FR2832064A1

FR2832064A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING GLITAZONE AND THIAZOLIDINEDIONE DERIVATIVE AND USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF DIABETES

Info

Publication number: FR2832064A1
Application number: FR0114676A
Authority: FR
Inventors: Gerard Moinet; Gerard Botton; Didier Mesangeau
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 2001-11-13
Filing date: 2001-11-13
Publication date: 2003-05-16
Also published as: WO2003041706A1; TW200300084A

Abstract

The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising, as active principles, a derivative of the 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione type and a glitazone, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. These compositions are particularly suitable for treating diabetes.

Description

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs un dérivé de type 5-phénoxyalcoyl- 2, 4-thiazolidinedione décrit dans WO 97/47612 et une glitazone. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredients a 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative described in WO 97/47612 and a glitazone.

Elle a également pour objet l'utilisation d'un dérivé de type 5- phénoxyalcoyl-2, 4-thiazolidinedione et une glitazone pour la préparation d'une préparation médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie, plus particulièrement l'hyperglycémie du diabète non-insulin dépendant. It also relates to the use of a 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative and a glitazone for the preparation of a medicinal preparation intended to reduce hyperglycemia, more particularly the hyperglycemia of non-diabetic diabetes. dependent insulin.

Le diabète est une maladie chronique présentant diverses manifestations pathologiques. Il est accompagné de désordres du métabolisme des lipides, des sucres et de désordres circulatoires. Dans de nombreux cas, le diabète tend à progresser en des complications pathologiques variées. Ainsi, il est nécessaire de trouver le traitement adapté à chaque individu souffrant du diabète. Diabetes is a chronic disease with various pathological manifestations. It is accompanied by disorders of the metabolism of lipids, sugars and circulatory disorders. In many cases, diabetes tends to progress into various pathological complications. Thus, it is necessary to find the appropriate treatment for each individual suffering from diabetes.

De nombreux dérivés de la thiazolidine-2, 4-dione ont été décrits comme agents anti-hyperglycémiants et hypolipémiants et ainsi décrits comme agents antidiabétiques (Takeda, brevet EP 193 256 et Sankyo brevet EP 207 581). Ces composés, connus sous le nom de glitazones, sont des activateurs du récepteur y activé par un proliférateur de péroxisome (PPARy). Ces composés agissent en augmentant la sensibilité des tissus contenant des récepteurs à l'insuline, ce qui conduit à une diminution des besoins en insuline endogène ou permet de diminuer ou d'éliminer le besoin en insuline exogène. Numerous derivatives of thiazolidine-2,4-dione have been described as anti-hyperglycemic and hypolipidemic agents and thus described as antidiabetic agents (Takeda, EP 193,256 and Sankyo EP 207,581). These compounds, known as glitazones, are activators of the peroxisome proliferator activated receptor (PPARγ). These compounds work by increasing the sensitivity of insulin receptor-containing tissues, leading to a decrease in endogenous insulin requirements or reducing or eliminating the need for exogenous insulin.

Pour traiter le diabète, l'association de glitazone, tels que la troglitazone, et d'agent antidiabétique biguanide, plus particulièrement la metformine, a déjà été décrite (US 6 011 049 de la société Warner Lambert). To treat diabetes, the combination of glitazone, such as troglitazone, and biguanide antidiabetic agent, more particularly metformin, has already been described (US Pat. No. 6,011,049 from Warner Lambert).

L'association spécifique de glitazone avec une 5-phénoxyalcoyl-2, 4thiazolidinedione qui n'a pas d'activité sur la transactivation du PPARy n'a pas été décrite et apporte des avantages particuliers, notamment l'absence de prise de poids et/ou d'hémodilution. The specific association of glitazone with a 5-phenoxyalkyl-2, 4-azolidinedione which has no activity on the transactivation of PPARy has not been described and brings particular advantages, notably the absence of weight gain and / or or hemodilution.

Ainsi, la présente invention a pour but de proposer une composition permettant d'améliorer de manière significative l'utilisation du glucose. Thus, the present invention aims to provide a composition for significantly improving the use of glucose.

Elle a également pour but de proposer une composition adaptée au traitement du diabète en présentant une importante action sur le syndrome métabolique de l'insulinorésistance. It also aims to propose a composition adapted to the treatment of diabetes by having an important action on the metabolic syndrome of insulin resistance.

Elle a enfin pour but de proposer une composition particulièrement adaptée aux diabétiques aux divers stades de la maladie. Finally, it aims to propose a composition particularly adapted to diabetics at various stages of the disease.

Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principes actifs au moins une glitazone et au moins un composé de formule (1), en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. These and other objects are achieved by the present invention which relates to a pharmaceutical composition comprising as active ingredients at least one glitazone and at least one compound of formula (1), in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Cette composition est particulièrement apropriée pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insu lino-dépendant. Elle est particulièrement adaptée pour diminuer l'hyperglycémie du diabète non- insu lino-dépendant. This composition is particularly suitable for treating diabetes, particularly non-blind diabetes lino-dependent. It is particularly suitable for reducing the hyperglycemia of non-blind, non-dependent diabetes.

