 | Wilkinson Sword Ltd | Aliphatic n-substituted tertiary amides possessing physiological cooling activity |
JPH02221247A (en) * | 1989-02-23 | 1990-09-04 | Iwai Kagaku Yakuhin Kk | Thiol protecting agent for cysteine |
-
2005
- 2005-03-11 FR FR0502411A patent/FR2882999A1/en active Pending
-
2006
- 2006-03-02 WO PCT/FR2006/000470 patent/WO2006097594A1/en not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2422400A (en) * | 1944-04-07 | 1947-06-17 | Du Pont | Production of n-methylamides |
GB1421744A (en) * | 1972-04-18 | 1976-01-21 | Wilkinson Sword Ltd | Aliphatic n-substituted tertiary amides possessing physiological cooling activity |
JPH02221247A (en) * | 1989-02-23 | 1990-09-04 | Iwai Kagaku Yakuhin Kk | Thiol protecting agent for cysteine |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 014, no. 531 (C - 0780) 21 November 1990 (1990-11-21) * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006097594A1 (en) | 2006-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2200983B1 (en) | Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates | |
FR2915483A1 (en) | NOVEL FUNCTIONAL COMPOUNDS WITH A CORE ISOSORBID OR ISOMORBID ISOMER, PRODUCTION METHOD AND APPLICATIONS THEREOF | |
FR2515184A1 (en) | SYNTHESES OF CODEINE DERIVATIVES AND OTHER 3-O-ALKYLMORPHINS AND INTERMEDIATE COMPOUNDS USED THEREOF | |
FR2944789A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING A TERPENYLCYCLOHEXANOL | |
FR2927900A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE ALPHA-AMINOACETALS | |
EP0274324A1 (en) | Process for the preparation of thienylethyl amines, and dithienylethyl amines so obtained | |
FR2882999A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-SUBSITATED ALIPHATIC TERTIARY AMIDES | |
EP0169141B1 (en) | Process for the synthesis of trifluoro-2,2,2 ethanol and hexafluoro-1,1,1,3,3,3 isopropanol | |
EP3416944B1 (en) | Process for preparing aminothiol ester compounds and salts thereof | |
EP0086678A1 (en) | Process for the preparation of 2-acyl-1,3,4,6,7,11b-2H-hexahydro-4-pyrazino(2,1-a)isoquinolinones and intermediates | |
FR2855174A1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF HEXANITROHEXAAZAISOWURTZITANE IN 2 STEPS FROM A PRIMARY AMINE | |
JPS62289549A (en) | Production of n-(alpha-alkoxyethyl)-carboxylic acid amide | |
EP2803659B1 (en) | Method for synthesising 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile and use for synthesising ivabradine and the added salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
EP0708759B1 (en) | Method for preparing substituted pyrazines | |
EP0005654A1 (en) | Process for the isomerization of 3-vinyl-piperidine derivatives | |
FR2956400A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ADAMANTYL COMPOUNDS | |
WO2006114492A1 (en) | Method for preparing optically active hydroxypropylened adenine | |
EP0258117A1 (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines | |
FR2551747A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING AMINOBENZYLAMINES | |
FR2540114A1 (en) | Preparation of five-membered heterocyclic compounds containing at least one nitrogen atom adjacent to a carbonyl group | |
EP2229355B1 (en) | Method for preparing azetidine derivatives | |
BE816759A (en) | Chano-e-homovincamones and indoles prepn. - from n-methyl-tryptamines and methyl 4-formyl-hexanoate | |
FR2754819A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TETRAHYDRO-5-OXO-PYRROLIZINES DERIVATIVES | |
EP0000678A1 (en) | Intermediate for synthesis: glycerylanthranilate and process for its preparation | |
FR2772762A1 (en) | A new preparation of a 5-substituted hydantoin derivative |