FR2832634A1 - Use of L isomers of hydroxyguanidine aminoacid derivatives for treatment of vascular diseases with an inflammatory component - Google Patents
Use of L isomers of hydroxyguanidine aminoacid derivatives for treatment of vascular diseases with an inflammatory component Download PDFInfo
- Publication number
- FR2832634A1 FR2832634A1 FR0115457A FR0115457A FR2832634A1 FR 2832634 A1 FR2832634 A1 FR 2832634A1 FR 0115457 A FR0115457 A FR 0115457A FR 0115457 A FR0115457 A FR 0115457A FR 2832634 A1 FR2832634 A1 FR 2832634A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compound
- isomer
- nitrogen monoxide
- arginine
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- -1 hydroxyguanidine aminoacid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 title claims description 15
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 7
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 415
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 35
- KEJOCWOXCDWNID-UHFFFAOYSA-N Nitrilooxonium Chemical compound [O+]#N KEJOCWOXCDWNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 7
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 31
- KWDSFGYQALRPMG-BYPYZUCNSA-N N(delta)-hydroxy-L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN(O)C(N)=N KWDSFGYQALRPMG-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 17
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 16
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 13
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 13
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 7
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims description 6
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 6
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 claims description 3
- KOBHCUDVWOTEKO-VKHMYHEASA-N Nomega-hydroxy-nor-l-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCNC(=N)NO KOBHCUDVWOTEKO-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- VYMCYRPQICLHKC-WCCKRBBISA-N acetic acid;(2s)-2-amino-5-[[amino-(hydroxyamino)methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NO VYMCYRPQICLHKC-WCCKRBBISA-N 0.000 claims 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 39
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 27
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 13
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 13
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 9
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical group NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 6
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 5
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 5
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 5
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 5
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 3
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 3
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001604 vasa vasorum Anatomy 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FQWRAVYMZULPNK-UHFFFAOYSA-N N(5)-[(Z)-amino(hydroxyimino)methyl]ornithine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=NO FQWRAVYMZULPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- KWDSFGYQALRPMG-UHFFFAOYSA-N delta-N-Hydroxy-L-orginin Natural products OC(=O)C(N)CCCN(O)C(N)=N KWDSFGYQALRPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- OOLXFVMDIXZMAF-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-5-[carbamimidoyl(nitro)amino]pentanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN(C(N)=N)[N+]([O-])=O OOLXFVMDIXZMAF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- WQFIAVZQVYASHZ-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(hydroxyamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NO)C(O)=O WQFIAVZQVYASHZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HFKKMXCOJQIYAH-YFKPBYRVSA-N (S)-2-amino-6-boronohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCB(O)O HFKKMXCOJQIYAH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080328 Arginase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 0 C*NC(N)=NO Chemical compound C*NC(N)=NO 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 201000000054 Coronary Restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 101100270435 Mus musculus Arhgef12 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000002945 adventitial reticular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical class SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002006 linsidomine Drugs 0.000 description 1
- FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N linsidomine Chemical compound [N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 FKDHHVKWGRFRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001883 nitrergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001662 nitrergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
Abstract
Description
<Desc/Clms Page number 1> <Desc / Clms Page number 1>
DESCRIPTION
La présente invention concerne le domaine de la chimie organique de synthèse appliquée au domaine pharmaceutique et a pour objet l'utilisation de dérivés aminoacides de l'hydroxyguanidine, de sels ou esters pharmaceutiquement acceptables de ces derniers pour une production localisée et sélective de monoxyde d'azote (NO) sous ses différentes formes (NO. radical libre, NO-ion nitroxyle ou NO+ ion nitrosonium) biologiquement actif dans l'une ou l'autre des différentes tuniques vasculaires ainsi que les différentes applications en résultant, notamment dans la prévention et/ou le traitement de maladies cardio-vasculaires et la prévention du rejet des greffes. DESCRIPTION
The present invention relates to the field of synthetic organic chemistry applied to the pharmaceutical field and relates to the use of amino acid derivatives of hydroxyguanidine, of pharmaceutically acceptable salts or esters of the latter for a localized and selective production of monoxide. nitrogen (NO) in its various forms (NO. free radical, NO-nitroxyl ion or NO + nitrosonium ion) biologically active in one or the other of the various vascular layers as well as the various applications resulting therefrom, in particular in the prevention and / or the treatment of cardiovascular diseases and the prevention of rejection of transplants.
Il est bien établi que le monoxyde d'azote (NO) sous l'une ou l'autre de ses différentes formes précitées joue dans l'organisme un rôle de messager ubiquitaire. Ce rôle est particulièrement important dans le système cardio-vasculaire, où NO régule l'hémodynamique et l'irrigation des tissus (par ses effets sur les muscles vasculaires et cardiaques), l'hémostase (par ses effets sur les plaquettes sanguines) et l'adaptation à court et à long terme du système cardio-vasculaire aux variations de l'environnement (comme l'adaptation à l'effort) et dans différents états pathologiques (comme par exemple l'ischémie ou l'hypoxie) en régulant notamment les phénomènes de prolifération et de migration des cellules vasculaires et cardiaques. It is well established that nitrogen monoxide (NO) in one or other of its various forms mentioned above plays a role of ubiquitous messenger in the body. This role is particularly important in the cardiovascular system, where NO regulates hemodynamics and tissue irrigation (through its effects on vascular and cardiac muscles), hemostasis (through its effects on blood platelets) and '' short and long-term adaptation of the cardiovascular system to variations in the environment (such as adaptation to effort) and in various pathological states (such as ischemia or hypoxia, for example) by regulating in particular the phenomena of proliferation and migration of vascular and cardiac cells.
Une déficience en NO, portant soit sur sa production dans les tissus, soit sur ses effets biologiques est impliquée dans la physiopathologie d'affections cardio-vasculaires majeures comme l'athérosclérose, divers types d'hypertensions artérielles, les hypertensions pulmonaires, les spasmes vasculaires (notamment coronariens), les troubles vasculaires des fumeurs, les vasculopathies consécutives au diabète ou le rejet de greffe, notamment. Une thérapeutique substitutive visant à compenser le défaut de NO dans ces pathologies représente donc un objectif thérapeutique majeur dans le domaine cardio-vasculaire. A deficiency in NO, relating either to its production in the tissues or to its biological effects is implicated in the pathophysiology of major cardiovascular diseases such as atherosclerosis, various types of arterial hypertension, pulmonary hypertension, vascular spasms. (especially coronary heart disease), vascular disorders in smokers, vasculopathies resulting from diabetes or transplant rejection, in particular. Replacement therapy aimed at compensating for the lack of NO in these pathologies therefore represents a major therapeutic objective in the cardiovascular field.
Dans l'organisme, le NO est produit par des enzymes appelées NO-synthases qui sont spécifiquement localisées dans certaines cellules et dont l'activité est modulée localement par des signaux endogènes chimiques ou mécaniques. Il en résulte une localisation très précise dans l'espace des In the body, NO is produced by enzymes called NO-synthases which are specifically localized in certain cells and whose activity is locally modulated by endogenous chemical or mechanical signals. This results in a very precise localization in the space of
<Desc/Clms Page number 2><Desc / Clms Page number 2>
sites de production et d'action de NO en réponse à ces signaux. Ainsi dans les vaisseaux et dans le coeur, le NO physiologiquement produit par l'endothélium, qui est une couche monocellulaire tapissant l'ensemble de la cavité cardio-vasculaire, est libéré dans le tissu où il agit sur d'autres cellules par un mécanisme paracrine et dans la circulation où il peut être transporté à distance sous différentes formes. sites of production and action of NO in response to these signals. Thus in the vessels and in the heart, the NO physiologically produced by the endothelium, which is a single-cell layer lining the entire cardiovascular cavity, is released into the tissue where it acts on other cells by a mechanism paracrine and in the circulation where it can be transported at a distance in various forms.
Dans les vaisseaux, le NO est encore produit par certaines terminaisons nerveuses dites"nitrergiques", par exemple celles du corps caverneux, et par les cellules endothéliales des petits vaisseaux qui nourrissent les gros vaisseaux ("vasa vasorum"). Les terminaisons nerveuses nitrergiques et les vasa vasorum sont situés dans la tunique externe des vaisseaux ou adventice, qui est un tissu conjonctif longtemps considéré comme n'ayant qu'un rôle de structure conférant une certaine rigidité au vaisseau. La tunique médiane des vaisseaux, qui contient les cellules musculaires lisses responsables de la contraction vasculaire et donc de la régulation de leur calibre, produit normalement peu de NO, mais le fonctionnement des cellules musculaires lisses y est régulé par le NO libéré de l'endothélium ou de l'adventice. Dans le coeur, le NO est produit non seulement par l'endothélium qui tapisse les cavités, mais encore par l'endothélium des vaisseaux coronaires qui irriguent le coeur et par les cardiomyocytes eux-mêmes. Dans le système nerveux central, le NO d'origine neuronale ou extra-neuronale agit non seulement sur la transmission synaptique mais aussi sur l'irrigation sanguine. La localisation des NO-synthases dans les vaisseaux, dans le coeur et dans le système nerveux central permet une régulation spatiale précise de la concentration de NO dans les différentes parties du tissu. In the vessels, the NO is still produced by certain nerve endings called "nitrergic", for example those of the cavernous body, and by the endothelial cells of the small vessels which nourish the large vessels ("vasa vasorum"). The nitrergic nerve endings and the vasa vasorum are located in the outer tunica of the vessels or adventitia, which is a connective tissue long considered to have only a structural role which confers a certain rigidity to the vessel. The median tunica of the vessels, which contains the smooth muscle cells responsible for vascular contraction and therefore for the regulation of their caliber, normally produces little NO, but the functioning of the smooth muscle cells is regulated there by the NO released from the endothelium. or adventitia. In the heart, NO is produced not only by the endothelium which lines the cavities, but also by the endothelium of the coronary vessels which supply the heart and by the cardiomyocytes themselves. In the central nervous system, NO of neuronal or extra-neuronal origin acts not only on synaptic transmission but also on blood supply. The localization of NO synthases in the vessels, in the heart and in the central nervous system allows precise spatial regulation of the concentration of NO in different parts of the tissue.
Cette régulation peut être perturbée voire être mise totalement hors service lors d'agressions des tissus par des signaux inflammatoires. Ceux-ci peuvent en effet induire l'expression dans pratiquement toutes les cellules d'une NO-synthase inductible capable de produire des quantités importantes de NO qui inondent les tissus et sont souvent associées à la production d'ions superoxydes et d'autres espèces radicalaires néfastes. A son début, ce phénomène peut constituer une réaction d'adaptation permettant de lutter contre l'agression (vasodilatation intense, inhibition de la migration de cellules phagocytaires, effets cytotoxiques sur des agents pathogènes). Rapidement, il peut néanmoins devenir délétère dans les tissus This regulation can be disrupted or even be completely disabled when the tissues are attacked by inflammatory signals. These can indeed induce the expression in practically all cells of an inducible NO-synthase capable of producing large amounts of NO which flood the tissues and are often associated with the production of superoxide ions and other species. harmful radicals. At its onset, this phenomenon can constitute an adaptation reaction making it possible to fight against the aggression (intense vasodilation, inhibition of the migration of phagocytic cells, cytotoxic effects on pathogenic agents). Quickly, it can nevertheless become deleterious in the tissues
<Desc/Clms Page number 3><Desc / Clms Page number 3>
comme le coeur ou le système nerveux central dont il est le siège, par suite de phénomènes cytotoxiques. like the heart or the central nervous system of which it is the seat, as a result of cytotoxic phenomena.
L'un des caractères de l'induction de la NO-synthase inductible et des phénomènes délétères qui s'en suivent est qu'ils sont souvent associés à une déficience de production endothéliale de NO, par exemple dans l'athérosclérose, les hypertensions pulmonaires, les ischémies cardiaques, certaines maladies neuro-inflammatoires ou neuro-dégénératives comme la maladie d'Alzheimer, etc. L'expression de la NO-synthase inductible peut être inhibée par l'administration d'un donneur d'NO. One of the characteristics of the induction of inducible NO synthase and the deleterious phenomena that follow is that they are often associated with a deficiency in endothelial production of NO, for example in atherosclerosis, pulmonary hypertension. , cardiac ischemia, certain neuro-inflammatory or neuro-degenerative diseases such as Alzheimer's disease, etc. Expression of inducible NO synthase can be inhibited by administration of an NO donor.
Un des objets de la présente invention est donc l'obtention de médicaments permettant de délivrer le NO (sous l'une ou l'autre de ses formes) ou un composé apparenté sélectivement dans l'une ou l'autre des différentes tuniques vasculaires, de façon à obtenir les effets protecteurs du NO sur le système cardio-vasculaire et sur les tissus qu'il irrigue, comme le système nerveux central, ou à compenser une déficience du NO endogène tout en évitant les effets indésirables ou délétères qui pourraient découler d'une inondation générale des tissus par ledit NO ou ses formes voisines. One of the objects of the present invention is therefore to obtain medicaments making it possible to deliver NO (in one or other of its forms) or a related compound selectively in one or other of the various vascular tunics, so as to obtain the protective effects of NO on the cardiovascular system and on the tissues it irrigates, such as the central nervous system, or to compensate for a deficiency of endogenous NO while avoiding the undesirable or deleterious effects which could result from a general flooding of the tissues by said NO or its related forms.