Le composé de formule (1) est défini de la manière suivante :

dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone,
D représente une structure aromatique mono-, bi-ou tricyclique, homo-ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes,
X représente un substituant de la structure aromatique D, choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le The compound of formula (1) is defined as follows:

in which A represents a hydrocarbon group, saturated or unsaturated, linear or branched, comprising from 2 to 16 carbon atoms,
D represents a mono-, bi- or tricyclic, homo- or heterocarbonated aromatic structure that may include one or more heteroatoms,
X represents a substituent of the aromatic structure D, selected from hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group in which the alkoxy and alkyl groups are defined as above, an aryl group defined as an aromatic ring structure having one or two rings optionally including one or two heteroatoms in the

cycle comme par exemple un phényle ou un cc-ou p-naphtyle, un groupe arylalkyl dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyl et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyl, un alkylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy, n est un nombre entier allant de 1 à 3,

'-' avec la restriction que si A représente le radical butyle (X) n-fD ne ne représente pas le groupe 4-chlorophenyle. ring such as, for example, a phenyl or a α-or β-naphthyl, an arylalkyl group in which the alkyl group is defined as above and the aryl group is defined as above and optionally comprises one or more substituents, an arylalkylaryl group whose arylalkyl fractions; and aryl are defined as above, halogen, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxyl, alkoxycarbonyl, carboxamide, sulfonyl, sulfone, sulfonamide, sulfamoyl, alkylsulfonylamino, an acylamino, a trifluoromethoxy, n is an integer ranging from 1 to 3,

with the restriction that if A represents the butyl radical (X) n-fD, it does not represent the 4-chlorophenyl group.

Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques D, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, a-naphtyle, ss- naphtyl, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyle, le cycle quinoléinyle ou carbazolyle. In the foregoing, among the aromatic radicals D, the phenyl, α-naphthyl, s-naphthyl, anthracene or fluorenyl radical may be mentioned as homocarbon structure. Among the heterocyclic aromatic radicals, mention may be made of pyridyl, the quinolinyl or carbazolyl ring.

D représente de préférence le radical phényle ou naphtyl. D preferably represents the phenyl or naphthyl radical.

Parmi les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyl ou hexyle. Parmi les groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou isobutoxy. Parmi les groupes halogène, on peut notamment citer le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Among the alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, there may be mentioned a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl radical. Among the alkoxy groups having from 1 to 6 carbon atoms, there may be mentioned a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or isobutoxy radical. Among the halogen groups, there may be mentioned fluorine, chlorine, bromine or iodine.

La chaîne A est une chaîne hydrocarbonée ayant de 2 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, saturée ou une ou plusieurs fois éthylénique, éventuellement substituée par au moins un radical hydroxyle ou par un radical phényle. Comme exemples de radical alkyle linéaire, on peut notamment citer un radical divalent éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, decyle, dodecyle ou hexadecyle. Parmi les chaînes alkyle The A chain is a hydrocarbon chain having 2 to 16 carbon atoms, linear or branched, saturated or one or more times ethylenic, optionally substituted with at least one hydroxyl radical or with a phenyl radical. As examples of a linear alkyl radical, there may be mentioned a divalent ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl or hexadecyl radical. Of the alkyl chains

ramifiées, on peut notamment citer le radical divalent 2-ethylhexyl, 2méthylbutyle, 2-methylpentyle, 1-methylhexyl ou 3-methylheptyle. Parmi les chaînes monohydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 2 ou 3 atomes de carbone, tels que 2-hydroxyethyle, 2-hydroxypropyle ou 3hydroxypropyl. Parmi les chaînes polyhydroxyalkyle, on préfère les radicaux présentant 3 à 6 atomes de carbone et 2 à 5 radicaux hydroxyle, tels que 2, 3-dihydroxypropyle, 2,3, 4-trihydroxybutyle ou 2,3, 4, 5-tetrahydroxypentyle ou le résidu pentaerythritol. Parmi les chaînes hydrocarbonée ayant de 2 à 16 atomes de carbone et une ou plusieurs fois éthylénique, on peut notamment citer le radical divalent allyle. branched, there may be mentioned the divalent radical 2-ethylhexyl, 2-methylbutyl, 2-methylpentyl, 1-methylhexyl or 3-methylheptyl. Among the monohydroxyalkyl chains, radicals having 2 or 3 carbon atoms, such as 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or 3hydroxypropyl, are preferred. Among the polyhydroxyalkyl chains, radicals having 3 to 6 carbon atoms and 2 to 5 hydroxyl radicals, such as 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl or 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl, or pentaerythritol residue. Among the hydrocarbon chains having 2 to 16 carbon atoms and one or more times ethylenic, there may be mentioned the divalent allyl radical.

On préfère le radical divalent éthyle ou propyle. The divalent ethyl or propyl radical is preferred.

La présente invention se rapporte également aux formes tautomères des composés de formule générale (1), aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères de ces composés, ainsi qu'à leurs solvates. The present invention also relates to the tautomeric forms of the compounds of general formula (1), the enantiomers, diastereoisomers and epimers of these compounds, as well as their solvates.

On peut concevoir que les fonctions cétones portées par le cycle thiazolidine peuvent s'énoliser et donner naissance à des mono-énols. It is conceivable that the ketone functions carried by the thiazolidine ring can become enololated and give rise to mono-enols.

Les dérivés de thiazolidinedione peuvent être salifiés et se présenter sous forme de sels basiques. The thiazolidinedione derivatives can be salified and be in the form of basic salts.

Des exemples de sels basiques des composés de formule générale (1) incluent des sels pharmacologiquement acceptables, tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de magnésium, sels de calcium, sels d'amine et autres sels du même type (aluminium, fer, bismuth, etc. ). Les sels d'amine qui ne sont pas pharmacologiquement acceptables peuvent servir de moyen d'identification, de purification ou de dédoublement. Examples of basic salts of the compounds of general formula (1) include pharmacologically acceptable salts, such as sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, amine salts and other salts of the same type (aluminum , iron, bismuth, etc.). Amine salts that are not pharmacologically acceptable may serve as a means of identification, purification or duplication.

