FR2812878A1 - New tricyclic 2-(cyclic amino)-benzimidazole derivatives, are poly-(ADP-ribose) polymerase inhibitors useful e.g. for treating cardiovascular, neurodegenerative, inflammatory, immunological or tumor diseases - Google Patents

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Abstract

Tricyclic 2-(cyclic amino)-benzimidazole derivatives (I) are new. Also new are intermediates (II). Benzimidazole derivatives for formula (I), in the form of enantiomers, diastereomers or their mixtures (including racemic mixtures), and their acid addition salts are new. R1 = H, T, halo, NO2 or OT; T = 1-4C alkyl; R2, R'2 = H or T; X = NR3R4 or CR'3R'4; n, m = 1 or 2; R3 = H or T (giving a quaternary ammonium structure); or is absent; R4 = H, R, 3-7C cycloalkyl, 3-7C heterocycloalkyl (optionally substituted (os) by T or COOR), -(CH2)p-Het1, -COHet2, benzoyl (os by halo), -(CH2)pCOOR, phenylsulfonyl (os by halo, CF3, T, NO2 or OT) or -(CH2)p-Ph'; R = 1-6C alkyl; p = 0-4; Het1 = pyridyl, aminopyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl or thienyl (all os by T); Het2 = furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or imidazolyl; Ph' = phenyl (os by 1-3 of T, NO2, NH2, OH, halo, CF3, OT, (1-4C) alkoxyphenyl, NHT, NT2, NHCHO or NHCOR'; R' = OT or T (os by NMe2); R'3 = H, NR5R6, N<+>(R5)3, NHCOR7, CONHR5, COR7, NHCONH2, OH or CH2OH; R'4 = H, -(CH2)p-Ph (os in the ring by 1-3 of T, NO2, NH2, halo, CF3 or OT), -(CH2)p-Het3, -(CH2)NR7R8 or -NR7R8 (provided that if R'4 = NR7R8, then R'3 is other than NR5R6, NHCOR7, NHCONH2 or OH); R5, R6 = H or T; R7, R8 = T or OT; or NR7R8 = 5-7 membered saturated ring, os on C or N (including the N to which R7 and R8 are bonded, giving a quaternary ammonium structure) by T or COOR''; Het3 = imidazolyl (os by T), pyridyl, aminopyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl or pyridazinyl; R'' = phenyl or (1-4C) alkylphenyl; provided that compounds (I; R1, R2, R2' = H; m, n = 1; X = CHR'4; R'4 = imidazol-4-yl or 5-methyl-imidazol-4-yl), i.e. (I'), are excluded. Independent claims are included for: (i) preparation of (I); (ii) new benzimidazole derivative intermediates of formula (II); (iii) and (iii) the use of (I), including (I'), for preparing a medicament for treating or preventing disorders involving the enzyme poly-(ADP-ribose) polymerase (PARP). A = leaving group.

Description

<Desc/Clms Page number 1> <Desc / Clms Page number 1>

DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOLE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
The present invention relates to benzimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic application.

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I)

Figure img00010001

dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy,
R2 et R2' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
X représente un atome d'azote ou un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2, et dans le cas où X représente un atome d'azote :
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle pour donner des composés de formule (1) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, The present invention relates to compounds corresponding to formula (I)
Figure img00010001

in which
R1 represents a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group, a halogen atom, a nitro group or a (C1-C4) alkoxy group,
R2 and R2 'represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group,
X represents a nitrogen atom or a carbon atom, n is equal to 1 or 2, m is equal to 1 or 2, and in the case where X represents a nitrogen atom:
R3 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group to give compounds of formula (1) comprising a quaternary ammonium or else does not exist to give compounds of formula (I) comprising a secondary or tertiary amine ,
R4 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C3-C7) cycloalkyl group,

<Desc/Clms Page number 2><Desc / Clms Page number 2>

un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle, un groupe pyridazinyle ou un groupe imidazolyle, un groupe furylcarbonyle, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)PCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alcoxy, un groupe-NHCHO ou un groupe NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4)alkyle, et dans le cas où X représente un atome de carbone :
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe -CONHR5, un groupe-COR7, un groupe -NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe -CH20H,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe (C1-C4)alcoxy, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe pyridyle, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle ou un groupe pyridazinyle ou bien, un groupe -(CH2),NR7R8, où t est égal à 0 ou 1, a benzyl group optionally substituted on the phenyl ring by a halogen atom, a trifluoromethyl group, a (C1-C4) alkyl group, a nitro group or a (C1-C4) alkoxy group, a heteroaryl group chosen from a pyridyl group , an aminopyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group or an imidazolyl group, a furylcarbonyl group, a (C1-C4) alkylcarbonyl group, a - (CH2) PCOOR group where p can vary from 0 to 4 and where R represents a (C1-C6) alkyl group, a phenylsulfonyl group optionally substituted on the phenyl ring by a halogen atom, a trifluoromethyl group, a (C1-C4) alkyl group, a nitro group or a (C1-) group C4) alkoxy or else a phenyl group optionally substituted with one to three groups chosen independently of one another from: a (C1-C4) alkyl group, a nitro group, an amino group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a (C1-C4) alkoxy group, a -NHCHO group or an NHCOR group, where R represents a (C1-C4) alkyl group, and in the case where X represents a carbon atom:
R3 represents a hydrogen atom, a group -NR5R6, a group -NHCOR7, a group -CONHR5, a group-COR7, a group -NHCONH2, a group-OH or a group -CH20H,
R4 represents a hydrogen atom, a phenyl group optionally substituted by one to three groups chosen independently of one another from: a (C1-C4) alkyl group, a nitro group, an amino group, an atom of halogen, a trifluoromethyl group or a (C1-C4) alkoxy group, a heteroaryl selected from an imidazolyl group, optionally substituted by a (C1-C4) alkyl group, a pyridyl group, an aminopyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group or a pyridazinyl group or else a group - (CH2), NR7R8, where t is equal to 0 or 1,

<Desc/Clms Page number 3><Desc / Clms Page number 3>

sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, et-OH,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle. with the proviso that when R4 represents a group -NR7R8, R3 is different from the groups -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, and-OH,
R5 and R6 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group,
R7 and R8 represent, independently of one another, a (C1-C4) alkyl group or together form a saturated ring comprising 5 to 7 members, optionally comprising an additional nitrogen atom, this ring possibly being substituted by a (C1-C4) alkyl group on a carbon atom or else on a nitrogen atom, including on the nitrogen atom to which the groups R7 and R8 are bonded to form a quaternary ammonium, among which there may be mentioned a piperidin-1-yl group, a pyrrolidin-1-yl group or a piperazin-1-yl group, excluding the two compounds for which R1 = R2 = R2 '= R3 = H, X = C, n = m = 1 and R4 represents either an imidazol-4-yl group or a 5-methyl-imidazol-4-yl group.

Ces deux composés sont divulgués dans la demande de brevet EP 646 583, comme composés n 16 et 17 du tableau, en tant que ligands des récepteurs sérotoninergiques de types 5-HT3 et 5-HT4. These two compounds are disclosed in patent application EP 646 583, as compounds 16 and 17 of the table, as ligands for serotoninergic receptors of the 5-HT3 and 5-HT4 types.

Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diasteréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. The compounds of formula (I) can contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.

Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. The compounds of the invention can exist in the form of bases or of addition salts with acids.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un groupe (Cq-Cr)alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié comportant de q à r atomes de carbone, q et r étant des nombres entiers ; On peut notamment citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-propyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, n-butyle, pentyle, etc - un atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, - un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone. On peut notamment citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou heptyle. In the context of the present invention, by: - a (Cq-Cr) alkyl group, a linear or branched saturated aliphatic group comprising from q to r carbon atoms, q and r being integers; Mention may in particular be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-propyl, butyl, isobutyl, tertbutyl, n-butyl, pentyl, etc. groups - a halogen atom, a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine, - a (C3-C7) cycloalkyl group, a cyclic alkyl group comprising from 3 to 6 carbon atoms. Mention may in particular be made of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or heptyl groups.