L'administration d'un donneur de NO (ou de NO gaz par inhalation) est une méthode thérapeutique connue, notamment pour renforcer le rôle protecteur de NO dans le système cardio-vasculaire ou les poumons, particulièrement en cas de déficience de production de NO endogène par l'endothélium. Des effets bénéfiques peuvent particulièrement espérés dans l'athérosclérose, les complications vasculaires du diabète, l'insuffisance de la fonction érectile masculine, les troubles vasculaires des fumeurs, la resténose coronarienne après angioplastie (pour limiter la prolifération néo-intimale), pour la protection du coeur ou du système nerveux central contre les troubles liés à l'ischémie, à l'hypoxie et dans la maladie d'Alzheimer, pour inhiber l'angiogénèse tumorale, pour améliorer le fonctionnement du greffon, et pour prévenir l'athérosclérose après transplantation cardiaque. The administration of a donor of NO (or of NO gas by inhalation) is a known therapeutic method, in particular for reinforcing the protective role of NO in the cardiovascular system or the lungs, particularly in the event of a deficiency in the production of NO endogenous by the endothelium. Beneficial effects can be particularly hoped for in atherosclerosis, vascular complications of diabetes, insufficiency of male erectile function, vascular disorders in smokers, coronary restenosis after angioplasty (to limit neointimal proliferation), for protection of the heart or central nervous system against disorders related to ischemia, hypoxia and Alzheimer's disease, to inhibit tumor angiogenesis, to improve graft function, and to prevent atherosclerosis after transplantation cardiac.
Pour l'instant, les donneurs de NO ont cependant encore une utilisation relativement limitée en thérapeutique. Les donneurs actuellement connus sont la trinitrine et d'autres esters nitrés organiques, le nitroprussiate, les sydnonimines et le NO gazeux inhalé. For the moment, however, NO donors still have relatively limited use in therapy. Currently known donors are trinitrin and other organic nitro esters, nitroprusside, sydnonimines and inhaled NO gas.
La trinitrine et ses analogues sont utilisés dans le traitement de l'angor (angine de poitrine). Pour des raisons encore inconnues, leurs effets s'exercent principalement sur le système cardio-vasculaire, particulièrement Trinitrin and its analogues are used in the treatment of angina (angina pectoris). For reasons still unknown, their effects are exerted mainly on the cardiovascular system, particularly
<Desc/Clms Page number 4><Desc / Clms Page number 4>
au niveau des veines. Cependant la marge est relativement étroite entre la dose de trinitrine efficace dans la crise d'angor et la dose susceptible de produire une chute brutale de pression artérielle et un collapsus vasculaire. at the level of the veins. However, the margin is relatively narrow between the dose of trinitrin effective in the angina attack and the dose capable of producing a sudden drop in blood pressure and vascular collapse.
De plus, une tolérance s'établit rapidement. L'administration chronique d'esters nitrés organiques est préconisée pour prévenir la survenue de certains types de crise d'angor, mais leur efficacité thérapeutique n'est pas démontrée dans ces conditions. In addition, tolerance is quickly established. Chronic administration of organic nitro esters is recommended to prevent the occurrence of certain types of angina attack, but their therapeutic efficacy has not been demonstrated under these conditions.
Le nitroprussiate est un puissant vasodilatateur qui a parfois été utilisé pour traiter certaines très fortes hypertensions artérielles, en situation d'urgence. Il produit NO (ou l'ion nitrosonium NO+) dans les tissus par plusieurs mécanismes encore mal connus qui aboutissent à la formation de ferrocyanure, lequel n'est pas dépourvu d'effet biologique, voire à la fomation de cyanure. La possibilité de production de cyanure dans certaines conditions limite sérieusement l'utilisation du nitroprussiate. Nitroprusside is a potent vasodilator which has sometimes been used to treat certain very severe arterial hypertension in emergency situations. It produces NO (or the nitrosonium ion NO +) in tissues by several still poorly understood mechanisms which lead to the formation of ferrocyanide, which is not devoid of biological effect, or even to the formation of cyanide. The possibility of cyanide production under certain conditions seriously limits the use of nitroprusside.
Les sydnonimines, molsidomine et linsidomine sont spontanément décomposées dans l'organisme en libérant ainsi NO et un ion
superoxyde 0-susceptibles de provoquer un effet toxique dans certaines 2 situations pathologiques. The sydnonimines, molsidomine and linsidomine are spontaneously broken down in the body, releasing NO and an ion
0-superoxide capable of causing a toxic effect in certain pathological situations.
Le NO gazeux administré par inhalation produit un effet vasodilateur local dans le poumon. Il est rapidement capté par le sang. Une partie est oxydée en nitrate, mais une autre partie semble transportée à distance sous forme indéterminée pour l'instant. Le NO ainsi transporté peut être responsable d'effets à distance ou prolongés dans divers tissus, notamment des effets diurétique et anti-agrégant plaquettaire. Ces effets à distance sont encore mal connus. De plus, l'administration de NO par inhalation nécessite des installations particulières, de sorte qu'elle ne peut être envisagée, dans la plupart de ses indications thérapeutiques, en dehors du milieu hospitalier. NO gas administered by inhalation produces a local vasodilatory effect in the lung. It is quickly captured by the blood. Part is oxidized to nitrate, but another part appears to be transported to a distance in undetermined form at this time. The NO thus transported can be responsible for distant or prolonged effects in various tissues, in particular diuretic and antiplatelet effects. These distant effects are still poorly understood. In addition, the administration of NO by inhalation requires special facilities, so that it cannot be considered, in most of its therapeutic indications, outside the hospital environment.
D'autres donneurs de NO, qui ne sont pas présentement utilisés en thérapeutique, sont actuellement à l'étude. On peut citer des Snitrosothiols, qui peuvent soit libérer le radical libre NO, soit S-nitrosyler des résidus de cystéine sur les protéines. Cependant, les mécanismes complexes de la décomposition des S-nitrosothiols, variables suivant les propriétés physico-chimiques des milieux, rendent imprévisibles leurs propriétés pharmacologiques. Other NO donors, which are not currently used in therapy, are currently being studied. Mention may be made of Snitrosothiols, which can either release the free radical NO, or S-nitrosylate cysteine residues on proteins. However, the complex mechanisms of the decomposition of S-nitrosothiols, which vary according to the physicochemical properties of the media, make their pharmacological properties unpredictable.
Par ailleurs, on connaît différentes molécules d'intérêt thérapeutique sur lesquelles on a branché des groupements fonctionnels Furthermore, various molecules of therapeutic interest are known to which functional groups have been connected.
<Desc/Clms Page number 5><Desc / Clms Page number 5>
donneurs de NO (soit esters nitrés, soit S-nitrosothiols) afin de mettre à profit les propriétés complémentaires de ces molécules et de NO. On peut citer, par exemple, des dérivés de l'aspirine ne produisant pas de saignement gastrique ou un dérivé du captopril (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) donneur de NO. Toutefois, ces composés ne délivrent pas seulement NO dans l'organisme, mais encore et surtout l'autre composé actif associé dont les effets indésirables sont supposés être réduits par la présence du NO. Les propriétés pharmacologiques de telles associations et leur utilité thérapeutique reposent donc en très grande partie sur les effets de ce dernier composé et non sur ceux du NO seul. NO donors (either nitrated esters or S-nitrosothiols) in order to take advantage of the complementary properties of these molecules and of NO. Mention may be made, for example, of aspirin derivatives which do not produce gastric bleeding or a derivative of captopril (inhibitor of the angiotensin converting enzyme) donor of NO. However, these compounds not only deliver NO to the organism, but also and above all the other associated active compound whose undesirable effects are believed to be reduced by the presence of NO. The pharmacological properties of such combinations and their therapeutic utility are therefore based to a very large extent on the effects of the latter compound and not on those of NO alone.
Enfin des composés qui délivrent spontanément NO par voie non-enzymatique, tels que des adduits de NO avec des agents nucléophiles, sont couramment utilisés en expérimentation animale. Leurs effets dépendent de la rapidité de la libération de NO, mais ces composés ne présentent pas de sélectivité tissulaire. Finally, compounds which spontaneously deliver NO by a non-enzymatic route, such as adducts of NO with nucleophiles, are commonly used in animal experiments. Their effects depend on the rapidity of the release of NO, but these compounds do not exhibit tissue selectivity.
Il ressort de ce qui est exposé plus haut qu'aucun des donneurs de NO actuellement disponibles n'est capable de libérer le NO (ou un composé apparenté) sélectivement pour obtenir des effets protecteurs vasculaires ou pour rétablir à un niveau physiologique la production de NO lorsqu'elle est déficiente dans les vaisseaux, sans entramer les effets indésirables ou toxiques liés à une libération non ciblée de NO. It emerges from what is stated above that none of the NO donors currently available are capable of releasing NO (or a related compound) selectively to obtain vascular protective effects or to restore the production of NO to a physiological level. when it is deficient in the vessels, without causing the undesirable or toxic effects linked to an untargeted release of NO.
La présente invention a pour but de pallier ces inconvénients. The object of the present invention is to overcome these drawbacks.
A cet effet, elle a pour objet l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule générale (1) :
où m est un entier compris entre 0 et 4 (bornes incluses) pour la production localisée, in situ et in vivo dans les tuniques des vaisseaux sanguins chez l'homme ou chez l'animal, de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques. To this end, it relates to the use of the L isomer of a compound of general formula (1):
where m is an integer between 0 and 4 (limits included) for the localized production, in situ and in vivo in the tunics of blood vessels in humans or in animals, of nitrogen monoxide (NO) under the form of NO + (nitrosonium ion), NO- (nitroxyl ion) or NO (radical NO), of a nitrogen monoxide precursor or of a derivative resulting from the interaction of said nitrogen monoxide with its biological targets.
Les dérivés résultant de l'interaction du monoxyde d'azote (sous l'une quelconque de ses formes précitées) avec ses cibles biologiques Derivatives resulting from the interaction of nitrogen monoxide (in any of the above forms) with its biological targets
<Desc/Clms Page number 6><Desc / Clms Page number 6>
incluent notamment les dérivés formés avec les thiols (dérivés S-nitrosylés), et les dérivés formés avec les métaux de transition, en particulier avec le fer héminique ou non-héminique. include in particular the derivatives formed with thiols (S-nitrosylated derivatives), and the derivatives formed with transition metals, in particular with heme or non-heme iron.
Par précurseur de monoxyde d'azote on entend toute forme chimique ou physique de monoxyde d'azote susceptible de conduire à la formation de NO biologiquement actif. By nitrogen monoxide precursor is meant any chemical or physical form of nitrogen monoxide capable of leading to the formation of biologically active NO.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique pour utilisation comme médicament, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, l'isomère L d'au moins un composé de formule (1) selon l'invention, associé, le cas échéant, dans ladite composition avec au moins un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. A subject of the present invention is also a pharmaceutical composition for use as a medicament, characterized in that it comprises, as active principle, the L isomer of at least one compound of formula (1) according to the invention, combined, where appropriate, in said composition with at least one pharmaceutically acceptable excipient or vehicle.
Enfin, elle a encore pour objet un composé chimique en tant que tel, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère L du composé de formule (1) dans laquelle m=0. Finally, it also relates to a chemical compound as such, characterized in that it is the L isomer of the compound of formula (1) in which m = 0.