Parmi les composés de formule générale (1) selon l'invention, on citera plus particulièrement à titre de composés actuellement préférés : - la 5-[3- (4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5- (2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione

- la 5-i [1-hydroxy-2- (4-fluorophénoxy) ] éthyl thiazolidine-2, 4-dione - la 5- < ! [2-hydroxy-3- (4-fiuorophénoxy)] propy) thiazoiidine-2, 4-dione Among the compounds of general formula (1) according to the invention, mention will be made more particularly as currently preferred compounds: 5- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] thiazolidine-2,4-dione; (2-Phenoxyethyl) thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione

5-i [1-hydroxy-2- (4-fluorophenoxy)] ethylthiazolidine-2,4-dione; [2-hydroxy-3- (4-fluorophenoxy)] propy) thiazolidine-2,4-dione

- la 5- [1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-naphtyloxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables. 5- [1-methyl-2-phenoxyethyl] thiazolidine-2,4-dione; 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl)] thiazolidine-2,4-dione; 5- [2- 2-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (2-naphthyloxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione and their pharmacologically acceptable salts.

Ces composés ont été décrits dans la demande de brevet WO 97/47612. These compounds have been described in patent application WO 97/47612.

On préfère utiliser la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4dione. It is preferred to use 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl]] thiazolidine-2,4-dione.

Les glitazones sont une famille d'agents antidiabétiques caractérisés comme étant des dérivés aralkyle-thiazolidine-2, 4-diones ou des analogues de ces derniers. De préférence, les glitazones sont des composés de formule générale (II) suivante :

dans laquelle :
E représente une structure aromatique mono-, bi-ou tricyclique, hydrocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes, cette structure pouvant éventuellement être substituée par au moins un radical alkyle (C1C6) ou acétyle, ou éventuellement former un cycle à 5 ou 6 chaînons avec le radical méthylène attenant à Y, n est égal à 1,2 ou 3,
Y représente un atome d'oxygène, une fonction-NHCO-,-CONH-ou - CO- ; et
F figure un groupe aminé ou un groupe hydrocarboné aromatique ou non aromatique, cyclique ou bicyclique, contenant éventuellement un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou l'azote, les groupes aminé et Glitazones are a family of antidiabetic agents characterized as aralkyl-thiazolidine-2,4-dione derivatives or analogs thereof. Preferably, the glitazones are compounds of the following general formula (II):

in which :
E represents a hydrocarbon mono-, bi- or tricyclic aromatic structure which may include one or more heteroatoms, this structure possibly being substituted by at least one alkyl (C1C6) or acetyl radical, or possibly forming a 5- or 6-membered ring with the methylene radical attached to Y, n is equal to 1.2 or 3,
Y represents an oxygen atom, an NHCO -, - CONH- or - CO- function; and
F is an amino group or an aromatic or nonaromatic hydrocarbon group, cyclic or bicyclic, optionally containing a heteroatom selected from oxygen or nitrogen, amino groups and

hydrocarboné pouvant présenter au moins une substitution choisie parmi un radical alkyle (C1-C6), un atome d'halogène, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical acétyle ou un radical trifluorométhyle, et leurs sels pharmaceutiquument acceptables. hydrocarbon-based hydrocarbon which may have at least one substitution chosen from a (C1-C6) alkyl radical, a halogen atom, an aryl or heteroaryl radical, an acetyl radical or a trifluoromethyl radical, and their pharmaceutically acceptable salts.

Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques E, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, α-naphtyle, ss- naphtyl, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyle, le cycle quinoléinyle ou phénoxazole. In the foregoing, among the aromatic radicals E, there may be mentioned as a homocarbon structure the phenyl, α-naphthyl, s-naphthyl, anthracene or fluorenyl radical. Among the heterocyclic aromatic radicals, mention may be made of pyridyl, the quinolinyl or phenoxazole ring.

Dans ce qui précède, parmi les radicaux aromatiques F, on pourra citer comme structure homocarbonée le radical phényle, a-naphtyle, P- naphtyl, anthracénique ou fluorényle. Parmi les radicaux aromatiques hétérocycliques, on pourra citer le pyridyl, le cycle quinoléinyle, benzimidazole, oxazole ou phénoxazole. In the foregoing, among the aromatic radicals F, the phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, anthracene or fluorenyl radical may be mentioned as homocarbon structure. Among the heterocyclic aromatic radicals, mention may be made of pyridyl, the quinolinyl, benzimidazole, oxazole or phenoxazole ring.

Les glitazones préférées présentent les formules suivantes :

The preferred glitazones have the following formulas:

Respectivement, ces composés ont les noms commerciaux ou de code suivants : Rosiglitazone (ou Avandia (D) de la société GlaxoSmithkline, Pioglitazone (ou Actes&commat;) de la société Takeda, Isaglitazone (ou MCC 555) de la société Mitsubishi, KRP 297 de la société Kyorin, CS 011 de la société Sankyo, T 174 de la société Tanabe, NP 0110 de la société Nippon Chemiphar, Englitazone de la société Pfizer, Darglitazone de la société Pfizer et Ciglitazone de la société Takeda. Respectively, these compounds have the following trade or code names: Rosiglitazone (or Avandia (D) from GlaxoSmithkline, Pioglitazone (or Acts &Commat;) from Takeda, Isaglitazone (or MCC 555) from Mitsubishi, KRP 297 from Kyorin, CS 011 from Sankyo, T 174 from Tanabe, NP 0110 from Nippon Chemiphar, Englitazone from Pfizer, Darglitazone from Pfizer and Ciglitazone from Takeda.

