FR2870236A1 - New surface-active, 1-substituted 2,3-bis-(acyloxy or carbamoyloxy)-propane derivatives, useful for producing nanoparticulate carriers for active agents, e.g. drugs, cosmetic agents or vaccines - Google Patents

New surface-active, 1-substituted 2,3-bis-(acyloxy or carbamoyloxy)-propane derivatives, useful for producing nanoparticulate carriers for active agents, e.g. drugs, cosmetic agents or vaccines Download PDF

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Abstract

1-(Alkylthio or substituted carbonylamino)-2,3-bis-(acyloxy or carbamoyloxy)-propane derivatives (I), optionally containing a hydrophilic group and/or a recognition group having affinity for a biological target, are new. 1-Substituted 2,3-bis-(acyloxy or carbamoyloxy)-propane derivatives of formula (I) are new. [Image] W' : NH or S; R 3(a) -(CH 2CHR 1) p-H or (b) -(CH 2CHR 1) x-(CH 2-CH(CONH-Z-R 2)) y-H; p : 1-50; Y' : S or NHCO(CH 2) n-X; X : S or CH 2; R : 4-24C hydrocarbyl, 4-24C fluorinated hydrocarbyl or 4-24C thioalkyl; n : 0-50; m : 0-9, provided that m + n = 1-5 if X = CH 2; x : 1-30; y : 1-10; R 1hydrophilic group; R 2recognition group having affinity for a biological target; Z : spacer arm, linked to R 2 via O-CO, CO-NH, NH-CO-NH, NH-CO-O, O-CO-O, O, CH=N or S or by complexation of a nickel atom and selected from peptide chains, omega -aminated acids, ethanolamine, 3-propanolamine or NH(CH 2) aNH; a : 2-6; or -Z-R 2-(CH 2) 4-CH(COOH)-N(CH 2COOH) 2. N.B. The definitions of W and p are not given in the main claim, and are taken from the disclosure and subsequent claims. An independent claim is included for nanoparticles (A), having at least one compound (I; R 3 = (a)) as a wall constituent, optionally also containing 1-5% of at least one compound (I; R 3 = (b)) and/or containing (in the aqueous intenal cavity) a telomer or polymer of an acrylic type monomer.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux tensioactifs de typeThe subject of the present invention is new surfactants of the type

télomère, leur utilisation pour la préparation de systèmes supramoléculaires métastables micellaires ou nanoparticulaires, de forme ellipsoïdale. L'invention a également pour objet les nanoparticules atypiques obtenues à partir de ces tensio-actifs et Ieur utilisation comme  telomere, their use for the preparation of metastable supracolecular systems micellar or nanoparticulate, ellipsoidal shape. The invention also relates to the atypical nanoparticles obtained from these surfactants and their use as

vecteurs de principes actifs, notamment de principes actifs thérapeutiques.  vectors of active principles, in particular therapeutic active principles.

L'utilisation de micelles stabilisées à partir de composés amphiphiles polymérisés combinant des blocs hydrophiles et hydrophobes pour le transport d'actifs thérapeutiques peu solubles dans l'eau a fait l'objet d'un travail de recherche abondant (G.S. Kwon et al, Adv. Drug Deliver. Rev., 16 (1995) 295-309, M. Jones et al, Eur. J. Pharm. Biopharm., 48 (1999) 101-111, V.P. Torchilin, J. Control. Release, 73 (2001) 137-172). Ces systèmes de vectorisation permettent notamment le transport et la solubilisation d'un certain nombre d'actifs anticancéreux, particulièrement les dérivés polycycliques. Ceux-ci présentent en règle générale une très faible biodisponibilité par voie orale et leur injection par voie intraveineuse entraîne par agrégation des embolies des vaisseaux sanguins ainsi qu'une toxicité locale par dépôt solide (A.N. Lukyanov et al, Adv. Drug Deliver. Rev., (2004) disponible sur internet Science Direct). L'utilisation de liposomes, de microémulsions ou de cyclodextrines sont des solutions prometteuses mais qui présentent encore trop de limitations notamment une variabilité trop importante de la solubilisation de ces actifs peu solubles qui dépend en grande partie de leur structure. La mise au point de systèmes micellaires polymériques de petites tailles représente donc une alternative intéressante à ces technologies.  The use of stabilized micelles from polymerized amphiphilic compounds combining hydrophilic and hydrophobic blocks for the transport of therapeutic active ingredients poorly soluble in water has been the subject of extensive research (GS Kwon et al, Adv. Drug Deliver, Rev., 16 (1995) 295-309, M. Jones et al, Eur J. Pharm Biopharm, 48 (1999) 101-111, VP Torchilin, J. Control Release, 73 (2001). 137-172). These vectorization systems allow in particular the transport and solubilization of a number of anticancer active agents, particularly polycyclic derivatives. These generally exhibit very low oral bioavailability and their intravenous injection results in aggregation of blood vessel emboli as well as local toxicity by solid deposition (AN Lukyanov et al, Adv Drug Deliver. , (2004) available on the Internet Science Direct). The use of liposomes, microemulsions or cyclodextrins are promising solutions, but they still have too many limitations, in particular a too great variability in the solubilization of these poorly soluble active agents, which depends to a large extent on their structure. The development of small polymeric micellar systems is therefore an interesting alternative to these technologies.

Grâce à une CMC particulièrement basse, les tensioactifs polymériques constituant ces micelles leur confèrent une stabilité thermodynamique particulièrement élevée et une capacité de rétention des actifs encapsulés très importante. La taille très faible de ces nanoparticules (inférieure à 100 nm) leur apporte une excellente stabilité in vivo ainsi qu'un ciblage passif des sites tumoraux particulièrement irrigués.  Thanks to a particularly low CMC, the polymeric surfactants constituting these micelles give them a particularly high thermodynamic stability and a very high capacity for the retention of encapsulated active agents. The very small size of these nanoparticles (less than 100 nm) gives them excellent stability in vivo as well as passive targeting of particularly irrigated tumor sites.

Un ciblage actif de ces vecteurs peut-être réalisé par recouvrement de leur surface par des molécules cibles tels que des anticorps, des peptides, des lectines, des sucres, des hormones ou des composés synthétiques spécifiques.  Active targeting of these vectors can be achieved by covering their surface with target molecules such as antibodies, peptides, lectins, sugars, hormones or specific synthetic compounds.

La littérature cite un nombre important de polymères à caractère amphiphile. Ce sont généralement des polymères de type di-block constitués de différents monomères hydrophiles et hydrophobes (M. Jones et al, Eur. J. Pharm. Biopharm., 48 (1999) 101-111, V.P. Torchilin, J. Control. Release, 73 (2001) 137-172). D'autres amphiphiles dérivés de phospholipides et de polymères de polyéthylène glycol et de polyvinyl pyrrolidone ont également été étudiés (A.N. Lukyanov et al, Adv. Drug Deliver. Rev., (2004) disponible sur internet Science Direct).  The literature cites a large number of amphiphilic polymers. These are generally di-block type polymers consisting of different hydrophilic and hydrophobic monomers (Jones et al, Eur J Pharm Biopharm, 48 (1999) 101-111, VP Torchilin, J. Control. 73 (2001) 137-172). Other amphiphiles derived from phospholipids and polymers of polyethylene glycol and polyvinyl pyrrolidone have also been studied (A. N. Lukyanov et al, Adv Drug Deliver, Rev., (2004) available on the Internet Science Direct).

L'objectif de la présente invention est la mise au point de vecteurs nano particulaires à très faible coût de production et ayant la capacité de transporter à l'intérieur de leur cavité hydrophobe ou de leur feuillet lipidique une famille très large d'actifs hydrophobes. Les vecteurs nano particulaires de l'invention permettent l'encapsulation, la rétention et la libération de substances dosables. Les applications visées incluent le transport de principes actifs, notamment de principes actifs thérapeutiques, la délivrance épidermique de substances cosmétiques, le diagnostic médical. Notamment le transport d'actifs anticancéreux, d'actifs à usage vaccinal, de matériel génétique, d'enzymes, d'hormones, de vitamines, de sucres, de protéines et de peptides, de lipides, de molécules organiques et inorganiques.  The objective of the present invention is the development of nanoparticle vectors with a very low production cost and having the capacity to transport within their hydrophobic cavity or their lipid sheet a very broad family of hydrophobic active agents. The nano particle vectors of the invention allow the encapsulation, retention and release of dosable substances. Targeted applications include the transport of active ingredients, including therapeutic active ingredients, epidermal delivery of cosmetic substances, medical diagnosis. In particular the transport of anticancer active ingredients, vaccines, genetic material, enzymes, hormones, vitamins, sugars, proteins and peptides, lipids, organic and inorganic molecules.