L'invention sera mieux comprise, grâce à la description ciaprès, qui se rapporte à un mode de réalisation préféré, donné à titre d'exemple non limitatif, et expliqué avec référence aux dessins schématiques annexés, dans lesquels : la figure 1 regroupe trois diagrammes illustrant les effets relaxants de la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m=3), de ses homologues inférieurs (nor-et dinor-) et supérieur (homo-) sur l'aorte entière de rat avec endothélium (figure la), sur l'aorte de rat sans endothélium fonctionnel (figure 1 b) et sur une aorte de rat sans adventice et sans endothélium fonctionnel (figure lue), la figure 2 représente un diagramme illustrant les effets de deux inhibiteurs de l'arginase sur la contraction d'anneaux d'aorte de rat privés d'endothélium fonctionnel comparés à celui de la nor-NOHA (m=2), la figure 3 représente un diagramme illustrant les effets de la NOHA sur la teneur en GMP cyclique de l'aorte thoracique de rat, la figure 4 regroupe deux diagrammes illustrant l'influence d'un capteur de NO sur l'effet relaxant de la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA) à la figure 4a et de la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) à la figure 4b, sur l'aorte de rat privée d'endothélium, la figure 5 représente un diagramme illustrant l'influence d'un inhibiteur de l'activation de guanylyl cyclase (ODQ) et d'un inhibiteur de The invention will be better understood, thanks to the description below, which relates to a preferred embodiment, given by way of non-limiting example, and explained with reference to the appended schematic drawings, in which: FIG. 1 groups together three diagrams illustrating the relaxing effects of N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m = 3), its lower (nor- and dinor-) and higher (homo-) homologues on the entire rat aorta with endothelium (figure 1a), on the rat aorta without functional endothelium (FIG. 1 b) and on a rat aorta without adventitia and without functional endothelium (FIG. read), FIG. 2 represents a diagram illustrating the effects of two arginase inhibitors on the contraction of rat aorta rings deprived of functional endothelium compared to that of nor-NOHA (m = 2), Figure 3 is a diagram illustrating the effects of NOHA on the cyclic GMP content of l rat thoracic aorta, Figure 4 groups together two diagrams illustrating the in fluence of an NO sensor on the relaxing effect of N'-hydroxy-L-arginine (NOHA) in figure 4a and N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) in figure 4b, on the rat aorta deprived of endothelium, FIG. 5 represents a diagram illustrating the influence of an inhibitor of the activation of guanylyl cyclase (ODQ) and of an inhibitor of
<Desc/Clms Page number 7><Desc / Clms Page number 7>
NO-synthase (L-NAME) sur l'effet relaxant de la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA), la figure 6 regroupe deux diagrammes illustrant l'influence
d'un inhibiteur de l'activation de guanylyl cyclase (ODQ-figure 6a) et d'un inhibiteur de NO-synthase (L-NAME-figure 6b) sur l'effet relaxant de la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA), la figure 7 regroupe deux diagrammes illustrant l'interaction de la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA), sur la figure 7a, et de la N'-hydroxy- nor-L-arginine (nor-NOHA), sur la figure 7b, avec la L-arginine (L-Arg), la figure 8 regroupe trois diagrammes illustrant l'influence de l'adventice sur la teneur en GMP cyclique de la media dans les préparations exposées à la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA) (media seule-figure 8a), en présence d'adventice éliminée par dissection avant le dosage (figure 8b) et en présence d'adventice re-associée à la media pendant l'incubation avec la NOHA, et la figure 9 représente un diagramme illustrant l'influence d'un inhibiteur de NO-synthase sur l'inhibition par l'endothélium de l'effet relaxant de la N-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) sur l'aorte isolée de rat. NO-synthase (L-NAME) on the relaxing effect of N'-hydroxy-L-arginine (NOHA), Figure 6 groups together two diagrams illustrating the influence
an inhibitor of the activation of guanylyl cyclase (ODQ-figure 6a) and an inhibitor of NO-synthase (L-NAME-figure 6b) on the relaxing effect of N'-hydroxy-nor-L- arginine (nor-NOHA), figure 7 groups together two diagrams illustrating the interaction of N'-hydroxy-L-arginine (NOHA), in figure 7a, and N'-hydroxy-nor-L-arginine ( nor-NOHA), in Figure 7b, with L-arginine (L-Arg), Figure 8 groups together three diagrams illustrating the influence of the adventitia on the cyclic GMP content of the media in the preparations exposed to the N'-hydroxy-L-arginine (NOHA) (media only-Figure 8a), in the presence of adventitia removed by dissection before assay (Figure 8b) and in the presence of adventitia re-associated with the media during incubation with NOHA, and FIG. 9 is a diagram illustrating the influence of an inhibitor of NO-synthase on the inhibition by the endothelium of the relaxing effect of N-hydroxy-nor-L-arginine (nor- NOHA) on the isolated rat aorta.
Ainsi, la présente invention a donc pour objet l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule générale (1) :
où m est un entier compris entre 0 et 4 (bornes incluses) pour la production localisée, in situ et in vivo dans les tuniques des vaisseaux sanguins chez l'homme ou chez l'animal, de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques. Thus, the present invention therefore relates to the use of the L isomer of a compound of general formula (1):
where m is an integer between 0 and 4 (limits included) for the localized production, in situ and in vivo in the tunics of blood vessels in humans or in animals, of nitrogen monoxide (NO) under the form of NO + (nitrosonium ion), NO- (nitroxyl ion) or NO * (radical NO), a precursor of nitrogen monoxide or a derivative resulting from the interaction of said nitrogen monoxide with its biological targets .
Pour remédier aux inconvénients des donneurs de NO actuellement disponibles, la présente invention propose donc d'utiliser des aminoacides porteurs d'une fonction hydroxyguanidine. To remedy the drawbacks of the NO donors currently available, the present invention therefore proposes to use amino acids carrying a hydroxyguanidine function.
<Desc/Clms Page number 8> <Desc / Clms Page number 8>
L'invention porte ainsi sur l'utilisation d'acides aminés porteurs d'un reste-NH-C (NH2) =NOH, qui sont des homologues Neo -hydroxyles de la L-arginine pour le traitement des maladies cardio-vasculaires du fait de leur propriété de délivrer NO en quantité modérée et de façon sélective soit dans la tunique adventice, soit dans la tunique media des vaisseaux, dans ce dernier cas de manière inversement liée à la production de NO par l'endothélium, et de moduler ainsi leur fonctionnement. The invention thus relates to the use of amino acids carrying a residue-NH-C (NH2) = NOH, which are neo-hydroxyl homologues of L-arginine for the treatment of cardiovascular diseases due to their property of delivering NO in moderate quantities and selectively either in the adventitious tunic or in the media tunica of the vessels, in the latter case inversely linked to the production of NO by the endothelium, and thus modulate their operation.
En effet, il a été trouvé de manière surprenante et inattendue, que suivant la longueur de la chaîne (CHm certains de ces composés agissent spécifiquement pour délivrer NO (sous l'une ou l'autre de ses formes ou celle d'un composé apparenté) soit par l'intermédiaire de l'adventice soit directement dans la media, mais dans ce dernier cas uniquement lorsque la production endothéliale de NO est inhibée ou absente. Indeed, it has been found, surprisingly and unexpectedly, that depending on the length of the chain (CHm) some of these compounds act specifically to deliver NO (in one or other of its forms or that of a related compound ) either through the adventitia or directly into the media, but in the latter case only when endothelial production of NO is inhibited or absent.
Il en découle des indications thérapeutiques consécutives soit aux effets sur l'adventice (athérosclérose, proliférations néo-intimales après lésion vasculaire, certaines formes d'angor, rejets de greffe) soit à la substitution de l'insuffisance endothéliale (hypertensions artérielles, hypertensions pulmonaires, vasculopathies diabétiques, altérations de l'érection masculine, état neuro-dégénératifs (notamment la maladie d'Alzheimer), spasmes vasculaires divers, certaines formes d'angor, rejets de greffe, proliférations néo-intimales consécutives à une lésion endothéliale). Therapeutic indications follow from this either to the effects on the adventitia (atherosclerosis, neointimal proliferation after vascular injury, certain forms of angina, graft rejection) or to the substitution of endothelial insufficiency (arterial hypertension, pulmonary hypertension. , diabetic vasculopathies, alterations in male erection, neurodegenerative conditions (in particular Alzheimer's disease), various vascular spasms, certain forms of angina, graft rejection, neointimal proliferation following endothelial damage).
Les N-hydroxyguanidines selon l'invention sont obtenues en suivant des voies de synthèse usuelles à partir d'acides a, o-diaminés,
protégés en dérivés N-Z (benzyloxycarbonyle). Ces composés de départ sont commerciaux ou préparés selon des protocoles usuels en dérivés N'-Z. The N-hydroxyguanidines according to the invention are obtained by following the usual synthetic routes from α, o-diamino acids,
protected in NZ derivatives (benzyloxycarbonyl). These starting compounds are commercial or prepared according to usual protocols as N'-Z derivatives.
Les premières étapes (a, b) des synthèses consistent à protéger les fonctions acide et a-amine sous forme de dérivés Na-Boc (tertbutyloxycarbonyle) et d'esters de tert-butyle. Les fonctions amines terminales sont ensuite déprotégées sélectivement par hydrogénation catalytique puis transformées en cyanamides par action du bromure de cyanogène (étapes c, d). The first steps (a, b) of the syntheses consist in protecting the acid and α-amine functions in the form of Na-Boc (tertbutyloxycarbonyl) derivatives and tert-butyl esters. The terminal amine functions are then selectively deprotected by catalytic hydrogenation and then converted into cyanamides by the action of cyanogen bromide (steps c, d).
L'addition du chlorhydrate d'hydroxylamine sur les cyanamides dans l'éthanol anhydre conduit aux N-hydroxyguanidines recherchées sous forme protégées ainsi qu'aux urées correspondantes qui sont séparées par chromatographie sur silice (étape e). The addition of hydroxylamine hydrochloride to the cyanamides in anhydrous ethanol leads to the desired N-hydroxyguanidines in protected form as well as to the corresponding ureas which are separated by chromatography on silica (step e).
<Desc/Clms Page number 9> <Desc / Clms Page number 9>
Dans une dernière étape (f), les N-hydroxyguanidines sont déprotégées par l'action d'HCl gazeux dissous dans le dioxane anhydre. Les chlorhydrates des N-hydroxyguanidines sont filtrés, lavés au dioxane sec puis à l'ether et séchés sous vide. In a final step (f), the N-hydroxyguanidines are deprotected by the action of gaseous HCl dissolved in anhydrous dioxane. The hydrochlorides of the N-hydroxyguanidines are filtered, washed with dry dioxane and then with ether and dried under vacuum.
Les étapes de synthèse précitées peuvent s'écrire comme suit :
a : (Boc) 20, dioxane/eau, NaHC03, 3 jours, température ambiante ; b : tert-Bu-Br, K2C03, TEBAC, DMAC, 3-6h, 55 C ; c : H2, Pd/C, MeOH, 3-6h, température ambiante ; d : BrCN, AcONa, MeOH, 2-6h, 0 C ; e : NH20H-HCI, EtOH anhydre, 1-6h, reflux ; f : HCI 4M dans dioxane anhydre, 3-12h, température ambiante. The aforementioned synthesis steps can be written as follows:
a: (Boc) 20, dioxane / water, NaHCO3, 3 days, room temperature; b: tert-Bu-Br, K2CO3, TEBAC, DMAC, 3-6h, 55C; c: H2, Pd / C, MeOH, 3-6h, room temperature; d: BrCN, AcONa, MeOH, 2-6h, 0 C; e: NH2OH-HCl, anhydrous EtOH, 1-6h, reflux; f: 4M HCl in anhydrous dioxane, 3-12h, room temperature.
Selon une première caractéristique l'isomère L du composé (1) est présent sous la forme d'un ester pharmaceutiquement acceptable, préférentiellement sous la forme d'un ester d'alkyle inférieur en CI à C4 tel que l'ester méthylique, éthylique, propylique ou butylique ou sous la forme de l'ester benzylique. According to a first characteristic, the L isomer of compound (1) is present in the form of a pharmaceutically acceptable ester, preferably in the form of a lower alkyl ester of C 1 to C 4 such as the methyl or ethyl ester, propyl or butyl or in the form of the benzyl ester.
Compte tenu de la présence simultanée, sur la molécule de formule (1), d'une fonction carboxylique et de deux fonctions amine, des sels peuvent être obtenus de manière classique par réaction du composé (1) avec un acide et/ou au moins une base adaptés. Taking into account the simultaneous presence, on the molecule of formula (1), of a carboxylic function and of two amine functions, salts can be obtained in a conventional manner by reaction of the compound (1) with an acid and / or at least a suitable base.
De manière avantageuse, l'isomère L du composé (I) est présent sous la forme d'. un sel pharmaceutiquement acceptable, préférentiellement un chlorhydrate, acétate, oxalate ou un sulfate. Advantageously, the L isomer of compound (I) is present in the form of. a pharmaceutically acceptable salt, preferably a hydrochloride, acetate, oxalate or a sulfate.
La N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m = 3) elle-même est un composé endogène. Dans l'organisme, elle est produite par les NOsynthases (comme intermédiaire dans la réaction conduisant à la formation de NO à partir de L-arginine) et est capable de relâcher les vaisseaux. Sa N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m = 3) itself is an endogenous compound. In the body, it is produced by NOsynthases (as an intermediary in the reaction leading to the formation of NO from L-arginine) and is able to relax the vessels. Her
<Desc/Clms Page number 10><Desc / Clms Page number 10>
concentration circulante est basse chez les patients à risque cardiovasculaire, ce qui peut être interprété comme un signe de dysfonctionnement endothélial. circulating concentration is low in patients at cardiovascular risk, which can be interpreted as a sign of endothelial dysfunction.
Par ailleurs, la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m = 3) entre en compétition de façon stéréo-spécifique avec la L-arginine (le précurseur de NO endogène) au niveau de son transporteur membranaire et de divers systèmes enzymatiques impliqués dans la production de NO (NOsynthases) ou la disponibilité de l'arginine pour cette synthèse (arginase). Moreover, N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m = 3) competes in a stereo-specific manner with L-arginine (the endogenous precursor of NO) at the level of its membrane transporter and of various enzymatic systems. involved in the production of NO (NOsynthases) or the availability of arginine for this synthesis (arginase).