Avantageusement, la glitazone est choisie parmi la Rosiglitazone, la Pioglitazone, l'Isaglitazone (MCC555) et le KRP 297. Advantageously, the glitazone is chosen from Rosiglitazone, Pioglitazone, Isaglitazone (MCC555) and KRP 297.

Les compositions de l'invention contiennent des quantités thérapeutiquement efficaces des différents principes actifs. Les rapports des quantités respectives de glitazone et de composé de formule (1) varient donc en conséquence. En effet le dosage de chaque principe actif variera en fonction de la sévérité de la maladie, la fréquence d'administration, le choix des principes actifs combinés et d'autres facteurs considérés systématiquement par le prescripteur du patient atteint du diabète. The compositions of the invention contain therapeutically effective amounts of the various active ingredients. The ratios of the respective amounts of glitazone and compound of formula (1) therefore vary accordingly. Indeed the dosage of each active ingredient will vary depending on the severity of the disease, the frequency of administration, the choice of active ingredients combined and other factors considered systematically by the prescriber of the patient with diabetes.

Pour donner un ordre de grandeur, le rapport pondéral de glitazone au composé de formule (1) varie de 10-3 à 40, de préférence de 10-3 à 10, mieux encore de 10-3 à 1. To give an order of magnitude, the weight ratio of glitazone to the compound of formula (1) varies from 10-3 to 40, preferably from 10-3 to 10, more preferably from 10-3 to 1.

Les compositions de l'invention sont préférablement administrées par voie parentérale ou mieux encore par voie orale, les autres voies d'administration n'étant cependant pas exclues, telles que par exemple l'administration par voie rectale. The compositions of the invention are preferably administered parenterally or, more preferably, orally, the other routes of administration not however being excluded, such as, for example, rectal administration.

Lorsque l'administration par voie orale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de gélules, comprimés effervescents, comprimés nus ou enrobés, sachets, dragées, ampoules ou solutés buvables, microgranules ou formes à libération prolongée. When oral administration is contemplated, the compositions of the invention are in the form of capsules, effervescent tablets, naked or coated tablets, sachets, dragees, ampoules or oral solutes, microgranules or sustained-release forms.

Lorsque l'administration par voie parentérale est envisagée, les compositions de l'invention se trouvent sous la forme de solutés et suspensions injectables conditionnées en ampoules ou flacons pour perfusion veineuse lente. When parenteral administration is envisaged, the compositions of the invention are in the form of injectable solutes and suspensions packaged in ampoules or vials for slow venous perfusion.

Les formes pour l'administration orale sont préparées par mélange de la substance active avec différents types d'excipients ou de véhicules tels que des charges, des agents de désagrégation (ou de délitement), des liants, des colorants, des agents correcteurs de goût et analogues, et puis, mise en forme du mélange. Forms for oral administration are prepared by mixing the active substance with different types of excipients or carriers such as fillers, disintegrating agents (or disintegrating agents), binders, colorants, taste correcting agents. and the like, and then shaping the mixture.

Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation galénique. The dye may be any of those authorized for galenic use.

Des exemples d'agents correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe, le bornéol et la cannelle en poudre. Examples of taste correcting agents include cocoa powder, mint, borneol and cinnamon powder.

Comme exemples de liants, on peut citer la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'acide alginique, le carbomer, la carboxyméthylcellulose, la dextrine, l'éthylcellulose, l'amidon, l'alginate de sodium, le polyméthacrylate, la maltodextrine, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'éthylcellulose, la methylcellulose et la gomme guar. Examples of binders that may be mentioned are polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, alginic acid, carbomer, carboxymethylcellulose, dextrin, ethylcellulose, starch, sodium alginate, polymethacrylate, maltodextrin, liquid glucose, magnesium aluminum silicate, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose and guar gum.

En tant qu'agent de désagrégation, il est possible d'utiliser l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose de sodium, le dioxyde de silicium colloïdal, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, la cellulose en poudre, l'amidon prégélatiné, l'alginate de sodium et le glycolat d'amidon et de sodium. As a disintegrating agent, it is possible to use alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, crospovidone, guar gum, magnesium aluminum silicate, methylcellulose, microcrystalline cellulose, cellulose powder, pregelatinized starch, sodium alginate and sodium starch glycolate.

Des charges sont, par exemple, la cellulose, le lactose, l'hydrogénophosphate de calcium et la cellulose microscristalline. Fillers are, for example, cellulose, lactose, calcium hydrogenphosphate and microscrystalline cellulose.

Les comprimés peuvent être obtenus de façon conventionnelle par compression de granulés en présence d'un ou plusieurs lubrifiants. Des lubrifiants appropriés sont le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, l'huile de ricin hydrogénée, l'huile végétale hydrogénée, l'huile minérale allégée, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfat de sodium, le fumarate de sodium stéarylé, l'acide stéarique, le talc et le stéarate de zinc. The tablets may be conventionally obtained by compression of granules in the presence of one or more lubricants. Suitable lubricants are calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil, lightened mineral oil, magnesium stearate, polyethylene glycol, sodium benzoate sodium lauryl sulphate, stearyl sodium fumarate, stearic acid, talc and zinc stearate.

Ces comprimés peuvent être ensuite enrobés de l'aide de polymères en solution ou suspension, tels que l'hydroxypropylméthylcellulose ou l'éthylcellulose. These tablets may then be coated with solution or suspension polymers, such as hydroxypropyl methylcellulose or ethylcellulose.

Les granulés utilisés pour ce faire sont par exemple préparés par mise en oeuvre du procédé de granulation par voie humide à partir d'un mélange des principes actifs avec un ou plusieurs excipients tels qu'un liant, un agent de délitement (ou agent de désagrégation) et une charge. The granules used for this purpose are for example prepared by carrying out the wet granulation process from a mixture of the active ingredients with one or more excipients such as a binder, a disintegrating agent (or disintegrating agent). ) and a charge.