Cet objectif a été atteint grâce à la conception et à la synthèse de nouveaux tensioactifs de type télomère qui permettent de préparer des micelles et nanoparticules ellipsoïdales dotées de propriétés avantageuses par rapport aux micelles polymériques de l'art antérieur.  This objective has been achieved through the design and synthesis of new telomere-type surfactants which make it possible to prepare ellipsoidal micelles and nanoparticles having advantageous properties compared to the polymeric micelles of the prior art.

La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule  The subject of the present invention is compounds corresponding to the formula

H YH Y

O O RWO (I) dans laquelle: Y représente un atome de soufre ou le groupement NH-CO-CH2CH2SW représente un groupement NH- ou un groupement -CH2- p représente un entier allant de 1 à 50 RI représente un groupement choisi parmi les radicaux suivants: N. --OR' COR' O OR' dans lesquels R' représente H ou un groupement hydrophile, comme par exemple un composé hydrocarboné polyhydroxylé en C4-C24. Notamment R' peut être choisi parmi les sucres comme par exemple le galactose, le glucose, le mannose, l'acide sialique, lié par son carbone anomère.  OO RWO (I) in which: Y represents a sulfur atom or the group NH-CO-CH2CH2SW represents an NH- group or a group -CH2- p represents an integer ranging from 1 to 50 RI represents a group chosen from radicals following: N. - OR 'COR' O OR 'in which R' represents H or a hydrophilic group, such as for example a C4-C24 polyhydroxy hydrocarbon compound. In particular R 'can be chosen from sugars such as galactose, glucose, mannose, sialic acid, linked by its anomeric carbon.

R représente un groupement choisi parmi: les radicaux hydrocarbonés en C4C24; les radicaux hydrocarbonés fluorés en C4-C24; les radicaux thioalkyls en C4-C24, étant entendu que lorsque p représente un entier allant de 1 à 30 et W représente NH-alors Y représente -S-. R1 P 20  R represents a group chosen from: C4C24 hydrocarbon radicals; fluorinated C4-C24 hydrocarbon radicals; the C4-C24 thioalkyl radicals, it being understood that when p represents an integer ranging from 1 to 30 and W represents NH-then Y represents -S-. R1 P 20

OO

Le groupement R peut notamment être choisi parmi les radicaux suivants: Le radical thiooctyl Les radicaux hydrocarbonés en C4-C24 tels que le n-butyle, le ter- butyle, l'isobutyle, le n-pentyle, l'isopentyle, le n-hexyle, le n- heptyle, le n-octyle, le nnonyle, le n-décyle, le n-undécyle, le n- dodécyle, le n-tridécyle, le n-tétradécyle, le npentadécyle, le n- hexadécyl, le n- heptadécyle, le n-octadécyle, le radical phytyl (CH3 [CH(CH3)(CH2)3]3CH(CH3)CH2CH2), Les radicaux hydrocarbonés fluorés en C4- C24 tels que ceux 10 répondant à la formule (CH2)t-(CF2),F, dans laquelle r et t représentent deux entiers avec: 24 r+t 4, comme par exemple: -(CF2)4F; -(CF2)5F; -(CF2)6F; -(CF2)7F; -(CF2)8F; -(CF2)9F; - (CF2)10F; - (CF2)11F; -(CF2)12F; -(CF2)13F; -(CF2)i4F; -CH2-(CF2)3F; -CH2-(CF2)4F; - CH2-(CF2)5F; -CH2-(CF2)6F; -CH2-(CF2)7F; -CH2-(CF2)8F; -CH2-(CF2)9F; -CH2- (CF2)10F; -CH2-(CF2)11F; -CH2-(CF2)12F; -CH2-(CF2)13F; -(CH2)2-(CF2)2F; - (CH2)2- (CF2)3F; -(CH2)2-(CF2)4F; -(CH2)2-(CF2)5F; -(CH2)2-(CF2)6F; -(CH2)2-(CF2) 7F; -(CH2)2- (CF2)8F; -(CH2)2-(CF2)9F; -(CH2)2-(CF2)10F; -(CH2)2-(CF2)11F; -(CH2)2- (CF2)12F; - (CH2)3-(CF2)IF; -(CH2)13-(CF2)F; -(CH2)4(CF2)6F; -(CH2)4(CF2) 8F; (CH2)4(CF2)10F; - (CH2)1o(CF2)6F; -(CH2)1o(CF2)8F; -(CH2)10(CF2)10F... .  The group R can in particular be chosen from the following radicals: The thiooctyl radical C4-C24 hydrocarbon radicals such as n-butyl, tert-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, n-butyl hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, npentadecyl, n-hexadecyl, n-decyl heptadecyl, n-octadecyl, the phytyl radical (CH 3 [CH (CH 3) (CH 2) 3] 3 CH (CH 3) CH 2 CH 2), fluorinated C 4 -C 24 hydrocarbon radicals such as those corresponding to the formula (CH 2) t - (CF2), F, in which r and t represent two integers with: 24 r + t 4, for example: - (CF2) 4F; - (CF2) 5F; - (CF2) 6F; - (CF2) 7F; - (CF2) 8F; - (CF2) 9E; - (CF2) 10F; - (CF2) 11F; - (CF2) 12F; - (CF2) 13F; - (CF2) I4F; -CH2- (CF2) 3F; -CH2- (CF2) 4F; - CH 2 - (CF 2) 5F; -CH2- (CF2) 6F; -CH2- (CF2) 7F; -CH2- (CF2) 8F; -CH2- (CF2) 9F; -CH2- (CF2) 10F; -CH2- (CF2) 11F; -CH2- (CF2) 12F; -CH2- (CF2) 13F; - (CH2) 2- (CF2) 2F; - (CH2) 2- (CF2) 3F; - (CH2) 2- (CF2) 4F; - (CH2) 2- (CF2) 5F; - (CH2) 2- (CF2) 6F; - (CH2) 2- (CF2) 7F; - (CH2) 2- (CF2) 8F; - (CH2) 2- (CF2) 9E; - (CH2) 2- (CF2) 10F; - (CH2) 2- (CF2) 11F; - (CH2) 2- (CF2) 12F; - (CH2) 3- (CF2) IF; - (CH2) 13- (CF2) F; - (CH2) 4 (CF2) 6F; - (CH2) 4 (CF2) 8F; (CH2) 4 (CF2) 10F; - (CH2) 10 (CF2) 6F; - (CH2) 1o (CF2) 8F; - (CH2) 10 (CF2) 10F ....

Les chaînes R préférées sont celles qui contribuent à donner aux tensioactifs de formule (I) une Concentration Micellaire Critique (CMC) inférieure à 14.5 M. Une CMC basse apporte en effet à la nanoparticule une stabilité thermodynamique plus importante ainsi qu'une capacité de rétention plus importante des solutés encapsulés dans le compartiment hydrophobe interne. De préférence R représente une chaîne hydrocarbonée en C12-C24 ou une chaîne hydrocarbonée fluorée en C8-C24.  The preferred R chains are those which contribute to giving the surfactants of formula (I) a Critical Micellar Concentration (CMC) of less than 14.5 M. A low CMC indeed gives the nanoparticle a greater thermodynamic stability and a retention capacity. more important solutes encapsulated in the internal hydrophobic compartment. Preferably R represents a C12-C24 hydrocarbon chain or a C8-C24 fluorinated hydrocarbon chain.

La synthèse des molécules de formule (I) peut être faite de façon simple en utilisant les méthodes classiques de la synthèse organique. Plusieurs exemples de synthèse sont illustrés dans la partie expérimentale.  The synthesis of the molecules of formula (I) can be made in a simple manner using conventional methods of organic synthesis. Several examples of synthesis are illustrated in the experimental part.