Parmi ses homologues supérieurs ou inférieurs, l'homologue homo (m=4) est également substrat de la NO-synthase, tandis que le composé résultant du racourcissement de la chaîne (homologue nor, m=2) n'est pratiquement pas substrat de la NO-synthase, mais est un très puissant inhibiteur d'arginase. Among its higher or lower homologs, the homologue (m = 4) is also a substrate of NO-synthase, while the compound resulting from chain shortening (nor homolog, m = 2) is hardly a substrate of NO-synthase, but is a very potent arginase inhibitor.
L'invention repose notamment sur le fait, non prédictible à partir des données connues, que la longueur de la chaîne (m) qui sépare la fonction aminoacide et la fonction hydroxy-guanidine module non seulement la puissance et l'efficacité de l'effet sur le vaisseau, mais oriente encore celui-ci vers une tunique vasculaire ou une autre et modifie ses caractères ce qui permet de remédier aux défauts des donneurs de NO connus produisant une libération non ciblée de NO. The invention is based in particular on the fact, unpredictable from known data, that the length of the chain (m) which separates the amino acid function and the hydroxy-guanidine function modulates not only the power and the effectiveness of the effect. on the vessel, but still directs it towards one vascular layer or another and modifies its characters which makes it possible to remedy the defects of the known donors of NO producing an untargeted release of NO.
Selon une autre caractéristique, l'isomère L du composé (I) est
préférentiellement la N'-hydroxy-L-arginine ou NOHA (m=3). According to another characteristic, the L isomer of compound (I) is
preferably N'-hydroxy-L-arginine or NOHA (m = 3).
L'étude de l'effet relaxant de la N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m = 3) et de ses homologues sur les vaisseaux a en outre révélé le rôle inattendu des différentes tuniques vasculaires. Dans les expériences illustrées à la Figure 1, il a été étudié les effets relaxants de la N'-hydroxy- L-arginine (NOHA, m=3), de ses homologues inférieurs (nor-et dinor-) et supérieur (homo-) sur l'aorte entière de rat avec endothélium (figure la), sur l'aorte de rat sans endothélium fonctionnel (figure 1 b) et sur une aorte de rat sans adventice et sans endothélium fonctionnel (figure lc). The study of the relaxing effect of N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m = 3) and its homologues on the vessels has also revealed the unexpected role of the various vascular layers. In the experiments shown in Figure 1, the relaxing effects of N'-hydroxy-L-arginine (NOHA, m = 3), its lower (nor-and dinor-) and higher (homo- ) on the whole rat aorta with endothelium (figure la), on the rat aorta without functional endothelium (figure 1b) and on a rat aorta without adventitia and without functional endothelium (figure lc).
A cette fin, des préparations d'aorte thoracique de rat (anneaux d'aorte) ont été pré-contractées par de la noradrénaline (NA) à 80 % de son
effet maximal, soit 0, 1 nom pour l'aorte sans endothélium fonctionnel et 0, 3 u. M pour les anneaux avec endothélium. Suite à l'ajout de cet agoniste endogène, la noradrénaline, des dérivés de l'arginine ont été appliqués de façon cumulative à des concentrations successives croissantes. To this end, preparations of rat thoracic aorta (aorta rings) were pre-contracted with norepinephrine (NA) at 80% of its
maximum effect, i.e. 0.1 name for the aorta without functional endothelium and 0.3 u. M for rings with endothelium. Following the addition of this endogenous agonist, norepinephrine, arginine derivatives were applied cumulatively at successive increasing concentrations.
<Desc/Clms Page number 11> <Desc / Clms Page number 11>
Les résultats indiqués sont la moyenne l'écart-type à la moyenne du nombre n d'expériences compris, ici, entre 2 et 23. The results indicated are the mean the standard deviation from the mean of the number n of experiments included, here, between 2 and 23.
On observe d'après la figure la que lorsque l'anneau contient les trois tuniques vasculaires (endothélium, media et adventice), seule la
N'-hydroxy-L-arginine (NOHA) produit un effet relaxant significatif, la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) et la N'-hydroxy-homo-Larginine (homo-NOHA) étant relativement peu actives dans ces conditions. It can be seen from figure 1a that when the ring contains the three vascular layers (endothelium, media and adventitia), only the
N'-hydroxy-L-arginine (NOHA) produces a significant relaxing effect, with N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) and N'-hydroxy-homo-Larginine (homo-NOHA) being relatively not very active in these conditions.
Comme on peut le constater d'après les courbes de la figure 1 b, si l'endothélium est enlevé (il reste alors la media et l'adventice), la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) et la N'-hydroxy-dinor-L- arginine (dinor-NOHA) ont par contre des effets relaxants plus puissants et plus marqués que celui de N#-hydroxy-L-arginine (NOHA), l'effet de ce dernier étant sensiblement inchangé par rapport à celui qui a été précédemment mis en évidence en présence d'endothélium. As can be seen from the curves in Figure 1b, if the endothelium is removed (then the media and the adventitia remain), N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA) and N'-hydroxy-dinor-L-arginine (dinor-NOHA), on the other hand, have more powerful and more marked relaxing effects than that of N # -hydroxy-L-arginine (NOHA), the effect of the latter being substantially unchanged from that previously demonstrated in the presence of endothelium.
Enfin, si on enlève encore l'adventice (il ne reste alors que la media), l'effet de la N-hydroxy-L-arginine (NOHA) disparaît presque complètement, tandis que celui de la N-hydroxy-nor-L-arginine reste quasi inchangé (cf. figure 1 c). Finally, if we further remove the adventitia (then only the media remains), the effect of N-hydroxy-L-arginine (NOHA) almost completely disappears, while that of N-hydroxy-nor-L -arginine remains almost unchanged (cf. FIG. 1 c).
Ainsi, de manière avantageuse, l'utilisation selon l'invention est caractérisée en ce que la production, à partir de la NOHA, de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques a lieu dans les tuniques externes (adventice) des vaisseaux sanguins. Thus, advantageously, the use according to the invention is characterized in that the production, from NOHA, of nitrogen monoxide (NO) in the form of NO + (nitrosonium ion), NO- (nitroxyl ion) ) or NO * (radical NO), a precursor of nitrogen monoxide or a derivative resulting from the interaction of said nitrogen monoxide with its biological targets takes place in the outer layers (adventitia) of the blood vessels.
L'utilisation pour la production localisée, in situ et in vivo dans les tuniques des vaisseaux sanguins chez l'homme ou chez l'animal, de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques est caractérisée en ce que l'isomère L du composé (I) est
préférentiellement la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA, m=2) ou la N'-hydroxy-dinor-L-arginine (dinor-NOHA, m=l). Use for the localized production, in situ and in vivo in the tunics of blood vessels in humans or animals, of nitric oxide (NO) in the form of NO + (nitrosonium ion), NO- ( nitroxyl ion) or NO * (radical NO), of a precursor of nitrogen monoxide or of a derivative resulting from the interaction of said nitrogen monoxide with its biological targets is characterized in that the L isomer of the compound (He is
preferably N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA, m = 2) or N'-hydroxy-dinor-L-arginine (dinor-NOHA, m = 1).
Conformément à l'invention et comme cela va être décrit plus en détail plus loin, la production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de In accordance with the invention and as will be described in more detail below, the production of nitrogen monoxide (NO) in the form of NO + (nitrosonium ion), NO- (nitroxyl ion) or NO * (radical NO) , a precursor of nitrogen monoxide or a derivative resulting from
<Desc/Clms Page number 12><Desc / Clms Page number 12>
l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques a alors lieu dans les tuniques médianes (media) des vaisseaux sanguins. the interaction of said nitrogen monoxide with its biological targets then takes place in the median tunics (media) of the blood vessels.
L'utilisation est encore caractérisée en ce que l'isomère L du composé (1) est la N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA, m=2) pour une production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques dans les tuniques médianes (media) des vaisseaux sanguins lors d'une lésion, d'une absence ou d'un dysfonctionnement de l'endothélium vasculaire. The use is further characterized in that the L isomer of compound (1) is N'-hydroxy-nor-L-arginine (nor-NOHA, m = 2) for production of nitrogen monoxide (NO) in the form of NO + (nitrosonium ion), NO- (nitroxyl ion) or NO * (radical NO), a precursor of nitrogen monoxide or a derivative resulting from the interaction of said nitrogen monoxide with its biological targets in the medial tunics (media) of blood vessels during damage, absence or dysfunction of the vascular endothelium.
Aucun des donneurs de NO actuellement connus ne possède les propriétés des amino-acides dérivés de l'hydroxyguanidine décrites cidessus. L'hydroxyguanidine elle-même est dépourvue d'effet relaxant. None of the presently known NO donors possess the properties of the hydroxyguanidine-derived amino acids described above. Hydroxyguanidine itself is devoid of relaxing effect.
Il résulte de ce qui précède que la longueur de la chaîne oriente l'action du composé vers un type de cellule plutôt qu'un autre. It follows from the above that the length of the chain orients the action of the compound towards one type of cell rather than another.
Aucune relation n'est observée entre les propriétés connues des homologues Neo -hydroxyles de la L-arginine comme substrats des NOsynthases ou inhibiteurs d'arginase et les effets observés. No relationship is observed between the known properties of the neo-hydroxyl homologues of L-arginine as substrates of NOsynthases or arginase inhibitors and the effects observed.
En effet, la N'-hydroxy-L-arginine et son homologue supérieur (homo) sont substrats des NO-synthases (mais le dérivé homo est inactif sur l'aorte et le dérivé nor, qui n'est pas substrat des NO-synthases est le plus actif). De plus, deux autres inhibiteurs d'arginase ne produisent qu'un effet relaxant très faible sur l'aorte privée d'endothélium, ainsi que cela est montré à la figure 2 où les effets sur la contraction d'anneaux d'aorte de rat privés d'endothélium fonctionnel de deux inhibiteurs de l'arginase, à savoir la L-valine et l'acide 2 (S)-amino-6-boronohexanoïque (ABH) sont comparés à celui de la nor-NOHA (moyenne de n expériences l'écart-type à la moyenne). Indeed, N'-hydroxy-L-arginine and its higher homologue (homo) are substrates of NO-synthases (but the homo derivative is inactive on the aorta and the nor derivative, which is not a substrate of NO- synthases is the most active). In addition, two other arginase inhibitors produced only a very weak relaxing effect on the endothelium-deprived aorta, as shown in Figure 2 where the effects on the contraction of rat aortic rings deprived of functional endothelium of two arginase inhibitors, namely L-valine and 2 (S) -amino-6-boronohexanoic acid (ABH) are compared to that of nor-NOHA (average of n experiments the standard deviation from the mean).
Par conséquent, l'allongement ou le raccourcissement de la chaîne carbonée de l'acide aminé Neo -hydroxyle a une influence considérable, totalement imprévisible au vu des connaissances actuelles dans ce domaine, sur l'effet sur le vaisseau. Les propriétés nouvelles mises en évidence sont notamment les suivantes : - l'effet de la N'-hydroxy-L-arginine dépend de la présence de l'adventice, le composé n'ayant que peu ou pas d'effet direct sur les cellules musculaires lisses de la media (siège de la contraction) ; ses indications Therefore, the lengthening or shortening of the carbon chain of the amino acid Neo-hydroxyl has a considerable influence, totally unpredictable in view of current knowledge in this field, on the effect on the vessel. The new properties demonstrated are in particular the following: - the effect of N'-hydroxy-L-arginine depends on the presence of the adventitia, the compound having little or no direct effect on the cells smooth muscles of the media (site of contraction); his indications
<Desc/Clms Page number 13><Desc / Clms Page number 13>
thérapeutiques porteront sur les pathologies où l'adventice est impliquée (voir ci-dessous), - l'allongement de la chaîne (dérivé homo, m=4) supprime tout effet relaxant, - le raccourcissement de la chaîne (dérivés nor, m=2 et dinor, m=l) fait apparaître un effet direct sur la contraction des cellules musculaires lisses de la media ; cet effet possède la caractéristique importante d'être en grande partie, voire entièrement, supprimé par la présence d'un endothélium fonctionnel. Les indications thérapeutiques de ces composés porteront sur les pathologies associées à une insuffisance ou une lésion endothéliale (voir ci-dessous). therapies will focus on pathologies where the adventitia is involved (see below), - chain lengthening (homo derivative, m = 4) removes any relaxing effect, - chain shortening (nor derivatives, m = 2 and dinor, m = 1) shows a direct effect on the contraction of smooth muscle cells of the media; this effect has the important characteristic of being largely, if not entirely, suppressed by the presence of a functional endothelium. The therapeutic indications for these compounds will relate to pathologies associated with endothelial insufficiency or damage (see below).
L'activité biologique du NO produit dans les vaisseaux peut être estimée indirectement en étudiant l'augmentation de teneur en GMP cyclique et l'effet relaxant. The biological activity of the NO produced in the vessels can be estimated indirectly by studying the increase in cyclic GMP content and the relaxing effect.
Les résultats présentés à la figure 3 montrent l'effet sur la teneur en GMP cyclique de l'aorte thoracique de rat sans endothélium fonctionnel de la N'-hydroxy-L-arginine, qui produit une augmentation de teneur en GMP cyclique comparable à celle que produit la présence de l'endothélium (non montrée). The results presented in Figure 3 show the effect on the cyclic GMP content of the rat thoracic aorta without functional endothelium of N'-hydroxy-L-arginine, which produces an increase in cyclic GMP content comparable to that produced by the presence of endothelium (not shown).