Pour l'obtention de capsules dures, le mélange des principes actifs avec une charge appropriée (par exemple du lactose) est incorporé dans des capsules de gélatine vides éventuellement en présence d'un agent lubrifiant tel que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc ou le stéarate de zinc. In order to obtain hard capsules, the mixture of the active ingredients with a suitable filler (for example lactose) is incorporated into empty gelatin capsules, optionally in the presence of a lubricating agent such as magnesium stearate or stearic acid. talc or zinc stearate.

Des gélules ou capsules souples sont préparées par solubilisation des principes actifs dans un solvant approprié (par exemple du polyéthylèneglycol) puis incorporation dans des capsules souples. Capsules or soft capsules are prepared by solubilization of the active ingredients in a suitable solvent (for example polyethylene glycol) and incorporation into soft capsules.

Les formes pour l'administration parentérale sont obtenues de façon conventionnelle par mélange des principes actifs avec des tampons, des agents stabilisants, des conservateur, des agents solubilisant, des agents isotoniques et des agents de mise en suspension. Conformément aux techniques connues, ces mélanges sont ensuite stérilisés puis conditionnés sous la forme d'injections intraveineuses. Forms for parenteral administration are conventionally obtained by mixing the active ingredients with buffers, stabilizing agents, preservative, solubilizing agents, isotonic agents and suspending agents. In accordance with known techniques, these mixtures are then sterilized and then packaged in the form of intravenous injections.

A titre de tampon, l'homme du métier pourra utiliser des tampons à base de sels de phosphate organique. As a buffer, those skilled in the art may use buffers based on organic phosphate salts.

Des exemples d'agents de mise en suspension englobent le méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'acacia et la carboxyméthylcellulose sodique. Examples of suspending agents include methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, acacia and sodium carboxymethylcellulose.

Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide ou le macrogol. Examples of the solubilizing agent include castor oil solidified with polyoxethylene, polysorbate 80, nicotinamide or macrogol.

En outre, des stabilisants utiles selon l'invention sont le sulfite de sodium et le métasulfite de sodium, tandis que l'on peut citer le phydroxybenzoate de sodium, l'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol en tant que conservateurs. Pour la préparation de solution ou de suspension orale, les principes actifs sont dissous ou mis en suspension dans un véhicule approprié avec un agent dispersant, un agent humectant, un agent de mise en suspension (par exemple la polyvinylpyrrolidone), un conservateur (tel que le méthylparaben ou le propylparaben), un agent correcteur de goût ou un colorant. In addition, useful stabilizers according to the invention are sodium sulfite and sodium metasulfite, while sodium hydroxybenzoate, sorbic acid, cresol and chlorocresol can be mentioned as preservatives. For the preparation of solution or oral suspension, the active ingredients are dissolved or suspended in a suitable vehicle with a dispersing agent, a humectant, a suspending agent (for example polyvinylpyrrolidone), a preservative (such as methylparaben or propylparaben), a taste correcting agent or dye.

Pour la préparation de suppositoires, les principes actifs sont mélangés de façon connue en soi à un constituant de base approprié tel que du polyéthylèneglycol ou des glycérides hémi-synthétiques. For the preparation of suppositories, the active ingredients are mixed in a manner known per se with a suitable basic component such as polyethylene glycol or semi-synthetic glycerides.

Pour la préparation de microcapsules, les principes actifs sont combinés à des diluants appropriés, des stabilisants appropriés, des agents favorisant la libération prolongée des substances actives ou tout autre type d'additif pour la formation d'un noyau central qui est ensuite revêtu d'un polymère approprié (par exemple une résine hydrosoluble ou une résine insoluble dans l'eau). Les techniques connues de l'homme du métier seront utilisées à cet effet. For the preparation of microcapsules, the active ingredients are combined with suitable diluents, suitable stabilizers, agents promoting the sustained release of the active substances or any other type of additive for the formation of a central core which is then coated with a suitable polymer (for example a water-soluble resin or a water insoluble resin). The techniques known to those skilled in the art will be used for this purpose.

Les microcapsules ainsi obtenues sont ensuite éventuellement formulées dans des unités de dosage appropriées. The microcapsules thus obtained are then optionally formulated in appropriate dosage units.

La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une glitazone en association avec un composé de formule (1) tel que défini ci- The present invention also relates to the use of a glitazone in combination with a compound of formula (1) as defined above.

dessus pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non insulino-dépendant. for the preparation of a combination drug for treating diabetes, particularly non-insulin-dependent diabetes.

Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation de glitazone en association avec ledit composé de formule (1) pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à réduire l'hyperglycémie du diabète non insulino-dépendant. According to another of its aspects, the invention relates to the use of glitazone in combination with said compound of formula (1) for the preparation of a combination medicament for reducing the hyperglycemia of noninsulin-dependent diabetes.

La présente invention a aussi pour objet un procédé pour traiter le diabète, plus particulièrement le diabète non-insulin dépendant, d'un mammifère, comprenant l'administration chez ledit mammifère de la composition selon la présente invention. The present invention also relates to a method for treating diabetes, more particularly mammalian non-insulin-dependent diabetes, comprising administering to said mammal the composition according to the present invention.