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Parmi les composé de formule (I) objets de la présente invention on peut citer les composés préférés pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R2' représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2,
R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, un groupe benzyle, un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle ou pyrimidinyle, un groupe furylcarbonyle, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un groupe -(CH2)pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe phénylsulfonyle ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un groupe -NHCHO,
Ou bien encore les composés préférés pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2' représentent un atome d'hydrogène,
X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1, Among the compounds of formula (I) which are subjects of the present invention, mention may be made of the preferred compounds for which
R1 represents a hydrogen atom,
R2 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group,
R2 'represents a hydrogen atom,
X represents a nitrogen atom, n is equal to 1 or 2, m is equal to 1 or 2,
R3 represents a hydrogen atom to give compounds of formula (I) comprising a quaternary ammonium or else does not exist to give compounds of formula (I) comprising a secondary or tertiary amine,
R4 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C3-C7) cycloalkyl group, a benzyl group, a heteroaryl group selected from a pyridyl or pyrimidinyl group, a furylcarbonyl group, a (C1-) group C4) alkylcarbonyl, a group - (CH2) pCOOR where p can vary from 0 to 4 and where R represents a (C1-C6) alkyl group, a phenylsulfonyl group or else, a phenyl group optionally substituted by one to three groups chosen independently each other from: a (C1-C4) alkyl group, a nitro group, an amino group, a halogen atom, a (C1-C4) alkoxy group or a -NHCHO group,
Or even the preferred compounds for which
R1 represents a hydrogen atom,
R2 and R2 'represent a hydrogen atom,
X represents a carbon atom, n is equal to 1 or 2, m is equal to 1,

<Desc/Clms Page number 5> <Desc / Clms Page number 5>

R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6, un groupe -NHCOR7, un groupe -CONHR5, un groupe -COR7, un groupe -NHCONH2, un groupe-OH ou un groupe -CH20H,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle, un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe pyridyle, un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe-NR7R8, R3 est différent des groupes -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, et -OH,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéndin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle. R3 represents a hydrogen atom, a group -NR5R6, a group -NHCOR7, a group -CONHR5, a group -COR7, a group -NHCONH2, a group-OH or a group -CH20H,
R4 represents a hydrogen atom, a phenyl group, a heteroaryl chosen from an imidazolyl group, optionally substituted by a (C1-C4) alkyl group or a pyridyl group, a group -NR7R8, with the proviso that when R4 represents a group- NR7R8, R3 is different from -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, and -OH groups,
R5 and R6 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group,
R7 and R8 represent, independently of one another, a (C1-C4) alkyl group or together form a saturated ring comprising 5 to 7 members, optionally comprising an additional nitrogen atom, this ring possibly being substituted by a (C1-C4) alkyl group on a carbon atom or else on a nitrogen atom, including on the nitrogen atom to which the groups R7 and R8 are bonded to form a quaternary ammonium, among which there may be mentioned a pipendin-1-yl group, a pyrrolidin-1-yl group or a piperazin-1-yl group, excluding the two compounds for which R1 = R2 = R2 '= R3 = H, X = C, n = m = 1 and R4 represents either an imidazol-4-yl group or a 5-methyl-imidazol-4-yl group.

Parmi ces derniers composés préférés, on préfère tout particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2' représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2 m est égal à 1 ou 2
R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire, Among these latter preferred compounds, the compounds of formula (I) for which
R1 represents a hydrogen atom,
R2 and R2 'represents a hydrogen atom,
X represents a nitrogen atom, n is equal to 1 or 2 m is equal to 1 or 2
R3 represents a hydrogen atom to give compounds of formula (I) comprising a quaternary ammonium or else does not exist to give compounds of formula (I) comprising a secondary or tertiary amine,

<Desc/Clms Page number 6> <Desc / Clms Page number 6>

R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe pyridyle, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle ou bien, un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un groupe-NHCHO,
Ou bien encore onpréfère tout particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels
R1 représente un atome d'hydrogène,
R2 et R2' représentent un atome d'hydrogène,
X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6 ou un groupe -CONHR5,
R4 représente un groupe phényle ou un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent de-NR5R6,
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,
R7 et R8 forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle ou un groupe pyrrolidin-1-yle,
On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaisons hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groups partant sont, par exemple les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partant ainsi que des références de R4 represents a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group, a (C3-C6) cycloalkyl group, a pyridyl group, a (C1-C4) alkylcarbonyl group or else, a phenyl group optionally substituted by one to three groups chosen independently of one another from: a (C1-C4) alkyl group, a nitro group, a halogen atom, a (C1-C4) alkoxy group or a -NHCHO group,
Or even more particularly preferred are the compounds of formula (I) for which
R1 represents a hydrogen atom,
R2 and R2 'represent a hydrogen atom,
X represents a carbon atom, n is equal to 1 or 2, m is equal to 1,
R3 represents a hydrogen atom, a group -NR5R6 or a group -CONHR5,
R4 represents a phenyl group or a group -NR7R8, with the proviso that when R4 represents a group -NR7R8, R3 is different from -NR5R6,
R5 and R6 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group,
R7 and R8 together form a saturated ring, comprising 5 to 7 members, this ring possibly being substituted by a (C1-C4) alkyl group on the nitrogen atom to which the R7 and R8 groups are bonded to form an ammonium quaternary, among which there may be mentioned a piperidin-1-yl group or a pyrrolidin-1-yl group,
The term “leaving group” means a group which can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with the departure of an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example. Such leaving groups are, for example, halogens, or an activated hydroxy group such as mesyl, tosyl, triflate, acetyl, etc. Examples of groups leaving as well as references from

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préparation sont données dans Advances Organic Chemistry , J.march, 3rd
Edition, Wiley Interscience, p 310-316. preparation are given in Advances Organic Chemistry, J.march, 3rd
Edition, Wiley Interscience, p 310-316.

Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé de formule (II), dans laquelle R1,
R2, R2' et n sont tels que définis précédemment et A représente un groupe partant, de préférence un halogène, en présence d'une amine de formule (III), dans laquelle X, R3, R4 et m sont tels que définis précédemment, dans un solvant qui peut être un alcool, tel que l'alcool isoamylique, un éther tel que le tétrahydrofurane ou le TGME (triethyleneglycol monomethylether) ou bien un hydrocarbure tel que le toluène à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant pour obtenir le composé de formule (1). La réaction peut s'effectuer en présence d'une base telle que la 2,6-diméthyllutidine, le tertiobutylate de sodium, en présence d'halogénures de métal alcalin tel le fluorure de potassium ou en présence de catalyseurs à base de palladium ou de nickel comme décrit par exemple dans la demande de brevet EP 646 583 ou J. Med. According to this process, a derivative of formula (II) is reacted, in which R1,
R2, R2 'and n are as defined above and A represents a leaving group, preferably a halogen, in the presence of an amine of formula (III), in which X, R3, R4 and m are as defined above, in a solvent which may be an alcohol, such as isoamyl alcohol, an ether such as tetrahydrofuran or TGME (triethyleneglycol monomethylether) or else a hydrocarbon such as toluene at a temperature between room temperature and the temperature of boiling the solvent to obtain the compound of formula (1). The reaction can be carried out in the presence of a base such as 2,6-dimethyllutidine, sodium tert-butoxide, in the presence of alkali metal halides such as potassium fluoride or in the presence of catalysts based on palladium or sodium. nickel as described for example in patent application EP 646 583 or J. Med.

Chem. (1986) 29 1178-1183, Tetrahedron Letters (1997) 32 5607-5610, Tetrahedron (1999) 55 12829-12842, Tetrahedron Letters (1999) 40 6875-6879. Chem. (1986) 29 1178-1183, Tetrahedron Letters (1997) 32 5607-5610, Tetrahedron (1999) 55 12829-12842, Tetrahedron Letters (1999) 40 6875-6879.