Pour cette expérience, des anneaux d'aorte sans endothélium ont été exposés à la NOHA (100 mM) puis rapidement congelés jusqu'au dosage. Les résultats sont la moyenne l'écart-type à la moyenne de 10 expériences (** p < 0, 01 par comparaison avec les contrôles (test t de Student pour valeurs non appariées). For this experiment, aorta rings without endothelium were exposed to NOHA (100 mM) and then quickly frozen until assayed. The results are the mean of the standard deviation of the mean of 10 experiments (** p <0.01 compared with the controls (Student's t test for unpaired values).
Ainsi que le montrent les figures 4,5 et 6, les effets relaxants de la N-hydroxy-L-arginine et de son dérivé nor sont inhibés par un capteur de NO (le PTIO, figure 4) et par un inhibiteur de l'activation de la guanylyl-cyclase soluble (ODQ, figures 5 et 6) mais non par un inhibiteur de NO-synthase (N-nitro-L-arginine méthyl ester, figures 5 et 6). As shown in Figures 4, 5 and 6, the relaxing effects of N-hydroxy-L-arginine and its derivative nor are inhibited by an NO sensor (PTIO, Figure 4) and by an inhibitor of activation of soluble guanylyl cyclase (ODQ, Figures 5 and 6) but not by an inhibitor of NO-synthase (N-nitro-L-arginine methyl ester, Figures 5 and 6).
En ce qui concerne l'expérience de la figure 4, des anneaux
d'aorte de rat sans endothélium ont été incubés avec 300, uM de PTIO (2- phényl-4,4, 5, 5-tétraméthylimidazoline-I-oxyl 3-oxyde) pendant 30 minutes. Après l'incubation, les vaisseaux ont été contractés avec 0, 1 AM de phényléphrine et une courbe effet-concentration de la NOHA ou de la nor-NOHA a été construite. Les résultats sont la moyenne l'écart-type à la moyenne de 6 ou 7 expériences (*** p < 0, 001 par comparaison avec les contrôles (analyse de variance)). With regard to the experiment of figure 4, rings
rat aorta without endothelium were incubated with 300 µM PTIO (2-phenyl-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-I-oxyl 3-oxide) for 30 minutes. After incubation, the vessels were contracted with 0.1 AM of phenylephrine and an effect-concentration curve of NOHA or nor-NOHA was constructed. Results are the mean standard deviation of the mean of 6 or 7 experiments (*** p <0.001 compared to controls (analysis of variance)).
<Desc/Clms Page number 14> <Desc / Clms Page number 14>
Pour l'expérience de la figure 5, des anneaux d'aorte de rat sans endothélium ont été précontractés par 0, 1 u. M de noradrénaline. Ensuite 100 u. M de NOHA ont été ajoutés, puis la capacité des inhibiteurs à inverser la relaxation a été testée. Les résultats sont la moyenne l'écart-type à la moyenne de 6 à 20 expériences (*** p < 0, 001 par comparaison avec le niveau de relaxation provoqué par la NOHA-test t de Student pour valeurs non appariées). Les inhibiteurs utilisés sont un inhibiteur de l'activation de guanylyl cyclase, à savoir le lH- [l, 2, 4]oxadiazole[4, 3a]-quinoxaline-1-one (ODQ, 1 u. M) et un inhibiteur de NO-synthase, le N'-nitro-L-arginine méthyl ester (L-NAME, 1 mM). For the experiment of Figure 5, rat aorta rings without endothelium were precontracted by 0.1 µ. M norepinephrine. Then 100 u. M of NOHA were added, then the ability of inhibitors to reverse relaxation was tested. The results are the mean standard deviation from the mean of 6 to 20 experiments (*** p <0.001 compared to the level of relaxation caused by the NOHA-Student t test for unpaired values). The inhibitors used are an inhibitor of the activation of guanylyl cyclase, namely lH- [1,2,4] oxadiazole [4, 3a] -quinoxaline-1-one (ODQ, 1 μM) and an inhibitor of NO-synthase, N'-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 1 mM).
Pour ce qui est des expériences de la figure 6, des anneaux
d'aorte de rat sans endothélium ont été incubés, soit avec ODQ (1, uM) pendant 30 minutes, soit avec L-NAME (300 uM) pendant 15 minutes. Après la pré-incubation, les vaisseaux ont été contractés avec 0, 1 u, M de noradrénaline et une courbe effet-concentration de la nor-NOHA a été construite. Les inhibiteurs utilisés sont, pour la figure 6a, l'inhibiteur de l'activation de guanylyl cyclase, lH- [l, 2, 4] oxadiazole [4, 3a]-quinoxaline-1-
one (ODQ, 1 u. M) précité et, pour la figure 6b, l'inhibiteur de NO-synthase, le N'-nitro-L-arginine méthyl ester (L-NAME, 300 u. M) également déjà évoqué. Les résultats sont la moyenne : l'écart-type à la moyenne de 4 à 23 expériences (*** p < 0, 001 par comparaison avec l'effet de la NOHA seuleanalyse de variance). As regards the experiments of figure 6, rings
rat aorta without endothelium were incubated either with ODQ (1.1 µM) for 30 minutes or with L-NAME (300 µM) for 15 minutes. After pre-incubation, the vessels were contracted with 0.1 µ, M norepinephrine and a nor-NOHA effect-concentration curve constructed. The inhibitors used are, for Figure 6a, the inhibitor of the activation of guanylyl cyclase, lH- [1,2,4] oxadiazole [4, 3a] -quinoxaline-1-
one (ODQ, 1 u. M) mentioned above and, for Figure 6b, the NO-synthase inhibitor, N'-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 300 u. M) also already mentioned. The results are the mean: the standard deviation of the mean of 4 to 23 experiments (*** p <0.001 compared to the effect of NOHA alone analysis of variance).
L'ensemble de ces expériences démontre que les effets
relaxants sur l'aorte de rat de la N'-hydroxy-L-arginine et de son homologue la N'-hydroxy-nor-L-arginine impliquent l'activation de la guanylyl cyclase par le NO, entraînant une augmentation de la teneur en GMP cyclique et le relâchement des cellules musculaires lisses vasculaires. All of these experiments show that the effects
relaxants on the rat aorta of N'-hydroxy-L-arginine and its homologue N'-hydroxy-nor-L-arginine involve activation of guanylyl cyclase by NO, resulting in an increase in the content in cyclic GMP and the relaxation of vascular smooth muscle cells.
Elles montrent, en outre, que les deux composés sont des donneurs de NO agissant par un mécanisme indépendant de la NO-synthase. They also show that the two compounds are NO donors acting by a mechanism independent of NO synthase.
Par conséquent, l'effet bénéfique attendu de l'administration de ces composés découlera de leur aptitude à délivrer sélectivement NO dans l'une ou l'autre des tuniques vasculaires, soit comme thérapeutique substitutive en cas d'insuffisance de NO endogène (particulièrement en cas d'altération endothéliale), soit pour renforcer le pouvoir protecteur de NO sur le système cardio-vasculaire et les tissus irrigés. En plus des indications thérapeutiques classiques des donneurs de NO ou de NO dans l'angor et dans les hypertensions pulmonaires, les indications comprendront celles qui Therefore, the expected beneficial effect of the administration of these compounds will result from their ability to selectively deliver NO into one or the other vascular tunica, either as a replacement therapy in the event of endogenous NO insufficiency (particularly in case of endothelial damage), or to reinforce the protective power of NO on the cardiovascular system and the irrigated tissues. In addition to the classic therapeutic indications for donors of NO or NO in angina and pulmonary hypertension, the indications will include those that
<Desc/Clms Page number 15><Desc / Clms Page number 15>
découlent soit du ciblage de NO dans l'adventice, soit de la substitution à une production endothéliale insuffisante (voir ci-dessous). result either from the targeting of NO in the adventitia or from substitution for insufficient endothelial production (see below).
La figure 7 illustre l'inhibition par la L-arginine mais non par la D-arginine de l'effet relaxant de la N'-hydroxy-L-arginine. Des anneaux d'aorte de rat privés d'endothélium ont été précontractés avec 0, 1 pM de noradrénaline (NA), puis ils ont été exposés à des concentrations croissantes de la NOHA seule, soit en l'absence, soit en la présence de la LArg (1 mM) ou de la D-Arg (1 mM). Les résultats sont la moyenne + l'écart-type à la moyenne de 7 expériences. (* p < 0,05 analyse de variance ; NS = non significatif). FIG. 7 illustrates the inhibition by L-arginine but not by D-arginine of the relaxing effect of N'-hydroxy-L-arginine. Endothelium-deprived rat aorta rings were precontracted with 0.1 pM norepinephrine (NA), then exposed to increasing concentrations of NOHA alone, either in the absence or in the presence of LArg (1 mM) or D-Arg (1 mM). The results are the mean + the standard deviation of the mean of 7 experiments. (* p <0.05 analysis of variance; NS = not significant).
Ces observations démontrent la stéréospécificité de l'effet inhibiteur de la L-arginine sur la relaxation provoquée par la N'-hydroxy- L-arginine. Dans ces expériences, une concentration de L-arginine (1 mM) dix fois supérieure aux concentrations physiologiques (de l'ordre de 100 ptM) a été utilisée pour inhiber l'effet de la N'-hydroxy-L-arginine, mais l'effet relaxant de cette dernière a pu être partiellement restauré en augmentant sa concentration jusqu'à 100 uM. Malgré l'effet antagoniste de la L-arginine à très forte concentration, l'effet de la N'-hydroxy-L-arginine n'est pas inhibé en présence d'une concentration physiologique de Larginine (non montré), ce qui lui permettra d'exercer ses effets dans l'organisme.
A la différence de ce qui a été observé avec la N'-hydroxy-Larginine (figure 7a), l'effet de la N'-hydroxy-nor-L-arginine n'est pas du tout inhibé en présence de L-arginine, même à concentration élevée (1 mM, figure 7b). Il s'agit d'une différence importante entre les deux composés à mettre en relation avec le fait qu'ils n'agissent pas sur les mêmes cellules et le fait que les voies qui conduisent à la formation de NO ne sont pas identiques. Cette différence due au raccourcissement de la chaîne carbonée de l'acide aminé dans le cas du dérivé nor était totalement imprévisible dans l'état actuel des connaissances. La conséquence est que l'effet de la N'-hydroxy-nor-L-arginine sera indépendant des variations physiologiques ou pathologiques de la concentration en L-arginine. Unlike what was observed with N'-hydroxy-Larginine (figure 7a), the effect of N'-hydroxy-nor-L-arginine is not at all inhibited in the presence of L-arginine , even at high concentration (1 mM, Figure 7b). This is an important difference between the two compounds to be related to the fact that they do not act on the same cells and the fact that the pathways which lead to the formation of NO are not identical. This difference due to the shortening of the carbon chain of the amino acid in the case of the nor derivative was completely unpredictable in the current state of knowledge. The consequence is that the effect of N'-hydroxy-nor-L-arginine will be independent of physiological or pathological variations in the concentration of L-arginine.
Ainsi qu'il a été montré plus haut (figure 1), la présence de l'adventice est indispensable ou quasi indispensable à l'effet sur l'aorte de la N'-hydroxy-L-arginine, mais non à celui de ses homologues inférieurs. Les résultats contenus dans la figure 8 montrent que la présence de l'adventice As was shown above (figure 1), the presence of the adventitia is essential or almost essential for the effect on the aorta of N'-hydroxy-L-arginine, but not for that of its lower counterparts. The results contained in figure 8 show that the presence of the adventitia
<Desc/Clms Page number 16><Desc / Clms Page number 16>
est également nécessaire à l'augmentation de la teneur en GMP cyclique dans la media. is also necessary for increasing the content of cyclic GMP in the media.
Dans l'expérience de la figure 8, la media a été exposée à la
NOHA (100 aM), soit seule (figure 8a), soit en présence d'adventice éliminée par dissection avant le dosage (figure 8b), soit en présence d'adventice séparée avant l'expérience puis re-associée à la media pendant l'incubation avec la NOHA (figure 8c). Les résultats sont la moyenne l'écart-type à la moyenne de 6 expériences (* p < 0,05 par comparaison avec les contrôles, test t de Student pour valeurs non appariées). In the experiment of Figure 8, the media was exposed to the
NOHA (100 aM), either alone (figure 8a), or in the presence of weed removed by dissection before the assay (figure 8b), or in the presence of weed separated before the experiment and then re-associated with the media during the incubation with NOHA (Figure 8c). The results are the mean standard deviation from the mean of 6 experiments (* p <0.05 compared to controls, Student's t test for unpaired values).
