FR2836684A1 - Peptides ras mutes et leur utilisation en immunotherapie - Google Patents
Peptides ras mutes et leur utilisation en immunotherapie Download PDFInfo
- Publication number
- FR2836684A1 FR2836684A1 FR0202703A FR0202703A FR2836684A1 FR 2836684 A1 FR2836684 A1 FR 2836684A1 FR 0202703 A FR0202703 A FR 0202703A FR 0202703 A FR0202703 A FR 0202703A FR 2836684 A1 FR2836684 A1 FR 2836684A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- ras
- peptide
- cells
- mutated
- peptides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 52
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 31
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title description 6
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 claims description 17
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 11
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 claims description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 claims description 3
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 claims description 3
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 abstract description 18
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 11
- 102200124924 rs11554290 Human genes 0.000 description 11
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 5
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 150000002309 glutamines Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 101100129915 Escherichia coli (strain K12) melB gene Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- PQGCYSRGXCORLN-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-[[2-[[1-[2-[[2-[[2-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutan Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 PQGCYSRGXCORLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101100395310 Homo sapiens HLA-A gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150073096 NRAS gene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010055094 transporter associated with antigen processing (TAP) Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/82—Translation products from oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
L'invention concerne des peptides ras mutés immunogènes présentés par le CMH I définis par leur séquence ILDTAGXEEY où X = R, P, K, H ou L, les polynucléotides correspondants; et leur utilisation en immunothérapie anti-tumorale.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative à des peptides ras mutés et à leur utilisation en immunothérapie.
La vaccination ou immunothérapie peptidique est une approche thérapeutique qui fait actuellement l'objet d'un grand intérêt dans le cadre de la prévention ou du traitement des pathologies virales ou cancéreuses. Son principe repose sur l'immunisation par des peptides reproduisant des épitopes T d'antigènes viraux ou tumoraux reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL), qui jouent un rôle majeur dans l'élimination des cellules exprimant ces antigènes à leur surface.
On rappellera que les CTL ne reconnaissent pas les antigènes protéiques entiers, mais des fragments peptidiques de ceux-ci, présentés par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) exprimées à la surface de différentes cellules. Les peptides présentés par le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH I) ont généralement 8 à 11 acides aminés, et sont reconnus par les cellules T CD8+, qui représentent la composante majeure de la réponse cytotoxique. Les peptides présentés par le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH II) ont généralement 13 à 18 acides aminés et sont reconnus par les cellules T CD4+.
Des études effectuées sur des modèles animaux ont permis d'identifier des antigènes de rejet tumoral, dont un grand nombre sont des protéines mutées oncogènes (PREHN et al., J. Natl. Cancer Inst., 18, 769, 1998 ; DE PLAEN et al., PNAS, 85, 2274, 1988 ; DUBEY et al., J. Exp. Med., 185, 695, 1997). La présentation par des molécules du CMH des fragments mutés de ces protéines à la surface des cellules tumorales induit la destruction spécifique de celles-ci par les CTL et le rejet de la tumeur.
Chez l'homme, les protéines mutées oncogènes apparaissent également comme des cibles particulièrement intéressantes pour l'immunothérapie anti-tumorale. Toutefois, ceci implique d'identifier les épitopes présentés à la surface des cellules tumorales et capables d'induire une réponse T cytotoxique.
<Desc/Clms Page number 2>
Parmi les oncogènes les plus fréquemment impliqués dans différents types de tumeurs, on citera les oncogènes ras (K-ras, H-ras et N-ras) qui résultent de mutations ponctuelles (substitution d'un seul acide aminé) des proto-oncogènes ras p21. Ces mutations interviennent essentiellement au codon 12, au codon 13, ou au codon 61 (BOS, Cancer Res., 49,4682, 1989 ; WEIJZEN et al., Leukemia, 13, 502,1999). Du fait du nombre limité de substitutions oncogéniques pouvant intervenir, des mutations ras présentes dans de nombreuses tumeurs identiques peuvent ainsi générer des épitopes tumoraux partagés, présentés par une fraction significative de tumeurs humaines (WEIJZEN et al., Leukemia, 13,502, 1999).
