FR2871378A1 - Nouveau medicament a base de flavanois et de leurs derives et son utilisation pour obtenir un medicament destine a la prevention de la restenose et de la maladie atheromateuse chez les patients coronariens - Google Patents
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Abstract
Composition pour la mise oeuvre d'une méthode de traitement thérapeutique préventif contre la resténose, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 60 % et 80 % en poids de composés de la famille des flavanols. Application de cette composition, pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement thérapeutique préventif contre la resténose et la maladie athéromateuse chez les patients coronariens.
Description
L'invention a pour objet un nouveau médicament ainsi que son utilisation
dans la prévention de la resténose et de la maladie athéromateuse chez les patients coronariens.
La maladie coronaire est un réel problème de santé publique dans l'ensemble des pays développés. Faisant suite aux travaux de Gruëntzig, l'angioplastie coronaire, nonobs- tant son caractère palliatif, s'est imposée comme une méthode thérapeutique de référence. Cette méthode a été grandement améliorée par l'avènement des endoprothèses (stent en langue anglaise).
Cependant, bien que l'endoprothèse ait fait preuve de son efficacité dans le contrôle des complications initiales et pour la prévention de la resténose de l'angioplastie par bal- lonnet, la resténose endoprothétique ("intra stent" en langue anglaise), secondaire à l'hyperplasie exagérée des cellules musculaires lisses, reste toujours néanmoins, une complication importante et son traitement préventif demeure encore décevant.
C'est pourquoi les inventeurs se sont attachés à mettre au point une solution thérapeutique permettant de moduler cette hyperplasie sans toutefois l'interdire.
C'est pourquoi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet une composition pour la mise en oeuvre d'une méthode de traitement thérapeutique préventif contre la resténose endoprothétique et contre la maladie athéromateuse chez les patients coronariens, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 60 % et 80 % en poids de composés de la famille des flavanols.
Par flavanols on désigne dans le cadre de la présente invention, des composés déri- vés des structures monomèriques suivantes de formule (I):
OH
HO
OH R3
OH (I) désignées par: (+)-catéchine lorsque R1 = OH, R2 = H et R3 = H, (-)-épicatéchine lorsque R1 = H, R2 = OH et R3 = H, (+)-gallocatéchine lorsque R1 = OH, R2 = H et R3 = OH, (-)-épigallocatéchine lorsque R1 = H, R2 = OH et R3 = OH, L'invention a plus particulièrement pour objet une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce qu'elle comprend, exprimé en pourcentage de flavanols présents: de 0 % à 20 % en poids de catéchine et / ou de catéchine-SH, de 45 % à 75 % en poids d'épicatéchine et / ou d'épicatéchine-SH, de 0 % à 15 % en poids d'épicatéchine gallate et / ou d'épicatéchine gallate- SH et de 15 % à 25 % en poids d'épigallocatéchine-SH.
la composition telle que définie précédemment peut comprendre en outre entre 10 % et 30 % en poids de composés de la famille des anthocyanes.
Par anthocyanes on désigne dans le cadre de la présente invention, des composés mono ou polyglucosylés, dont les aglycones (anthocyanidines) présentant les structures suivantes de formule (II):
RI
HO
OH R2
OH
désignées par: malvidine lorsque R1 et R2 représentent chacun un radical méthoxy, péonidine lorsque R1 représente un radical méthoxy et R2 un atome d'hydrogène, delphinidine lorsque R1 et R2 représentent chacun un radical hydroxy, et pétunidine lorsque R1 représente un radical méthoxy et R2 un radical hydroxy.
L'invention a plus particulièrement pour objet une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce qu'elle comprend, exprimé en pourcentages d'anthocyanes présents: de 55 % à 100 % en poids de malvidine-3-O-glucoside, malvidine-3-O-5 glucoside acétylé et / ou malvidine-3-O-glucoside coumarylé, de 0 % à 30 % en poids de péonidine-3O-glucoside, péonidine-3-O-glucoside acétylé et / ou péonidine-3-Oglucoside coumarylé, de 0 % à 20 % en poids de pétunidine-3-O-glucoside et / ou pétunidine-3-O-glucoside acétylé, de 0 % à 10 % en poids de cyanidine 3-0-glucoside et / ou pétunidine-3-O-glucoside acétylé, et de 0 % à 10 % en poids de delphinidine 3-0-glucoside et / ou delphinidine-3-0- glucoside acétylé, La composition telle que définie précédemment peut comprendre en outre entre 10 15 % et 30 % en poids de composés de la famille des acides phénoliques.
Comme acides phénoliques appropriés à la présente invention il y a plus particulièrement: l'acide caftarique,
COOH
OOH
COOH
HO
HO
l'acide cis-coutarique,
HO
HO
COOH 000H
l'acide trans-coutarique,
COOH 0 OH
COOH
HO
l'acide caféique:
HO COOH
l'acide para-coumarique: ou le GRP (acide 2-S-glutathionyl caftarique, ester de l'acide tartrique) La composition telle que définie ci- dessus comprend plus particulièrement, expri- mé en pourcentages d'acides phénoliques présents: de 20 % à 25 % en poids d'acide caftarique, de 30 % à 40 % en poids d'acide caféique, de 15 % à 25 % en poids d'acide trans-coutarique, de 15 % à 25 % en poids d'acide para-coumarique, éventuellement jusqu'à 5 % d'acide cis-coutarique et éventuellement jusqu'à 5 % de GRP.
La composition telle que définie précédemment peut comprendre en outre jusqu'à 5 % en poids de composés de la famille des flavonols ou de leurs dérivés glucosylés.
Par flavonols, on désigne plus particulièrement les composés de formule (III) :
HO
HO HO
HO
RI
OH OOH R2 désignés par: kaempférol, lorsque R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, quercétine, lorsque R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène, myricétine, lorsque R1 et R2 représentent chacun un radical hydroxy, et isorhamétine, lorsque R1 représente un radical méthoxy et R2 représente un atome d'hy-10 drogène, L'invention a plus particulièrement pour objet une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce qu'elle comprend, exprimé en pourcentage de flavonols présents: de 15 % à 35 % en poids de glucoside de myricétol, de 15 % à 35 % en poids de quercétol, de 10 % à 25 % en poids de myricitol et de 15 % à 30 % en poids de glucoside de quercétol.
L'invention a de préférence pour objet une composition telle que définie précédemment, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par un procédé comportant les étapes suc-20 cessives suivantes: - une étape (a) de distillation de vin rouge, - une étape (b) de concentration du distillât obtenu à l'étape (a), et - une étape (c) de séchage du concentré obtenu à l'étape (b).
La composition est ainsi obtenue sous forme d'une poudre contenant généralement 25 au plus 5% en poids d'humidité.
Elle peut par exemple être formulée sous forme de gélule ou de comprimé en incorporant si nécessaire ou si désiré un ou plusieurs excipients usuellement mis en oeuvre dans ce type de forme galénique. Il peut aussi s'agir de sachets de granulés hydrosolubles Selon un autre aspect, l'invention a pour objet l'application d'une composition telle que définie précédemment, pour la mise oeuvre d'une méthode de traitement thérapeutique préventif contre la resténose endoprothétique et contre la maladie athéromateuse chez les patients coronariens.
La dose de médicament à absorber par le patient est comprise entre environ 0,005 gramme de principe actif par jour et par kilogramme et 0, 025 gramme de principe actif de composition par jour et par kilogramme. Pour un patient pesant 80 kg, la dose journalière de principe actif plus particulièrement recommandée est comprise entre 0, 5 g /j et 1,5 g /j.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
A) - Préparation d'une composition selon l'invention On prépare une composition (composition A) selon l'invention, par extraction en distillant du vin rouge de Bourgogne (cépage: Cabernet-Sauvignon), en concentrant le dis-tillât ainsi obtenu, puis en séchant le concentré. La poudre obtenue contient environ 5 % en poids d'humidité. Après dissolution à 0,13 % en poids dans une solution hydro-alcoolique (taux d'alcool: 12 % (v/v)), on obtient une solution contenant environ: 200 mg / litre d'acides phénoliques, dont environ: mg / 1 d'acide caféique, mg / 1 d'acide caftarique, mg / 1 d'acide trans-coutarique et mg / 1 d'acide para-coumarique; 250 mg / 1 d'anthocyanes, dont environ: mg / 1 de malvidine-3-O-glucoside, mg / 1 malvidine-3-O-glucoside acétylé, mg / 1 de malvidine-3-O- glucoside coumarylé, mg / 1 de péonidine-3-O-glucoside, 15 mg / 1 pétunidine-3-O-glucoside et mg / 1 delphinidine-3-O-glucoside; mg / 1 de flavonols dont environ: mg / 1 de glucoside de myricétol, mg / 1 de glucoside de quercétol, mg / 1 de myricétol et 5 mg / 1 de quercétol; 900 mg / 1 de flavanols, dont environ: 500 mg / 1 d'épicatéchine-SH, 190 mg/ d'épigallocatéchine-SH, mg / 1 d'épicatéchine gallate-SH, mg /1 de catéchine-SH, 60 mg / 1 de catéchine et 20 mg /1 d'épicatéchine.
B) - Evaluation de l'effet de la composition (A) selon l'invention pour prévenir la resténose "endoprothétiuue" chez le lapin.
L'objectif de l'étude était d'évaluer l'influence de la composition (A) sur la resténose induite par l'implantation d'une "endoprothèse vasculaire" pendant quatre semaines dans des artères iliaques de lapins.
Protocole expérimental 11 lapins mâles New Zealand de 3 à 4 kg ont été soumis pendant 6 semaines à un 20 régime hypercholestérolémique dans lequel 1% de cholestérol à été ajouté par rapport au régime standard.
A l'issue de cette période, on a mis en place une endoprothèse vasculaire dans Partère iliaque droite par abord carotidien droit (intervention réalisée en Chirurgie expérimentale Rangueil). Lorsque les conditions l'ont permis (temps de procédure, constantes vitales des animaux), une implantation dans l'artère iliaque gauche a aussi été effectuée.
L'implantation de l'endoprothèse vasculaire a été systématiquement précédée d'une prédilatation au ballon et (inflation à 10 atmosphères pendant 1 minute) puis faite par deux inflations de 30 secondes chacune à 10 atmosphères. La procédure a été réalisée sous contrôle fluoroscopique et sous anesthésie (Rompun + Imalgene). Avant l'opération, les animaux ont reçu de l'héparine(500 U /kg), de l'aspirine (50 mg) et du Corvasal (0,3 mg) en bolus IV.
A leur réveil, les animaux ont bénéficié d'une injection intramusculaire par jour d'antibiotique pendant 5 jours. Pendant 28 jours tous les animaux ont reçu un régime hy- 10 percholestérolémique dans lequel 0.2% de cholestérol à été ajouté par rapport au régime standard et un traitement à l'Aspirine et au Plavix (7, 5 mg de chaque molécule dissous dans l'eau de boisson).
Après intervention, les animaux après intervention ont été tirés au sort pour bénéfi-5 Gier en aveugle de l'expérimentateur, du traitement par la composition A. Cette composition A est administrée dissoute dans l'eau de boisson à la posologie de 30 mg / kg. Dans ce qui suit, le groupe A (5 animaux traités), représente le groupe d'animaux traités et le groupe B (6 animaux), le groupe placebo. 16 artères iliaques ont été implantées, huit dans chaque groupe.
28 jours après la mise en place des endoprothèses, les animaux sont sacrifiés sous anesthésie générale avec fixation des vaisseaux in vivo par injection de paraformaldéhyde (à 10 % tamponné) après saignement et lavage au tampon PBS. Les artères iliaques appareillées et l'ensemble de l'aorte sont prélevées et conservées à température ambiante.
Identification des échantillons 11 lapins ont été opérés et traités comme indiqués ci-dessus pour une évaluation histologique et histomorphométrique en aveugle.
Du groupe A de 5 lapins (traités avec la composition A), on a retiré trois artères iliaques gauche et cinq artères iliaques droite.
Du groupe B de 6 lapins (placebo), on a retiré cinq échantillons d'artères iliaques gauche et trois artères iliaques droite.
Chacune des artères prélevées est identifiée et divisée en tronçons comme indiqué dans le tableau 1 suivant:
Tableau 1
Identification Longueur de l'artère Nombre Longueur de l'artère Nombre de l'animal iliaque gauche de tronçons iliaque droite de tronçons (en mm) (en mm) Groupe A 2.1 FXD 33 4 8 2 6 FUN 13 2 16 3 11.1 FUO 13 2 20 3 16 FIR - 8 2 FUY - - 8 2 Sous-totaux 3 8 5 12 Groupe B 3.1 FXH 9 2 12 2 4FW 18 3 18 3 5.1 FBZ 25 4 - _ 8.1 FUF 9 2 - _ 9. FUN - - 16 3 12 FUG 13 2 _ Sous-totaux 5 13 3 8 Totaux 8 21 8 20 Préparation des échantillons histopathologiques Les artères prélevées sont déshydratées au moyen de solutions alcooliques de concentrations croissantes. Elles sont clarifiées avec du xylène puis incorporées dans du poly(méthacrylate) de méthyle (PMMA). Les tronçons de chaque artères sont obtenus par des techniques de microcoupage (microcutting en langue anglaise) et de broyage adaptées de celles décrites par Donath (Donath K., Brunner G. : "A method for the study of undecalcified bone and teeth with attached soft tissues". J. Oral. Pathol., 11; 318-326, 1982).
Les tronçons sont colorés au Paragon modifié pour permettre des analyses 10 qualitative et quantitative.
Interprétation Les lamelles histologiques sont examinées selon une analyse en aveugle par microscopie sous lumière (microscope NIKONTM Eclipse E600, monté de lentilles grossissantes par 4, par 10, par 20 et par 40, couplé avec un appareil photo DN 100 15 NIKONTM).
L'évaluation histologique semi-quantitative est réalisée selon la méthode standard ISO 10993-6.
Des micrographes histologiques sont effectués pour chaque lapin.
Chaque paramètre analysé est noté selon l'échelle suivante: 0: absent 1: limité 2: modéré 3: prononcés / peu de "d'endoprothèses" non incorporés 4: très marqué / sévère / total / rupture ou absence de lames élastiques.
Ces paramètres permettent de faire une évaluation adaptée de toute réaction de type réaction inflammatoire, réaction au corps étranger, réaction immunologique ou formation néointimale.
L'analyse histomorphométrique quantitative en aveugle est réalisée comme suit: Chaque lamelle histologique est lue à l'aide d'un axioscope microscope ZeissTM muni d'objectifs grossissant par 5, par 10 par 20 et par 40 couplé à un analyseur d'images SAMBATM (SAMBA TECHNOLOGIES, France) . On détermine la lumière résiduelle du vaisseau (RL) et la lumière théorique du vaisseau (SL) qui correspond à la surface sous la lumière délimitée par la lame élastique interne, les surfaces moyennes de l'endoprothèse (S) et de la formation néointimale (N). La figure 1 illustre ces définitions.
On mesure l'épaisseur moyenne de la formation néointimale, et le pourcentage de sténose (Ps) de chaque lamelle artérielle est calculé par la formule: Ps=100x(S1+S2)/S Le pourcentage moyen de réduction de la sténose du groupe X par rapport au groupe Y (PMR) est calculé selon la formule suivante: PMR = 100 x (pourcentage moyen de sténose du groupe X pourcentage moyen de sténose du groupe Y) / (pourcentage moyen de sténose du groupe X).
Une analyse statistique par le test de Student non paramétré pour un risque de 5 % a été réalisée entre les deux groupes Résultats de l'analyse histopathologic ue Toutes les artères sont de type musculaire. Les endoprothèses sont correctement déployées dans les deux groupes. Aucun événement matériel dommageable aux essais ni aucune dégradation matérielle microscopique visible des endoprothèses n'a été observée.
La surface endoluminale de tous les échantillons est complètement doublée par des cellules de type endothéliale.
Groupe A La structure de l'endoprothèse est bien intégrée dans le tissu néointimal.
L'épaississement de la néointima est observé, et est qualifié de "léger" à "notable", d'où une note moyenne de 2 pour l'ensemble du groupe.
Dans 19 des 20 lamelles, la néointima comporte des dépôts de cholestérol dans une magnitude qualifiée de "légère" à "modérée", d'où une note moyenne de 1,5, de macrophages, de cellules spumeuses dans une proportion légère à modérée et de quelques lymphocy- tes. Pour la dernière lamelle (identifiée sous la référence 11.1 FUO proximal gauche) la couche de tissu néointimal est d'épaisseur modérée et ne comporte pas de dépôt lipidique.
On suspecte la présence d'une matrice de protéoglycanes dans le tissu néointimal. Ces cellules et ces éléments gras sont recouverts d'une couche fibreuse endothéliale d'épaisseur modérée qui comprend une proportion limitée de collagène.
Quelques cellules musculaires lisses vasculaires, sont observées de temps à autre à l'intérieur du tissu néointimal.
Pour 5 à 8 lamelles histologiques, on observe un amincissement qualifié de "modéré" à "marqué", de la média, mettant en évidence une rupture ponctuelle de la lamina ou l'absence de lamina. Une protrusion de l'endoprothèse dans la paroi artérielle est observée pour deux spécimens avec une blessure sérieuse dans l'un des cas (16.1 FYR right). On n'observe aucune infection ni aucune dégradation de l'adventice.
La lecture histopathologique des lamelles du groupe A permet de mettre en évi-5 dence pour presque tous les échantillons, la présence d'une plaque athérosclérotique avec une couche fibreuse conduisant à une resténose artérielle modérée.
Groupe B La structure de l'endoprothèse est bien intégrée dans le tissu néointimal.
Le tissu néointimal développé dans les échantillons de ce groupe est généralement plus épais que pour le groupe A et son épaississement est qualifié de "léger" à "très marqué" selon les échantillons, d'où une note moyenne de 3 pour l'ensemble du groupe.
Dans toutes les lamelles histologiques, la néointima comporte des dépôts de cholestérol dans une magnitude qualifiée de "légère" à "marquée", d'où une note moyenne de 2,5, de macrophages, des cellules spumeuses dans une proportion modérée à marquée et de quelques lymphocytes.
On suspecte la présence d'une matrice de protéoglycanes dans le tissu néointimal.
Ces cellules et ces éléments gras observés dans le groupe B, sont en proportion plus importante que dans le groupe A. Ces composés sont recouverts d'une couche fibreuse endothéliale d'épaisseur modérée, comportant une proportion limitée de collagène.
De nouveaux capillaires ont été observées de temps à autre à l'intérieur du tissu néointimal. Les dépôts de cholestérol, bien qu'en quantité limitée, sont plus fréquemment observés dans le groupe B que dans le groupe A. Pour 5 à 8 lamelles, on observe un amincissement qualifié de "modéré" à "marqué" de la média, mettant en évidence une rupture ponctuelle de la lamina ou l'absence de lami- na. La média est parfois infiltrée de corps gras. Pour un échantillon (8. 1 FUF proximale gauche) on observe des indices de calcification dans la média.
Une protrusion de l'endoprothèse dans la paroi artérielle est observée pour deux échantillons avec une blessure sérieuse dans l'un des cas (5.1 FBZ gauche). Des indices d'une infection sont notés dans l'un des cas (5. 1 FBZ médiale gauche 2). Aucune dégrada- tion de l'adventice n'est observée.
La lecture histopathologique des lamelles du groupe B permet de mettre en évidence, pour presque tous les échantillons, la présence d'une plaque athérosclérotique avec une couche fibreuse induisant une plus grande restriction de la lumière des vaisseaux que dans le cas du groupe A. Analyse histomorphométrique Les résultats de l'analyse histomorphométrique sont consignés dans les tableaux 2 à 5 4 suivants: Tableau 2: Moyennes (m) et déviations standard (d) de chacun des paramètres déterminés pour les groupes A et B Paramètres: Surface de l'implant: (S) ; Lumière résiduelle du vaisseau: (RL) ; Surface néointimale: (N) ; Surface de la média: (M) ; Surface totale: (T) ; Lumière théorique du 10 vaisseau (N + S + RL) ; Pourcentage de sténose; Epaisseur de la néointima: E; S RL N M T (N+S Sténose E (mm2) (mm2) + RL) (%) mm ( 2) (mm2) (mm2) (mm2) ( m) Groupe A m: 0,20 m: 3,45 m: 1,07 m: 0,22 m: 4, 94 m: 4,72 m: 28,1 m:178,8 d: 0,06 d: 1,00 d: 0,37 d: 0,10 d: 1,15 d:1, 11 d: 9,5 d: 61,8 Groupe B m: 0,21 m: 2,87 m: 1,78 m: 0,27 m: 5,12 m: 4, 86 m: 42,2 m: 315,0 d: 0,07 d: 1,04 d: 0,67 d: 0,.13 d: 0,79 d: 0,75 d: 15,4 d: 152,8 Tableau 3: Pourcentage moyen de réduction de la resténose intraprothétique Resténose intraprothétique Réduction de la 100. (N + S) / (N + S + RL) sténose Groupe A Groupe B 33,4 % p = 0,0022 28,1 % 42,2 % Table 4: Comparaison statistique test de Student à un risÉue de 5 % Comparaison Sténose (%) Epaisseur de la Surface de la statistique néointima (p m) néointima (mm2) Groupe A par rapport S S S auGroupeB A<B A<B A<B p p = 0.0022 p = 0.0014 p = 0.0004 S: comparaison significative Conclusion Les résultats obtenus pour les deux groupes (groupe A: groupe traité avec la composition A; groupe placebo) mettent en évidences les effets suivants: Presque toutes les artères appareillées (40 of 41 tronçons histologiques) font apparaître la présence d'une plaque artérosclérotique avec une couche fibreuse associée à une resténose intraprothétique, modérée dans le cas du groupe A et marquée dans le cas du groupe B. Le pourcentage moyen de réduction de la resténose endoprothétique est de 33, 4 % pour le groupe A avec une différence statistique significative (p = 0.0022).
Les dommages artériels initiaux et le déploiement des endoprothèses semblent être homogènes pour les deux groupes, lorsque l'on considère les épaisseurs semblables de la média et l'incidence des lésions de la média observées dans les deux groupes.
La composition (A) selon l'invention a donc un effet positif dans la prévention de la resténose endoprothétique.
C) Etude in vivo l'activité de la composition (A) sur la pression artérielle de rats normotendus L'administration par voie orale de la composition (A) pendant une semaine diminue la pression artérielle de rats normotendus sans modifier la fréquence cardiaque. Les effets hémodynamiques sont associés à une amélioration de la vasodilatation artérielle dépendante de l'endothélium et d'une induction d'expression de gènes dans la paroi vasculaire qui ont pour fonction de préserver la réponse contractile des vaisseaux.
Le traitement par la composition (A) possède un effet hypotenseur dans un modèle expérimental d'hypertension artérielle. Le traitement protège contre la fibrose cardiaque, l'épaississement aortique, la dysfonction endothéliale et l'augmentation de la réponse contractile dans ce modèle. Ces effets sont associés à l'augmentation de l'activité NO- synthase à la fois dans le coeur et dans l'aorte. Ces résultats démontrent que la composition (A) protège contre l'hypertension artérielle et améliorent les changements structuraux et fonctionnels cardiaques et vasculaires associés à cette maladie L'ensemble des résultats sur la pharmacologie de la composition (A) fournit une base scientifique aux hypothèses résultant d'études épidémiologiques sur ses effets cardio-10 protecteurs et vas culoprotecteurs.
D) Etude sur un panel de patients Un essai est de réalisation en double aveugle versus placebo est prévu pour déterminer l'impact d'une supplémentation alimentaire en composition A sur la fréquence et le degré de la resténose chez les patients coronariens devant bénéficier d'une angioplastie avec ou sans mise en place d'endoprothèse(s), ainsi que la progression de la maladie athéromateuse au bout d'un an.
Le panel de patients serait une population d'environ 300 patients constituée par l'ensemble de sujets (? 18 ans) sans distinction de sexe, adressés pour la prise en charge d'une maladie coronaire et devant bénéficier d'une angio-coronarographie. Les femmes en âge de procréer seraient exclues du panel. 50% du panel serait traité au placebo et 50 % avec la composition A. Le groupe placebo serait supposé avoir un taux de resténose entre 20% et 30%.
Compte tenu des essais exposés dans le paragraphe précédents sur des lapins, on s'attend à un résultat positif permettant de baisser le taux de resténose à 15 % maximum de la population traitée soit une amélioration de 5 % à 15 %. La durée de l'essai serait de 2,5 ans avec un suivi minimal des patients d'une fois par an.
Claims (10)
1. Composition pour la mise oeuvre d'une méthode de traitement thérapeutique préventif contre la resténose endoprothétique et contre la maladie athéromateuse chez les pa- tients coronariens, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif entre 60 % et % en poids de composés de la famille des flavanols.
2. Composition telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend, exprimé en pourcentage de flavanols présents: de 0 % à 20 % en poids de catéchine et / ou de catéchine-SH, de 45 % à 75 % en poids d'épicatéchine et / ou d'épicatéchine-SH, de 0 % à 15 % en poids d'épicatéchine gallate et / ou d'épicatéchine gallate-SH et de 15 % à 25 % en poids d'épigallocatéchine-SH.
3. Composition telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en 15 ce qu'elle comprend en outre entre 10 % et 30 % en poids de composés de la famille des anthocyanes.
4. Composition telle que définie à la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle comprend, exprimé en pourcentage d'anthocyanes présents: de 55 % à 100 % en poids de malvidine 3-0-glucoside, malvidine 3-0-20 glucoside acétylé et / ou malvidine 3-0-glucoside coumarylé, de 0 % à 30 % en poids de péonidine 3-0-glucoside, péonidine 3-0-glucoside acétylé et / ou péonidine 3-0-glucoside coumarylé, de 0 % à 20 % en poids de pétunidine 30-glucoside et / ou pétunidine 3-0-glucoside acétylé, de 0 % à 10 % en poids de cyanidine 3-0-glucoside et / ou pétunidine 3-0- glucoside acétylé, de 0 % à 10 % en poids de delphinidine 3-0-glucoside et / ou delphinidine 3-0-glucoside acétylé,
5. Composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce 30 qu'elle comprend en outre entre 10 % et 30 % en poids de composés de la famille des acides phénoliques.
6. Composition telle que définie à la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend, exprimé en pourcentage d'acides phénoliques présents: de 20 % à 25 % en poids d'acide caftarique, de 30 % à 40 % en poids d'acide caféique, de 15 % à 25 % en poids d'acide trans-coutarique, de 15 % à 25 % en poids d'acide para-coumarique, éventuellement jusqu'à 5 % d'acide cis-coutarique, et éventuellement jusqu'à 5 % de GRP.
7. Composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre jusqu'à 5 % de composés de la famille des flavonols.
8. Composition telle que définie à la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle 10 comprend, exprimé en pourcentage de flavonols présents: de 15 % à 35 % en poids de glucoside de myricétol, de 15 % à 35 % en poids de quercétol, de 10 % à 25 % en poids de myricitol et de 15 % à 30 % en poids de glucoside de quercétol.
9. Composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par un procédé comportant les étapes successives suivantes: - une étape (a) de distillation de vin rouge, - une étape (b) de concentration du distillât obtenu à l'étape (a) et, - une étape (c) de séchage du concentré obtenu à l'étape (b).
10. Application d'une composition telle que définie à l'une des revendications 1 à 9, pour obtenir un médicament destiné au traitement préventif contre la resténose endoprothétique et contre la maladie athéromateuse chez les patients coronariens.
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