Ces résultats et ceux qui ont été exposés plus haut conduisent à conclure que la N'-hydroxy-L-arginine est oxydée en NO dans l'adventice et que NO peut diffuser des cellules de l'adventice à la media. NO formé dans le vaisseau à partir de N'-hydroxy-L-arginine agira donc principalement sur les cellules des deux tuniques, adventice et media. These results and those which have been exposed above lead to the conclusion that N'-hydroxy-L-arginine is oxidized to NO in the adventitia and that NO can diffuse from the cells of the adventitia to the media. NO formed in the vessel from N'-hydroxy-L-arginine will therefore act mainly on the cells of the two tunics, adventitia and media.
Les effets bénéfiques de la N-hydroxy-L-arginine découlent de son aptitude à délivrer NO dans l'adventice avec pour conséquences une réduction de la contraction et des spasmes vasculaires, une modulation de l'activité des terminaisons sympathique permettant de maintenir un certain degré de vasoconstriction dans le sepsis et les états inflammatoires hyperdynamiques aigus, une amélioration de l'irrigation sanguine des gros vaisseaux par les vasa vasorum et le maintien de l'équilibre entre apoptose et migration et prolifération des cellules adventitielles. De tels effets peuvent s'opposer au développement de l'athérosclérose consécutive à une altération de l'adventice et à la rupture de la plaque d'athérosclérose. Ils peuvent en outre empêcher la migration des cellules de l'adventice à travers la media, jusqu'à l'espace sous-endothélial où elles prolifèrent sous forme de myofibroblastes, phénomène dit de formation de neo-intima qu'on observe dans les vaisseaux greffés ou après lésion endothéliale. Ce phénomène est le signe d'une altération vasculaire. Il peut réduire la lumière du vaisseau, par exemple dans la resténose après angioplastie. The beneficial effects of N-hydroxy-L-arginine derive from its ability to deliver NO into the adventitia with the consequences of a reduction in contraction and vascular spasms, a modulation of the activity of the sympathetic endings making it possible to maintain a certain degree of vasoconstriction in sepsis and acute hyperdynamic inflammatory states, improved blood supply to the large vessels by vasa vasorum and maintenance of the balance between apoptosis and adventitial cell migration and proliferation. Such effects may oppose the development of atherosclerosis subsequent to alteration of the adventitia and rupture of the atherosclerotic plaque. They can also prevent the migration of adventitia cells through the media, to the subendothelial space where they proliferate in the form of myofibroblasts, a phenomenon known as the formation of neointima observed in the vessels. transplanted or after endothelial injury. This phenomenon is a sign of vascular damage. It can reduce the lumen of the vessel, for example in restenosis after angioplasty.
De plus, en diminuant l'expression de protéines inflammatoires et en suscitant au contraire l'expression de protéines protectrices comme des enzymes anti-oxydantes, le NO produit dans l'adventice est capable de s'opposer au développement de l'inflammation dans divers tissus, comme notamment le tissu nerveux. Par conséquent, les indications thérapeutiques de la N'-hydroxy-L-arginine, du fait de son effet de donneur de NO (ou composé apparenté) dans l'adventice, comprennent la prévention et le In addition, by decreasing the expression of inflammatory proteins and, on the contrary, by eliciting the expression of protective proteins such as anti-oxidant enzymes, the NO produced in the adventitia is able to oppose the development of inflammation in various tissues, such as in particular nervous tissue. Therefore, the therapeutic indications for N'-hydroxy-L-arginine, due to its effect as an NO donor (or related compound) in the adventitia, include prevention and
<Desc/Clms Page number 17><Desc / Clms Page number 17>
traitement des spasmes vasculaires et l'angor, les états de choc cardiovasculaire hyperdynamique, l'athérosclérose, la resténose après angioplastie, les rejets de greffes et les neuro-inflammations. treatment of vascular spasms and angina, hyperdynamic cardiovascular shock states, atherosclerosis, restenosis after angioplasty, transplant rejection and neuroinflammation.
La présence d'un endothélium fonctionnel (vérifié par l'effet relaxant de l'acétylcholine, absent si l'endothélium est éliminé) inhibe sensiblement, voire complètement, l'effet de la N'-hydroxy-nor-L-arginine (figures 1 et 9). Il n'en est plus de même si, l'endothélium étant présent, l'expérience est réalisée en présence d'un inhibiteur de NO-synthase (neo- nitro-L-arginine méthyl ester, figure 9). The presence of a functional endothelium (verified by the relaxing effect of acetylcholine, absent if the endothelium is eliminated) significantly or even completely inhibits the effect of N'-hydroxy-nor-L-arginine (figures 1 and 9). This is no longer the case if, the endothelium being present, the experiment is carried out in the presence of an NO-synthase inhibitor (neonitro-L-arginine methyl ester, FIG. 9).
Dans l'expérience de la figure 9, des anneaux d'aorte de rat avec (+endo) ou sans (-endo) endothélium fonctionnel ont été incubés avec 300 pli de L-NAME pendant 15 minutes. Ensuite, ils ont été pré-contractés
par la noradrénaline à 80 % de son effet maximal (soit 0, 1 uM pour l'aorte sans endothélium et 0, 3 uM pour les anneaux avec endothélium) et puis la nor-NOHA a été ajoutée de façon cumulative. Les résultats indiqués sont la moyenne l'écart-type à la moyenne du nombre n d'expériences (n compris entre 4 et 23 ; ** p < 0, 01 par comparaison avec les contrôles (analyse de variance)). In the experiment of Figure 9, rat aorta rings with (+ endo) or without (-endo) functional endothelium were incubated with 300 µl of L-NAME for 15 minutes. Then they were pre-contracted
by norepinephrine to 80% of its maximum effect (ie 0.1 µM for the aorta without endothelium and 0.3 µM for rings with endothelium) and then nor-NOHA was added cumulatively. The results indicated are the mean the standard deviation from the mean of the number n of experiments (n between 4 and 23; ** p <0.01 by comparison with the controls (analysis of variance)).
Il peut être conclu de cette expérience, d'une part, que l'endothélium n'exerce pas un obstacle physique à la diffusion de Nco- hydroxy-nor-L-arginine et, d'autre part, que la NO-synthase endotheliale inhibe l'effet de la N'-hydroxy-nor-L-arginine sur le vaisseau. Cette dernière observation, très importante, montre en effet que la N'-hydroxy- nor-L-arginine n'agit préférentiellement qu'en cas de production insuffisante de NO par l'endothélium. Son administration sera indiquée en cas de lésion endothéliale, mais entraînera peu d'effet si l'endothélium fonctionne normalement. It can be concluded from this experiment, on the one hand, that the endothelium does not exert a physical obstacle to the diffusion of Nco-hydroxy-nor-L-arginine and, on the other hand, that the endothelial NO-synthase inhibits the effect of N'-hydroxy-nor-L-arginine on the vessel. This last observation, which is very important, shows in fact that N'-hydroxy-nor-L-arginine acts preferentially only in the event of insufficient production of NO by the endothelium. Its administration will be indicated in the event of endothelial damage, but will have little effect if the endothelium is functioning normally.
Les indications thérapeutiques qui en découlent sont essentiellement les états pathologiques dans lesquels intervient une production insuffisante de NO par l'endothélium ou une diminution de ses effets biologiques : athérosclérose, vasculopathies secondaires au diabète, altérations de la fonction érectile chez l'homme associées à un dysfonctionnement de l'endothélium, hypertensions pulmonaires, troubles vasculaires des fumeurs, hypertensions artérielles, spasmes vasculaires (particulièrement coronariens), maladie d'Alzheimer. La déficience en NO endothélial est susceptible d'entraîner une réaction toxique pour le tissu qui justifie une thérapeutique substitutive. L'administration de N'-hydroxy-nor- The resulting therapeutic indications are essentially pathological states in which an insufficient production of NO by the endothelium or a decrease in its biological effects occurs: atherosclerosis, vasculopathies secondary to diabetes, alterations in erectile function in humans associated with an endothelial dysfunction, pulmonary hypertension, vascular disorders in smokers, arterial hypertension, vascular spasms (especially coronary), Alzheimer's disease. Deficiency in endothelial NO is likely to cause a toxic reaction to the tissue which justifies replacement therapy. Administration of N'-hydroxy-nor-
<Desc/Clms Page number 18> <Desc / Clms Page number 18>
L-arginine ou de son homologue inférieur (dinor) représente un moyen unique de réaliser cette thérapeutique substitutive dans les seuls tissus où elle est nécessaire. L-arginine or its lower counterpart (dinor) represents a unique means of carrying out this replacement therapy only in the tissues where it is needed.
Conformément à la présente invention l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) ou d'un dérivé (sel, ester...), de préférence les isomères L des composés pour lesquels m=l (dinor-NOHA) ou m=2 (nor-NOHA) peut être prévue pour la production d'un effet relaxant indépendant de la NO-synthase au niveau des vaisseaux sanguins. In accordance with the present invention, the use of the L isomer of a compound of formula (1) or of a derivative (salt, ester, etc.), preferably the L isomers of the compounds for which m = 1 (dinor -NOHA) or m = 2 (nor-NOHA) can be expected to produce a relaxant effect independent of NO-synthase in blood vessels.
La présente invention prévoit également l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) ou d'un dérivé (sel, ester...) pour l'obtention d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir les pathologies résultant d'une production endogène anormale de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques. The present invention also provides for the use of the L isomer of a compound of formula (1) or of a derivative (salt, ester, etc.) for obtaining a medicament intended for treating or preventing pathologies resulting from abnormal endogenous production of nitrogen monoxide (NO) in the form of NO + (nitrosonium ion), NO- (nitroxyl ion) or NO * (radical NO), a precursor of nitrogen monoxide or of a derivative resulting from the interaction of said nitrogen monoxide with its biological targets.
Plus spécifiquement, l'utilisation précédente est caractérisée en ce que la production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques est insuffisante. More specifically, the preceding use is characterized in that the production of nitrogen monoxide (NO) in the form of NO + (nitrosonium ion), NO- (nitroxyl ion) or NO * (radical NO), of a precursor of nitrogen monoxide or of a derivative resulting from the interaction of said nitrogen monoxide with its biological targets is insufficient.
Dans une variante, l'utilisation selon l'invention est caractérisée en ce que l'isomère L du composé (1) est préférentiellement la Nco -hydroxy-L-arginine (NORA, m=3), la N'-hydroxy-nor-L-arginine (norNOHA, m=2) ou la N'-hydroxy-dinor-L-arginine (dinor-NOHA, m=l), utilisé en vue de l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter une déficience, lésion ou absence de l'endothélium vasculaire. In one variant, the use according to the invention is characterized in that the L isomer of compound (1) is preferably Nco -hydroxy-L-arginine (NORA, m = 3), N'-hydroxy-nor -L-arginine (norNOHA, m = 2) or N'-hydroxy-dinor-L-arginine (dinor-NOHA, m = l), used to obtain a drug intended to prevent or treat a deficiency, injury or absence of the vascular endothelium.
Par ailleurs, l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) ou d'un dérivé (sel, ester...) selon l'invention peut servir à l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies vasculaires comportant une composante inflammatoire, en particulier un stress oxydatif, les inflammations systémiques, particulièrement les états de choc cardio-vasculaire hyperdynamique, les neuro-inflammations et les maladies neuro-dégénératives comme particulièrement la maladie d'Alzheimer. Furthermore, the use of the L isomer of a compound of formula (1) or of a derivative (salt, ester, etc.) according to the invention can be used to obtain a medicament intended to prevent or to treat vascular diseases comprising an inflammatory component, in particular oxidative stress, systemic inflammations, particularly states of hyperdynamic cardiovascular shock, neuroinflammations and neurodegenerative diseases such as in particular Alzheimer's disease.
L'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1)) ou d'un dérivé (sel, ester...) selon l'invention peut également servir à l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies The use of the L isomer of a compound of formula (1)) or of a derivative (salt, ester, etc.) according to the invention can also be used to obtain a medicament intended to prevent or to treat diseases
<Desc/Clms Page number 19><Desc / Clms Page number 19>
vasculaires comportant une composante proliférative, à obtenir un médicament destiné à prévenir ou à traiter les maladies cardio-vasculaires telles que notamment l'athérosclérose, l'angor, les complications vasculaires du diabète, les troubles vasculaires des fumeurs, l'altération de l'érection masculine, certaines hypertensions artérielles et les hypertensions pulmonaires. vascular comprising a proliferative component, to obtain a medicament intended to prevent or treat cardiovascular diseases such as in particular atherosclerosis, angina, vascular complications of diabetes, vascular disorders in smokers, alteration of the male erection, certain arterial hypertension and pulmonary hypertension.
Comme expliqué plus haut, elle peut encore servir à l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter un rejet de greffe. As explained above, it can also be used to obtain a medicament intended to prevent or treat transplant rejection.
Selon un autre aspect, l'isomère L d'un composé de formule (I) ou un dérivé (sel, ester...) d'un tel composé selon l'invention est utilisé pour l'obtention d'un médicament destiné à inhiber l'angiogénèse tumorale et prévenir ou traiter le développement corrélatif des tumeurs
De préférence, on utilise l'isomère L d'un composé de formule (I) dans laquelle m=3 ou un dérivé (sel, ester...) d'un tel composé selon l'invention pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter l'athérosclérose et l'angor. According to another aspect, the L isomer of a compound of formula (I) or a derivative (salt, ester, etc.) of such a compound according to the invention is used to obtain a medicament intended for inhibit tumor angiogenesis and prevent or treat the correlative development of tumors
Preferably, the L isomer of a compound of formula (I) in which m = 3 or a derivative (salt, ester, etc.) of such a compound according to the invention is used to obtain a medicine to prevent or treat atherosclerosis and angina.