Il a ainsi été proposé d'utiliser en immunothérapie anti-tumorale des peptides synthétiques reproduisant des épitopes ras mutés. Ainsi, la demande PCT WO 92/14756 propose l'utilisation de peptides reproduisant des épitopes ras mutés au codon 12 ou au codon 61. Toutefois ces épitopes sont présentés par le CMH II (DQ et DR), et induisent donc une réponse CD4+. Or, bien qu'il puisse être avantageux d'induire ce type de réponse, dans la mesure où les lymphocytes auxiliaires CD4+ permettent d'augmenter la réponse cytotoxique (WALTER et al., N. Engl. J. Medicine, 333, 1038, 1995), la réponse CD8+ demeure l'acteur essentiel de la cytotoxicité. En outre, des études récentes effectuées chez la souris suggèrent que l'immunisation avec des peptides présentés par le CMH II pourrait induire une stimulation de la croissance tumorale au lieu de la protection espérée (SIEGEL et al., J. Exp. Med., 191,1945, 2000).
Plusieurs épitopes ras mutés aux positions 12,13 ou 61 ont sélectionnés sur la base de leur capacité d'ancrage à des molécules du CMH de classe I (VAN ELSAS et al., Int. J.
Cancer, 61, 389, 1995 ; BERGMANN et al., Cell Immunol., 187, 103,1998 ; GOUTTEFANGEAS et al., Human Immunol., 55, 117, 1997). Les peptides ainsi sélectionnés peuvent stimuler la croissance de CTL spécifiques à partir de PBL in vitro. Mais ces CTL reconnaissent faiblement les cellules tumorales mutées, suggérant que l'expression endogène de ces épitopes
<Desc/Clms Page number 3>
est limitée (VAN ELSAS et al., Int. J. Cancer, 61, 389, 1995 ; ABRAMS et al., Cell Immunol., 182, 137, 1997 ; BERGMANN et al., Cell Immunol., 187,103, 1998), et qu'ils ne permettent donc pas l'élimination efficace des cellules tumorales par des CTL spécifiques, ce qui limite considérablement leur intérêt en immunothérapie.
Il apparaît donc nécessaire de disposer d'autres épitopes ras mutés restreints au CMH I et présentés efficacement par une fraction significative de tumeurs humaines.
Les Inventeurs ont maintenant identifié un épitope ras muté en position 61 par substitution d'une glutamine par une arginine (Q61R), et restreint au CMH I. Cet épitope, dénommé ci-après 55-64Q R est présenté efficacement par plusieurs lignées de mélanome HLA-A*0101+ exprimant un oncogène ras portant la mutation Q61R. Il est capable d'induire spécifiquement l'expansion de clones de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) obtenus à partir de ces mélanomes. De plus, les cellules dendritiques chargées avec ce peptide stimulent de façon efficace des CTL spécifiques à partir de lymphocytes du sang périphérique (PBL) de donneurs sains HLA-A*0101, et ces CTL reconnaissent toutes les lignées de mélanomes HLA-A*0101 exprimant l'oncogène ras Q61R, et ne reconnaissent pas les cellules exprimant la protéine ras nonmutée.
Le peptide 55-64Q61R ne possède pas une capacité d'ancrage supérieure à celle du peptide de type sauvage correspondant. L'affinité de liaison à HLA-A*0101 du peptide
Q61R de type sauvage est similaire à celle du peptide 55-64Q61R. Cependant, même à concentrations élevées, ce peptide de type sauvage ne peut induire ni l'expansion de TIL spécifiques, ni celle de CTL spécifiques. Il apparaît donc que la substitution d'une glutamine par une arginine en position 61 crée un nouvel épitope présenté par HLA-A*0101. D'autres mutations de l'oncogène ras à la même position, et notamment la substitution de la glutamine par une proline, une lysine, une histidine ou une leucine, qui sont exprimées dans
Q61R de type sauvage est similaire à celle du peptide 55-64Q61R. Cependant, même à concentrations élevées, ce peptide de type sauvage ne peut induire ni l'expansion de TIL spécifiques, ni celle de CTL spécifiques. Il apparaît donc que la substitution d'une glutamine par une arginine en position 61 crée un nouvel épitope présenté par HLA-A*0101. D'autres mutations de l'oncogène ras à la même position, et notamment la substitution de la glutamine par une proline, une lysine, une histidine ou une leucine, qui sont exprimées dans
<Desc/Clms Page number 4>
différentes formes de cancer, peuvent créer de la même manière de nouveaux épitopes T presentés par HLA-A*0101.
En conséquence, la présente invention a pour objet un peptide ras muté immunogène présenté par le CMH I, choisi parmi les peptides suivants :
ILDTAGREEY (SEQ ID NO : 1) ;
ILDTAGPEEY (SEQ ID NO : 2) ;
ILDTAGKEEY (SEQ ID NO : 3) ;
ILDTAGHEEY (SEQ ID NO : 4) ;
ILDTAGLEEY (SEQ ID NO : 5).
ILDTAGREEY (SEQ ID NO : 1) ;
ILDTAGPEEY (SEQ ID NO : 2) ;
ILDTAGKEEY (SEQ ID NO : 3) ;
ILDTAGHEEY (SEQ ID NO : 4) ;
ILDTAGLEEY (SEQ ID NO : 5).
Les peptides conformes à l'invention peuvent être
utilisés pour l'obtention de médicaments, utilisables cs, utilisables notamment pour l'immunothérapie antitumorale, et en particulier pour le traitement de tumeurs exprimant une protéine K-ras, H-ras ou N-ras mutée par substitution de la glutamine en position 61 par une arginine, une proline, une lysine, une histidine ou une leucine. On citera notamment les mélanomes, ainsi que d'autres tumeurs dans lesquelles les mutations ras affectant le résidu 61 sont détectées avec une fréquence élevée, telles que les n vi mélanocytiques congénitaux (PAPP et al., Journal of Medical Genetics, 36, 610, 1999), les myélomes multiples (BEZIEAU et al., Hum. Mutat., 18,281, 2001), et les tumeurs de la thyroïde (ESAPA et al., Cinical Endocrinology, 50, 529, 1999).
utilisés pour l'obtention de médicaments, utilisables cs, utilisables notamment pour l'immunothérapie antitumorale, et en particulier pour le traitement de tumeurs exprimant une protéine K-ras, H-ras ou N-ras mutée par substitution de la glutamine en position 61 par une arginine, une proline, une lysine, une histidine ou une leucine. On citera notamment les mélanomes, ainsi que d'autres tumeurs dans lesquelles les mutations ras affectant le résidu 61 sont détectées avec une fréquence élevée, telles que les n vi mélanocytiques congénitaux (PAPP et al., Journal of Medical Genetics, 36, 610, 1999), les myélomes multiples (BEZIEAU et al., Hum. Mutat., 18,281, 2001), et les tumeurs de la thyroïde (ESAPA et al., Cinical Endocrinology, 50, 529, 1999).
Ces peptides peuvent être en particulier utilisés pour le traitement de patients HLA-A*0101, ainsi que de patients HLA-B*1501.
En effet, une analyse effectuée sur la banque de données BIMAS (http : //bimas. dcrt. nih. gov/molbio/hla bind ; PARKER et al., J. Immunol. 152, 163, 1994), montre que ces peptides ont un score de liaison identique pour ces deux allèles.
La présente invention englobe également des compositions comprenant au moins un peptide ras muté conforme à l'invention. Avantageusement, il s'agit de compositions multiépitopiques, capables de générer une réponse CTL polyspécifique, et qui comprennent en outre un ou plusieurs autre (s) peptides immunogène (s). Ces peptides peuvent
<Desc/Clms Page number 5>
représenter des épitopes issus du même antigène, ou de deux ou plusieurs antigènes différents.
Avantageusement, des compositions multi- épitopiques conformes à l'invention peuvent comprendre, pour être plus largement utilisables sur une population dont les individus portent des allèles HLA différents, un ou plusieurs peptides présentés par des molécules du CMH I autres que HLAA*0101 ou HLA-B*1501.
Des compositions conformes à l'invention peuvent notamment comprendre un polypeptide chimérique comprenant une ou plusieurs copies d'un peptide immunogène conforme à l'invention. Dans le cas d'une composition multiépitopique, ledit polypeptide chimérique comprend en outre une ou plusieurs copies d'au moins un autre épitope immunogène.
Des polypeptides chimériques conformes à l'invention peuvent être facilement obtenus par des méthodes connues en elles-mêmes, et notamment par les techniques classiques de l'ADN recombinant.
La présente invention a également pour objet un polynucléotide codant pour un peptide ras muté ou pour un polypeptide chimérique conforme à l'invention, ainsi qu'un vecteur d'acide nucléique contenant ledit polynucléotide.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un peptide ras muté, d'une composition, d'un polypeptide chimérique ou d'un polynucléotide conforme à l'invention pour l'obtention d'un médicament anti-tumoral.
On peut par exemple, injecter au patient à traiter un peptide ras muté, un polypeptide chimérique, une composition multiépitopique, conforme à l'invention éventuellement associés à un adjuvant approprié.