Les glitazones sont généralement administrées à des doses variant d'environ 5 mg à environ 2500 mg par jour et plus spécifiquement d'environ 50 mg à environ 1500 mg par jour. La glitazone préférée est la rosiglitazone et est utilisée à des doses variant d'environ 5 mg à environ 10 mg par jour. Une autre glitazone préférée est la pioglitazone et est administrée à des doses d'environ 50 mg à environ 200 mg par jour. Glitazones are generally administered at doses ranging from about 5 mg to about 2500 mg per day and more specifically from about 50 mg to about 1500 mg per day. The preferred glitazone is rosiglitazone and is used in doses ranging from about 5 mg to about 10 mg per day. Another preferred glitazone is pioglitazone and is administered at doses of about 50 mg to about 200 mg per day.

Le composé de formule (1), lui, est administré généralement à des doses variant d'environ 25 à 200 mg par jour. The compound of formula (1), it is administered generally in doses ranging from about 25 to 200 mg per day.

Lorsque la glitazone et le composé de formule (1) sont incorporés dans la même dose unitaire, la dose unitaire comprend préférablement de 1 mg à 1 g de glitazone et 12,5 à 200 mg de composé de formule (1) (la dose dépendant notamment des actifs considérés). When glitazone and the compound of formula (1) are incorporated in the same unit dose, the unit dose preferably comprises from 1 mg to 1 g of glitazone and 12.5 to 200 mg of compound of formula (1) (the dose dependent including assets considered).

La posologie dépend naturellement de l'actif considéré, du mode d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge du patient et de son état. The dosage naturally depends on the active agent, the mode of administration, the therapeutic indication, the age of the patient and his condition.

Des exemples concrets mais non limitatifs de l'invention vont maintenant être présentés. Les pourcentages donnés sont exprimés en poids sauf mention contraire. Concrete but non-limiting examples of the invention will now be presented. The percentages given are expressed by weight unless otherwise indicated.

EXEMPLE 1 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

EXAMPLE 1 A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2 <SEP> - <SEP> (2, <SEP> 4-d <SEP> ioxoth <SEP> i <SEP> azol <SEP> id <SEP> i <SEP> n-5-yl) <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 63, <SEP> 7 <SEP> %
<tb> ethoxy]benzonitrile*
<tb> Rosiglitazone <SEP> 4 <SEP> 5,1 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 18 <SEP> mg <SEP> 22, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> %
<tb>
* ou encore appelé 5-[2-(4-cyanophénoxy)ethyl)]thiazolidine-2, 4-dione. <Tb>
<tb> 4- [2 <SEP> - <SEP> (2, <SEP> 4-d <SEP> ioxoth <SEP> i <SEP> azol <SEP> id <SEP> i <SEP> n-5- yl) <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 63, <SEP> 7 <SEP>%
<tb> ethoxy] benzonitrile *
<tb> Rosiglitazone <SEP> 4 <SEP> 5.1 <SEP>%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 18 <SEP> mg <SEP> 22, <SEP> 9 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP>%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>%
<Tb>
or also called 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl)] thiazolidine-2,4-dione.

EXEMPLE 2 :
On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

EXAMPLE 2
A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> %
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Rosiglitazone <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 15,5 <SEP> mg <SEP> 19, <SEP> 4 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 0,5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> %
<tb> <Tb>
<tb> 4- [2- (2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP>%
<tb> yl) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Rosiglitazone <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 15.5 <SEP> mg <SEP> 19, <SEP> 4 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP>%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 0.5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>%
<Tb>

EXEMPLE 3 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

EXAMPLE 3 A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2 <SEP> - <SEP> (2, <SEP> 4-d <SEP> ioxoth <SEP> iazol <SEP> id <SEP> i <SEP> n-5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 72, <SEP> 2 <SEP> %
<tb> yl)ethoxy]benzonitrile
<tb> Rosiglitazone <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2,9 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 22,5 <SEP> mg <SEP> 16,2 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 7 <SEP> mg <SEP> 5,1 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 7%
<tb> <Tb>
<tb> 4- [2 <SEP> - <SEP> (2, <SEP> 4-d <SEP> ioxoth <SEP> iazole <SEP> id <SEP> i <SEP> n-5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 72, <SEP> 2 <SEP>%
<tb> yl) ethoxy] benzonitrile
<tb> Rosiglitazone <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2.9 <SEP>%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 22.5 <SEP> mg <SEP> 16.2 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP>%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 7 <SEP> mg <SEP> 5.1 <SEP>%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 7%
<Tb>

EXEMPLE 4 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

EXAMPLE 4 A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2-(2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 71,4 <SEP> %
<tb> yl)ethoxy]benzonitrile
<tb> Rosiglitazone <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 5,7 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 14,3 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2,9 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 7 <SEP> mg <SEP> 5,0 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0,7 <SEP> %
<tb>
EXEMPLE 5 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

<Tb>
<tb> 4- [2- (2,4-dioxothiazolidin-5- <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> 71.4 <SEP>%
<tb> yl) ethoxy] benzonitrile
<tb> Rosiglitazone <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 5.7 <SEP>%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 14.3 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 2.9 <SEP>%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 7 <SEP> mg <SEP> 5.0 <SEP>%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0.7 <SEP>%
<Tb>
EXAMPLE 5 A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2- <SEP> (2, <SEP> 4-d <SEP> ioxothiazolid <SEP> in-5- <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 79, <SEP> 5 <SEP> %
<tb> yi) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Rosiglitazone <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 27,5 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 6,5 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 8%
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> %
<tb> <Tb>
<tb> 4- [2- <SEP> (2, <SEP> 4-d <SEP> ioxothiazolid <SEP> in-5- <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 79, <SEP> 5 <SEP >%
<tb> yi) <SEP> ethoxy] <SEP> benzonitrile
<tb> Rosiglitazone <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP>%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 27.5 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 6.5 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP>%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 8%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>%
<Tb>

EXEMPLE 6 : On prépare un comprimé ayant la composition suivante :