L'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) selon l'invention dans laquelle m=3 ou d'un dérivé (sel, ester...) d'un tel composé peut encore servir à l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la formation de neo-intima, en particulier dans le cas d'une resténose après angioplastie. The use of the L isomer of a compound of formula (1) according to the invention in which m = 3 or of a derivative (salt, ester, etc.) of such a compound can also be used for obtaining a medicament intended to prevent or treat the formation of neointima, in particular in the case of restenosis after angioplasty.
On prévoit en outre l'utilisation de l'isomère L d'un composé de formule (1) selon l'invention dans laquelle m=l ou m=2 ou d'un dérivé (sel, ester...) d'un tel composé pour l'obtention d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les affections résultant d'une insuffisance de monoxyde d'azote endothélial, notamment dans les complications vasculaires du diabète, les altérations de la fonction érectile chez l'homme en particulier celles liées à un dysfonctionnement de l'endothélium, les troubles vasculaires des fumeurs, les spasmes coronariens, les hypertensions artérielles, la maladie d'Alzheimer et les rejets de greffes. The use of the L isomer of a compound of formula (1) according to the invention in which m = 1 or m = 2 or of a derivative (salt, ester, etc.) of a such a compound for obtaining a medicament intended for preventing or treating conditions resulting from an insufficiency of endothelial nitric oxide, in particular in vascular complications of diabetes, alterations in erectile function in humans in particular those linked to endothelial dysfunction, vascular disorders in smokers, coronary spasms, arterial hypertension, Alzheimer's disease and transplant rejection.
La présente invention a encore pour objet une composition pharmaceutique pour utilisation comme médicament, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, l'isomère L d'au moins un composé de formule (1) ou d'un dérivé (sel, ester...) d'un tel composé selon l'invention, associé, le cas échéant, dans ladite composition avec au moins un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. A subject of the present invention is also a pharmaceutical composition for use as a medicament, characterized in that it comprises, as active principle, the L isomer of at least one compound of formula (1) or of a derivative (salt , ester, etc.) of such a compound according to the invention, combined, where appropriate, in said composition with at least one pharmaceutically acceptable excipient or vehicle.
<Desc/Clms Page number 20> <Desc / Clms Page number 20>
Enfin, elle a encore pour objet un composé chimique en tant que tel, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère L du composé de formule (1) dans laquelle m=0 ou d'un dérivé (sel, ester...) de ce composé. Finally, it also relates to a chemical compound as such, characterized in that it is the L isomer of the compound of formula (1) in which m = 0 or of a derivative (salt, ester ...) of this compound.
Les méthodes suivantes ont été utilisées dans le cadre de la présente invention :
1. Dissection et étude de la contraction de l'aorte isolée de
Rat avec et sans endothélium fonctionnel
Immédiatement après décapitation du rat, l'aorte thoracique est dégagée, prélevée et découpée en fragments annulaires d'environ 3-4 mm de long. L'étude s'est ensuite déroulée de deux façons différentes : - dans les expériences sur les aortes entières, il a été essayé de conserver l'endothélium le plus intact possible, - dans les autres expériences, l'endothélium a été lésé par un léger abrasage de la surface interne. The following methods were used in the context of the present invention:
1. Dissection and study of the contraction of the isolated aorta of
Rat with and without functional endothelium
Immediately after decapitation of the rat, the thoracic aorta is exposed, removed and cut into ring fragments approximately 3-4 mm long. The study then proceeded in two different ways: - in the experiments on whole aortas, an attempt was made to keep the endothelium as intact as possible, - in the other experiments, the endothelium was damaged by a slight abrasion of the internal surface.
Les anneaux sont ensuite montés. dans une cuve à organe isolé contenant 10 ml de solution de Krebs (composition en immola : NaCl 119 ; KCI 4,7 ; NaHC03 25 ; MgS04 7 ; H20 1,2 ; CaClz 1,25 ; KH2P04 1,2 ; glucose 11). Le liquide physiologique est thermostaté à 37 C et oxygéné par un mélange gazeux contenant 95 % d'02 et 5 % de CO2. L'anneau d'aorte est soumis à une tension initiale de 2 g pendant une heure, période de stabilisation de l'organe. La réponse contractile des fragments d'aorte est mesurée par un capteur isométrique de force, relié à un préampli avec système interface 8 voies. The rings are then mounted. in an isolated organ cell containing 10 ml of Krebs' solution (composition in immola: NaCl 119; KCl 4.7; NaHC03 25; MgS04 7; H20 1.2; CaClz 1.25; KH2P04 1.2; glucose 11) . The physiological liquid is thermostatically controlled at 37 ° C. and oxygenated with a gas mixture containing 95% O2 and 5% CO2. The aorta ring is subjected to an initial tension of 2 g for one hour, a period of stabilization of the organ. The contractile response of the aorta fragments is measured by an isometric force sensor, connected to a preamplifier with an 8-channel interface system.
Les préparations sont alors contractées par la noradrénaline à la concentration de 1 jiM. Pour s'assurer de la présence de l'endothélium, nous avons vérifié leur capacité à relâcher après addition d'acétylcholine (1 pom). Ensuite plusieurs rinçages sont effectués. The preparations are then contracted by norepinephrine at a concentration of 1 µM. To ensure the presence of endothelium, we checked their ability to release after addition of acetylcholine (1 pom). Then several rinses are carried out.
Les composés chimiques ont été ajoutés comme indiqué dans les descriptions détaillées des différentes figures. The chemical compounds were added as indicated in the detailed descriptions of the various figures.
2. Dissection et étude de la media et de l'adventice
Dans quelques expériences, l'aorte est délicatement débarassée de son adventice avec des ciseaux et des pinces très fines. 2. Dissection and study of the media and the adventitia
In some experiments, the aorta is gently stripped of its adventitia with scissors and very fine forceps.
<Desc/Clms Page number 21> <Desc / Clms Page number 21>
3. Dosage du GMP cyclique
La teneur en GMP cyclique dans les tissus a été déterminée par essai radioimmunologique (protocole Immunotech, Marseille, France). 3. Determination of cyclic GMP
The cyclic GMP content in the tissues was determined by radioimmunoassay (Immunotech protocol, Marseille, France).
Grâce aux isomères L des composés (I) de la présente invention, il devient également possible de proposer un procédé de traitement ou de prévention d'une maladie chez un mammifère, en particulier des maladies nécessitant une production localisée, in situ et in vivo, de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO. (NO radical aire), de dérivés résultant de l'interaction du monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques (particulièrement le fer héminique ou non héminique et les thiols) ou d'un précurseur de monoxyde d'azote dans les tuniques des vaisseaux sanguins chez l'homme ou chez l'animal, en particulier dans les tuniques externes (adventice) des vaisseaux sanguins, dans les tuniques médianes (media) des vaisseaux sanguins. Thanks to the L isomers of the compounds (I) of the present invention, it also becomes possible to provide a method of treating or preventing a disease in a mammal, in particular diseases requiring localized production, in situ and in vivo, of nitrogen monoxide (NO) in the form of NO + (nitrosonium ion), NO- (nitroxyl ion) or NO. (NO radical area), derivatives resulting from the interaction of nitric oxide with its biological targets (particularly heme or non-heme iron and thiols) or a nitric oxide precursor in the tunics of blood vessels in humans or animals, in particular in the outer layers (adventitia) of blood vessels, in the median layers (media) of blood vessels.
Ceci est spécialement le cas lors d'une lésion, d'une absence ou d'un dysfonctionnement de l'endothélium vasculaire, dans les traitements de maladies nécessitant la production d'un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et dans les maladies résultant d'une production endogène anormale de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO. (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques. This is especially the case in lesion, absence or dysfunction of the vascular endothelium, in the treatment of diseases requiring the production of a relaxing effect in the blood vessels and in diseases resulting from 'abnormal endogenous production of nitrogen monoxide (NO) in the form of NO + (nitrosonium ion), NO- (nitroxyl ion) or NO. (Radical NO), a precursor of nitrogen monoxide or a derivative resulting from the interaction of said nitrogen monoxide with its biological targets.
En particulier, sont également concernées les maladies dans lesquelles la production de monoxyde d'azote (NO) sous la forme de NO+ (ion nitrosonium), NO- (ion nitroxyle) ou NO* (NO radicalaire), d'un précurseur de monoxyde d'azote ou d'un dérivé résultant de l'interaction dudit monoxyde d'azote avec ses cibles biologiques est anormale (en particulier insuffisante), notamment les maladies vasculaires comportant une composante inflammatoire, en particulier un stress oxydatif, les inflammations systémiques, particulièrement les états de choc cardiovasculaire hyperdynamique et/ou les neuro-inflammations, les maladies vasculaires comportant une composante proliférative, les maladies cardiovasculaires, telles que notamment l'athérosclérose, l'angor, les complications vasculaires du diabète, certaines hypertensions artérielles et les hypertensions pulmonaires, les rejets de greffes, les complications In particular, diseases in which the production of nitrogen monoxide (NO) in the form of NO + (nitrosonium ion), NO- (nitroxyl ion) or NO * (radical NO), of a monoxide precursor of nitrogen or of a derivative resulting from the interaction of said nitrogen monoxide with its biological targets is abnormal (in particular insufficient), in particular vascular diseases comprising an inflammatory component, in particular oxidative stress, systemic inflammations, particularly hyperdynamic cardiovascular shock states and / or neuroinflammations, vascular diseases with a proliferative component, cardiovascular diseases, such as in particular atherosclerosis, angina, vascular complications of diabetes, certain arterial hypertension and pulmonary hypertension , transplant rejection, complications
<Desc/Clms Page number 22><Desc / Clms Page number 22>
vasculaires du diabète, l'insuffisance de la fonction érectile chez l'homme (en particulier celle liée à un dysfonctionnement de l'endothélium), la maladie d'Alzheimer, les troubles vasculaires des fumeurs, les spasmes coronariens, les maladies impliquant la formation de neo-intima, en particulier dans le cas d'une resténose après angioplastie. vascular diseases of diabetes, insufficiency of erectile function in men (especially that linked to dysfunction of the endothelium), Alzheimer's disease, vascular disorders of smokers, coronary spasms, diseases involving the formation of neo-intima, in particular in the case of restenosis after angioplasty.
Ledit procédé de traitement ou de prévention comprend l'administration audit mammifère d'une quantité efficace sur le plan thérapeutique de l'isomère L d'au moins un composé de formule générale (1) ou d'un dérivé pharmaceutiquement acceptable (sel, ester...) dudit composé selon la présente invention. Said method of treatment or prevention comprises administering to said mammal a therapeutically effective amount of the L-isomer of at least one compound of general formula (1) or of a pharmaceutically acceptable derivative (salt, ester ...) of said compound according to the present invention.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée au mode de réalisation décrit et représenté aux dessins annexés. Des modifications restent possibles, notamment du point de vue de la constitution des divers éléments ou par substitution d'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention. Of course, the invention is not limited to the embodiment described and shown in the accompanying drawings. Modifications remain possible, in particular from the point of view of the constitution of the various elements or by substitution of technical equivalents, without thereby departing from the scope of protection of the invention.