On peut également utiliser un peptide ras muté conforme à l'invention pour charger in vitro des cellules présentatrices de l'antigène professionnelles, notamment des cellules dendritiques HLA-A*0101 ou HLA-B*1501 afin d'induire la prolifération de CTL anti-tumeurs, comme décrit par exemple par BAKKER et al. (Cancer Res., 55, 5330-5334,1995) ou VAN ELSAS et al. (Eur. J. Immunol., 26,1683-1689, 1996).
<Desc/Clms Page number 6>
Les cellules présentatrices de l'antigène chargées de la sorte font également partie de l'objet de la présente invention.
Les polynucléotides conformes à l'invention de préférence intégrés dans des vecteurs d'acide nucléique, notamment des vecteurs viraux tels que des adénovirus, peuvent également être administrés par injection au patient à traiter. Ils peuvent également être utilisés pour transfecter in vitro des cellules présentatrices de l'antigène professionnelles, notamment des cellules dendritiques, qui sont ensuite injectées au patient, comme décrit par exemple par KAPLAN et al. (J. Immunol., 163 (2), 699-707,1999) ou KIM et al. (Annals of Surgical Oncology, 5 (1), 64-76, 1998). Ces cellules présentatrices de l'antigène transfectées font également partie de l'objet de la présente invention.
Des peptides ras mutés conformes à l'invention peuvent également être utilisés pour réaliser le tri spécifique des CTL de patients porteurs de ces mutations. Des peptides ras mutés conformes à l'invention peuvent être complexés à des molécules du CMH dans cette optique. Ces CTL ainsi isolés peuvent ensuite être amplifiés in vitro et réinjectés en grand nombre (de l'ordre du milliard) au patient.
La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant, en tant que principe actif, un peptide ras muté, une composition multiépitopique, un polypeptide chimérique, un polynucléotide, ou une cellule présentatrice de l'antigène conforme à l'invention.
Les compositions thérapeutiques conformes à l'invention peuvent comprendre en outre les excipients usuels, ainsi que des adjuvants habituellement utilisés en immunothérapie, et permettant par exemple de favoriser l'administration du principe actif, de le stabiliser, d'augmenter son immunogénicité, etc.
La présente invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples non-limitatifs illustrant les propriétés de peptides ras mutés conformes à l'invention
<Desc/Clms Page number 7>
utilisables en immunothérapie, par la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention.
EXEMPLE 1 : ANTIGENICITE DU PEPTIDE RAS MUTE 55-64Q61R
Les peptides ras de type sauvage 55-64WT (ILDTAGQEEY) et les décamères mutés 55-64Q61R (ILDTAGREEY), 55-64Q61K (ILDTAGKEEY), 52-61 Q61R (LLDILDTAGR) et le peptide MAGE-3 (EVDPIGHLY) ont été obtenus auprès de SYNT : EM (Nîmes, France). La pureté ( > 85%) est contrôlée par chromatographie liquide à haut rendement en phase inverse. Les peptides sont lyophilisés, puis dissous dans du DMSO à 10 mg/ml et stockés à-80 C.
Les peptides ras de type sauvage 55-64WT (ILDTAGQEEY) et les décamères mutés 55-64Q61R (ILDTAGREEY), 55-64Q61K (ILDTAGKEEY), 52-61 Q61R (LLDILDTAGR) et le peptide MAGE-3 (EVDPIGHLY) ont été obtenus auprès de SYNT : EM (Nîmes, France). La pureté ( > 85%) est contrôlée par chromatographie liquide à haut rendement en phase inverse. Les peptides sont lyophilisés, puis dissous dans du DMSO à 10 mg/ml et stockés à-80 C.
L'antigénicité du peptide 55-64Q61R et celle de son analogue de type sauvage (55-64wT) 1 sont évaluées en testant la capacité de ces peptides à induire la croissance de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) spécifiques par stimulation in vitro de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) par des cellules dendritiques (DC) pulsées avec ces peptides.
Les lymphocytes CD8+ sont obtenus à partir des PBMC d'un donneur HLA-A*0101 par tri négatif des cellules T CD4+ sur billes magnétiques (MILTENY BIOTECH, France).
Les cellules dendritiques sont préparées à partir de PBMC adhérentes mises en culture pendant 7 jours dans des plaques de culture à 6 puits contenant du milieu de culture RPMI additionné de sérum de veau foetal 10%, 50 ng/ml de GMCSF (SIGMA) et 50 ng/ml d'IL-4 (SIGMA). A J+7, la maturation des cellules dendritiques est induite pendant 2 jours dans un milieu de culture RPMI additionné de sérum de veau foetal 10%, 10 ng/ml de TNF-a (SIGMA) et 100 g/ml de Poly-IC (SIGMA). A J+9, les cellules dendritiques matures sont incubées pendant 2 heures avec 5 g/ml de peptide ras 55-64Q61R ou de peptide ras 55-64et ; elles sont ensuite lavées pour éliminer les peptides libres.
Les cellules dendritiques pulsées avec le peptide ras 55-64Q61R ou le peptide ras 55-64et sont utilisées pour stimuler les lymphocytes CD8+ (3. 107 cellules).
3 stimulations sont effectuées à une semaine d'intervalle.
<Desc/Clms Page number 8>
Chaque puits de culture est testé pour la présence de CTL spécifiques du peptide.
Dans ce but, 7 jours après la dernière stimulation, des 2. 106 cellules BM36.1 (cellules déficientes en transporteur TAP et exprimant HLA-A*0101 (KELLY et al.,
Nature, 355, 641, 1992) préalablement incubées à 37 C pendant 12 heures dans du RPMI additionné de 100 jn. M de peptide N-ras 55-64WT ou 55-64Q61R, 1 M de ss2 microglobuline, et lavées dans du PBS, sont ajoutées dans chaque puits.
Nature, 355, 641, 1992) préalablement incubées à 37 C pendant 12 heures dans du RPMI additionné de 100 jn. M de peptide N-ras 55-64WT ou 55-64Q61R, 1 M de ss2 microglobuline, et lavées dans du PBS, sont ajoutées dans chaque puits.
La réponse CTL spécifique à la stimulation par le peptide N-ras de type sauvage ou muté est mesurée par dosage de l'interféron y (IFN-y), comme décrit par LABARRIERE et al.
(Int. J. Cancer, 78,209, 1998).
Deux des cinq puits de culture stimulés avec le peptide ras présentent une prolifération de CTL spécifique du peptide (0,3 et 0, 5% de cellules réactives par puits), alors qu'aucune prolifération n'est observée dans les puits
WT stimulés avec le peptide 55-64. EXEMPLE 2 : PROPRIETES D'UN CLONE DE LYMPHOCYTES T INDUIT PAR LE PEPTIDE 55-64Q61R
Des clones lymphocytaires ont été obtenus par dilution limite à partir des cellules du puits de culture contenant 0,5% de cellules T réactives.
WT stimulés avec le peptide 55-64. EXEMPLE 2 : PROPRIETES D'UN CLONE DE LYMPHOCYTES T INDUIT PAR LE PEPTIDE 55-64Q61R
Des clones lymphocytaires ont été obtenus par dilution limite à partir des cellules du puits de culture contenant 0,5% de cellules T réactives.
La capacité des cellules T issues de l'un de ces clones à lyser des cellules BM36.1 présentant le peptide 55-
-61R 64Q61R ou le peptide 55-64IT est évaluée selon un dosage standard de libération du 51Cr (HERIN et al., Int. J. Cancer, 39, 390-396, 1987).
-61R 64Q61R ou le peptide 55-64IT est évaluée selon un dosage standard de libération du 51Cr (HERIN et al., Int. J. Cancer, 39, 390-396, 1987).
Des cellules BM36.1 marquées avec du 51Cr (Na251Cr04, ORIS, Gif-sur-Yvette, France). Les cellules sont ensuite pulsées pendant 1 heure à 370C avec 10 M de peptide 55-64ut ou de peptide 55-64Q61RI et lavées. 103 cellules BM36.1 ainsi traitées sont incubées avec 5. 103 cellules T du clone à tester pendant 4 heures. Les surnageants de culture sont récupérés et le pourcentage de 5'cor libéré est évalué.
On observe une lyse importante des cellules
Q61R BM36. 1 pulsées avec le peptide ras muté 55-64Q61R. En
Q61R BM36. 1 pulsées avec le peptide ras muté 55-64Q61R. En
<Desc/Clms Page number 9>
revanche, la lyse des cellules BM36.1 pulsées avec le peptide ras de type sauvage est très faible.
La spécificité de ce clone vis-à-vis de cellules exprimant HLA-A*0101 et la protéine sauvage ou la protéine Nras portant la mutation Q61R est évaluée sur des cellules COS transfectées, ou sur des cellules de mélanome HLA-A*0101, exprimant ou non la mutation Q61R.
Pour la transfection des cellules COS, un ADNc de 334 pb codant pour un fragment de la protéine N-ras de type sauvage est obtenu par amplification PCR, à partir d'ADNc complet de la protéine N-ras sauvage. Un ADNc codant pour un fragment de la protéine N-ras muté à la position 61 par substitution de la glutamine par une arginine est obtenu par
m mutagenèse dirigée.
m mutagenèse dirigée.
L'ADNc sauvage ou muté est inséré dans le vecteur pcDNA3 et amplifié dans la souche bactérienne E. coli TOP 10 F' (INVITROGEN, référence C2020-03).
Un ADNc codant pour la molécule HLA-A*0101 est introduit dans le vecteur pcDNA 3.1 (INVITROGEN, référence CV790-20).
Des cellules COS sont co-transfectées avec ces constructions comme décrit ci-après :
Des cellules COS-7, (RICHARD et al., J. Exp.
Des cellules COS-7, (RICHARD et al., J. Exp.
Med., 178,489, 1993) sont cultivées dans le milieu DMEM (BIOWHITTAKER) contenant du sérum de veau foetal 10%, 100 U/ml de pénicilline, 100 ptg/ml de streptomycine (SIGMA, St Louis, USA) et 2 mM de glutamine-L (SIGMA, St Louis, USA).
16/5. 103 cellules COS sont co-transfectées avec 100 ng d'un mélange du vecteur pcDNA 3.1 exprimant HLA-A*0101 et d'un vecteur pcDNA3 exprimant la protéine N-ras sauvage ou mutée, par le procédé chloroquine-dextrane-DEAE (RICHARD et al., J. Exp. Med., 178,489, 1993 ; SEED et a., PNAS, 84, 3365, 1987, ). Les détails de cette méthode sont décrits par DE PLAEN et al. (Methods, 12, 125,1997).
La stimulation des cellules T est mesurée par dosage du TNF (DE PLAEN et al., Methods, 12,125, 1997 ; LABARRIERE et al., Int. J. Cancer, 78,209, 1998).
<Desc/Clms Page number 10>
2. 103 à 104 cellules du clone T testé sont ajoutées à 3. 104 cellules COS, 48'heures après transfection, ou à 3. 104 cellules de mélanome. Les surnageants de culture sont récupérés 6 heures plus tard et leur contenu en TNF est déterminé en mesurant leur effet cytotoxique sur le clone 13 du fibrosarcome murin WEHI 164 (BRICHARD et al., J. Exp.
Med., 178, 489,1993) par dosage colorimétrique MTT. Les résultats obtenus avec les cellules cos transfectées sont présentés dans la Figure la.
En abscisse, peptides ras de type sauvage ou mutés à la position 61 par substitution de la glutamine par une arginine.
En ordonnée, concentration de TNF en pg/ml
Les résultats montrent que les cellules T du clone sont fortement stimulées par les cellules exprimant la protéine N-ras Q61R, alors qu'on n'observe qu'une faible stimulation avec la protéine N-ras sauvage.
Les résultats montrent que les cellules T du clone sont fortement stimulées par les cellules exprimant la protéine N-ras Q61R, alors qu'on n'observe qu'une faible stimulation avec la protéine N-ras sauvage.
Les résultats obtenus avec les cellules de mélanome sont présentés dans la Figure 1b :
En abscisse, lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation ras Q61R (M6, M90, MEL4) ou non (M36, M1OS, M106, M122, M38, MV1).
En abscisse, lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation ras Q61R (M6, M90, MEL4) ou non (M36, M1OS, M106, M122, M38, MV1).
En ordonnée, concentration de TNF en pg/ml
Ces résultats montrent que parmi les lignées de mélanome HLA-A*0101, seules celles exprimant la mutation Q61R (lignées M6, M90 et MEL4) stimulent une réponse des cellules T du clone.
Ces résultats montrent que parmi les lignées de mélanome HLA-A*0101, seules celles exprimant la mutation Q61R (lignées M6, M90 et MEL4) stimulent une réponse des cellules T du clone.
Claims (12)
1) Peptide ras muté immunogène présenté par le CMH I, choisi parmi les peptides suivants :
ILDTAGREEY (SEQ ID NO : 1) ;
ILDTAGPEEY (SEQ ID NO : 2) ;
ILDTAGKEEY (SEQ ID NO : 3) ;
ILDTAGHEEY (SEQ ID NO : 4) ;
ILDTAGLEEY (SEQ ID'NO : 5).
2) Composition comprenant au moins un peptide ras muté selon la revendication 1.
3) Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs autre (s) peptide (s) immunogène (s).
4) Polypeptide chimérique comprenant une ou plusieurs copies d'un peptide ras muté selon la revendication 1.
5) Polypeptide chimérique selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une ou plusieurs copies d'un ou plusieurs autre (s) épitope (s) immunogène (s).
6) Polynucléotide codant pour un polypeptide chimérique selon une quelconque des revendications 4 ou 5.
7) Utilisation d'un peptide selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament.
8) Utilisation d'une composition selon une quelconque des revendications 2 ou 3, pour l'obtention d'un médicament.
9) Utilisation d'un polypeptide chimérique selon une quelconque des revendications 4 ou 5 pour l'obtention d'un médicament.
10) Utilisation d'un polynucléotide selon la revendication 6 pour l'obtention d'un médicament.
11) Utilisation selon une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisée en ce que ledit médicament est destiné au traitement immunothérapique de tumeurs exprimant une protéine K-ras, H-ras ou N-ras mutée par substitution de la glutamine en position 61 par une arginine, une proline, une lysine, une histidine ou une leucine.
<Desc/Clms Page number 12>
12) Utilisation selon une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisée en ce que ledit médicament est destiné au traitement immunothérapique de tumeurs chez un patient HLA-A*0101, ou HLA-B*1501.
Priority Applications (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0202703A FR2836684B1 (fr) | 2002-03-04 | 2002-03-04 | Peptides ras mutes et leur utilisation en immunotherapie |
JP2003573030A JP2005533487A (ja) | 2002-03-04 | 2003-03-04 | 抗腫瘍免疫療法における使用のためのペプチド |
PCT/FR2003/000698 WO2003074565A2 (fr) | 2002-03-04 | 2003-03-04 | Peptides utilisables en immunotherapie antitumorale. |
AU2003232280A AU2003232280A1 (en) | 2002-03-04 | 2003-03-04 | Peptides for use in antitumor immunotherapy |
US10/506,334 US20060122119A1 (en) | 2002-03-04 | 2003-03-04 | Peptides for use in antitumor immunotherapy |
EP03743400A EP1481009A2 (fr) | 2002-03-04 | 2003-03-04 | Peptides utilisables en immunotherapie antitumorale. |
CA002477762A CA2477762A1 (fr) | 2002-03-04 | 2003-03-04 | Peptides utilisables en immunotherapie antitumorale |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0202703A FR2836684B1 (fr) | 2002-03-04 | 2002-03-04 | Peptides ras mutes et leur utilisation en immunotherapie |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2836684A1 true FR2836684A1 (fr) | 2003-09-05 |
FR2836684B1 FR2836684B1 (fr) | 2004-12-17 |
Family
ID=27741417
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR0202703A Expired - Fee Related FR2836684B1 (fr) | 2002-03-04 | 2002-03-04 | Peptides ras mutes et leur utilisation en immunotherapie |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060122119A1 (fr) |
EP (1) | EP1481009A2 (fr) |
JP (1) | JP2005533487A (fr) |
AU (1) | AU2003232280A1 (fr) |
CA (1) | CA2477762A1 (fr) |
FR (1) | FR2836684B1 (fr) |
WO (1) | WO2003074565A2 (fr) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020234875A3 (fr) * | 2019-05-19 | 2020-12-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Identification de néopeptides mutés récurrents |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2221060A1 (fr) * | 2009-02-05 | 2010-08-25 | Universitätsklinikum Heidelberg | Utilisation de peptides spécifiques pour la préparation d'un médicament pour le traitement d'hyperglobulinémie monoclonale de signification indéterminée ou de myélome multiple couvant |
CA2953747A1 (fr) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Auckland Uniservices Limited | Conjugues acide amine et peptide et procede de conjugaison |
TWI837109B (zh) * | 2017-12-28 | 2024-04-01 | 美商磨石生物公司 | 靶向共有抗原之抗原結合蛋白 |
JP2021533785A (ja) * | 2018-08-17 | 2021-12-09 | グリットストーン バイオ インコーポレイテッド | 共有抗原を標的指向する抗原結合タンパク質 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2328689A (en) * | 1997-08-27 | 1999-03-03 | Norsk Hydro As | Peptides based on the p21 ras proto-oncogene protein for the treatment of cancer |
WO2000066153A1 (fr) * | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Norsk Hydro Asa | VACCINS A BASE DE PEPTIDES p21 RAS ONCOGENIQUE |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6667037B1 (en) * | 1998-10-09 | 2003-12-23 | Ludwig Institute For Cancer Research | Isolated peptides which bind to HLA-B35 molecules, larger peptides which contain these, nucleic acid molecules encoding peptides, and uses thereof |
WO2001016320A1 (fr) * | 1999-08-30 | 2001-03-08 | Ludwig Institute For Cancer Research | Nonapeptides et decapeptides se fixant aux molecules hla et utilisation |
EP1266221A1 (fr) * | 2000-01-20 | 2002-12-18 | Ludwig Institute For Cancer Research | Peptides antigeniques mage fixant hla-b35 and hla-b44 |
AUPQ776100A0 (en) * | 2000-05-26 | 2000-06-15 | Australian National University, The | Synthetic molecules and uses therefor |
-
2002
- 2002-03-04 FR FR0202703A patent/FR2836684B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-04 WO PCT/FR2003/000698 patent/WO2003074565A2/fr not_active Application Discontinuation
- 2003-03-04 JP JP2003573030A patent/JP2005533487A/ja active Pending
- 2003-03-04 AU AU2003232280A patent/AU2003232280A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-04 EP EP03743400A patent/EP1481009A2/fr not_active Withdrawn
- 2003-03-04 US US10/506,334 patent/US20060122119A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-04 CA CA002477762A patent/CA2477762A1/fr not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2328689A (en) * | 1997-08-27 | 1999-03-03 | Norsk Hydro As | Peptides based on the p21 ras proto-oncogene protein for the treatment of cancer |
WO2000066153A1 (fr) * | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Norsk Hydro Asa | VACCINS A BASE DE PEPTIDES p21 RAS ONCOGENIQUE |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
GEDDE-DAHL E.A.: "T cell epitopes encompassing the mutational hot spot position 61 of p21 ras. Promiscuity in ras peptide binding to HLA", EUR.J.IMMUNOL., vol. 24, - 1994, pages 410 - 414, XP008011930 * |
SIEGEL C T ET AL: "Enhanced growth of primary tumors in cancer-prone mice after immunization against the mutant region of an inherited oncoprotein.", THE JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE. UNITED STATES 5 JUN 2000, vol. 191, no. 11, 5 June 2000 (2000-06-05), pages 1945 - 1956, XP002225858, ISSN: 0022-1007 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020234875A3 (fr) * | 2019-05-19 | 2020-12-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Identification de néopeptides mutés récurrents |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2836684B1 (fr) | 2004-12-17 |
EP1481009A2 (fr) | 2004-12-01 |
AU2003232280A8 (en) | 2003-09-16 |
WO2003074565A3 (fr) | 2004-07-08 |
AU2003232280A1 (en) | 2003-09-16 |
WO2003074565A2 (fr) | 2003-09-12 |
JP2005533487A (ja) | 2005-11-10 |
CA2477762A1 (fr) | 2003-09-12 |
US20060122119A1 (en) | 2006-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11975042B2 (en) | Immunotherapy against several tumors including gastrointestinal and gastric cancer | |
JP7506026B2 (ja) | 様々ながんの免疫治療で使用するための新規ペプチド、ペプチドおよびスキャフォールド組み合わせ | |
EP1931377B1 (fr) | Epitopes t cd4+ de la survivine et leurs applications | |
JP2010059172A (ja) | 癌抑制遺伝子wt1の産物に基づく癌抗原 | |
CA2480696C (fr) | Epitopes peptidiques communs a des antigenes d'une meme famille multigenique | |
FR2836684A1 (fr) | Peptides ras mutes et leur utilisation en immunotherapie | |
CA2482930C (fr) | Epitopes t de l'antigene epha2 | |
FR2889959A1 (fr) | Epitopes t cd4+ des antigenes mage-a restreints a hla-dp4 et leurs applications | |
EP3319625B1 (fr) | Peptides immunogenes de preprocalcitonine | |
WO2020127996A2 (fr) | Melanges d'epitopes t cd8+ immunogenes de la cycline b1 | |
WO2005000342A1 (fr) | Peptides derives de la proteine mmp-2 et leur utilisation en immunotherapie antitumorale |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |
Effective date: 20081125 |