En résumé, lorsque la molécule de formule (I) est synthétisée avec un groupement R de type thioalkyle, celle ci est utilisée comme agent de transfert dans une réaction de télomérisation en présence du réactif polymérisable hydrophile (de type Tris(hydroxymethyl) acrylamidométhane ou ses dérivés ou vinylpyrolidonne) et d'un amorceur radicalaire tel que l'a,a'azobisbutyronitrile (AIBN) en solution dans le méthanol, le THF ou l'acétonitrile portés à l'ébullition. La proportion initiale de monomère polymérisable et d'agent de transfert permet de contrôler le degré de polymérisation du télomère et donc la solubilité du produit. Ces derniers sont obtenus par précipitation dans l'éther.  In summary, when the molecule of formula (I) is synthesized with a thioalkyl-type group R, it is used as a transfer agent in a telomerization reaction in the presence of the hydrophilic polymerizable reagent (of the Tris (hydroxymethyl) acrylamidomethane type or its derivatives or vinylpyrrolidone) and a radical initiator such as a, azobisbutyronitrile (AIBN) dissolved in methanol, THF or acetonitrile boiled. The initial proportion of polymerizable monomer and transfer agent makes it possible to control the degree of polymerization of the telomer and thus the solubility of the product. These are obtained by precipitation in ether.

Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels Y représente S. Une autre variante préférée est celle dans laquelle p représente un entier allant de 5 à 15.  The preferred compounds of formula (I) are those for which Y is S. Another preferred variant is that in which p represents an integer ranging from 5 to 15.

De façon encore plus avantageuse, on préfère les composés répondant à la formule A ci-dessous dans laquelle R a la même définition que ci-dessus, p représente un entier allant de 5 à 15, W=CH2: H2 R-Cy O R,c H2 Composé A Parmi ceux-ci un composé particulièrement préféré est Al représenté cidessous: Composé AI Un autre objet de l'invention consiste dans l'utilisation des composés de formule (I) pour la préparation de nanoparticules à cavité hydrophobe et les nanoparticules ainsi obtenues. Les particules sont fabriquées à partir des tensioactifs de formule (I) très facilement par la méthode du film qui est bien connue de l'homme du métier et qui est décrite dans l'ouvrage Liposomes, a practical approach, R.R.C. New, Ed., Oxford University Press, New-York, 1990. Ce procédé peut être résumé de la façon suivante: - Dissolution d'un composé de formule (I) dans un alcool ou dans un solvant chloré ; - Evaporation du solvant; Addition d'eau à une température allant de 40 à 80 C à une concentration allant de 0,5 à 50 mg/ml; - Traitement en fonction de la valeur de p: soit par simple agitation manuelle (p >15) - soit aux ultrasons à une température supérieure à la température de transition de phase du composé I (p<15) - soit par extrusion de la solution à travers un ou plusieurs filtres de porosité appropriée (p<15), jusqu'à l'obtention d'une solution translucide bleutée.  Even more advantageously, the compounds of formula A below in which R has the same definition as above, p represents an integer ranging from 5 to 15, W = CH2: H2 R-Cy OR, are preferred. A particularly preferred compound is Al represented below: Compound A Another compound of the invention is the use of compounds of formula (I) for the preparation of hydrophobic cavity nanoparticles and nanoparticles as well as obtained. The particles are manufactured from the surfactants of formula (I) very easily by the film method which is well known to those skilled in the art and which is described in the book Liposomes, a practical approach, R.R.C. New, Ed., Oxford University Press, New York, 1990. This process can be summarized as follows: Dissolution of a compound of formula (I) in an alcohol or a chlorinated solvent; - Evaporation of the solvent; Addition of water at a temperature ranging from 40 to 80 C at a concentration ranging from 0.5 to 50 mg / ml; - Treatment according to the value of p: either by simple manual agitation (p> 15) - or with ultrasound at a temperature above the phase transition temperature of compound I (p <15) - or by extrusion of the solution through one or more suitable porosity filters (p <15), until a bluish translucent solution is obtained.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour préparer les nano particules soit sous forme d'un composé unique de formule (I) , soit sous forme d'un mélange de composés de formule (I) dans lesquels la variable p prend des valeurs différentes allant de 1 à 50, préférentiellement de 5 à 15.  The compounds of the invention can be used to prepare the nanoparticles either in the form of a single compound of formula (I) or in the form of a mixture of compounds of formula (I) in which the variable p takes values different from 1 to 50, preferably from 5 to 15.

l0 De façon plus détaillée: une solution de tensioactif dissous dans du méthanol ou du chloroforme est évaporée lentement dans un ballon afin de former un film fin sur la paroi du ballon. De l'eau distillée à 65 C est additionnée afin de réhydrater le film, à une concentration de 2,5 mg/ml. La solution obtenue est ensuite soumise aux ultrasons pendant 30 minutes dans un bain de sonication à une température supérieure à la température de transition de phase du tensioactif dispersé jusqu'à l'obtention d'une solution translucide bleutée. On peut également pour cette dernière étape remplacer la sonication par une extrusion répétée de la solution au travers de deux filtres de polycarbonate de porosité 200nm, montés en série. Un double traitement de sonication et d'extrusion peut également être prévu.  In more detail: a solution of surfactant dissolved in methanol or chloroform is slowly evaporated in a flask to form a thin film on the wall of the flask. Distilled water at 65 ° C is added to rehydrate the film at a concentration of 2.5 mg / ml. The resulting solution is then sonicated for 30 minutes in a sonic bath at a temperature above the phase transition temperature of the dispersed surfactant to a bluish translucent solution. It is also possible for this last step to replace the sonication by a repeated extrusion of the solution through two polycarbonate filters of porosity 200 nm, mounted in series. A dual sonication and extrusion treatment may also be provided.

De façon étonnante, à partir des composés de formule générale (I), dont la valeur de p est inférieure à 15 et lorsque R représente une chaîne hydrocarbonée comprenant au moins 12 atomes de carbone, on observe la formation de nanoparticules de forme allongée, désignées ellipsoïdes en raison de leur forme en grain de riz (figure la).  Surprisingly, starting from the compounds of general formula (I), whose p-value is less than 15 and when R represents a hydrocarbon-based chain comprising at least 12 carbon atoms, the formation of elongated nanoparticles designated ellipsoids because of their rice grain form (Figure la).

Etude des particules ellipsoïdes obtenues à partir des composés de structure (I) En effet, à partir des dérivés de formule générale (I), lorsque p est compris entre 5 et 15, on observe la formation de particules originales dont la forme évoque un grain de riz et dont la taille diminue lorsque p augmente (figure 2). Lorsque p est supérieur à 15 la taille des objets obtenus est inférieure à 10 nm et la nature des agrégats formés est essentiellement micellaire.  Study of the ellipsoid particles obtained from the compounds of structure (I) Indeed, from the derivatives of general formula (I), when p is between 5 and 15, we observe the formation of original particles whose shape evokes a grain of rice and whose size decreases as p increases (Figure 2). When p is greater than 15 the size of the objects obtained is less than 10 nm and the nature of the aggregates formed is essentially micellar.

La taille et la stabilité mécanique dans le temps des particules obtenues dans la solution ont été mesurées après filtration par diffraction dynamique de la lumière (High Performance Particle Sizer, Malvern). La nature des particules obtenues a été étudiée par microscopie électronique par transmission après coloration négative de l'échantillon ou après cryofracture. La Concentration d'Agrégation Critique de ces tensioactifs a été déterminée par tensiométrie et par spectrofluorimétrie par la méthode du marqueur fluorescent. En outre la technique de tensiométrie de Wilhelmy a permis de déterminer les tensions superficielles limites et l'aire de la tête polaire à l'interface eau-air (figure 2). Ces composés présentent des CMC relativement basses de l'ordre de 10"5 M. La CMC de ces tensioactifs n'évolue quasiment pas en fonction de p (figure 2). Pour faire évoluer cette valeur à la baisse ou à la hausse il faut respectivement augmenter ou diminuer la longueur des chaînes hydrocarbonées. La température de transition de phase de ces tensioactifs a été déterminée par spectrofluorimétrie de polarisation et par diffusion de la lumière (figure 3). La température de transition de phase n'évolue quasiment pas pour des longueurs de chaînes constante lorsque p augmente (41 C<Tm<44 C) Le diamètre hydrodynamique (DH) des édifices supramoléculaire suit une loi inverse à la variation du degré de polymérisation moyen des télomères: au plus le l0 volume relatif de la partie polaire est important, au plus la courbure des membranes est importante (figure 2). Ce résultat a été confirmé par microscopie électronique. Au delà de p=20, tous les clichés montrent des solutions micellaires (figure 1 b). En revanche, en deçà de cette valeur, ils présentent des édifices supramoléculaires ressemblant à des objets oblongs en forme de grain de riz qui ne présentent pas de cavité aqueuse interne en MET après coloration négative (figure la).  The size and the mechanical stability over time of the particles obtained in the solution were measured after filtration by dynamic light scattering (High Performance Particle Sizer, Malvern). The nature of the particles obtained was studied by transmission electron microscopy after negative staining of the sample or after cryofracture. The Critical Aggregation Concentration of these surfactants was determined by tensiometry and spectrofluorimetry by the fluorescent marker method. In addition, the Wilhelmy tensiometry technique made it possible to determine the boundary surface tensions and the area of the polar head at the water-air interface (Figure 2). These compounds have relatively low CMCs of the order of 10 -5 M. The CMC of these surfactants hardly changes with respect to p (Figure 2) .To change this value downwards or upwards it is necessary to respectively increase or decrease the length of the hydrocarbon chains The phase transition temperature of these surfactants was determined by polarization spectrofluorimetry and by light scattering (Figure 3) .The phase transition temperature hardly changes for constant chain lengths when p increases (41 C <Tm <44 C) The hydrodynamic diameter (DH) of the supramolecular buildings follows a law inverse to the variation of the average degree of polymerization of the telomeres: at most 10 relative volume of the polar part is important, the greater the curvature of the membranes is important (Figure 2) .This result was confirmed by electron microscopy.Beyond p = 20, all clichés show micellar solutions (Figure 1b). On the other hand, below this value, they present supramolecular edifices resembling oblong objects in the form of rice grains which do not have an internal aqueous cavity in MET after negative staining (figure la).

Par granulométrie, il apparaît que pour le composé de structure (A) avec p = 5 et R = C17H35i le diamètre hydrodynamique des particules obtenues est de 148 nm. Ces objets présentent une stabilité très grande dans le temps qui augmente proportionnellement à la valeur de p (de 2 semaines pour p=5 à plusieurs mois pour p=25).  By particle size, it appears that for the compound of structure (A) with p = 5 and R = C 17 H 35 i the hydrodynamic diameter of the particles obtained is 148 nm. These objects have a very high stability in time which increases proportionally to the value of p (from 2 weeks for p = 5 to several months for p = 25).

Ces particules ellipsoïdales présentent des caractéristiques de structure originale et leur diamètre hydrodynamique moyen peut être modulé aisément par la variation de p, c'est-à-dire du nombre de motifs monomériques constituant la partie hydrophile polymérique. Les particules de l'invention ont également montré une capacité à encapsuler des actifs hydrophobes. Cette incorporation peut être réalisée en utilisant les techniques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, l'encapsulation peut être réalisée par dissolution de l'actif dans une solution préformée d'ellipsoïdes ou de micelles, par la procédure huile dans l'eau ou par dialyse. Les composés thérapeutiques qui peuvent être encapsulés sont tous les composés, de préférence hydrophobe, qui peuvent être incorporés de manière stable à ces édifices micellaires ou ellipsoïdes. Différentes familles de principes actifs peu hydrophiles ou hydrophobes peuvent être encapsulés ou dissous par l'intermédiaire de ces objets incluant les anticancéreux, des antibiotiques, des immunomodulateurs, des stéroïdes, des antiinflammatoires ou des nucléotides. Les composés hydrophiles susceptibles de se complexer à la partie polaire des nanoparticules peuvent également être encapsulés ou vectorisés. La dose d'actif effectivement encapsulée dans ces nanoparticules est déterminée après filtration de l'actif non encapsulé par CLHP, par spectrométrie UV ou de fluorescence ainsi que par RMN 1H.  These ellipsoidal particles have characteristics of original structure and their average hydrodynamic diameter can be modulated easily by the variation of p, that is to say the number of monomeric units constituting the polymeric hydrophilic part. The particles of the invention have also shown an ability to encapsulate hydrophobic active agents. This incorporation can be carried out using techniques well known to those skilled in the art. For example, encapsulation can be performed by dissolving the active ingredient in a preformed solution of ellipsoids or micelles, by the oil-in-water procedure or by dialysis. Therapeutic compounds that can be encapsulated are all compounds, preferably hydrophobic, that can be stably incorporated into these micellar or ellipsoid buildings. Different families of weak hydrophilic or hydrophobic active ingredients can be encapsulated or dissolved via these objects including anticancer drugs, antibiotics, immunomodulators, steroids, anti-inflammatories or nucleotides. The hydrophilic compounds capable of complexing with the polar part of the nanoparticles can also be encapsulated or vectorized. The active dose actually encapsulated in these nanoparticles is determined after filtration of the unencapsulated active by HPLC, by UV or fluorescence spectrometry as well as by 1 H NMR.

Outre les composés de formule (I), les nanoparticules micellaires et ellipsoïdales de l'invention peuvent comporter en outre de préférence au moins un composé répondant à la formule (II) ci-dessous: dans laquelle: Y représente un atome de soufre ou le groupement NH-CO-CH2CH2S-- W représente un groupement NH- ou -CH2- - lorsque Y représente NH-CO-CH2CH2S-, alors W représente -CH2- - x représente 0 ou un nombre entier allant de 1 à 30; - y représente 0 ou un nombre entier allant de 1 à 10; - x et y n'étant pas nuls simultanément; - RI représente un groupement hydrophile identique à ceux précédemment décrits pour la formule (I) ; - R2 représente un groupement de reconnaissance qui est choisi en fonction de la cible cellulaire, de préférence il est choisi parmi les groupements ayant une affinité prononcée pour la cible biologique du principe actif véhiculé dans la vésicule.  In addition to the compounds of formula (I), the micellar and ellipsoidal nanoparticles of the invention may furthermore preferably comprise at least one compound corresponding to formula (II) below: in which: Y represents a sulfur atom or NH-CO-CH2CH2S-- W represents NH- or -CH2- - when Y is NH-CO-CH2CH2S-, then W is -CH2- - x is 0 or an integer from 1 to 30; y represents 0 or an integer ranging from 1 to 10; x and y are not zero simultaneously; - RI represents a hydrophilic group identical to those previously described for formula (I); R2 represents a recognition group which is chosen as a function of the cellular target, preferably it is chosen from groups having a pronounced affinity for the biological target of the active principle carried in the vesicle.

R2 peut être de nature saccharidique (ciblage des lectines membranaires spécifiques qui se retrouvent dans des tissus particuliers et qui reconnaissent sélectivement soit le galactose cas du foie, des os, de certaines tumeurs cancéreuses-, soit le mannose cas des macrophages, du coeur-, soit l'acide sialique- cas des érythrocytes -...), de nature hormonale (tels que des stéroïdes), de nature synthétique tel que le gleevek pour cibler les kinases, des anticorps spécifiques, la biotine qui se lie à certaines protéines spécifiques, et plus généralement tout substrat dont les recherches antérieures ont démontré la spécificité de reconnaissance. On peut citer, par exemple, parmi les peptides utilisables dans la présente invention: la séquence RGD, connue pour son affinité pour les intégrines aV[33.  R2 can be of saccharide nature (targeting of specific membrane lectins found in particular tissues and which selectively recognize either the galactose case of the liver, bones, some cancerous tumors- or mannose cases of macrophages, heart, or sialic acid-case of erythrocytes -...), hormonal (such as steroids), synthetic in nature such as gleevek to target kinases, specific antibodies, biotin that binds to specific proteins , and more generally any substrate whose previous research has demonstrated the specificity of recognition. For example, among the peptides that may be used in the present invention, there may be mentioned: the RGD sequence, known for its affinity for the αV [33.

On peut prévoir qu'une même molécule de formule (II) comporte un ou plusieurs groupements R2 de reconnaissance identiques ou plusieurs groupements de ]0 15 reconnaissance R2 différents, ce qui permet de diriger les particules vers plusieurs cibles biologiques distinctes.  It can be expected that the same molecule of formula (II) has one or more identical recognition moieties R2 or more different recognition moieties R2, which makes it possible to direct the particles towards several distinct biological targets.

- Le groupement R obéit aux mêmes règles que celles précédemment définies pour la structure du composé de formule (I).  The group R obeys the same rules as those previously defined for the structure of the compound of formula (I).

- Z est un bras espaceur qui relie le groupement de reconnaissance R2 à la chaîne polymérique. Z est lié à R2 au moyen d'une liaison qui peut être choisie parmi les fonctions -0-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, O-CO-O-, -0-, -CH=N-, -S- ou par complexation d'un atome de nickel (Chikh et al., Biochim. Biophys. Acta, 1567 (2002) 204-212). Celui ci peut se lier d'une part à un tag de polyhistidine fixé sur l'agent de ciblage et d'autre part à un polyacide de type NTA fixé sur la chaîne polymérique.  Z is a spacer arm which connects the recognition group R2 to the polymer chain. Z is bonded to R2 by means of a bond which may be selected from the functions -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, O-CO- O-, -O-, -CH = N-, -S- or by complexation of a nickel atom (Chikh et al., Biochim Biophys.Acta, 1567 (2002) 204-212). This can bind on the one hand to a polyhistidine tag attached to the targeting agent and on the other hand to a polyacid NTA type fixed on the polymer chain.

Le bras espaceur Z peut être constitué d'une chaîne peptidique. Celle-ci peut être fixée sur la chaîne oligomérique par l'intermédiaire de la chaîne latérale ou principale de l'aminoacide situé en extrémité. Ce bras espaceur comprend 1 à 5 acides aminés, préférentiellement 1 à 3 acides aminés.  The spacer arm Z may consist of a peptide chain. This can be attached to the oligomeric chain via the side or main chain of the amino acid located at the end. This spacer arm comprises 1 to 5 amino acids, preferably 1 to 3 amino acids.

Les acides aminés constituant le bras espaceur Z, sont choisis parmi les acides aminés naturels comme l'alanine, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystéine, la glutamine, l'acide glutamique, la glycine, l'histidine, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, la phénylalanine, la proline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, ou les acides aminés non naturels tels que l'hydroxyproline, la norleucine, l'ornithine, la citrulline, la cyclohexylalanine. Ce bras espaceur Z peut être constitué d'un résidu tyrosine permettant le suivi in vivo du vecteur après marquage à 125I ou 1.  The amino acids constituting the spacer arm Z are chosen from natural amino acids such as alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine, or unnatural amino acids such as hydroxyproline, norleucine , ornithine, citrulline, cyclohexylalanine. This Z spacer arm may consist of a tyrosine residue allowing the in vivo monitoring of the vector after 125I or 1 labeling.

On peut également envisager d'employer comme groupement Z des acides S2-aminés tels que l'acide 3-aminopropionique et l'acide 4-aminobutyrique, mais 25 également l'éthanolamine, la 3-propanolamine ou des diamines de formule -NH-(CH2)r- NH- dans laquelle r représente un entier allant de 2 à 6.  It is also conceivable to use S 2 -amino acids such as 3-aminopropionic acid and 4-aminobutyric acid as Z-group, but also ethanolamine, 3-propanolamine or diamines of formula -NH- (CH2) r-NH- wherein r represents an integer from 2 to 6.

Lors d'une liaison par complexation d'un atome de nickel, le groupement -Z-R2 est constitué par un groupement NTA de formule: O De préférence, les particules ellipsoïdales et les micelles formées à partir des composés de formule (I) de l'invention comportent de 1 à 5% d'un ou plusieurs composés de formule (II) ce qui permet de favoriser le ciblage de ces nanoparticules vers leur cible biologique sans altérer leur organisation.  When a bonding by complexation of a nickel atom, the group -Z-R2 is constituted by an NTA group of formula: ## STR2 ## Preferably, the ellipsoidal particles and the micelles formed from the compounds of formula (I) of the invention comprise from 1 to 5% of one or more compounds of formula (II) which makes it possible to promote the targeting of these nanoparticles towards their biological target without altering their organization.

Ces télomères lipidiques (II) présentent l'avantage, grâce à leur partie hydrophile oligomérique, de pouvoir éloigner les agents de reconnaissance greffés de la surface des particules micellaires et ellipsoïdales, favorisant ainsi leur reconnaissance par les cellules ou les tissus cibles. L'autre avantage lié à l'utilisation de ces lipides de ciblage (II) est la possibilité de multiplier les motifs de reconnaissance sur un seul composé grâce à la technique de télomérisation. Les facteurs x et y sont en effet faciles à contrôler et dépendent étroitement de la proportion de monomères et d'agent télogène mis en réaction.  These lipid telomers (II) have the advantage, thanks to their oligomeric hydrophilic part, of being able to move the grafted recognition agents away from the surface of the micellar and ellipsoidal particles, thus favoring their recognition by the cells or the target tissues. The other advantage related to the use of these targeting lipids (II) is the possibility of multiplying the recognition motifs on a single compound by means of the telomerization technique. The factors x and y are indeed easy to control and depend closely on the proportion of monomers and telogen agent reacted.

La ligation des agents de reconnaissance peut être réalisée avant la télomérisation de la tête hydrophile si il y a compatibilité avec les conditions I o réactionnelles. Les agents de reconnaissance peuvent également être fixés sur la tête polaire oligomérique après formation des vésicules tubulaires. La partie hydrophile télomérisée est alors fonctionnalisée par des groupements susceptibles d'assurer le couplage avec ces agents de reconnaissance. Les différentes techniques de couplage susceptibles d'être utilisées sont bien connues de l'homme du métier et elles sont notamment décrites dans: Allen et al., Biochim. Biophys. Acta, 1237 (1995) 99-108; Sapra, Prog. Lipids Res., 42 (2003) 439-462, Hansen et al., Biochim. Biophys. Acta, 1239 (1995) 133-144.  The ligation of the recognition agents can be carried out before the telomerization of the hydrophilic head if there is compatibility with the reaction conditions. The recognition agents may also be attached to the oligomeric polar head after formation of the tubular vesicles. The hydrophilic telomerized portion is then functionalized with groups capable of coupling with these recognition agents. The various coupling techniques that may be used are well known to those skilled in the art and they are described in particular in: Allen et al., Biochim. Biophys. Acta, 1237 (1995) 99-108; Sapra, Prog. Lipids Res., 42 (2003) 439-462, Hansen et al., Biochim. Biophys. Acta, 1239 (1995) 133-144.

Les composés de formule (II) constituent un autre objet de l'invention. Les composés de formule (I) et de folmule (II) définis ci-dessus peuvent être regroupés sous une formule commune (III) : (III) dans laquelle R, W et Y ont la même définition que ci-dessus et R3 25 représente un groupement choisi parmi: H2C  The compounds of formula (II) constitute another subject of the invention. The compounds of formula (I) and of formula (II) defined above can be grouped under a common formula (III): (III) in which R, W and Y have the same definition as above and R3 represents a group chosen from: H2C

YY

x p' NH Z R2 R1 25 30 R1 ayant la même définition que dans les formules (I) et (II), p ayant la même définition que dans la formule (I), x, y, Z, R2 ayant la même définition que dans la formule (II).  R1 having the same definition as in formulas (I) and (II), p having the same definition as in formula (I), x, y, Z, R2 having the same definition as in formula (II).

L'invention a encore pour objet l'association des nano particules ou systèmes micellaires décrits ci-dessus selon avec au moins un principe actif choisi parmi les principes actifs thérapeutiques, les substances cosmétiques, les agents de diagnostic médical.  The subject of the invention is also the combination of the nano particles or micellar systems described above according to at least one active principle chosen from therapeutic active principles, cosmetic substances and medical diagnostic agents.

Les applications visées incluent le transport de principes actifs, notamment de principes actifs thérapeutiques, la délivrance épidermique de substances cosmétiques, les agents de diagnostic médical. Notamment le transport d'actifs anticancéreux, de vaccins, de matériel génétique, d'enzymes, d'hormones, de vitamines, de sucres, de protéines et de peptides, de lipides, de molécules organiques et inorganiques.  Targeted applications include the transport of active ingredients, including therapeutic active ingredients, epidermal delivery of cosmetic substances, medical diagnostic agents. In particular, the transport of anticancer agents, vaccines, genetic material, enzymes, hormones, vitamins, sugars, proteins and peptides, lipids, organic and inorganic molecules.

La présente invention a donc en outre pour objet toute composition, notamment toute composition thérapeutique, de diagnostic ou cosmétique comprenant au moins un principe actif en association avec des nano particules telles que décrites ci-dessus, et en particulier toute composition comprenant au moins un principe actif encapsulé dans une ellipsoïde ou micelle selon la présente invention.  The subject of the present invention is therefore any composition, in particular any therapeutic, diagnostic or cosmetic composition comprising at least one active principle in combination with nano particles as described above, and in particular any composition comprising at least one principle active encapsulated in an ellipsoid or micelle according to the present invention.

PARTIE EXPERIMENTALE: La Figure 1 représente des clichés de Microscopie Electronique par Transmission de phase (coloration négative à l'acétate d'uranyle 20 %) de dispersions aqueuses de composés de formule A avec R=C17H35 et p=5 (a) et R=C17H35 et p=20 (b), et de microscopie électronique après cryofracture du composé de formule A avec R=C17H35 et p=8 (c) La Figure 2 est un tableau rassemblant les résultats d'étude physico-chimique et granulométrique de dispersions aqueuses des composés de structure A avec R=C17H35, et p variable.  EXPERIMENTAL PART: Figure 1 shows electron microscopy images by phase transmission (20% uranyl acetate negative staining) of aqueous dispersions of compounds of formula A with R = C 17 H 35 and p = 5 (a) and R = C17H35 and p = 20 (b), and electron microscopy after cryofracture of the compound of formula A with R = C17H35 and p = 8 (c) Figure 2 is a table summarizing the physicochemical and granulometric study results of aqueous dispersions of the compounds of structure A with R = C 17 H 35, and variable p.

La Figure 3 représente les températures de transition de phase mesurées par diffusion de lumière et rappel des valeurs mesurées en spectrofluorimétrie Exemple de synthèse d'un tensioactif de formule générale (I) Composé TE 17-20 É rac 3-(tritylmercapto) propane-1,2-diol (Composé 1) g (92,6 mmol) de 3- mercapto-1,2-propane diol et 13,54 rnL (97,23 mmol, 1,05 équ.) de Triéthylamine (TEA) sont solubilisés dans 100 mL de THF. 27,07 g (97,23 mmol, 1,05 équ.) de chlorure de triphénylméthyle dissous dans 10 mL de THF sont additionnés goutte à goutte au mélange à une température inférieure à 30 C. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est laissé sous agitation, à froid, en maintenant le pH à 8-9 par ajout de TEA. L'excès de chlorure de triphénylméthyle est éliminé par ajout d'une solution de NaHCO3 saturée avant d'évaporer le THF sous pression réduite. Le produit brut est repris dans CH2C12 avant d'être lavé avec une solution normale de HC1 puis de NaHCO3 et d'être séché sur Na2SO4. Le produit est finalement purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice éluée en gradient (cyclohexane/AcOEt 7:3 à 1:1). 28,8 g de produit pur sont obtenus sous forme de poudre blanche. Rfproduit: 0,4 (CCM AcOEt/cyclohexane 7:3). Rendement: 89%. Pf: 97-98 C RMN 1H(/CDC13) : S (ppm) 7,42-7,27 (m, 15H, aromatiques du trityle) ; 3,50 (m, 3H, CHOH, CH OH) ; 2,80 (m, 1H, 01-1) ; 2,50 (t, 3H, OH, CH S) RMN 13C (CDC13) : 8 (ppm) 144,6 (SCC phényl x3) ; 129,6 (Cpara phényl x3) ; 128,0 (Cortho phényl x6) ; 126,8 (Cméta phényl x6) ; 70,6 (CHOH) ; 67,0 (SCPh3) ; 65,5 (CH2OH) ; 35,4 (CH2S) É rac 3-(tritylmercapto)propane-1,2-diyl diheptadécanoate (composé 2) 0,5 g (1,43 mmol) de Composé 1 et 0,523 g (4,28 mmol, 3 équ.) de Diméthyl aminiptridine (DMAP) sont solubilisés dans 10 mL de CH2Cl2 et refroidis par un bain de glace. 0,952 g (3,14 mmol, 2,2 équ.) de chlorure de stéaroyle solubilisé dans 5 mL de CH2C12 est alors ajouté goutte à goutte par l'intermédiaire d'une ampoule à brome. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 2 heures après la fin de l'addition. Les sels de DMAP formés sont éliminés par filtration puis le brut réactionnel est évaporé à sec et finalement repris dans un mélange McOH/Et2O dans lequel le produit cristallise. 1,07 g de produit pur sont obtenus sous forme d'une poudre blanche. Rfproduit: 0,3 (CCM AcOEt/cyclohexane 7:3). Rendement: 85 %. Pf: 52-53 C RMN 1H (CDCl3) : S (ppm) 7,30-7,15 (m, 15H, aromatiques du trityle) ; 5,16 (quint., 1/3H, CHO) ; 4,78 (quint., 2/3H, CHO) ; 4,1 (dddd, 2H, CH2O) ; 3,10 (t, 2/31-1, CH S) ; 2,48 (t, 4/3H, CH S) ; 2,21 (m, 4H, CH CO x2) ; 1,30 (m, 60H, (CH)15) ; 0,88 (t, 6H, CH 3) RMN 13C(/CDCl3) : 8 (ppm) 172,2 (OÇOCH2 x2) ; 144,4 (SCÇ phényl x3) ; 129,7 (Cpara phényl x3) ; 128,2 (Cortho phényl x6) ; 127,1 (Cméta phényl x6) ; 70,2 (CHO) ; 67,4 (SCPh3) ; 64,1 (CH2O) ; 34,2 (CH2COO x2) ; 32,6 (CH2S) ; 29, 5 ((CH2)n x2) ; 24,9 (CH2CH2OOO x2) ; 22,7 (CH2CH3 x2) ; 14,1 (ÇH3 x2) rac 3-Mercaptopropane-1,2-diyl diheptadécanoate (Composé 3) A partir de 0, 5 g (0,56 mmol) de composé 2, et 0,066 g (0,56 mmol, 1 équ.) de triéthylsilane, après ajout d'une solution à 5 % en TFA dans le CH2C12 et lavages usuels, le brut est évaporé à sec et purifié par cristallisation dans un mélange Et2O/MeOH. 0,326 g de produit pur est ainsi récupéré sous forme d'une poudre blanche.  FIG. 3 represents the phase transition temperatures measured by light scattering and a reminder of the values measured by spectrofluorometry. Example of synthesis of a surfactant of general formula (I) Compound TE 17-20 E rac 3- (tritylmercapto) propane-1 2-diol (Compound 1) g (92.6 mmol) of 3-mercapto-1,2-propane diol and 13.54 mmol (97.23 mmol, 1.05 equivalents) of triethylamine (TEA) are solubilized in 100 mL of THF. 27.07 g (97.23 mmol, 1.05 eq) of triphenylmethyl chloride dissolved in 10 mL of THF are added dropwise to the mixture at a temperature below 30 C. At the end of the addition, the The reaction medium is left stirring cold, maintaining the pH at 8-9 by addition of TEA. Excess triphenylmethyl chloride is removed by adding a saturated solution of NaHCO3 before evaporating THF under reduced pressure. The crude product is taken up in CH 2 Cl 2 before being washed with a normal solution of HCl and then with NaHCO 3 and dried over Na 2 SO 4. The product is finally purified by gradient eluted silica gel column chromatography (cyclohexane / AcOEt 7: 3 to 1: 1). 28.8 g of pure product are obtained in the form of a white powder. Rfproduct: 0.4 (TLC AcOEt / cyclohexane 7: 3). Yield: 89%. Mp: 97-981H NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.42-7.27 (m, 15H, trityl aromatics); 3.50 (m, 3H, CHOH, CH OH); 2.80 (m, 1H, OI); 2.50 (t, 3H, OH, CH 3) 13 C NMR (CDCl 3): δ (ppm) 144.6 (SCC phenyl x 3); 129.6 (Cpara phenyl x3); 128.0 (Cortho phenyl x6); 126.8 (C, phenyl x 6); 70.6 (CHOH); 67.0 (SCPh3); 65.5 (CH 2 OH); 35.4 (CH2S) 3 - (tritylmercapto) propane-1,2-diyl diheptadecanoate (Compound 2) 0.5 g (1.43 mmol) of Compound 1 and 0.523 g (4.28 mmol, 3 equ. ) Dimethyl aminiptridine (DMAP) are solubilized in 10 mL of CH2Cl2 and cooled by an ice bath. 0.952 g (3.14 mmol, 2.2 equ) of stearoyl chloride solubilized in 5 mL of CH 2 Cl 2 is then added dropwise via a dropping funnel. The reaction medium is stirred for 2 hours after the end of the addition. The DMAP salts formed are removed by filtration and then the crude reaction product is evaporated to dryness and finally taken up in a McOH / Et2O mixture in which the product crystallizes. 1.07 g of pure product are obtained in the form of a white powder. Rfproduct: 0.3 (TLC AcOEt / cyclohexane 7: 3). Yield: 85%. Mp: 52-53 C NMR 1 H (CDCl 3): δ (ppm) 7.30-7.15 (m, 15H, trityl aromatics); 5.16 (quint., 1 / 3H, CHO); 4.78 (quint., 2 / 3H, CHO); 4.1 (dddd, 2H, CH2O); 3.10 (t, 2 / 31-1, CH S); 2.48 (t, 4 / 3H, CH S); 2.21 (m, 4H, CH CO x 2); 1.30 (m, 60H, (CH) 15); 0.88 (t, 6H, CH 3) 13 C NMR (/ CDCl 3): δ (ppm) 172.2 (OCO 2 O 2); 144.4 (SCC phenyl x3); 129.7 (Cpara phenyl x3); 128.2 (Cortho phenyl x6); 127.1 (C, phenyl x 6); 70.2 (CHO); 67.4 (SCPh3); 64.1 (CH2O); 34.2 (CH2COO x2); 32.6 (CH 2 S); 29.5 ((CH2) n x2); 24.9 (CH 2 CH 2OOO x 2); 22.7 (CH 2 CH 3 x 2); 14.1 (CH 3 x 2) rac 3 -Mercaptopropane-1,2-diyl diheptadecanoate (Compound 3) From 0.5 g (0.56 mmol) of compound 2, and 0.066 g (0.56 mmol, 1 equ of triethylsilane, after addition of a 5% solution of TFA in CH 2 Cl 2 and usual washes, the crude is evaporated to dryness and purified by crystallization in Et 2 O / MeOH. 0.326 g of pure product is thus recovered in the form of a white powder.

produit: 0,5 (CCM - acétate d'éthyle/cyclohexane 7:3). Rendement: 90 %.  product: 0.5 (TLC - ethyl acetate / cyclohexane 7: 3). Yield: 90%.

Pf: 49-51 C.Mp: 49-51C.

RMN 1H(/CDC13) : S (ppm) 5,1 (m, 1H, CHO) ; 4,31 (ddd, 2H, CH O) ; 3,10 (t, 2/3H, CH2S) ; 2,73 (t, 4/3H, CH S) ; 2,30 (m, 4H, CH CO x2) ; 1,47 (SH) ; 1,25 (m, 601-1, (C112)15 x2) ; 0,88 (t, 6H, CH x2) RMN 13C(/CDC13) : S (ppm) 172,5 (CH2OCO, CHOCO) ; 71,8 (CHO) ; 62,4 (CH2O) ; 34,2 (CH2OOO x2) ; 32,4 (CH2SH) ; 29,5 ((CH2)n x2) ; 24,9 (CH2CH2OOO x2) ; 22,7 (CH2CH3 x2) ; 14,1 (CH3 x2) Composé TE 17-20 1,09 g (6,25 mmol, 5 équ.) de Tris(hydroxymethyl)acrylamidomethane est solubilisé dans 15 mL de MeOH fraîchement distillé. Le mélange est placé sous agitation et barbotage d'argon puis mis en chauffe. Dès ébullition, une solution contenant 0,04 g (0,25 mmol, 0,2 équ.) d'AIBN et 0,8 g (1,25 mmol) de Composé 3 dans un minimum de THF fraîchement distillé (approximativement 1 mL) et préalablement dégazée par un flux d'argon est injectée. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince avec la disparition du thiol (AcOEt/cyclohexane 7:3). Après retour à température ambiante, le brut réactionnel est plongé dans de l'Et2O froid sous vive agitation où le télomère précipite. 1,2 g de produit est obtenu sous forme de poudre blanche. Rendement: 70 % RMN 1H(/DMSO) : S (ppm) 7, 23 (m, 19,8H, NH xDPN) ; 4,78 (m, 60H, OH x3xDPn) ; 0,86 (m, 6H, CH3 x2) DPn: 20 10  1 H NMR (CDCl3): δ (ppm) 5.1 (m, 1H, CHO); 4.31 (ddd, 2H, CH 2 O); 3.10 (t, 2 / 3H, CH 2 S); 2.73 (t, 4 / 3H, CH S); 2.30 (m, 4H, CH CO x 2); 1.47 (SH); 1.25 (m, 601-1, (C112) x2); 0.88 (t, 6H, CH x2) 13C NMR (/ CDCl3): δ (ppm) 172.5 (CH2OCO, CHOCO); 71.8 (CHO); 62.4 (CH2O); 34.2 (CH2000 x2); 32.4 (CH 2 SH); 29.5 ((CH2) n x2); 24.9 (CH 2 CH 2OOO x 2); 22.7 (CH 2 CH 3 x 2); 14.1 (CH3 x2) Compound TE 17-20 1.09 g (6.25 mmol, 5 equiv) of Tris (hydroxymethyl) acrylamidomethane is solubilized in 15 mL of freshly distilled MeOH. The mixture is stirred and bubbled with argon and then heated. Upon boiling, a solution containing 0.04 g (0.25 mmol, 0.2 equ.) AIBN and 0.8 g (1.25 mmol) Compound 3 in a minimum of freshly distilled THF (approximately 1 mL) ) and previously degassed by an argon flow is injected. The reaction is followed by thin layer chromatography with the disappearance of the thiol (AcOEt / cyclohexane 7: 3). After returning to ambient temperature, the crude reaction product is immersed in cold Et2O with vigorous stirring in which the telomere precipitates. 1.2 g of product is obtained in the form of a white powder. Yield: 70% 1H NMR (/ DMSO): δ (ppm) 7.23 (m, 19.8H, NH xDPN); 4.78 (m, 60H, OH x3xDPn); 0.86 (m, 6H, CH 3 x 2) DPn: 20

Claims (1)

13 REVENDICATIONS13 Claims 1. Composé de formule (III) : R3 (III) dans laquelle - R représente un groupement choisi parmi: les radicaux hydrocarbonés en C4-C24; les radicaux hydrocarbonés fluorés en C4-C24; les radicaux thioalkyls en C4C24, - W représente un groupement NH- ou un groupement -CIH2- - Y représente un atome de soufre ou le groupement NH-CO-CH2CH2S-- R3 représente un groupement choisi parmi ceux de formule (IV) et (V) :  1. Compound of formula (III): R3 (III) in which - R represents a group chosen from: C4-C24 hydrocarbon radicals; fluorinated C4-C24 hydrocarbon radicals; the C 4 -C 24 thioalkyl radicals, W represents an NH- group or a -CIH 2 -Y group represents a sulfur atom, or the NH-CO-CH 2 CH 2 S -R 3 group represents a group chosen from those of formula (IV) and V): HH RI / Y x 'NH Z----R2 (V) - p représente un entier allant de 1 à 50 RI représente un groupement choisi parmi les radicaux suivants: N É r OR' O OR' --OR' dans lesquels R' représente H ou un groupement hydrophile - x représente 0 ou un nombre entier allant de 1 à 30; - y représente 0 ou un nombre entier allant de 1 à 10; - x et y n'étant pas nuls simultanément; R2 représente un groupement de reconnaissance ayant une affinité pour une cible biologique - Z est un bras espaceur; Z est lié à R2 au moyen d'une liaison qui peut être choisie parmi les fonctions -0-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, O-CO-O-, -0-, -CH=N-, -S- ou par complexation d'un atome de nickel; Z peut être choisi parmi une chaîne peptidique, d'un acide S2-aminé, l'éthanolamine, la 3-propanolamine ou des l0 (IV) diamines de formule -NH- (CH2),-NH- dans laquelle r représente un entier allant de 2 à 6, le groupement -Z-R2 peut être constitué par un groupement NTA de formule: O étant entendu que lorsque R3 représente un groupement de formule (IV), p représente un entier allant de 1 à 30, W représente NHalors Y représente -S- ; lorsque R3 représente un groupement de formule (V) et W représente NH- alors Y représente -S-. 2. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule (I) :  ## STR2 ## in which R represents an integer ranging from 1 to 50 RI represents a group chosen from the following radicals: ## STR1 ## represents H or a hydrophilic group - x represents 0 or an integer ranging from 1 to 30; y represents 0 or an integer ranging from 1 to 10; x and y are not zero simultaneously; R2 represents a recognition group having an affinity for a biological target - Z is a spacer arm; Z is bonded to R2 by means of a bond which may be selected from the functions -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, O-CO- O-, -O-, -CH = N-, -S- or by complexation of a nickel atom; Z may be selected from a peptide chain, an S2-amino acid, ethanolamine, 3-propanolamine or 10 (IV) diamines of the formula -NH- (CH2), - NH- in which r represents an integer ranging from 2 to 6, the group -Z-R2 can be constituted by an NTA group of formula: O being understood that when R3 represents a group of formula (IV), p represents an integer ranging from 1 to 30, W represents NHalors Y represents -S-; when R3 represents a group of formula (V) and W represents NH- then Y represents -S-. 2. Compound according to claim 1 corresponding to formula (I): H Y (I)H Y (I) dans laquelle: Y représente un atome de soufre ou le groupement NH-COCH2CH2SW représente un groupement NH- ou un groupement -CH2-p représente un entier allant de 1 à 50 RI représente un groupement choisi parmi les radicaux suivants: W\/ V R' R1 p OR' OR' --OR'  in which: Y represents a sulfur atom or the group NH-COCH2CH2SW represents an NH- group or a -CH2-p group represents an integer ranging from 1 to 50 RI represents a group chosen from the following radicals: W \ / VR ' R1 p OR 'OR' --OR ' OO dans lesquels R' représente H ou un composé hydrocarboné 20 polyhydroxylé en C4-C24; R représente un groupement choisi parmi: les radicaux hydrocarbonés en C4-C24; Ies radicaux hydrocarbonés fluorés en C4-C24; les radicaux thioalkyls en C4-C24, étant entendu que lorsque p représente un entier allant de 1 à 30 et W représente NH-alors Y représente -S-.  wherein R 'is H or a C4-C24 polyhydroxy hydrocarbon compound; R represents a group chosen from: C4-C24 hydrocarbon radicals; C4-C24 fluorinated hydrocarbon radicals; the C4-C24 thioalkyl radicals, it being understood that when p represents an integer ranging from 1 to 30 and W represents NH-then Y represents -S-. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le groupement R est choisi parmi les radicaux suivants: Le radical thiooctyl - Les radicaux hydrocarbonés en C12-C24, Les radicaux hydrocarbonés fluorés en C8-C24.  3. Compound according to claim 2, characterized in that the R group is chosen from the following radicals: thiooctyl radical - hydrocarbon radicals C12-C24, fluorinated hydrocarbon radicals C8-C24. 4. Composé selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé en 5 ce que Y représente S. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que p représente un entier allant de 5 à 15.  4. A compound according to claim 2 or claim 3, characterized in that Y is S. 5. A compound according to any one of claims 2 to 4, characterized in that p represents an integer from 5 to 15. 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule A dans laquelle p représente un entier allant de 5 à 15: H2 R'Cy  6. Compound according to claim 2, characterized in that it corresponds to formula A in which p represents an integer ranging from 5 to 15: H2 R'Cy OO Composé A 7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Al: Composé Al 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la 20 formule (II) : dans laquelle: - Y représente un atome de soufre ou le groupement NH-CO-CH2CH2S- - W représente un groupement NH- ou -CI-12- - lorsque Y représente NH-CO-CH2CH2S-, alors W représente -CI-12- - x représente 0 ou un nombre entier allant de 1 à 30; - y représente 0 ou un nombre entier allant de 1 à 10; - x et y n'étant pas nuls simultanément; - Ri représente un groupement hydrophile; - R2 représente un groupement de reconnaissance ayant une affinité pour une cible biologique; - R représente un groupement choisi parmi: les radicaux hydrocarbonés en C4-C24; les radicaux hydrocarbonés fluorés en C4-C24; les radicaux thioalkyls en C4- C24, - Z est un bras espaceur; Z est lié à R2 au moyen d'une Iiaison qui peut être choisie parmi les fonctions -0-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, O-CO-O-, -0-, -CH=N-, -S- ou par complexation d'un atome de nickel; Z est choisi parmi une chaîne peptidique; un acide S2-aminé ; l'éthanolamine, la 3-propanolamine; des diamines de formule -NH-(CH2),-NH- dans laquelle r représente un entier allant de 2 à 6; ou le groupement -Z-R2 est constitué par un groupement NTA de formule:  Compound A 7. Compound according to Claim 6, characterized in that it corresponds to the formula Al: Compound A1 8. Compound according to Claim 1, characterized in that it corresponds to the formula (II): Y represents a sulfur atom or the group NH-CO-CH 2 CH 2 S- - W represents a group NH- or -CI-12- - when Y represents NH-CO-CH 2 CH 2 S-, then W represents -CI-12- - x represents 0 or an integer ranging from 1 to 30; y represents 0 or an integer ranging from 1 to 10; x and y are not zero simultaneously; Ri represents a hydrophilic group; R2 represents a recognition group having an affinity for a biological target; R represents a group chosen from: C4-C24 hydrocarbon radicals; fluorinated C4-C24 hydrocarbon radicals; the C 4 -C 24 thioalkyl radicals - Z is a spacer arm; Z is linked to R2 by means of a moiety which may be selected from -O-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, O-CO- O-, -O-, -CH = N-, -S- or by complexation of a nickel atom; Z is selected from a peptide chain; an S2-amino acid; ethanolamine, 3-propanolamine; diamines of the formula -NH- (CH2), -NH- wherein r represents an integer from 2 to 6; or the group -Z-R2 is constituted by an NTA group of formula: OO IOIO OHOH 9. Procédé de préparation de nano particules à cavité hydrophobe caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes: - Dissolution d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 2 à 7 dans un alcool ou dans un solvant chloré ; - Evaporation du solvant; Addition d'eau à une température allant de 40 à 80 C à une concentration allant de 0,5 à 50 mg/ml; - Traitement en fonction de la valeur de p: soit par simple agitation manuelle (p >15) - soit aux ultrasons à une température supérieure à la température de transition de phase du composé I (p<15) - soit par extrusion de la solution à travers un ou plusieurs filtres de porosité appropriée (p<15), jusqu'à l'obtention d'une solution translucide bleutée.  9. Process for the preparation of nano particles with a hydrophobic cavity, characterized in that it comprises the following steps: Dissolving a compound of formula (I) according to any one of Claims 2 to 7 in an alcohol or in a solvent chlorinated; - Evaporation of the solvent; Addition of water at a temperature ranging from 40 to 80 C at a concentration ranging from 0.5 to 50 mg / ml; - Treatment according to the value of p: either by simple manual agitation (p> 15) - or with ultrasound at a temperature above the phase transition temperature of compound I (p <15) - or by extrusion of the solution through one or more suitable porosity filters (p <15), until a bluish translucent solution is obtained. 10. Nano particule à cavité hydrophobe caractérisée en ce qu'elle 5 comporte un ou plusieurs composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 2 à 7.  10. Hydrophobic cavity nanoparticle characterized in that it comprises one or more compounds of formula (I) according to any one of claims 2 to 7. 11. Nano particule selon la revendication 10, caractérisée en ce que dans la formule (I) p a une valeur allant de 5 à 15 et R représente une chaîne hydrocarbonée comprenant au moins 12 atomes de carbone.  11. Nano particle according to claim 10, characterized in that in the formula (I) p has a value ranging from 5 to 15 and R represents a hydrocarbon chain comprising at least 12 carbon atoms. 12. Nano particule selon la revendication 10 ou la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre de 1 à 5% d'au moins un composé répondant à la formule (II) selon la revendication 8.  12. Nano particle according to claim 10 or claim 11, characterized in that it further comprises from 1 to 5% of at least one compound of formula (II) according to claim 8. 13. Association d'au moins une nano particule selon l'une quelconque des revendications 10 à 12 avec au moins un principe actif choisi parmi les principes actifs thérapeutiques, les substances cosmétiques, les agents de diagnostic médical.  13. Association of at least one nanoparticle according to any one of claims 10 to 12 with at least one active ingredient selected from therapeutic active ingredients, cosmetic substances, medical diagnostic agents. 14. Composition caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un principe actif encapsulé dans une nano particule selon l'une quelconque des revendications 10 à 12.  14. Composition characterized in that it comprises at least one active ingredient encapsulated in a nanoparticle according to any one of claims 10 to 12.
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