Claims (22)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0115457A FR2832634A1 (en) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | Use of L isomers of hydroxyguanidine aminoacid derivatives for treatment of vascular diseases with an inflammatory component |
| AU2002364804A AU2002364804A1 (en) | 2001-11-29 | 2002-11-29 | Use of l isomers of amino acid derivatives of hydroxyguanidine for producing no, pharmaceutical compositions containing same and pharmaceutical uses |
| PCT/FR2002/004117 WO2003045369A2 (en) | 2001-11-29 | 2002-11-29 | Use of l isomers of amino acid derivatives of hydroxyguanidine for producing no, pharmaceutical compositions containing same and pharmaceutical uses |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0115457A FR2832634A1 (en) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | Use of L isomers of hydroxyguanidine aminoacid derivatives for treatment of vascular diseases with an inflammatory component |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2832634A1 true FR2832634A1 (en) | 2003-05-30 |
Family
ID=8869931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0115457A Withdrawn FR2832634A1 (en) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | Use of L isomers of hydroxyguanidine aminoacid derivatives for treatment of vascular diseases with an inflammatory component |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2002364804A1 (en) |
| FR (1) | FR2832634A1 (en) |
| WO (1) | WO2003045369A2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011063339A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2424515B1 (en) | 2009-01-09 | 2017-03-22 | Christian-Albrechts-Universität zu Kiel | N omega-hydroxy-l-arginine derivatives for the treatment of diseases |
| CA2782248A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Bis-acylated hydroxylamine derivatives |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998058633A2 (en) * | 1997-06-23 | 1998-12-30 | Queen's University At Kingston | Microdose therapy of vascular conditions by no donors |
| WO2001032167A1 (en) * | 1999-10-26 | 2001-05-10 | Nitromed, Inc. | Endogenous nitric oxide synthesis under conditions of low oxygen tension |
| AU1439301A (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-30 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| WO2001078717A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Pharmacotherapy for vascular dysfunction associated with deficient nitric oxide bioactivity |
| WO2001089519A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Nitromed, Inc. | Thromboxane inhibitors, compositions and methods of use related applications |
| WO2002034303A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
-
2001
- 2001-11-29 FR FR0115457A patent/FR2832634A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-11-29 WO PCT/FR2002/004117 patent/WO2003045369A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-11-29 AU AU2002364804A patent/AU2002364804A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998058633A2 (en) * | 1997-06-23 | 1998-12-30 | Queen's University At Kingston | Microdose therapy of vascular conditions by no donors |
| WO2001032167A1 (en) * | 1999-10-26 | 2001-05-10 | Nitromed, Inc. | Endogenous nitric oxide synthesis under conditions of low oxygen tension |
| AU1439301A (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-30 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| WO2001078717A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Pharmacotherapy for vascular dysfunction associated with deficient nitric oxide bioactivity |
| WO2001089519A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Nitromed, Inc. | Thromboxane inhibitors, compositions and methods of use related applications |
| WO2002034303A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
Non-Patent Citations (25)
| Title |
|---|
| ABDUL-HUSSAIN M H ET AL: "MECHANISMS MEDIATING THE VASODILATORY EFFECTS OF N-HYDROXY-L-ARGININE IN CORONARY ARTERIES", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, AMSTERDAM, NL, vol. 305, 1996, pages 155 - 161, XP002939262, ISSN: 0014-2999 * |
| AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY, vol. 279, no. 6 Part 2, December 2000 (2000-12-01), pages H2743 - H2751, ISSN: 0002-9513 * |
| BIOCHEMISTRY (MOSCOW), vol. 63, no. 7, July 1998 (1998-07-01), pages 826 - 832, ISSN: 0006-2979 * |
| BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY. ENGLAND JUN 1998, vol. 124, no. 4, June 1998 (1998-06-01), pages 623 - 626, ISSN: 0007-1188 * |
| DATABASE BIOSIS [online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; December 2000 (2000-12-01), KLESCHYOV ANDREI L ET AL: "Adventitia-derived nitric oxide in rat aortas exposed to endotoxin: Cell origin and functional consequences.", XP002211486, Database accession no. PREV200100058894 * |
| DATABASE BIOSIS [online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; February 2000 (2000-02-01), MULLER B ET AL: "Inducible NO synthase activity in blood vessels and heart: New insight into cell origin and consequences.", XP002211487, Database accession no. PREV200000164530 * |
| DATABASE BIOSIS [online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; July 1998 (1998-07-01), STOCLET J -C ET AL: "Overproduction of nitric oxide in pathophysiology of blood vessels.", XP002211485, Database accession no. PREV199800492352 * |
| DATABASE MEDLINE [online] June 1998 (1998-06-01), KLESCHYOV A L ET AL: "Role of adventitial nitric oxide in vascular hyporeactivity induced by lipopolysaccharide in rat aorta.", XP002211484, Database accession no. NLM9690852 * |
| GARLICHS C D ET AL: "DECREASED PLASMA CONCENTRATIONS OF L-HYDROXY-ARGININE AS A MARKER OF REDUCED NO FORMATION IN PATIENTS WITH COMBINED CARDIOVASCULAR RISK FACTORS", JOURNAL OF LABORATORY AND CLINICAL MEDICINE, ST. LOUIS, MO, US, vol. 5, no. 135, May 2000 (2000-05-01), pages 419 - 425, XP008004793, ISSN: 0022-2143 * |
| HECKER M ET AL: "NG-HYDROXY-L-ARGININE: A NITRIC OXIDE SYNTHASE-INDEPENDENT VASODILATOR AND POTENTIAL INTERCELLULAR NITRIC OXIDE CARRIER", BIOLOGY OF NITRIC OXIDE, XX, XX, no. 2, 1992, pages 128 - 130, XP008004749 * |
| KERWIN J F ET AL: "NITRIC OXIDE: A NEW PARADIGM FOR SECOND MESSENGERS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 22, no. 38, 27 October 1995 (1995-10-27), pages 4343 - 4362, XP001073968, ISSN: 0022-2623 * |
| MOALI ET AL.: "OXIDATIONS OF NG-HYDROXYARGININE ANALOGUES AND VARIOUS N-HYDROXYGUANIDINES NY NO-SYNTHASE II: KEY ROLE OF TETRAHYDROBIOPTERIN IN THE REACTION MECHANISM AND SUSTRATE SELECTIVITY", CHEM. RES. TOXICOL., vol. 14, no. 2, February 2001 (2001-02-01), pages 202 - 210, XP002211483 * |
| MODOLELL M ET AL: "OXIDATION OF NG-HYDROXYL-L-ARGININE TO NITRIC OXIDE MEDIATED BY RESPIRATORY BURST: AN ALTERNATIVE PATHWAY TO NO SYNTHESIS", FEBS LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 2/3, no. 401, 1997, pages 123 - 126, XP001073975, ISSN: 0014-5793 * |
| PHYSIOLOGICAL RESEARCH., vol. 49, no. 1, February 2000 (2000-02-01), pages 19 - 26, ISSN: 0862-8408 * |
| SAKAMAKI T ET AL: "SYNTHETIC NOMEGA-HYDROXY-L-ARGININE CAUSES ENDOTHELIUM-DEPENDENT VASCULAR RELAXATION BOTH IN VITRO AND IN VIVO", JOURNAL OF SMOOTH MUSCLE RESEARCH, NIHON HEIKATSUKIN GAKKAI, HIROSAKI,, JP, vol. 6, no. 31, December 1995 (1995-12-01), pages 439 - 443, XP008004798, ISSN: 0916-8737 * |
| SCHOTT C A ET AL: "EXOGENOUS NG-HYDROXY-L-ARGININE CAUSES NITRITE PRODUCTION IN VASCULAR SMOOTH MUSCLE CELLS IN THE ABSENCE OF NITRIC OXIDE SYNTHASE ACTIVITY", FEBS LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 2/3, no. 341, 21 March 1994 (1994-03-21), pages 203 - 207, XP001073964, ISSN: 0014-5793 * |
| STOCLET ET AL.: "THE INDUCIBLE NITRIC OXIDE SYNTHASE IN VASCULAR AND CARDIAC TISSUE", EUR. J. PHARMACOL., vol. 375, no. 1-3, 30 June 1999 (1999-06-30), pages 139 - 155, XP001104514 * |
| SWIERKOSZ T A ET AL: "NG-HYDROXY-L-ARGININE RELEASES FROM ENDOTHELIAL CELLS NITRIC OXIDE WHICH INCREASES CGMP IN RFL-6 FIBROBLASTS", ENDOTHELIUM, HARWOOD ACADEMIC PUBLISHERS, CH, vol. 2, no. 3, 1995, pages 121 - 129, XP008004795, ISSN: 1062-3329 * |
| SWIERKOSZ T A ET AL: "THE NATURE OF ENDOTHELIAL CELL-DEPENDENT VASORELAXATIONS INDUCED BY NG-HYDROXY-L-ARGININE", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, BASINGSTOKE, HANTS, GB, vol. SUPPL, no. 107, October 1992 (1992-10-01), pages 80P, XP008004739, ISSN: 0007-1188 * |
| VETROVSKY P ET AL: "NITROGEN(II) OXIDE (NITRIC OXIDE, NO): ITS ORIGIN, FATE AND PHYSIOLOGICAL SIGNIFICANCE. A REVIEW", COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS, LONDON, GB, vol. 9, no. 62, 1997, pages 1355 - 1383, XP001073967, ISSN: 0010-0765 * |
| WALDER C E ET AL: "NG-HYDROXY-L-ARGININE PREVENTS THE HAEMODYNAMIC EFFECTS OF NITRIC OXIDE SYNTHESIS INHIBITION IN THE ANAESTHETIZED RAT", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, BASINGSTOKE, HANTS, GB, vol. 2, no. 107, October 1992 (1992-10-01), pages 476 - 480, XP008004742, ISSN: 0007-1188 * |
| WALLACE G C ET AL: "NOMEGA-HYDROXY-L-ARGININE: A NOVEL ARGININE ANALOG CAPABLE OF CAUSING VASORELAXATION IN BOVINE INTRAPULMONARY ARTERY", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, ACADEMIC PRESS INC. ORLANDO, FL, US, vol. 1, no. 176, 15 April 1991 (1991-04-15), pages 528 - 534, XP001073965, ISSN: 0006-291X * |
| ZEMBOWICZ A ET AL: "MECHANISMS OF THE ENDOTHELIUM-DEPENDENT RELAXATION INDUCED BY NG-HYDROXY-L-ARGININE", JOURNAL OF CARDIOVASCULAR PHARMACOLOGY, NEW YORK, NY, US, vol. SUPPL. 12, no. 20, 1992, pages S57 - S59, XP008004799, ISSN: 0160-2446 * |
| ZEMBOWICZ A ET AL: "NITRIC OXIDE AND ANOTHER POTENT VASODILARTOR ARE FORMED FROM NG-HYDROXY-L-ARGININE BY CULTURED ENDOTHELIAL CELLS", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF USA, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE. WASHINGTON, US, vol. 88, December 1991 (1991-12-01), pages 11172 - 11176, XP002939261, ISSN: 0027-8424 * |
| ZEMBOWICZ ET AL.: "NG-HYDROXY-L-ARGININE AND HYDROXYGUANIDINE POTENTIATE THE BIOLOGICAL ACTIVITY OF ENDOTHELIUM-DERIVED RELAXING FACTOR RELEASED BY RABBIT AORTA", BIOCEHM. BIOPHYS. RES. COMMUN., vol. 189, no. 2, 15 December 1992 (1992-12-15), pages 711 - 716, XP001073971 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011063339A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension |
| WO2011063400A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2002364804A1 (en) | 2003-06-10 |
| WO2003045369A2 (en) | 2003-06-05 |
| AU2002364804A8 (en) | 2003-06-10 |
| WO2003045369A3 (en) | 2004-06-03 |
| WO2003045369A9 (en) | 2004-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Singh et al. | Advances in the treatment of Parkinson's disease | |
| EP1771164A1 (en) | Multitherapy against cancer | |
| US20090081274A1 (en) | Mast cell-derived renin | |
| JP2009513660A (en) | Fasudil in combination therapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension | |
| FR2832634A1 (en) | Use of L isomers of hydroxyguanidine aminoacid derivatives for treatment of vascular diseases with an inflammatory component | |
| EP1206257A1 (en) | Use of amino acids for making medicines for treating insulin-resistance | |
| WO2011006983A1 (en) | Amino derivatives of dihydro-1,3,5-triazine for treating oxidative stress | |
| FR2849598A1 (en) | USE OF KYNURENINE-3-HYDROXYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES BY INCREASING THE NUMBER OF CELLS OF THE LANGERHANS ISLANDS | |
| Sánchez et al. | Mechanisms of the relaxant effect of vardenafil in rat penile arteries | |
| EP1309331A2 (en) | Medicine for fighting against sexual dysfunction | |
| EP3624822B1 (en) | Active agent comprising a mixture of poly-lysine compounds, and use in the treatment and prevention of post-stroke inflammation | |
| WO2011006984A1 (en) | Amino derivatives of dihydro-1,3,5-triazine used in the treatment of ischemia and/or reperfusion related diseases | |
| WO2000059448A2 (en) | Association of no-synthase inhibitor(s) and metabolic antioxidant(s) | |
| Červenka et al. | Role of nNOS in regulation of renal function in hypertensive Ren-2 transgenic rats | |
| EP1505985A1 (en) | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events | |
| Kabins et al. | Potential Applications for Monoamine Oxidase B Inhibitors. pp 323–334 | |
| JPH05506842A (en) | How to treat neurodegenerative conditions | |
| Salom et al. | Relaxant effect of sildenafil in the rabbit basilar artery | |
| FR2937550A1 (en) | Use of L-citrulline to prevent and treat ischemia-reperfusion syndrome in a tissue comprising liver, brain, intestine, kidney and lung, where ischemia-reperfusion syndrome is related to warm ischemia and cold ischemia | |
| Charpie et al. | Quinapril prevents hypertension and enhanced vascular reactivity in nitroarginine-treated rats | |
| Rossoni et al. | Nitric oxide-releasing aspirin inhibits vasoconstriction in perfused tail artery of normotensive and spontaneously hypertensive rats | |
| 권영인 | Inhibition of excessive autophagy ameliorates mesenteric artery dysfunction in angiotensin Ⅱ-induced hypertensive mice | |
| WO2010063910A1 (en) | Use of geranyl-geranyl transferase in treating spinal cord lesions | |
| CA3166781A1 (en) | Combination of anethole trithione or its derivative, 4-oh-anethole trithione, with doxycycline or minocycline for the use thereof in the treatment of parkinson's disease | |
| Mishra | Vasodilator and antihypertensive effects of l-serine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |