FR2862642A1 - Prevention or treating of signs of skin aging or orange peel appearance, comprises topical application of a composition comprising a N-hydroxy imide - Google Patents
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Abstract
Description
R5\ z OR5 \ z O
R4 N-OH (I) La présente invention se rapporte à un procédé cosmétique pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané ou l'aspect "peau d'orange", comprenant l'application topique sur la peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé susceptible de couper les liaisons de réticulation di- cétones entre deux protéines, en particulier une N-hydroxy imide de formule donnée. The present invention relates to a cosmetic process for preventing or treating the signs of skin aging or the "orange peel" appearance, comprising the topical application to the skin of a composition comprising in a physiologically acceptable medium, at least one compound capable of cleaving the diketone crosslinking bonds between two proteins, in particular an N-hydroxyimide of the given formula.
Elle se rapporte également à de nouvelles N-hydroxy imides. It also relates to new N-hydroxy imides.
La glycation est un processus non enzymatique faisant intervenir un ose (glucose ou ribose) qui réagit selon la réaction de Maillard avec un groupement aminé d'un résidu d'acide aminé (comme par exemple la lysine), particulièrement un résidu d'acide aminé d'une protéine, pour former une base de Schiff. Celle-ci, après un réarrangement moléculaire dit d'Amadori, peut conduire, par une succession de réactions, à un pontage, particulièrement intermoléculaire, comme par exemple de type pentosidine. Glycation is a non-enzymatic process involving an ose (glucose or ribose) that reacts according to the Maillard reaction with an amino group of an amino acid residue (such as lysine), particularly an amino acid residue. of a protein, to form a Schiff base. This, after a molecular rearrangement called Amadori, can lead, by a succession of reactions, bridging, particularly intermolecular, such as pentosidine type.
Ce phénomène se caractérise par l'apparition de produits de glycation dont la teneur augmente de façon régulière en fonction de l'âge. Les produits de glycation sont par exemple la pyrraline, la carboxyméthyl- lysine, la pentosidine, la crossline, la Ne(2-carboxyéthyl)-lysine (CEL), la glyoxal-lysine dimer (GOLD), la méthylglyoxal-lysine dimer (MOLD), la 3DG-ARG imidazolone, les versperlysines A, B, C, la thréosidine ou encore les produits finaux de glycosylation avancée (ou AGEs). This phenomenon is characterized by the appearance of glycation products whose content increases regularly according to age. The glycation products are, for example, pyrraline, carboxymethyl-lysine, pentosidine, crossline, Ne (2-carboxyethyl) -lysine (CEL), glyoxal-lysine dimer (GOLD), methylglyoxal-lysine dimer (MOLD ), 3DG-ARG imidazolone, versperlysine A, B, C, threosidine or the final products of advanced glycosylation (or AGEs).
La glycation des protéines est donc un phénomène universel, bien connu au niveau de la peau, particulièrement au niveau de sa composante dermique, et principalement au niveau des fibres de collagène. La glycation du collagène augmente en effet de façon régulière avec l'âge, entraînant une augmentation régulière de la teneur de la peau en produits de glycation. The glycation of proteins is therefore a universal phenomenon, well known in the skin, particularly in terms of its dermal component, and mainly in terms of collagen fibers. In fact, the glycation of collagen increases regularly with age, resulting in a regular increase in the content of the skin in glycation products.
Sans vouloir introduire une quelconque théorie du vieillissement de la peau, il faut noter que d'autres modifications du collagène qui pourraient également être une conséquence de la glycation, comme une diminution de la dénaturation par la chaleur, une augmentation de la résistance à la digestion enzymatique et une augmentation des pontages intermoléculaires, ont pu être mises en évidence au cours du vieillissement de la peau (Tanaka S. et col., 1988, J. Mol. Biol., 203, 495-505; Takahashi M. et col., 1995, Analytical Biochemistry, 232, 158- 162). De plus, des modifications dues à la glycation de certains constituants de la membrane basale comme le collagène IV, la laminine et la fibronectine ont pu être mises en évidence (Tarsio JF. et col. , 1985, Diabetes, 34, 477-484; Tarsio JF. et col, 1988, Diabetes, 37, 532-539; Sternberg M. et col., 1995, C. R. Soc. Biol., 189, 967-985). Without wishing to introduce any theory of skin aging, it should be noted that other collagen modifications that could also be a consequence of glycation, such as a decrease in heat denaturation, an increase in resistance to digestion Enzymatic and an increase in intermolecular bypasses, have been demonstrated during aging of the skin (Tanaka S. et al., 1988, J. Mol Biol., 203, 495-505, Takahashi M. et al. 1995, Analytical Biochemistry, 232, 158-162). In addition, modifications due to the glycation of certain constituents of the basement membrane such as collagen IV, laminin and fibronectin have been demonstrated (Tarsio JF et al., 1985, Diabetes, 34, 477-484; Tarsio, JF et al., 1988, Diabetes, 37, 532-539, Sternberg M. et al., 1995, CR Soc Biol., 189, 967-985).
Ainsi, on comprend qu'au cours du vieillissement de la peau les propriétés physico-chimiques du collagène se modifient et ce dernier devient plus difficilement soluble et plus difficilement dégradable. II s'ensuit une rigidification des tissus conduisant essentiellement à une perte de tonicité de la peau. Thus, it is understood that during aging of the skin the physicochemical properties of collagen are modified and the latter becomes more difficult to dissolve and more difficult to degrade. It follows a stiffening of the tissues leading essentially to a loss of skin tone.
Par ailleurs, on sait très bien que la peau résulte d'une étroite association entre au moins deux compartiments qui la constituent, à savoir l'épiderme et le derme. Les interactions entre le derme et l'épiderme sont telles qu'il est raisonnable de penser qu'une modification de l'un peut avoir des conséquences sur l'autre. On peut ainsi suspecter que le vieillissement du derme, en particulier avec ses phénomènes de glycation, ne peut qu'avoir des conséquences sur l'épiderme qui lui est associé et que la glycation du collagène doit entraîner des modifications de l'épiderme qui participent nécessairement au vieillissement de l'épiderme. Moreover, it is well known that the skin results from a close association between at least two compartments which constitute it, namely the epidermis and the dermis. The interactions between the dermis and the epidermis are such that it is reasonable to think that a modification of one may have consequences on the other. It is thus possible to suspect that the aging of the dermis, in particular with its glycation phenomena, can only have consequences on the epidermis which is associated with it and that the glycation of the collagen must lead to modifications of the epidermis which necessarily participate aging of the epidermis.
Outre ses effets sur le vieillissement de la peau, la glycation intervient dans l'aspect "peau d'orange" caractéristique de la cellulite. Dans la cellulite, en effet, la glycation du collagène constituant la plus grande part des travées conjonctives entraîne une rigidification des tissus qui emprisonnent alors les globules graisseux. La peau présente ainsi une succession de bosses formées d'amas graisseux et de creux formés des travées conjonctives rigidifiées, caractéristiques de l'aspect "peau d'orange". In addition to its effects on the aging of the skin, the glycation intervenes in the aspect "skin of orange" characteristic of the cellulite. In cellulite, in fact, the glycation of collagen constituting the greater part of the connective bays leads to a stiffening of the tissues which then imprison the fat globules. The skin thus has a succession of bumps formed of fat deposits and hollow formed rigidified connective trabeculae, characteristic of the "orange peel" appearance.
On comprend donc l'importance qui existe à disposer de produits qui diminuent voire inhibent le phénomène de glycation des protéines. We therefore understand the importance of having products that reduce or even inhibit the phenomenon of glycation of proteins.
On connaît différents produits capable d'inhiber cette réaction de glycation, dont l'aminoguanidine, qui est l'inhibiteur le plus connu (US5,130,324), la taurine (Devamanoharan P.S., 1997, Molecular and Cellular Biochemistry, 177, 245- 250), la carnosine (Hipkiss A.R., 1995, Febs Letters, 371, 81-85), certaines vitamines (B1, B6), des extraits de myrtille (FR-2 802 425), les hydroxystilbènes tels que le resvératrol (FR-2 796 278) et le 3,3',5,5'-tétrahydroxystilbène (FR-2 802 420) et l'ergothionéine (FR-2 810 548). Various products are known which can inhibit this glycation reaction, of which aminoguanidine, which is the most well known inhibitor (US5,130,324), taurine (Devamanoharan PS, 1997, Molecular and Cellular Biochemistry, 177, 245-250 ), carnosine (Hipkiss AR, 1995, Febs Letters, 371, 81-85), certain vitamins (B1, B6), bilberry extracts (FR-2 802 425), hydroxystilbenes such as resveratrol (FR-2 796,278) and 3,3 ', 5,5'-tetrahydroxystilbene (FR-2,802,420) and ergothioneine (FR-2,810,548).
En dehors des composés inhibant la glycation des protéines, il est connu que certains composés (dont le produit ALT711 fabriqué par ALTEON CORPORATION) sont capables de rompre les liaisons de réticulation entre deux protéines, formées par suite de la réaction de Maillard (MELTON L., Age breakers Rupturing the body's sugarprotein bobnd might turn back the clock, Sci. Am. 2000, 283(1):16; ASIF M. et al, An advanced glycation end-product crosslink breaker reverses age-related increases in myocardal stiffness, Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 97(6), 2808-2813). In addition to compounds that inhibit protein glycation, it is known that certain compounds (including ALT711 manufactured by ALTEON CORPORATION) are capable of breaking the crosslinking bonds between two proteins formed as a result of the Maillard reaction (MELTON L. Age breakers Rupturing the body's sugarprotein bobnd might turn back the clock, Sci. Am. 2000, 283 (1): 16; ASIF M. et al, An advanced glycation end-product crosslink breaker reverses age-related increases in myocardial stiffness, Proc Natl Acad Sci., 2000, 97 (6), 2808-2813).
En revanche, à la connaissance de la Demanderesse, il n'a encore jamais été suggéré que des composés susceptibles de rompre les liaisons de réticulation entre deux protéines pouvaient être utiles comme agents antiglycation destinés à une application topique sur la peau, en vue notamment de traiter les signes cutanés du vieillissement. Il n'a pas non plus été suggéré que les N-hydroxy imides étaient utiles à cette fin. On the other hand, to the knowledge of the Applicant, it has never been suggested that compounds capable of breaking the crosslinking bonds between two proteins could be useful as anti-glycation agents intended for topical application to the skin, in particular with a view to treat the cutaneous signs of aging. Nor has it been suggested that N-hydroxy imides are useful for this purpose.
La Demanderesse a maintenant découvert de manière surprenante et inattendue que certaines N-hydroxy imides présentaient la propriété de diminuer voire inhiber le phénomène de glycation des protéines et d'agir ainsi, d'une part, sur la perte de tonicité de la peau due à l'âge et, d'autre part, sur l'aspect "peau d'orange". The Applicant has now surprisingly and unexpectedly discovered that certain N-hydroxy imides have the property of decreasing or even inhibiting the protein glycation phenomenon and thereby acting, on the one hand, on the loss of skin tone due to age and, on the other hand, on the "orange peel" aspect.
II a par ailleurs été mis en évidence que ces N-hydroxy imides avaient également des propriétés anti-oxydantes leur permettant d'agir sur les causes du photo-vieillissement en plus de leur effet sur les signes du vieillissement chronologique décrits précédemment. Ils constituent donc des composés de choix pour lutter efficacement contre tous les effets de l'âge sur la peau, qu'ils soient d'origine chronologique ou actinique. It has also been demonstrated that these N-hydroxy imides also have antioxidant properties enabling them to act on the causes of photo-aging in addition to their effect on the signs of chronological aging described above. They are thus the compounds of choice to fight effectively against all the effects of age on the skin, whether of chronological or actinic origin.
L'invention a donc pour objet un procédé cosmétique pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané ou l'aspect "peau d'orange", comprenant l'application topique sur la peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins une N-hydroxy imide choisie parmi (a) les composés de formule (1) dans laquelle: R1 et R2 sont chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison; Z désigne une liaison ou un atome de carbone; R3, R4 et R5 représentent indépendamment un radical alkyle en C1-C12, linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe aryle ou un hétérocycle, qui peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi: un radical alkyle en C1-C6 et un groupe OR, SR, -NRR', -COOR, -CF3, -F, -CN, -CH2OR, et -OCH2O-, où R et R' désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ou un groupe aryle, ou R3 et R4, respectivement R4 et R5, forment ensemble un cycle aliphatique ou aromatique éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle, - ORa, -SRa, -NRaRb, ou -0O0Ra où Ra et Rb désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4; n vaut 0 ou 1, et (b) leurs sels organiques ou inorganiques. The subject of the invention is therefore a cosmetic process for preventing or treating the signs of skin aging or the "orange peel" appearance, comprising the topical application to the skin of a composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one N-hydroxy imide selected from (a) compounds of formula (1) wherein: R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or together form a bond; Z is a bond or a carbon atom; R3, R4 and R5 independently represent a linear, branched or cyclic C1-C12 alkyl radical, an aryl group or a heterocycle, which may be substituted by one or more groups chosen from: a C1-C6 alkyl radical and a group OR, SR, -NRR ', -COOR, -CF3, -F, -CN, -CH2OR, and -OCH2O-, where R and R' independently denote a hydrogen atom or a linear or branched C1-alkyl radical; C4 or an aryl group, or R3 and R4, respectively R4 and R5, together form an aliphatic or aromatic ring optionally substituted by one or more alkyl groups, - ORa, -SRa, -NRaRb, or -0O0Ra where Ra and Rb independently designate a hydrogen atom or a linear or branched C1-C4 alkyl radical; n is 0 or 1, and (b) their organic or inorganic salts.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins une N-hydroxy imide telle que définie ci-dessus, dans une composition cosmétique comprenant un milieu physiologiquement acceptable, comme agent destiné à prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané ou l'aspect "peau d'orange". The subject of the invention is also the use of at least one N-hydroxy imide as defined above, in a cosmetic composition comprising a physiologically acceptable medium, as an agent intended to prevent or treat the signs of skin aging or the skin. 'orange peel' appearance.
Dans la mesure où les N-hydroxy imides selon l'invention sont susceptibles de couper 30 les pontages di-cétones entre deux protéines glyquées formées par suite de la réaction (1) de Maillard, l'invention étend également sa portée à l'utilisation d'au moins un composé susceptible de couper les liaisons de réticulation di-cétones entre deux protéines, dans une composition appliquée topiquement sur la peau, comme agent destiné à prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané ou l'aspect peau d'orange. Lesdites protéines sont généralement des produits d'Amadori formés par suite de la réaction de Maillard. Since the N-hydroxy imides according to the invention are capable of cleaving the diketone by-bonds between two glycated proteins formed as a result of the Maillard reaction (1), the invention also extends its scope to use at least one compound capable of cleaving the diketone crosslinking linkages between two proteins, in a composition applied topically to the skin, as an agent for preventing or treating the signs of skin aging or the orange peel appearance. Said proteins are generally Amadori products formed as a result of the Maillard reaction.
Des exemples de radicaux alkyles comprennent les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, isobutyle, n-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, 10 nonyle, décyle, undécyle et dodécyle. Examples of alkyl radicals include methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl, n-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl.
Un exemple préféré de radical aryle est le radical phényle. A preferred example of an aryl radical is the phenyl radical.
Comme exemples préférés de cycles aliphatiques, on peut citer ceux à cinq et six atomes de carbone. Un exemple préféré de cycle aromatique est un noyau phényle. Comme exemples d'hétérocycles, on peut citer les groupes pyrrole, furanne, thiophène, imidazole, imidazolidine, thiazolidine, pyrazole, pyrrazolidine, oxazole, oxazolidine, isoxazole, isoxazolidine, isothiazole, isothiazolidine, triaole, triaolidine, oxadiazole, oxadiazolidine, thiadiazole, thiadiazolidine, tétrazole, pyridine, pipéridine, pyranne, pyrimidine et leurs dérivés hydrogénés. Preferred examples of aliphatic rings include those with five and six carbon atoms. A preferred example of an aromatic ring is a phenyl ring. Examples of heterocycles that may be mentioned include pyrrole, furan, thiophene, imidazole, imidazolidine, thiazolidine, pyrazole, pyrrazolidine, oxazole, oxazolidine, isoxazole, isoxazolidine, isothiazole, isothiazolidine, triaole, triaolidine, oxadiazole, oxadiazolidine, thiadiazole, thiadiazolidine groups. , tetrazole, pyridine, piperidine, pyran, pyrimidine and their hydrogenated derivatives.
Des exemples préférés de N-hydroxy imides de formule (I) utilisables dans la présente invention sont celles pour lesquelles: É n=0 et R1=R2=R3=R4=H (N-hydroxy succinimide) (composé 1 ci-après) 25 É n=0, R1=R2=H et R3 et R4 forment ensemble une liaison (N-hydroxy maléimide) (composé 2 ci-après) É n=0, RI est un groupe phényle, R2=H et R3 et R4 forment ensemble une liaison (N-hydroxy-2-phenyl-maléimide) (composé 3 ci-après) É n=0, RI et R2 forment ensemble une liaison et R3 et R4 forment ensemble un 30 cycle aromatique (N-hydroxy phtalimide) (composé 4 ci-après) É n=1, RI et R2 forment ensemble une liaison, R3 et R4 forment ensemble un cycle aromatique et R4 et R5 forment ensemble un cycle aromatique (N,N(1,8-naphtaloyl)-hydroxylamine) (composé 5 ci-après) É n=1 et R,=R2=R3=R4=R5=H (N-hydroxy-pipéridine-2,6-dione) (composé 6 ciaprès). Preferred examples of N-hydroxy imides of formula (I) usable in the present invention are those for which: n = 0 and R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = H (N-hydroxy succinimide) (compound 1 below) E n = 0, R 1 = R 2 = H and R 3 and R 4 together form a (N-hydroxy maleimide) bond (Compound 2 below) wherein n = 0, R 1 is phenyl, R 2 = H and R 3 and R 4 together form a (N-hydroxy-2-phenyl maleimide) linkage (Compound 3 below) wherein n = 0, R 1 and R 2 together form a bond and R 3 and R 4 together form an aromatic ring (N-hydroxy phthalimide) (Compound 4 below) É n = 1, R1 and R2 together form a bond, R3 and R4 together form an aromatic ring and R4 and R5 together form an aromatic ring (N, N (1,8-naphthaloyl) -hydroxylamine (Compound 5 below) É n = 1 and R 1 = R 2 = R 3 = R 4 = R 5 = H (N-hydroxy-piperidine-2,6-dione) (compound 6 below).
Ces composés sont disponibles dans le commerce, notamment auprès des sociétés ACROS et SALOR. These compounds are commercially available, in particular from ACROS and SALOR.
Comme sels du composé de formule (I), on peut citer les sels inorganiques, et en particulier les sels de sodium, potassium, calcium, magnésium, zinc et strontium, ainsi que les sels organiques, en particulier les sels de triéthanolamine. As salts of the compound of formula (I), mention may be made of inorganic salts, and in particular the sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc and strontium salts, as well as organic salts, in particular triethanolamine salts.
D'autres exemples de composés répondant à la formule (I) sont ceux identifiés par la 10 formule générale (II) : dans laquelle: X représente indépendamment un groupement choisi parmi: un radical alkyle en C1-C6; ou un groupe OR, -SR, -NRR', -000R, -CF3, -F ou -CN, où R et R' désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié en CI-C4 ou un groupe aryle; et n est un entier compris entre 1 et 5, étant entendu que deux groupements X adjacents sur le cycle peuvent former ensemble une liaison -CH2O- ou -OCH2O-. Other examples of compounds corresponding to formula (I) are those identified by the general formula (II): wherein: X independently represents a group selected from: a C1-C6 alkyl radical; or a group OR, -SR, -NRR ', -000R, -CF3, -F or -CN, where R and R' independently denote a hydrogen atom or a linear or branched C1-C4 alkyl radical or a group aryl; and n is an integer from 1 to 5, with the proviso that two adjacent X groups on the ring may together form a -CH2O- or -OCH2O- bond.
De préférence, n est égal à 1 ou 2. Lorsque n est égal à 1, le substituant X peut se trouver en position ortho, meta ou para par rapport au N-hydroxy maléimide. Lorsque n est égal à 2, les substituants X se trouvent de préférence chacun en position meta par rapport au N-hydroxy maléimide. Preferably, n is 1 or 2. When n is 1, the substituent X may be in the ortho, meta or para position relative to the N-hydroxy maleimide. When n is 2, the X substituents are preferably each in the meta position relative to the N-hydroxy maleimide.
Ces composés sont nouveaux à la connaissance de la Demanderesse, de sorte que la présente invention porte également sur ces composés en tant que tels. These compounds are new to the knowledge of the Applicant, so that the present invention also relates to these compounds as such.
Des exemples de composés de formule (Il) sont ceux répondant aux formules chimiques (a) à (k) suivantes: (a) (b) Examples of compounds of formula (II) are those corresponding to the following chemical formulas (a) to (k): (a) (b)
O MeO (c) 8 OMe MeO (d)O MeO (c) 8 OMe MeO (d)
(e) OH(e) OH
HO (f)HO (f)
OH MeO (h) MeOOH MeO (h) MeO
Les composés de formule (Il) peuvent être préparés par synthèse, par exemple selon le procédé illustré à la Figure 1 annexée. The compounds of formula (II) can be prepared synthetically, for example according to the process illustrated in the appended FIG.
Comme indiqué à la Figure 1, on fait réagir un dérivé d'acide phénéthylique A, où Ra désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, tert-butyle ou benzyle, disponible dans le commerce, avec un composé B où Rb désigne un groupement protecteur tel qu'un groupe benzyle, en présence d'une base dans un milieu organique anhydre, par exemple en présence d'hydrure de sodium dans un mélange THF I DMF ou de carbonate de potassium dans l'acétone. Le composé de formule (II) est obtenu spontanément ou par saponification de l'intermédiaire obtenu à l'aide d'une base telle que du carbonate de potassium ou la soude dans un mélange eaulacétone. As shown in FIG. 1, a phenethylenic acid derivative A is reacted, where Ra denotes a hydrogen atom or a methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl or benzyl group, available commercially, with a compound B wherein Rb denotes a protecting group such as a benzyl group, in the presence of a base in an anhydrous organic medium, for example in the presence of sodium hydride in a THF I DMF mixture or potassium carbonate in acetone. The compound of formula (II) is obtained spontaneously or by saponification of the intermediate obtained using a base such as potassium carbonate or sodium hydroxide in a mixture eaulacetone.
Le composé B peut être préparé, comme indiqué à la Figure 2, à partir de composés C et D commerciaux. Après saponification de la fonction ester du composé C (par exemple à l'aide d'une base telle que le carbonate de potassium ou la soude dans un mélange eau/acétone), l'acide isolé est activé selon une méthode d'activation classique (DCC ou CDI) et on le fait réagir ensuite avec l'hydroxylamine dans le dichlorométhane anhydre. On obtient un acétal qui est ensuite déprotégé par traitement acide (avec une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique ou bien par un traitement eau / acide acétique) pour obtenir le composé B. L'invention a aussi pour objet une composition renfermant, dans un milieu 25 physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (II) cidessus. Cette composition est de préférence adaptée à une application topique sur la peau. Compound B can be prepared, as shown in Figure 2, from commercial compounds C and D. After saponification of the ester function of compound C (for example using a base such as potassium carbonate or sodium hydroxide in a water / acetone mixture), the isolated acid is activated according to a conventional activation method (DCC or CDI) and then reacted with hydroxylamine in anhydrous dichloromethane. An acetal is obtained which is then deprotected by acid treatment (with a catalytic amount of p-toluenesulphonic acid or by a water / acetic acid treatment) to obtain compound B. The invention also relates to a composition containing, in a physiologically acceptable medium, at least one compound of formula (II) above. This composition is preferably suitable for topical application to the skin.
Comme démontré dans les Exemples ci-après, les composés de formule (I) selon l'invention y compris les composés de formule (II)- ont la propriété d'inhiber la glycation des protéines du derme, ainsi que des propriétés anti-oxydantes, de sorte que le procédé selon l'invention est en particulier destiné à prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané liés à la glycation des protéines du derme, notamment à prévenir ou traiter la perte de tonicité ou d'élasticité de la peau et/ou à prévenir ou lutter contre les signes du photo-vieillissement, en particulier les rides et/ou les taches pigmentaires. En variante, il peut être mis en oeuvre pour lutter contre d'autres conditions de la peau résultant d'une glycation des protéines, telles que l'aspect "peau d'orange" qui accompagne la cellulite. As demonstrated in the Examples below, the compounds of formula (I) according to the invention, including the compounds of formula (II), have the property of inhibiting the glycation of dermal proteins, as well as antioxidant properties. , so that the method according to the invention is in particular intended to prevent or treat the signs of skin aging related to the glycation of dermal proteins, in particular to prevent or treat the loss of tone or elasticity of the skin and / or to prevent or fight against the signs of photo-aging, especially wrinkles and / or pigment spots. Alternatively, it can be used to combat other skin conditions resulting from glycation of proteins, such as the appearance "orange peel" that accompanies cellulite.
La composition utilisée selon l'invention est donc de préférence appliquée sur des personnes présentant un manque de tonicité ou d'élasticité de la peau et/ou des signes de photo-vieillissement, en particulier des rides et/ou des taches pigmentaires, et/ou de la cellulite. The composition used according to the invention is therefore preferably applied to persons presenting a lack of tone or elasticity of the skin and / or signs of photo-aging, in particular wrinkles and / or pigment spots, and or cellulite.
Cette composition renferme une quantité suffisante de N-hydroxy imide pour obtenir l'effet recherché et, par exemple, ladite N-hydroxy imide représente de 0,005 à 15%, de préférence de 0,01 à 5% et plus préférentiellement de 0,1 à 2% du poids total de la composition. This composition contains a sufficient quantity of N-hydroxyimide to obtain the desired effect and, for example, said N-hydroxyimide represents from 0.005 to 15%, preferably from 0.01 to 5% and more preferably from 0.1. at 2% of the total weight of the composition.
Elle peut se présenter sous toutes les formes galéniques classiquement utilisées pour une application topique et notamment sous forme de gel aqueux, de solution aqueuse ou hydroalcoolique. Elle peut aussi, par ajout d'une phase grasse ou huileuse, se présenter sous forme de dispersion du type lotion ou sérum, d'émulsion de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspension ou émulsion de consistance molle, semi-solide ou solide du type crème ou gel, ou encore d'émulsion multiple (E/H/E ou H/E/H), de microémulsion, de dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique, ou des dispersion cire/phase aqueuse. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. It may be in any of the galenical forms conventionally used for topical application and in particular in the form of aqueous gel, aqueous or aqueous-alcoholic solution. It may also, by addition of a fatty or oily phase, be in the form of a dispersion of the lotion or serum type, of a liquid or semi-liquid consistency emulsion of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in a aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or suspension or emulsion of soft, semi-solid or solid consistency of the cream or gel type, or multiple emulsion (W / O / E or H / E / H), microemulsion, vesicular dispersion of ionic and / or nonionic type, or dispersion wax / aqueous phase. These compositions are prepared according to the usual methods.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, la composition se présente sous forme d'une émulsion. According to a preferred embodiment of the invention, the composition is in the form of an emulsion.
La composition utilisée selon l'invention peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un gel, d'un lait, d'une lotion ou d'un sérum. Pour une utilisation dans le traitement des signes du vieillissement cutané, on préfère utiliser une composition sous forme de crème ou de sérum. Pour une utilisation dans le traitement de l'aspect "peau d'orange", la composition selon l'invention peut être éventuellement appliquée sous forme de stick ou sous forme d'aérosol ou encore sous forme sous forme de liquide à pulvériser formant un patch sur la peau. The composition used according to the invention may be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a gel, a milk, a lotion or a serum . For use in the treatment of signs of skin aging, it is preferred to use a composition in the form of cream or serum. For use in the treatment of the "orange peel" appearance, the composition according to the invention may optionally be applied in the form of a stick or in the form of an aerosol or in the form of a spraying liquid forming a patch on the skin.
Lorsque la composition est sous forme d'émulsion, la proportion de la phase huileuse de l'émulsion peut aller par exemple de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les co-émulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique ou dermatologique. L'émulsionnant et le co- émulsionnant sont généralement présents dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques. When the composition is in emulsion form, the proportion of the oily phase of the emulsion may range, for example, from 5% to 80% by weight, and preferably from 5% to 50% by weight relative to the total weight of the composition. . The oils, the emulsifiers and the co-emulsifiers used in the composition in emulsion form are chosen from those conventionally used in the cosmetic or dermatological field. The emulsifier and the co-emulsifier are generally present in the composition, in a proportion ranging from 0.3 to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition. The emulsion may further contain lipid vesicles.
Comme matières grasses utilisables dans l'invention, on peut utiliser les huiles et notamment les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras tels que l'alcool cétylique, des acides gras, des cires et des gommes et en particulier les gommes de silicone. As fats which can be used in the invention, it is possible to use the oils and in particular the mineral oils (liquid petroleum jelly), the oils of vegetable origin (avocado oil, soya oil), the oils of animal origin (lanolin ), synthetic oils (perhydrosqualene), silicone oils (cyclomethicone) and fluorinated oils (perfluoropolyethers). It is also possible to use fatty alcohols such as cetyl alcohol, fatty acids, waxes and gums, and in particular silicone gums, as fatty substances.
Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-100, le stéarate de PEG-50 et le stéarate de PEG-40; les esters d'acide gras et de polyol tels que le stéarate de glycéryle, le tristéarate de sorbitane et les stéarates de sorbitane oxyéthylénés disponibles sous les dénominations commerciales Tween 20 ou Tween 60, par exemple; et leurs mélanges. As emulsifiers and coemulsifiers that can be used in the invention, mention may be made, for example, of fatty acid and polyethylene glycol esters such as PEG-100 stearate, PEG-50 stearate and PEG-40 stearate; fatty acid esters of polyol such as glyceryl stearate, sorbitan tristearate and oxyethylenated sorbitan stearates available under the trade names Tween 20 or Tween 60, for example; and their mixtures.
La composition selon l'invention peut également contenir les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs, les conservateurs, les solvants, les parfums, les charges, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse. Ces adjuvants, ainsi que leurs concentrations, doivent être tels qu'ils ne nuisent pas aux propriétés avantageuses des N-hydroxy imides selon l'invention. The composition according to the invention may also contain the usual adjuvants in the cosmetic and dermatological fields, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, actives, preservatives, solvents, perfumes, fillers, pigments, odor absorbers and dyestuffs. The amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the fields under consideration, and for example from 0.01 to 20% of the total weight of the composition. These adjuvants, depending on their nature, can be introduced into the fatty phase or into the aqueous phase. These adjuvants, as well as their concentrations, must be such that they do not adversely affect the advantageous properties of the N-hydroxy imides according to the invention.
Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylateslalkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras et la silice hydrophobe. As hydrophilic gelling agents, mention may in particular be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as copolymers of acrylates, alkyl acrylates, polyacrylamides, polysaccharides, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids and hydrophobic silica.
Comme actifs, la composition selon l'invention peut comprendre au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants et/ou hydratants (tels que les a- et (3-hydroxyacides, en particulier l'acide n-octanoyl-5salicylique, les céramides, l'acide hyaluronique, l'acide 2oxothiazolidine-4-carboxylique, l'HEPES, le miel et le glycérol) ; les agents dépigmentants (y compris la vitamine C et ses dérivés tels que le glucoside d'ascorbyle) ; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes (dont les extraits de soja) ; les agents stimulant la prolifération des kératinocytes (dont les rétinoïdes tels que le rétinol) ; les agents stimulant la différenciation des kératinocytes (dont les extraits de lupin et de maïs) ; les agents dermo-décontractants (tels que l'adénosine, l'alvérine et les extraits de Wild Yam) ; les agents tenseurs (dont la silice colloïdale, les silicates mixtes et les latex acrylique-silicone) ; les agents anti-pollution ou anti- radicalaire (dont la vitamine E et le coenzyme Q10) ; et les actifs lipolytiques ou diminuant le tissu adipeux (dont la caféine et les extraits de Ginkgo biloba). As active ingredients, the composition according to the invention may comprise at least one compound chosen from: desquamating and / or moisturizing agents (such as α- and β-hydroxy acids, in particular n-octanoyl-5-salicylic acid, ceramides , hyaluronic acid, 2oxothiazolidine-4-carboxylic acid, HEPES, honey and glycerol), depigmenting agents (including vitamin C and its derivatives such as ascorbyl glucoside), stimulating agents the proliferation of fibroblasts (including soy extracts), the agents stimulating the proliferation of keratinocytes (including retinoids such as retinol), the agents stimulating the differentiation of keratinocytes (including extracts of lupine and corn); -components (such as adenosine, Alverine and Wild Yam extracts), tensor agents (including colloidal silica, mixed silicates and acrylic-silicone latex), anti-pollution or anti-radical agents ( whose v itamine E and coenzyme Q10); and lipolytic or fat reducing actives (including caffeine and Ginkgo biloba extracts).
De façon avantageuse, la composition selon l'invention renferme en outre au moins un agent photo-protecteur organique actif dans I'UVA et/ou l'UVB et/ou un agent photo-25 protecteur inorganique. Advantageously, the composition according to the invention also contains at least one active organic photoprotective agent in UVA and / or UVB and / or an inorganic photoprotective agent.
Comme agent photo-protecteur organique utilisable dans la composition selon l'invention, on peut citer les filtres suivants, cités sous leur nom CTFA ou chimique, selon le cas: Ethylhexyl Salicylate, Ethylhexyl Methoxycinnamate, Octocrylene, Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid, Benzophenone-3, Benzophenone-4, Benzophenone-5, 4-Methylbenzylidene camphor, Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid, Disodium Phenyl Dibenzimidazole Tetra-sulfonate, la 2,4,6-tris-(4'-amino benzalmalonate de diisobutyle)-s-triazine, Anisotriazine, Ethylhexyl triazone, Diethylhexyl Butamido Triazone, Methylène bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphénol, Drometrizole Trisiloxane, 1,1-dicarboxy (2,2'- diméthyl-propyl)-4,4-d iphénylbutadiène, et leurs mélanges. As organic photoprotective agent that may be used in the composition according to the invention, mention may be made of the following filters, referred to under the CTFA or chemical name, as the case may be: Ethylhexyl Salicylate, Ethylhexyl Methoxycinnamate, Octocrylene, Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid, Benzophenone-3, Benzophenone-4, Benzophenone-5, 4-Methylbenzylidene camphor, Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid, Disodium Phenyl Dibenzimidazole Tetrasulfonate, 2,4,6-tris- (4'-amino benzalmalonate diisobutyl) -s-triazine, Anisotriazine, Ethylhexyl triazone, Diethylhexyl butamido triazone, Methylene bis-benzotriazolyl tetramethylbutylphenol, Drometrizole trisiloxane, 1,1-dicarboxy (2,2'-dimethylpropyl) -4,4-diphenylbutadiene, and mixtures thereof.
Comme agents photoprotecteurs inorganiques, on peut citer par exemple les pigments ou bien encore les nanopigments (taille moyenne des particules primaires: généralement entre 5 nm et 100 nm, de préférence entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes métalliques comme par exemple les nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallisé sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cérium. Ces pigments peuvent être ou non enrobés par l'alumine et/ou le stéarate d'aluminium. As inorganic photoprotective agents, mention may be made, for example, of the pigments or even the nanopigments (average size of the primary particles: generally between 5 nm and 100 nm, preferably between 10 nm and 50 nm) of metal oxides, for example nanopigments. titanium oxide (amorphous or crystallized in rutile and / or anatase form), iron, zinc, zirconium or cerium. These pigments may or may not be coated with alumina and / or aluminum stearate.
De tels nanopigments d'oxydes métalliques, enrobés ou non enrobés, sont en particulier décrits dans les demandes de brevets EP518772 et EP518773. Such nanopigments of metal oxides, coated or uncoated, are in particular described in patent applications EP518772 and EP518773.
L'invention sera maintenant illustrée par les exemples non limitatifs suivants. The invention will now be illustrated by the following nonlimiting examples.
EXEMPLES Exemple 1: Mise en évidence de l'effet anti-glycation Une solution de sérum albumine bovine à 5 ou 10 mg/ml en solution dans du tampon phosphate salin est incubée à 37 C pendant 4 semaines en présence ou absence des composés testés à une concentration comprise entre 20 et 160 pg/ml, et en présence ou absence de D-ribose à 100 mM. EXAMPLES Example 1: Demonstration of the anti-glycation effect A solution of bovine serum albumin at 5 or 10 mg / ml in solution in phosphate buffered saline is incubated at 37 ° C. for 4 weeks in the presence or absence of the compounds tested at a concentration of between 20 and 160 μg / ml, and in the presence or absence of 100 mM D-ribose.
Après cette incubation, une dialyse de chaque échantillon est réalisée pendant 24 heures contre de l'eau MillQ. After this incubation, dialysis of each sample is performed for 24 hours against MillQ water.
La glycation de la BSA est évaluée en mesurant la fluorescence de chaque échantillon à Xex 320/Xex380 nm (ce qui correspond à la formation du produit de glycation 30 pentosidine) et à Xex 370/Xex440 nm (ce qui correspond aux AGEs). The glycation of BSA is evaluated by measuring the fluorescence of each sample at Xex 320 / Xex380 nm (which corresponds to the formation of the pentosidine glycation product) and at Xex 370 / Xex440 nm (which corresponds to the AGEs).
L'inhibition de la glycation correspond à la diminution de la fluorescence comparée au témoin glyqué (traité avec le sucre). On détermine la concentration de composé conduisant à une inhibition de 50% de la glycation, ou IC50. Inhibition of glycation corresponds to the decrease in fluorescence compared to the glycated control (treated with sugar). The concentration of compound leading to a 50% inhibition of glycation, or IC 50, is determined.
L'aminoguanidine est utilisée comme témoin positif et testée à différentes concentrations comprises entre 20 et 160 pglml. Aminoguanidine is used as a positive control and tested at different concentrations of between 20 and 160 μg / ml.
Les résultats sont donnés dans le Tableau 1 ci-dessous. The results are given in Table 1 below.
Tableau 1Table 1
Produit Xex 320/X,ex380nm Xex 370/Xex440nm C50 I C50 Composé 2 800 pM 600 pM Composé 3 30 pM 40 pM Composé 4 200 pM 250 pM Composé 5 0,8 pM 45 pM Aminoguanidine 200 pM 700 pM Ce test met donc en évidence l'effet inhibiteur de la glycation des N-hydroxy imides 10 selon l'invention. Product Xex 320 / X, ex380nm Xex 370 / Xex440nm C50 I C50 Compound 2800 μM 600 μM Compound 3 30 μM 40 μM Compound 4,200 μM 250 μM Compound 5 0.8 μM 45 μM Aminoguanidine 200 μM 700 μM This test therefore involves evidence the inhibitory effect of glycation of N-hydroxyimides according to the invention.
Les composés 1 et 6 ont également une activité anti-glycation, mais plus modérée que l'aminoguanidine. Le composé 1 a toutefois l'avantage de ne pas libérer d'ammoniac au chauffage, contrairement à l'aminoguanidine, ce qui le rend bien adapté à la fabrication de compositions cosmétiques. Compounds 1 and 6 also have anti-glycation activity, but more moderate than aminoguanidine. Compound 1, however, has the advantage of not releasing ammonia on heating, unlike aminoguanidine, which makes it well suited to the manufacture of cosmetic compositions.
Exemple 2: Mise en évidence de l'effet anti-oxydant On a évalué l'effet protecteur de l'ADN des composés et selon l'invention, par comparaison avec la vitamine C et la N-acétyl cystéine qui sont deux anti-oxydants bien connus. EXAMPLE 2 Demonstration of the Antioxidant Effect The protective effect of the DNA of the compounds and according to the invention was evaluated in comparison with vitamin C and N-acetylcysteine, which are two antioxidants. well known.
Dans ce test, de l'ADN circulaire surenroulé (plasmide pBR322, ROCHE) est placé en solution en présence de tampon phosphate 10 mM (pH = 7) et d'ions ferriques (FeCl3, SIGMA) à la concentration de 1 pM et en présence de riboflavine (SIGMA) à la concentration de 0,5 pM. Le fer amplifie, via la réaction de Fenton, l'impact photo- oxydatif sur l'ADN. Sa présence permet aussi d'évaluer l'effet chélatant potentiel des N-hydroxy imides selon l'invention. In this test, supercoiled circular DNA (plasmid pBR322, ROCHE) is placed in solution in the presence of 10 mM phosphate buffer (pH = 7) and ferric ions (FeCl 3, Sigma) at the concentration of 1 μM and in presence of riboflavin (SIGMA) at a concentration of 0.5 μM. Iron amplifies, via the Fenton reaction, the photo-oxidative impact on DNA. Its presence also makes it possible to evaluate the potential chelating effect of the N-hydroxy imides according to the invention.
Les échantillons sont exposés pendant 30 minutes aux UV journaliers simulés (UVB atténués + UVA totaux) obtenus à partir du simulateur solaire ORIEL équipé d'un filtre optique adapté et d'un miroir dichroïque. Le spectre correspondant est illustré à la Figure 3. The samples are exposed for 30 minutes to simulated daily UV (attenuated UVB + total UVA) obtained from the ORIEL solar simulator equipped with a suitable optical filter and a dichroic mirror. The corresponding spectrum is shown in Figure 3.
L'ADN est ensuite soumis à une électrophorèse en gel d'agarose 1% pour séparer les formes surenroulée, relâchée du fait d'induction de cassures et linéarisée. Après traitement dans le gel par l'agent intercallant fluorescent Bromure d'Ethidium, ces trois formes peuvent être quantifiées par densitométrie du gel d'agarose sous UV. Le niveau de protection est évalué comme suit: Le score (0) signifie que la protection apportée n'est pas significative. The DNA is then subjected to 1% agarose gel electrophoresis to separate the supercoiled forms, relaxed due to breakage induction and linearized. After treatment in the gel with the fluorescent intercrossing agent Ethidium bromide, these three forms can be quantified by densitometry of the agarose gel under UV. The level of protection is evaluated as follows: The score (0) means that the protection provided is not significant.
É Le score (+) signifie que l'actif réduit la photodégradation de l'ADN d'au moins 20%. É The (+) score means that the asset reduces the photodegradation of the DNA by at least 20%.
É Le score (++) signifie que l'actif réduit la photodégradation de l'ADN d'au moins 50%. É The score (++) means that the active agent reduces the photodegradation of the DNA by at least 50%.
É Le score (-) signifie que le produit testé s'est révélé photoréactif et a augmenté le taux de cassures dans l'ADN sous UV. Le The (-) score means that the product tested was photoreactive and increased the rate of breaks in UV DNA.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau 2 ci-dessous: 25 Tableau 2 Composé Concentration Score 3 0,1 mM ++ 0,01 mM + Vitamine C 1 mM + N-acétyl cystéine 1 mM ++ Comme il ressort de ce tableau, les composés selon l'invention se révèlent aussi, voire plus, actifs que les anti-oxydants classiques. The results obtained are summarized in Table 2 below: Table 2 Compound Concentration Score 3 0.1 mM ++ 0.01 mM + Vitamin C 1 mM + N-acetyl cysteine 1 mM ++ As can be seen from this table the compounds according to the invention are also or more active than conventional antioxidants.
17 Exemple 3: composition cosmétique (crème H/E) La composition cidessous est préparée de manière classique pour l'homme du métier. Les pourcentages indiqués sont des pourcentages en poids. Example 3: Cosmetic composition (O / W cream) The composition below is prepared in a conventional manner for a person skilled in the art. The percentages given are percentages by weight.
Composé 3 1 Stéarate de glycéryle 2 % Mono-stéarate de sorbitane oxyéthyléné (20 0E) 1 % Acide stéarique 1,4 % Triéthanolamine 0,7 % Carbomer 0,4 % Fraction liquide de beurre de karité 12 % Perhydrosqualène 12 % Anti-oxydant 0,05 % Parfum 5 % Conservateurs 0,3 Eau qsp 100 % Cette crème peut être appliquée sur le visage matin et/ou soir pour prévenir ou lutter 20 contre les signes cutanés du vieillissement (rides, perte de tonicité de la peau). Compound 3 1 glyceryl stearate 2% oxyethylenated sorbitan monostearate (20%) 1% stearic acid 1,4% Triethanolamine 0,7% Carbomer 0,4% Liquid fraction of shea butter 12% Perhydrosqualene 12% Antioxidant 0.05% Perfume 5% Preservatives 0.3 Water qs 100% This cream can be applied to the face in the morning and / or evening to prevent or fight against the cutaneous signs of aging (wrinkles, loss of skin tone).
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2003
- 2003-11-20 FR FR0350870A patent/FR2862642B1/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
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Also Published As
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|---|---|
| FR2862642B1 (en) | 2006-01-27 |
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