EXAMPLE 6 A tablet having the following composition is prepared:

<tb>
<tb> 4-[2- <SEP> (2, <SEP> 4-d <SEP> ioxoth <SEP> iazolid <SEP> in-5- <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 79,1 <SEP> %
<tb> yl)ethoxy]benzonitrile
<tb> Rosiglitazone <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 3,2 <SEP> %
<tb> Lactose <SEP> poudre <SEP> fine <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 9,9 <SEP> %
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 6,5 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> %
<tb> Croscarmellose <SEP> sodique <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 7%
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> Mg <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6%
<tb> <Tb>
<tb> 4- [2- <SEP> (2, <SEP> 4-d <SEP> ioxoth <SEP> iazolid <SEP> in-5- <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 79.1 <SEP>%
<tb> yl) ethoxy] benzonitrile
<tb> Rosiglitazone <SEP> 8 <SEP> mg <SEP> 3,2 <SEP>%
<tb> Lactose <SEP> Powder <SEP> Fine <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> 9.9 <SEP>%
<tb> Hydroxy <SEP> propyl <SEP> cellulose <SEP> 6.5 <SEP> mg <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP>%
<tb> Croscarmellose <SEP> Sodium <SEP> 12 <SEP> mg <SEP> 4, <SEP> 7%
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Mg <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 0, <SEP> 6%
<Tb>

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique comprenant, en tant que principes actifs, (i) au moins une glitazone et (ii) au moins un composé de formule (1) en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, le composé de formule (1) étant défini de la manière suivante : A pharmaceutical composition comprising, as active ingredients, (i) at least one glitazone and (ii) at least one compound of formula (1) in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, the compound of formula (1) being defined as follows:

dans laquelle A représente un groupe hydrocarboné, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, in which A represents a hydrocarbon group, saturated or unsaturated, linear or branched, comprising from 2 to 16 carbon atoms,

D représente une structure aromatique mono-, bi-ou tricyclique, homo-ou hétérocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes,D represents a mono-, bi- or tricyclic, homo- or heterocarbonated aromatic structure that may include one or more heteroatoms,

X représente un substituant de la structure aromatique, choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle dans lequel les groupements alcoxy et alkyle sont définis comme précédemment, un groupe aryle défini comme une structure cyclique aromatique comportant un ou deux cycles incluant éventuellement un ou deux hétéroatomes dans le cycle comme par exemple un phényle ou un a-ou p-naphty ! e, un groupe arylalkyle dans lequel le groupement alkyle est défini comme précédemment et le groupement aryle est défini comme précédemment et comporte éventuellement un ou plusieurs substituants, un groupe arylalkylaryle dont les fractions arylalkyl et aryle sont définis comme précédemment, un halogène, un trifluorométhyle, un cyano, un hydroxy, un nitro, un amino, un carboxyle, un alcoxy carbonyle, un carboxamide, un sulfonyl, un sulfone, un sulfonamide, un sulfamoyle, un alcoylsulfonylamino, un acylamino, un trifluorométhoxy, X represents a substituent of the aromatic structure, selected from hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyalkyl group in which the alkoxy and alkyl groups are defined as above, an aryl group defined as an aromatic ring structure having one or two rings optionally including one or two heteroatoms in the ring such as for example a phenyl or a-or p-naphthyl! e, an arylalkyl group in which the alkyl group is defined as above and the aryl group is defined as above and optionally comprises one or more substituents, an arylalkylaryl group whose arylalkyl and aryl moieties are defined as above, a halogen, a trifluoromethyl, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxyl, alkoxycarbonyl, carboxamide, sulfonyl, sulfone, sulfonamide, sulfamoyl, alkylsulfonylamino, acylamino, trifluoromethoxy,

n est un nombre entier allant de 1 à 3. n is an integer ranging from 1 to 3.

représente pas le groupe 4-chlorophényle. does not represent the 4-chlorophenyl group.

"'-, avec la restriction que si A représente le radical butyle (X) n-fD ne "-, with the proviso that if A represents the butyl radical (X) n-fD

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la glitazone est un composé de formule générale (II) suivante : 2. Composition according to claim 1, characterized in that glitazone is a compound of general formula (II) below:

dans laquelle : in which :

E représente une structure aromatique mono-, bi-ou tricyclique, hydrocarbonée pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes, cette structure pouvant éventuellement être substituée par au moins un radical alkyle (C1C6) ou acétyle, ou éventuellement former un cycle à 5 ou 6 chaînons avec le radical méthylène attenant à Y, n est égal à 1,2 ou 3,E represents a hydrocarbon mono-, bi- or tricyclic aromatic structure which may include one or more heteroatoms, this structure possibly being substituted by at least one alkyl (C1C6) or acetyl radical, or possibly forming a 5- or 6-membered ring with the methylene radical attached to Y, n is equal to 1.2 or 3,

Y représente un atome d'oxygène, une fonction-NHCO-,-CONH-ou - CO- ; etY represents an oxygen atom, an NHCO -, - CONH- or - CO- function; and

F figure un groupe aminé ou un groupe hydrocarboné aromatique ou non aromatique, cyclique ou bicyclique, contenant éventuellement un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou l'azote, les groupes aminé et hydrocarboné pouvant présenter au moins une substitution choisie parmi un radical alkyle (C1-C6), un atome d'halogène, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical acétyle ou un radical trifluorométhyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable. F is an amino group or an aromatic or nonaromatic hydrocarbon group, cyclic or bicyclic, optionally containing a heteroatom chosen from oxygen or nitrogen, the amine and hydrocarbon groups possibly having at least one substitution chosen from an alkyl radical (C1 -C6), a halogen atom, an aryl or heteroaryl radical, an acetyl radical or a trifluoromethyl radical, or a pharmaceutically acceptable salt.

3. Composition selon la revendication 1 ou 2, pour traiter le diabète. 3. The composition of claim 1 or 2 for treating diabetes.

4. Composition selon la revendication 3, pour traiter le diabète non insuline-dépendant. 4. The composition of claim 3 for treating noninsulin-dependent diabetes.

5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la glitazone au composé de formule (1) varie de 10-3 à 40, de préférence de 10-3 à 10, mieux encore de 10-3 à 1. 5. Pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the weight ratio of glitazone to the compound of formula (1) varies from 10-3 to 40, preferably from 10-3 to 10, better still 10-3 to 1.

6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la glitazone est choisie parmi la Rosiglitazone, Pioglitazone, Isaglitazone, KRP 297, CS 011, T 174, NP 0110, Englitazone, Darglitazone et Ciglitazone. 6. Pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the glitazone is chosen from Rosiglitazone, Pioglitazone, Isaglitazone, KRP 297, CS 011, T 174, NP 0110, Englitazone, Darglitazone and Ciglitazone.

7. Composition pharmaceutique selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la glitazone est choisie parmi la Rosiglitazone, la Pioglitazone, l'Isaglitazone et le KRP 297. 7. Pharmaceutical composition according to the preceding claim, characterized in that the glitazone is selected from Rosiglitazone, Pioglitazone, Isaglitazone and KRP 297.

8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi : - la 5-[3- (4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5- (2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione 8. Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the compound of formula (1) is chosen from: - 5- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] thiazolidine-2,4-dione 5- (2-Phenoxyethyl) thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione

- la 5- [1-hydroxy-2- (4-fiuorophénoxy) ] éthyl thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [2-hydroxy-3- (4-fiuorophénoxy) ] propyl thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-naphtyloxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables. 5- [1-Hydroxy-2- (4-fluorophenoxy)] ethylthiazolidine-2,4-dione; 5- [2-hydroxy-3- (4-fluorophenoxy)] propylthiazolidine-2,4-dione; 5- [1-methyl-2-phenoxyethyl] thiazolidine-2,4-dione; 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl)] thiazolidine-2,4-dione; 5- [2- 2-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (2-naphthyloxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione and their pharmacologically acceptable salts.

9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4dione. 9. Composition according to claim 8, characterized in that the compound of formula (1) is 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl]] thiazolidine-2,4-dione.

10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, appropriée à une administration par voie orale. 10. A composition according to any one of the preceding claims suitable for oral administration.

11. Utilisation de glitazone en association avec un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète. 11. Use of glitazone in combination with a compound of formula (1) as defined in claim 1 for the preparation of a combination medicament for treating diabetes.

12. Utilisation selon la revendication 11, pour la préparation d'une association médicamenteuse destinée à traiter le diabète non insulindépendant. 12. Use according to claim 11 for the preparation of a combination drug for treating non-insulin-dependent diabetes.

13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que la glitazone présente la formule (II) telle que définie dans la revendication 2. 13. Use according to any one of claims 11 and 12, characterized in that the glitazone has the formula (II) as defined in claim 2.

14. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la glitazone est choisie parmi la Rosiglitazone, Pioglitazone, Isaglitazone, KRP 297, CS 011, T 174, NP 0110, Englitazone, Darglitazone et Ciglitazone. 14. Use according to the preceding claim, characterized in that the glitazone is selected from Rosiglitazone, Pioglitazone, Isaglitazone, KRP 297, CS 011, T 174, NP 0110, Englitazone, Darglitazone and Ciglitazone.

15. Utilisation selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisée en ce que le composé de formule (1) est choisi parmi : - la 5-[3- (4-fluorophénoxy) propyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5- (2-phénoxyéthyl) thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione 15. Use according to one of claims 11 to 14, characterized in that the compound of formula (1) is chosen from: - 5- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] thiazolidine-2,4-dione - 5- (2-Phenoxyethyl) thiazolidine-2,4-dione; 5- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione;

- la 5-i [1-hydroxy-2- (4-fluorophénoxy) ] éthyl thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [2-hydroxy-3- (4-fluorophénoxy)] propy thiazolidine-2, 4-dione - la 5- [1-méthyl-2-phénoxyéthyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (4-cyanophénoxy) ethyl) ] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-fluorophénoxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione - la 5-[2- (2-naphtyloxy) ethyl] thiazolidine-2, 4-dione et leurs sels pharmacologiquement acceptables. 5-i [1-Hydroxy-2- (4-fluorophenoxy)] ethylthiazolidine-2,4-dione; 5- [2-hydroxy-3- (4-fluorophenoxy)] propythiazolidine-2,4- dione - 5- [1-methyl-2-phenoxyethyl] thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl]] thiazolidine-2,4-dione 5- [2- (2-fluorophenoxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione - 5- [2- (2-naphthyloxy) ethyl] thiazolidine-2,4-dione and their pharmacologically acceptable salts.

16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 11 à 15, caractérisée en ce que l'association médicamenteuse se présente sous la forme d'une dose unitaire contenant une glitazone et un composé de formule (1) tel que défini dans la revendication 1. 16. Use according to any one of claims 11 to 15, characterized in that the combination is in the form of a unit dose containing a glitazone and a compound of formula (1) as defined in claim 1 .

17. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que la dose unitaire comprend de 1 mg à 1 g de glitazone et de 12,5 à 200 mg de composé de formule (1). 17. Use according to the preceding claim, characterized in that the unit dose comprises 1 mg to 1 g of glitazone and 12.5 to 200 mg of compound of formula (1).