Lorsque le composé de formule (I) comporte une fonction amine primaire ou secondaire libre, il peut également être obtenu par réaction d'un dérivé de formule (II) avec une amine de formule (III) dans laquelle ladite fonction amine est protégée par un groupe classique de protection d'amine tel qu'un tertiobutylcarbamate (BOC). Le composé de formule (I) à fonction amine protégée ainsi obtenu est ensuite traité selon une des méthodes connues pour obtenir le composé (I) à fonction amine libre désiré. Des exemples de groupes protecteurs d'amine et de méthodes de déprotection sont notamment citées dans T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, Ed., 1991. When the compound of formula (I) contains a free primary or secondary amine function, it can also be obtained by reaction of a derivative of formula (II) with an amine of formula (III) in which said amine function is protected by a a classic amine protecting group such as a tert-butylcarbamate (BOC). The compound of formula (I) with a protected amine function thus obtained is then treated according to one of the known methods to obtain the compound (I) with a desired free amine function. Examples of amine protecting groups and deprotection methods are cited in particular in T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, Ed., 1991.

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schéma de synthèse 1

Figure img00080001
synthesis scheme 1
Figure img00080001

Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier, en particulier par réaction d'un composé de formule (IV), dans laquelle R1, R2, n et R2' sont tels que définis précédemment avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de phosphoryle. The compounds of formula (II) can be prepared according to operating conditions known to those skilled in the art, in particular by reaction of a compound of formula (IV), in which R1, R2, n and R2 'are as defined previously with a halogenating agent such as phosphoryl chloride.

Les composés de formule (IV) peuvent être préparés selon un procédé décrit dans le schéma de synthèse 2 ci-dessous. Selon une variante de ce procédé, une diamine de formule (V), dans laquelle R1, R2, R2' et n sont tels que définis précédemment est condensée avec un dérivé du phosgène tel que le carbonyle diimidazole (CDI). Selon une autre variante, un dérivé de formule (VI), dans laquelle R1 est tel que défini précédemment est alkylé par un agent alkylant de formule (VIII, R= (C1-C4)alkyle), dans laquelle R2 est tel que défini précédemment pour obtenir les produits de formule (VII) où n=1 et R'2=H, ou de formule (IX, R= (C1-C4)alkyle) et Y est un groupe partant), dans laquelle R2 et R2' sont tels que définis précédemment, pour obtenir les produits de formule (VII) où n=2. Les composés (VII) ainsi obtenus sont ensuite transformés en acides carboxyliques (VII, R=H) ou en dérivés d'acides tel que des chlorures d'acides (VII, R=CI) puis cyclisés selon des conditions opératoires connues de l'homme de métier pour obtenir directement les intermédiaires de formule (II) . Une approche similaire à cette deuxième variante est notamment décrite dans la demande de brevet JP 55111406 ou dans Tetrahedron Letters (1995) 36 1387-1390 The compounds of formula (IV) can be prepared according to a process described in Synthesis Scheme 2 below. According to a variant of this process, a diamine of formula (V), in which R1, R2, R2 'and n are as defined above is condensed with a phosgene derivative such as carbonyl diimidazole (CDI). According to another variant, a derivative of formula (VI), in which R1 is as defined above is alkylated with an alkylating agent of formula (VIII, R = (C1-C4) alkyl), in which R2 is as defined above to obtain the products of formula (VII) where n = 1 and R'2 = H, or of formula (IX, R = (C1-C4) alkyl) and Y is a leaving group), in which R2 and R2 'are as defined above, to obtain the products of formula (VII) where n = 2. The compounds (VII) thus obtained are then converted into carboxylic acids (VII, R = H) or into acid derivatives such as acid chlorides (VII, R = CI) and then cyclized according to operating conditions known from the those skilled in the art to directly obtain the intermediates of formula (II). An approach similar to this second variant is described in particular in patent application JP 55111406 or in Tetrahedron Letters (1995) 36 1387-1390

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Schéma 2

Figure img00090001
Diagram 2
Figure img00090001

Alternativement, les composés de formule (II) dans lesquels R2 et R'2 ne représentent pas des atomes d'hydrogène peuvent être préparé à partir des composés (II) correspondants dans lesquels R'2 représente un atome d'hydrogène par alkylation avec un réactif de type R'2Z dans lequel Z représente un groupe partant de préférence l'iode. Cette réaction peut s'effectuer dans un solvant de type diméthylformamide, éther ou tétrahydrofurane en présence d'une base, selon les méthodes connues de l'homme de métier. Alternatively, the compounds of formula (II) in which R2 and R'2 do not represent hydrogen atoms can be prepared from the corresponding compounds (II) in which R'2 represents a hydrogen atom by alkylation with a R'2Z type reagent in which Z represents a leaving group preferably iodine. This reaction can be carried out in a solvent of dimethylformamide, ether or tetrahydrofuran type in the presence of a base, according to methods known to those skilled in the art.

Les composés de formules (III), (V), (VI), (VIII) et (IX) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des conditions opératoires connues de l'homme du métier. The compounds of formulas (III), (V), (VI), (VIII) and (IX) are commercially available or can be prepared according to operating conditions known to those skilled in the art.

La présente invention a aussi pour objet les intermédiaires de synthèse de formule (II) qui sont nouveaux. A subject of the present invention is also the synthetic intermediates of formula (II) which are new.

Les exemples suivants illustrent la présente invention. The following examples illustrate the present invention.

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Exemple 1 : Préparation d'intermédiaires de formule (II). Example 1: Preparation of intermediates of formula (II).

1.1 Préparation de 2-chloro-4,5-dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-6- one (A = CI, R1 = H, R2 = R2' = H, n = 1)
Ce composé est obtenu à partir du composé 4H-imidazo[4,5,-ij]-quinoléin-

Figure img00100001

2,6-(1 H,5H)dione (IV), décrit dans le brevet Japonais : JP 55111406. Dans un tricol de 250 ml, équipé d'un reflux, on fait réagir au reflux 10 g de composé (IV) avec 38,6 ml d'oxychlorure de phosphore et 6,3 g de chlorure d'ammonium, pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, et versé sur de la glace à laquelle on ajoute une solution d'ammoniaque à 20%, sous forte agitation, jusqu'à obtention d'un PH=9. On extrait le mélange avec 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. On obtient 9,81 g d'un solide blanc qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Spectre RMN 1H (200 MHz, 8 ppm) DMSO D6 : 7,8 (d, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 4,5 (t, 2H), 3,0 ( t, 2H). 1.1 Preparation of 2-chloro-4,5-dihydro-6H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-6-one (A = CI, R1 = H, R2 = R2 '= H, n = 1)
This compound is obtained from the compound 4H-imidazo [4,5, -ij] -quinolin-
Figure img00100001

2,6- (1H, 5H) dione (IV), described in Japanese patent: JP 55111406. In a 250 ml three-necked flask, equipped with a reflux, 10 g of compound (IV) are reacted under reflux with 38.6 ml of phosphorus oxychloride and 6.3 g of ammonium chloride, over 1.5 hours. The reaction mixture is then cooled and poured onto ice to which a 20% ammonia solution is added, with vigorous stirring, until a PH = 9 is obtained. The mixture is extracted with 2 times 250 ml of ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. 9.81 g of a white solid are obtained, which solid is used as it is in the following step. 1H NMR spectrum (200 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 7.8 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 4.5 (t, 2H ), 3.0 (t, 2H).

1. 2 Préparation de 1-chloro-8,9-dihydro-7H-2,9-diaza-benzo[cd]azulen-6- one (A = CI, R1 = H, R2 = R2' = H, n = 2) 1.2.1Ester éthylique de l'acide 3-(2-chloro-benzimidazole-1-yl) butyrique Dans un tricol de 1 L avec agitation magnétique, ampoule d'addition et réfrigérant, on introduit sous atmosphère d'azote l'hydrure de sodium à 60% en dispersion dans l'huile (2,88g, 72mmoles), le lave 2 fois au pentane, rajoute un peu de diméthylformamide puis une solution de 4-bromobutyrate d'éthyle (14,78 g, 72 mmoles) dans de la diméthylformamide anhydre (200 mL). Après agitation pendant 1 heure à température ambiante, on additionne au mélange le 2-chloro-1 Hbenzimidazole (10,0 g, 65,5 mmoles) en solution dans de la diméthylformamide anhydre (200 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 65 C pendant 8 heures puis on le garder à température ambiante durant la nuit. Après évaporation de la diméthylformamide, on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec du chlorure de sodium saturé, la sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. Une flash chromatographie sur gel de silice (750 g) du brut (22 g) avec un gradient d'élution de 10 à 30 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole permet d'obtenir le composé du titre sous forme d'une huile jaune (16,58 g, 95%). 1.2 Preparation of 1-chloro-8,9-dihydro-7H-2,9-diaza-benzo [cd] azulen-6-one (A = CI, R1 = H, R2 = R2 '= H, n = 2) 1.2.1 3- (2-chloro-benzimidazol-1-yl) butyric acid ethyl ester In a 1 L three-necked flask with magnetic stirring, addition funnel and condenser, the 60% sodium hydride dispersed in oil (2.88g, 72mmol), washed twice with pentane, add a little dimethylformamide then a solution of ethyl 4-bromobutyrate (14.78g, 72mmol ) in anhydrous dimethylformamide (200 mL). After stirring for 1 hour at room temperature, 2-chloro-1 Hbenzimidazole (10.0 g, 65.5 mmol) dissolved in anhydrous dimethylformamide (200 mL) is added to the mixture. The reaction mixture is heated at 65 ° C. for 8 hours and then kept at room temperature overnight. After evaporation of the dimethylformamide, the residue is taken up in ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Flash chromatography on silica gel (750 g) of the crude (22 g) with an elution gradient of 10 to 30% ethyl acetate in petroleum ether gives the title compound under form of a yellow oil (16.58 g, 95%).

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RMN 1H (300 MHz, # ppm) CDCI3: 1,25 (t, 3H), 2,15 (quint., 2H), 2,40 (t, 2H), 4,15 (quad., 2H), 4,25, (t, 2H), 7,20- 7,40 (m, 2H), 7,70 (dd, 1 H)
1.2.2 Acide 3-(2-chloro-benzimidazole-1-yl) butyrique, sel de lithium
Dans un ballon monocol de 1 L avec agitation magnétique, on introduit l'ester éthylique (16,58 g, 62,2 mmoles) en solution dans du tétrahydrofurane (180 ml) puis ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (1,49 g, 24 mmoles, 100 ml d'eau distillée). On laisser réagir pendant la nuit à température ambiante, évapore le tétrahydrofurane et l'eau puis reprend le résidu dans de l'éther éthylique (2L) et agite pendant 2 heures. On filtre le précipité blanc obtenu, le lave à l'éther éthylique puis le sèche très soigneusement sous vide de pompe à palettes sur pentoxyde de phosphore pour obtenir le composé attendu sous forme de cristaux blancs (14 g, 92%). Le composé est utilisé tel quel pour l'étape suivante. 1H NMR (300 MHz, # ppm) CDCl3: 1.25 (t, 3H), 2.15 (quint., 2H), 2.40 (t, 2H), 4.15 (quad., 2H), 4 , 25, (t, 2H), 7.20-7.40 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H)
1.2.2 3- (2-Chloro-benzimidazol-1-yl) butyric acid, lithium salt
The ethyl ester (16.58 g, 62.2 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (180 ml) is introduced into a 1 L single neck flask with magnetic stirring, then an aqueous solution of lithium hydroxide (1, 49 g, 24 mmol, 100 ml of distilled water). The mixture is left to react overnight at room temperature, the tetrahydrofuran and water are evaporated off then the residue is taken up in ethyl ether (2L) and stirred for 2 hours. The white precipitate obtained is filtered, washed with ethyl ether and then dried very carefully under a vane pump vacuum over phosphorus pentoxide to obtain the expected compound in the form of white crystals (14 g, 92%). The compound is used as it is for the next step.

RMN 1 H (300 MHz, # ppm) DMSO D6 + # D2O: 1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1 H) LC-MS : MH+ = 239 (acide) 1.2.3 1-chloro-8,9-dihydro-7H-2,9a-diaza-benzo[cd]azulen-6-one Dans un tricol de 2L sous atmosphère d'argon, avec agitation mécanique, réfrigérant et ampoule d'addition on introduit le sel de lithium (11,95 g, 49,7 mmoles) puis ajoute du 1,2-dichloroéthane fraîchement distillé sur pentoxyde de phosphore (1 L). On ajoute rapidement sous agitation le chlorure d'oxalyle (8,55 mL, 102 mmoles) et chauffe le mélange réactionnel pendant 15 min vers 40 C. On ajoute au chlorure d'acide intermédiaire ainsi obtenu, le chlorure d'aluminium (19,54 g, 154,5 mmoles) et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir puis verse sur un mélange glace/sel et extrait au 1,2-dichloroéthane, lave la phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre puis évapore le solvant. Une flash chromatographie du brut (10,6 g) sur gel de silice (800 g) avec élution par 20% d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane permet l'obtention du produit attendu sous forme de cristaux blancs (7,06 g, 65 %). 1H NMR (300 MHz, # ppm) DMSO D6 + # D2O: 1.85 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 7.25 (m, 2H ), 7.55 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) LC-MS: MH + = 239 (acid) 1.2.3 1-chloro-8,9-dihydro-7H-2,9a-diaza -benzo [cd] azulen-6-one In a 2L three-necked flask under an argon atmosphere, with mechanical stirring, condenser and addition funnel, the lithium salt (11.95 g, 49.7 mmol) is introduced and then added freshly distilled 1,2-dichloroethane over phosphorus pentoxide (1 L). Oxalyl chloride (8.55 mL, 102 mmol) is added rapidly with stirring and the reaction mixture is heated for 15 min at around 40 C. To the intermediate acid chloride thus obtained, aluminum chloride (19, 54 g, 154.5 mmol) and heat the mixture under reflux for 3 hours. Allowed to cool then poured onto an ice / salt mixture and extracted with 1,2-dichloroethane, the organic phase washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and then the solvent evaporated. Flash chromatography of the crude (10.6 g) on silica gel (800 g) eluting with 20% ethyl acetate in dichloromethane allows the expected product to be obtained in the form of white crystals (7.06 g). , 65%).

RMN 1H (300 MHz, # ppm) CDCI3: 2,40 (quint., 2H), 3,15 (t, 2H), 4,40, (t, 2H), 7,35 (t, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H) 1H NMR (300 MHz, # ppm) CDCl3: 2.40 (quint., 2H), 3.15 (t, 2H), 4.40, (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.05 (d, 1H)

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LC-MS: MH+ = 221. LC-MS: MH + = 221.

1.3 Préparation de 2-chloro-5-méthyl-4,5-dihydro-6H-Imidazo[4,5,1- ij]quinoléin-6-one (A = CI, R1 = H, R2 = CH3, R2' = H, n = 1) 1. 3.1 Ester méthylique de l'acide 1-méthyl-3-(2-chlorobenzimidazole-1-yl)propionique Dans un tricol de 1 L sous atmosphère d'azote avec agitation magnétique, ampoule d'addition et réfrigérant, on introduit le 2-chloro-1 H-benzimidazole (15,25 g, 100 mmoles) en solution dans du chloroforme (100 mL). On ajoute ensuite le Triton B (47 mL, 110 mmoles) et le méthacrylate de méthyle (107 mL, 1 mole). On maintient la réaction au reflux pendant 2 heures, laisse refroidir puis évapore le chloroforme. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique 3 fois à l'eau et 1 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. Une flash chromatographie du brut (16,0 g) sur du gel de silice (1 kg) avec un gradient d'élution 30 à 70 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther de pétrole permet l'obtention du produit attendu sous forme de cristaux blancs (10,1g, 40%). 1.3 Preparation of 2-chloro-5-methyl-4,5-dihydro-6H-Imidazo [4,5,1-ij] quinolin-6-one (A = CI, R1 = H, R2 = CH3, R2 '= H, n = 1) 1. 3.1 Methyl ester of 1-methyl-3- (2-chlorobenzimidazol-1-yl) propionic acid In a 1 L three-necked flask under nitrogen atmosphere with magnetic stirring, addition funnel and refrigerant, 2-chloro-1 H-benzimidazole (15.25 g, 100 mmol) is introduced in solution in chloroform (100 mL). Then added Triton B (47 mL, 110 mmol) and methyl methacrylate (107 mL, 1 mole). The reaction is maintained at reflux for 2 hours, allowed to cool and then the chloroform evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate, the organic phase washed 3 times with water and once with saturated sodium chloride solution. Flash chromatography of the crude (16.0 g) on silica gel (1 kg) with an elution gradient of 30 to 70% of ethyl acetate in petroleum ether allows the expected product to be obtained. in the form of white crystals (10.1g, 40%).

RMN 1H (300 MHz, # ppm) DMSO De: 1,15, (d, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,25 (dd, 1H), 4,50 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,60 (m, 2H) 1.3.2 Acide 1-méthyl-3-(2-chloro-benzimidazole-1-yl) propionique, sel de lithium On obtient ce composé selon la méthode décrite dans la préparation au point 1.2 en traitant l'ester méthylique de l'acide 1-méthyl-3-(2-chloro-benzimidazole-1-yl) propionique par de l'hydroxyde de lithium. 1H NMR (300 MHz, # ppm) DMSO De: 1.15, (d, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.25 (dd, 1H), 4 , 50 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.60 (m, 2H) 1.3.2 1-Methyl-3- (2-chloro-benzimidazol-1-yl) propionic acid, salt of lithium This compound is obtained according to the method described in the preparation in point 1.2 by treating the methyl ester of 1-methyl-3- (2-chloro-benzimidazol-1-yl) propionic acid with lithium hydroxide .

RMN 1H (300 MHz, ô ppm) DMSO De+ # D2O: 1,35 (d, 3H), 2,60 (m, 1H), 4,10 (dd, 1 H), 4,40 (dd, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H) LC-MS: MH+ = 239 (acide).

Figure img00120001
1H NMR (300 MHz, ô ppm) DMSO De + # D2O: 1.35 (d, 3H), 2.60 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H ), 7.25 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (d, 1H) LC-MS: MH + = 239 (acid).
Figure img00120001

1.3.3 2-chloro-5-méthyl-4,5-dihydro-6H-lmidazo[4,5, 1-ij]quinoléin-6-one On obtient ce composé à partir du sel de lithium selon la méthode décrite dans la préparation au point 1 2, en le traitant successivement par du chlorure d'oxalyle qui 1.3.3 2-chloro-5-methyl-4,5-dihydro-6H-lmidazo [4,5, 1-ij] quinolin-6-one This compound is obtained from the lithium salt according to the method described in preparation in point 1 2, by treating it successively with oxalyl chloride which

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permet de préparer le chlorure d'acide intermédiaire, et par du chlorure d'aluminium. makes it possible to prepare the intermediate acid chloride, and by aluminum chloride.

RMN 1 H (300 MHz, # ppm) DMSO D6: 1,40 (d, 3H), 3,20 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H) LC-MS: MH+ = 221. 1 H NMR (300 MHz, # ppm) DMSO D6: 1.40 (d, 3H), 3.20 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (d, 1H) LC-MS: MH + = 221.

Exemple 2 2-(4-n-propyl-piperazine-1 -yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1 - ij]quinoléin-6-one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = R4 = H, X = N, R3 = npropyl, n = m = 1) (composé n 26 du tableau)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire de formule (II) du point 1. 1 (0,2 g, 0,969 mmole), 1 mL de triéthylèneglycol monométhyl éther (TGME), la lutidine (0,37 mL, 3,30 mmoles), le fluorure de césium (0,148 g, 0,969 mmole) et une solution de N-propyl-pipérazine, 2HBr (0,296 g, 1,18mmole) dans le TGME (1 mL). Example 2 2- (4-n-propyl-piperazine-1 -yl) -4,5-dihydro-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-6-one, di-hydrochloride (R1 = R2 = R2 ' = R4 = H, X = N, R3 = npropyl, n = m = 1) (compound n 26 of the table)
Is successively introduced into a flask fitted with a condenser with magnetic stirring, the intermediate of formula (II) from point 1.1 (0.2 g, 0.969 mmol), 1 mL of triethylene glycol monomethyl ether (TGME), lutidine (0.37 mL, 3.30 mmol), cesium fluoride (0.148 g, 0.969 mmol) and a solution of N-propyl-piperazine, 2HBr (0.296 g, 1.18mmol) in TGME (1 mL).

On chauffe le mélange réactionnel à 140 C pendant 2 heures et 15 minutes, laisse refroidir, rajoute une solution saturée de carbonate de sodium et du chlorure de sodium solide et extraire 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/ NH40H: 95/5/0. 5) et synthétise le sel de di-chlorhydrate de l'huile obtenue (0,203 g) en la dissolvant dans un peu de dichlorométhane et en ajoutant une solution saturée d'acide chlorhydrique gaz dans de l'éther anhydre. On filtre le solide blanc qui correspond au composé attendu (0,23 g). LC-MS: MH+ = 299. RMN 1 H (360 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 0,94 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,62 (3, 2H), 3,88 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,42 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 11,66 (s, 1 H)
Exemple 3 2-(4-tert-butyloxycarbonyl-piperazine-1-yl)-4,5-dihydro- imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-6-one (R1 = R2 = R2' H, R3 = - , X = N, R4 = tertbutyloxycarbonyle, n = m = 1) (composé n 12) The reaction mixture is heated at 140 ° C. for 2 hours and 15 minutes, allowed to cool, added a saturated solution of sodium carbonate and solid sodium chloride and extracted twice with ethyl acetate. The organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH40H: 95/5/0. 5) and the dihydrochloride salt of the oil obtained (0.203 g) is synthesized by dissolving it in a little dichloromethane and by adding a saturated solution of hydrochloric acid gas in anhydrous ether. The white solid which corresponds to the expected compound (0.23 g) is filtered. LC-MS: MH + = 299. 1 H NMR (360 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 0.94 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 3, 28 (m, 2H), 3.62 (3, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.42 (t, 1 H), 7.60 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 11.66 (s, 1H)
Example 3 2- (4-tert-butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl) -4,5-dihydro-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-6-one (R1 = R2 = R2 'H, R3 = -, X = N, R4 = tertbutyloxycarbonyl, n = m = 1) (compound n 12)

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On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire décrit au point 1. 1 (0,25 g, 1.2mmole), du TGME (1,5 mL), la lutidine (0,155 mL, 1,33 mmoles), le fluorure de césium (0,184 g, 1,21 mmole) et une solution de tert-butyl-1 pipérazine carboxylate (0,237 g, 1,28 mmole) dans le TGME (1,5 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 120 C pendant 3 heures, laisse refroidir, rajoute de l'eau et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle: 1/1) pour obtenir le composé attendu sous forme d'un solide blanc (0,315g, 73%). LC-MS : = 357. RMN 1 H (500 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 1,51 (s, 9H), 3,07 (t, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 4,52 (t, 2H), 7,23 (t, 1 H), 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1 H)

Figure img00140001

Exemple 4 2-(piperazine-1-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-6- one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = R3 = R4 = H, X = N, n = m = 1) (composé n 13)
On ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique gaz dans de l'éther anhydre au composé de l'exemple 3 (0,1 g, 0,28 mmole) préalablement dissout dans un minimum de méthanol et garde sous agitation magnétique à température ambiante pendant la nuit. On concentre et cristallise le résidu dans un mélange méthanol/dichlorométhane. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (0,07g). LC-MS : MH+ = 257. RMN 1H (500 MHz, # ppm) DMSO D6: 3,12 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 3,94 (m, 4H), 4,66 (t, 2H), 7,43 (t, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 9,63 (s, 2H)
Figure img00140002

Exemple 5 2-(4-acetyl-piperazine-1 -yi)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1 - ij]quinoléin-6-one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = H, R3 = - , R4 = COCH3, X = N, n = m = 1) (composé n 15)
On ajoute le composé de l'exemple 4 (0,085 g, 0,26 mmole) et la triéthylamine (75 L, 0,52 mmole) à la solution d'acide acétique (20 !-IL, 0,349 mmole), d'hydroxybenzotriazole (0,055 g, 0,349 mmole) et de diisopropyl azodicarboxylate (55 !-IL. 0,349 mmole) dans le dichlorométhane (5 mL). On garde Is successively introduced into a flask fitted with a condenser with magnetic stirring, the intermediate described in point 1.1 (0.25 g, 1.2 mmol), TGME (1.5 mL), lutidine (0.155 mL, 1 , 33 mmol), cesium fluoride (0.184 g, 1.21 mmol) and a solution of tert-butyl-1 piperazine carboxylate (0.237 g, 1.28 mmol) in TGME (1.5 mL). The reaction mixture is heated at 120 ° C. for 3 hours, allowed to cool, water is added and extracted twice with ethyl acetate. The organic phases are washed twice with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained is chromatographed on silica gel (dichloromethane / ethyl acetate: 1/1) to obtain the expected compound in the form of a white solid (0.315 g, 73%). LC-MS: = 357. 1 H NMR (500 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 1.51 (s, 9H), 3.07 (t, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 4.52 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.68 (d, 1H)
Figure img00140001

Example 4 2- (piperazin-1-yl) -4,5-dihydro-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-6-one, di-hydrochloride (R1 = R2 = R2 '= R3 = R4 = H , X = N, n = m = 1) (compound n 13)
A saturated solution of gas hydrochloric acid in anhydrous ether is added to the compound of Example 3 (0.1 g, 0.28 mmol) previously dissolved in a minimum of methanol and kept under magnetic stirring at room temperature for the night. The residue is concentrated and crystallized from a methanol / dichloromethane mixture. The expected compound is obtained in the form of a white solid (0.07 g). LC-MS: MH + = 257. 1H NMR (500 MHz, # ppm) DMSO D6: 3.12 (t, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 4.66 (t, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 9.63 (s, 2H)
Figure img00140002

Example 5 2- (4-acetyl-piperazine-1 -yi) -4,5-dihydro-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-6-one, di-hydrochloride (R1 = R2 = R2 '= H , R3 = -, R4 = COCH3, X = N, n = m = 1) (compound n 15)
The compound of Example 4 (0.085 g, 0.26 mmol) and triethylamine (75 L, 0.52 mmol) are added to the solution of acetic acid (20! -IL, 0.349 mmol), hydroxybenzotriazole (0.055 g, 0.349 mmol) and diisopropyl azodicarboxylate (55! -IL. 0.349 mmol) in dichloromethane (5 mL). We keep

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le mélange réactionnel sous agitation magnétique à température ambiante pendant la nuit et le dilue avec de l'acétate d'éthyle et une solution d'acide chlorhydrique 1 N. L'obtention du produit brut se fait par extraction acido-basique et lavages aqueux usuels suivis de séchage des phases organiques sur sulfate de sodium et évaporation. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/éthanol: 95/5) fournit le composé attendu (0,04 g). LC-MS: MH+ = 299. RMN 1 H (500 MHz, # ppm) DMSO D6: 2,13 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,54 (t, 2H), 7,23 (t, 1 H) 7,43 (d, 1H), 7,68 (d, 1 H)

Figure img00150001

Exemple 6 2-[4-(4-pyridyl)-piperazine-1-yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1- ij]quinoléin-6-one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = H, R3 = -, R4 = 4-pyridyl, X = N,n=m=1) (composé n 23)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique, l'intermédiaire décrit au point 1. 1 (0,2 g, 0,969 mmole), du TGME (1mL), la lutidine (125 uL, 0,969 mmoles), le fluorure de césium (0,148 g, 0,969 mmole) et une solution de 1-(4-pyridyl)pipérazine (0,238 g, 1,02 mmole) dans le TGME (1 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 140 C pendant 1 heure et 50 minutes, laisse refroidir, rajoute une solution saturée de carbonate de sodium et du chlorure de sodium solide et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu obtenu sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/NH40H: 95/5/0. 5) pour obtenir le composé attendu sous forme d'un solide blanc (0,071 g). LC-MS : = 334. RMN 1 H (360 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 3,01 (t, 2H), 3,58 (m, 8H), 4,51 (t, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,63 (d, 1 H), 8,20 (d, 2H)
Exemple 7 2-(4-benzyl-piperidine-1 -yl)-4,5-dihydro-imidazo[4,5,1 - ijlquinoléin-6-one, di-chlorhydrate (R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4 = benzyl, X = C, n = m = 1) (composé n 1)
On introduit successivement dans un ballon muni d'un réfrigérant avec agitation magnétique et sous atmosphère d'azote, l'intermédiaire décrit au point 1.1 the reaction mixture with magnetic stirring at room temperature overnight and diluted with ethyl acetate and a 1N hydrochloric acid solution. The crude product is obtained by acid-base extraction and usual aqueous washings followed by drying of the organic phases over sodium sulphate and evaporation. Chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol: 95/5) provides the expected compound (0.04 g). LC-MS: MH + = 299. 1 H NMR (500 MHz, # ppm) DMSO D6: 2.13 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3, 52 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.54 (t, 2H), 7.23 (t, 1H) 7.43 (d, 1H), 7.68 (d, 1 H)
Figure img00150001

Example 6 2- [4- (4-pyridyl) -piperazin-1-yl) -4,5-dihydro-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-6-one, di-hydrochloride (R1 = R2 = R2 '= H, R3 = -, R4 = 4-pyridyl, X = N, n = m = 1) (compound n 23)
The intermediate described in point 1.1 (0.2 g, 0.969 mmol), TGME (1 mL), lutidine (125 μL, 0.969 mmol) are successively introduced into a flask fitted with a condenser with magnetic stirring, cesium fluoride (0.148 g, 0.969 mmol) and a solution of 1- (4-pyridyl) piperazine (0.238 g, 1.02 mmol) in TGME (1 mL). The reaction mixture is heated at 140 ° C. for 1 hour and 50 minutes, allowed to cool, a further saturated solution of sodium carbonate and solid sodium chloride are added and extracted twice with ethyl acetate. The organic phases are washed twice with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH4OH: 95/5/0.5) to obtain the expected compound in the form of a white solid (0.071 g). LC-MS: = 334. 1 H NMR (360 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 3.01 (t, 2H), 3.58 (m, 8H), 4.51 (t, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.20 (d, 2H)
Example 7 2- (4-benzyl-piperidine-1 -yl) -4,5-dihydro-imidazo [4,5,1-ijlquinolin-6-one, di-hydrochloride (R1 = R2 = R2 '= R3 = H , R4 = benzyl, X = C, n = m = 1) (compound n 1)
The intermediate described in point 1.1 is introduced successively into a flask fitted with a condenser with magnetic stirring under a nitrogen atmosphere.

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(0,206 g, 1 mmole) en solution dans du toluène anhydre (8 mL), le tert-butylate de potassium (0,157 mg, 1,4 mmole), le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl (0,04 g, 0,06 mmole), l'acétate de palladium(Il) (0,009 g, 0,04 mmole) et une solution de N-benzylpipérazine (0,21 g, 1,2 mmole) dans du toluène (2 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 85 C pendant la nuit, laisse refroidir, dilue à l'acétate d'éthyle et lave successivement à l'eau (3 fois) et avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On chromatographie le résidu (0,24 g, dichlorométhane/ acétate d'éthyle: 8/2) pour obtenir le produit attendu (0,075 g). LC-MS: MH+ = 346. RMN 1 H (360 MHz, # ppm) DMSO D6: 1,37 (m, 1 H), 1,67 (d large, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 2,58 (d, 1 H), 2,84-3,00 (t, 2H et m, 1H), 3,81 (d large, 1H), 4,40 (t, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,26-7,37

Figure img00160001

(m, 1 H et d, 1 H), 7,5 (d,1 H) Exemple 8 1-(6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo[4,5,1 -ij]quinoléin-2-yl)-4- phényl-4-pipéridinecarboxamide (R1 = R2 = R2' = H, R3= CONHz, R4=Ph, X=C, n = m = 1) (composé n 43)
8. 1 Composé de formule (III) : 4-phénylpiperidine-4-carboxamide Le composé est obtenu selon la synthèse décrite dans la littérature : Bioorg. Med. (0.206 g, 1 mmol) dissolved in anhydrous toluene (8 mL), potassium tert-butoxide (0.157 mg, 1.4 mmol), 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'- binaphthyl (0.04 g, 0.06 mmol), palladium (II) acetate (0.009 g, 0.04 mmol) and a solution of N-benzylpiperazine (0.21 g, 1.2 mmol) in toluene (2 mL). The reaction mixture is heated to 85 ° C. overnight, allowed to cool, diluted with ethyl acetate and washed successively with water (3 times) and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filter and concentrate. The residue is chromatographed (0.24 g, dichloromethane / ethyl acetate: 8/2) to obtain the expected product (0.075 g). LC-MS: MH + = 346. 1 H NMR (360 MHz, # ppm) DMSO D6: 1.37 (m, 1 H), 1.67 (broad d, 1 H), 1.80 (m, 1 H ), 2.58 (d, 1H), 2.84-3.00 (t, 2H and m, 1H), 3.81 (broad d, 1H), 4.40 (t, 2H), 7, 12 (t, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.26-7.37
Figure img00160001

(m, 1 H and d, 1 H), 7.5 (d, 1 H) Example 8 1- (6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo [4,5,1 -ij] quinoline- 2-yl) -4- phenyl-4-piperidinecarboxamide (R1 = R2 = R2 '= H, R3 = CONHz, R4 = Ph, X = C, n = m = 1) (compound no.43)
8. 1 Compound of formula (III): 4-phenylpiperidine-4-carboxamide The compound is obtained according to the synthesis described in the literature: Bioorg. Med.

Chem. Lett. 7(19),1997, 2531-2536. Chem. Lett. 7 (19), 1997, 2531-2536.

8. 2 1-(6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-2-yl)-4-phényl-4 pipéridinecarboxamide
Dans un tricol de 50 ml, sous azote, on introduit 300 mg de composé (11), décrit au point 1.1, 5 ml de diméthylformamide , 70 mg de fluorure de potassium, 0,2ml de 2,6 lutidine, et 510 mg de composé (IV), décrit ci-dessus. Le mélange est agité 4 heures à 140 C, et évaporé ensuite sous vide poussé. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (70-200 microns) avec un mélange de 2% de méthanol dans le dichlorométhane. Le produit obtenu est ensuite recristallisé dans un minimum d'acétone à chaud. On obtient 270 mg de cristaux blancs. Les signaux du spectre RMN correspondent au produit attendu: RMN1 H (200 MHz, # ppm) DMSO D6: 2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,45 (t, 2H), 7,0- 7,5 (m, 10H) 8. 2 1- (6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-yl) -4-phenyl-4 piperidinecarboxamide
300 mg of compound (11), described in point 1.1, 5 ml of dimethylformamide, 70 mg of potassium fluoride, 0.2 ml of 2.6 lutidine, and 510 mg of compound (IV), described above. The mixture is stirred for 4 hours at 140 ° C., and then evaporated under high vacuum. The residue obtained is chromatographed on silica gel (70-200 microns) with a mixture of 2% of methanol in dichloromethane. The product obtained is then recrystallized from a minimum of hot acetone. 270 mg of white crystals are obtained. The signals of the NMR spectrum correspond to the expected product: 1 H NMR (200 MHz, # ppm) DMSO D6: 2.0 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 3 , 2-3.8 (m, 4H), 4.45 (t, 2H), 7.0-7.5 (m, 10H)

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Figure img00170001

Exemple 9 1-(6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-2-yl)-4- pipéridinopipéridine (R1 = R2 = R2' = R3 = H, R4= pipéridin-1-yl, X = C, n = m = 1) (composé n 45)
On opère comme dans l'exemple 8 , en faisant réagir 400 mg de dérivé chloré de formule (II), 5 ml de diméthylformamide, 70 mg de fluorure de potassium, 0,2 ml de 2,6 lutidine et 500 mg de 4 pipéridinopipéridine, pendant 2 heures à 140 C. Après évaporation du solvant, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane + 8% méthanol). On obtient 375 mg de produit, solide blanchâtre. RMN 1H (200 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 1,2-2,2 (m, 12H) 3,0 (m, 3H), 3,2-3,4 (m, 4H), 4,2 (d, 2H), 4,65 (t, 2H), 7,4 (t, 1 H), 7,6, (d, 1 H), 7,8 (d, 1 H) .
Figure img00170001

Example 9 1- (6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-yl) -4-piperidinopiperidine (R1 = R2 = R2 '= R3 = H, R4 = piperidin-1-yl, X = C, n = m = 1) (compound no.45)
The operation is carried out as in Example 8, by reacting 400 mg of chlorinated derivative of formula (II), 5 ml of dimethylformamide, 70 mg of potassium fluoride, 0.2 ml of 2.6 lutidine and 500 mg of 4 piperidinopiperidine , for 2 hours at 140 ° C. After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed on silica gel (eluent: dichloromethane + 8% methanol). 375 mg of product is obtained, an off-white solid. 1H NMR (200 MHz, 8 ppm) DMSO D6: 1.2-2.2 (m, 12H) 3.0 (m, 3H), 3.2-3.4 (m, 4H), 4.2 ( d, 2H), 4.65 (t, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.6, (d, 1H), 7.8 (d, 1H).

Exemple 10 1-(6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinoléin-2-yl)-4- phényl-4-aminopipéridine dichlorhydrate (R1 = R2 = R2' = H, R3= NH2, R4=Ph, X=C,n=m=1) (composé n 46)
On ajoute 4 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré au composé 42 du tableau (0,53 g, 1,21 mmole), fabriqué selon les méthodes décrites ci-dessus, préalablement dissout dans 5 ml de méthanol et garde sous agitation magnétique à température ambiante pendant 30 minuntes. On concentre sous vide et reprend le résidu dans l'éthanol absolu puis re-évapore à sec. Le composé attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (0,45 g). RMN 1 H (200 MHz, # ppm) DMSO D6: 2,4-2,8 (m, 4H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,8 (t, 2H), 7,4-7,8 (m, 8H), 9,0 (s, 2H)
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Example 10 1- (6-oxo-5,6-dihydro-6H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-yl) -4-phenyl-4-aminopiperidine dihydrochloride (R1 = R2 = R2 '= H, R3 = NH2, R4 = Ph, X = C, n = m = 1) (compound n 46)
4 ml of aqueous solution of concentrated hydrochloric acid are added to compound 42 of the table (0.53 g, 1.21 mmol), produced according to the methods described above, dissolved beforehand in 5 ml of methanol and kept under magnetic stirring. at room temperature for 30 minutes. It is concentrated under vacuum and the residue is taken up in absolute ethanol and then re-evaporated to dryness. The expected compound is obtained in the form of a white solid (0.45 g). 1 H NMR (200 MHz, # ppm) DMSO D6: 2.4-2.8 (m, 4H), 3.1 (t, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.8 (t, 2H), 7.4-7.8 (m, 8H), 9.0 (s, 2H)
The following table illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of the invention.

<Desc/Clms Page number 18> <Desc / Clms Page number 18>

Tableau

Figure img00180001
Board
Figure img00180001

Figure img00180002
Figure img00180002

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> <tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2 '<SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> when <SEP> not <SEP> specified
<tb> * <SEP> means <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> means <SEP> 500MHz
<tb>

Figure img00180003

~ ~~~ ~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~ sans indication signifie 200MHz
Figure img00180004
Figure img00180003

~ ~~~ ~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~ without indication means 200MHz
Figure img00180004

<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Bn <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,37 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 1,67 <SEP> (d <SEP> large, <SEP> 1H), <SEP> 1,80
<tb> (m, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 2,58 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 2,84-3,00 <SEP> (t, <SEP> 2H <SEP> et
<tb> m, <SEP> 1H), <SEP> 3,81 <SEP> (d <SEP> large, <SEP> 1H), <SEP> 4,40 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 7,12 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,20 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 7,26-7,37 <SEP> (m,
<tb> <tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Bn <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1.37 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 1.67 <SEP> (d <SEP> wide, <SEP> 1H), <SEP> 1.80
<tb> (m, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 2.58 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 2.84-3.00 <SEP > (t, <SEP> 2H <SEP> and
<tb> m, <SEP> 1H), <SEP> 3.81 <SEP> (d <SEP> large, <SEP> 1H), <SEP> 4.40 <SEP> (t, <SEP> 2H) ,
<tb> 7.12 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.20 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 7.26-7.37 <SEP> ( m,
<tb>

Figure img00180005

1 H et d, 1 H), 7,5 (d,1 H)
Figure img00180006
Figure img00180005

1H and d, 1H), 7.5 (d, 1H)
Figure img00180006

<tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> Ph <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,35 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,58 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 4,5 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,82 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,0 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,15
<tb> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.25 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,38 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,62
<tb> @ <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> <tb> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> Ph <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.35 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.58 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 4.5 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6.82 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.0 <SEP> (d, <SEP > 2H), <SEP> 7.15
<tb> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.25 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.38 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7 , 62
<tb> @ <SEP> (d, <SEP> 1H) *
<tb>

<Desc/Clms Page number 19> <Desc / Clms Page number 19>

Figure img00190001
Figure img00190001

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 3.03 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,70 <SEP> (m. <SEP> 4H), <SEP> 4,51
<tb> <tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2 '<SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> when <SEP> not <SEP> specified
<tb> * <SEP> means <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> means <SEP> 500MHz
<tb> without <SEP> indication <SEP> means <SEP> 200MHz
<tb> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP>#<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 3.03 <SEP> (t, <SEP > 2H), <SEP> 3.55 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.70 <SEP> (m. <SEP> 4H), <SEP> 4.51
<tb>

Figure img00190002

ft y (t, 2H), 6,69 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (t, 1H),
Figure img00190003
Figure img00190002

ft y (t, 2H), 6.69 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.16 (t, 1H),
Figure img00190003

<tb> # <SEP> 7,37 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,60 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 8,15 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> #N <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,02 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,50 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,95 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,50
<tb> <tb>#<SEP> 7.37 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.60 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 8.15 <SEP> ( d, <SEP> 1H) *
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP>#N<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3.02 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.50 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.95 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.50
<tb>

Figure img00190004

##\ (t. 2H), 6,69 (t, 1H), 7,15 (l, 1H), 7,35 (d, 1H),
Figure img00190005
Figure img00190004

## \ (t. 2H), 6.69 (t, 1H), 7.15 (1, 1H), 7.35 (d, 1H),
Figure img00190005

<tb> N# <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8,41 <SEP> (d, <SEP> 2H)'
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> #O <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,52 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,88 <SEP> (m. <SEP> 4H), <SEP> 4,49
<tb> ## <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,67 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,06 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.18 <SEP> (t,
<tb> # <SEP> # <SEP> 1H), <SEP> 7,34 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,63(d, <SEP> 1H), <SEP> 7,89 <SEP> (s, <SEP> 1H)*
<tb> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,31 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,03 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,59 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,49
<tb> ## <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,99 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,07 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,18 <SEP> (m,
<tb> # <SEP> 3H), <SEP> 7.36 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,52 <SEP> (d, <SEP> 1H)* <SEP>
<tb> Me
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,48 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.58 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,49
<tb> # <SEP> (t. <SEP> 2H), <SEP> 6,81 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP> , <SEP> 6,98 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7,03 <SEP> (s,
<tb> # <SEP> # <SEP> Cl <SEP> 1H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H). <SEP> 7,26 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,35 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> <tb> N # <SEP> 7.62 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8.41 <SEP> (d, <SEP> 2H) '
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP>#O<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3.01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.52 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.88 <SEP> (m. <SEP> 4H), <SEP> 4.49
<tb>##<SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6.67 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7.06 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.18 <SEP> (t,
<tb>#<SEP>#<SEP> 1H), <SEP> 7.34 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.63 (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.89 <SEP> (s, <SEP> 1H) *
<tb> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP>#<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2.31 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3.03 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.59 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.49
<tb>##<SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6.99 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.07 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.18 <SEP> (m,
<tb>#<SEP> 3H), <SEP> 7.36 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.52 <SEP> (d, <SEP> 1H) * <SEP>
<tb> Me
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP>#<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3.01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.48 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.58 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.49
<tb>#<SEP> (t. <SEP> 2H), <SEP> 6.81 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H) <SEP>, <SEP> 6.98 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7.03 <SEP> (s,
<tb>#<SEP>#<SEP> Cl <SEP> 1H), <SEP> 7.16 <SEP> (t, <SEP> 1H). <SEP> 7.26 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.35 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb>

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~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 7,62 (d, 1 H)'
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~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 7.62 (d, 1 H) '

<Desc/Clms Page number 20> <Desc / Clms Page number 20>

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<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> ~~| <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> <tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2 '<SEP> R3 <SEP> ~~ | <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> when <SEP> not <SEP> specified
<tb> * <SEP> means <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> means <SEP> 500MHz
<tb>

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- - - ~ ~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~ sans indication signifie 200MHz
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Figure img00200002

- - - ~ ~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~ without indication means 200MHz
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<tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CI <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2,35 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,08 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,11 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,65
<tb> ## <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,56 <SEP> (t, <SEP> 2H). <SEP> 7,13 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,24 <SEP> (t,
<tb> ## <SEP> 1H). <SEP> 7,29 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,43 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,68 <SEP> (d. <SEP> 1H)**
<tb> Me <SEP> \ <SEP> /e
<tb> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> ## <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,09 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,68 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,75 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,58
<tb> ##NO2 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,17 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,24 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,44 <SEP> (d,
<tb> ~~~~ <SEP> ~~~~ <SEP> 1H), <SEP> 7,69 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8,17 <SEP> (d, <SEP> 2H)"
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,08 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,39 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,64 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,56
<tb> ###Cl <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,10 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,24 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,34 <SEP> (d,
<tb> <tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CI <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2.35 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3.08 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.11 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.65
<tb>##<SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.56 <SEP> (t, <SEP> 2H). <SEP> 7.13 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7.24 <SEP> (t,
<tb>##<SEP> 1H). <SEP> 7.29 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.43 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.68 <SEP> (d. <SEP > 1H) **
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<tb> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP>##<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3.09 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.68 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.75 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.58
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<tb>

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~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~ 2H), 7,43 (d, 1H), 7,69 (d, 1H)"
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~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~ 2H), 7.43 (d, 1H), 7.69 (d, 1H) "
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<tb> ~~~~ <SEP> ~~~~ <SEP> 1H), <SEP> 7.42 <SEP> (m, <SEP> 5H), <SEP> 7.65 <SEP> (d, <SEP> 1H) **
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<tb>#<SEP>#<SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.52 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.23 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.43
<tb>

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0 Me l Me (d, 1H), 7,68 (d, 1H)"
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Figure img00200006

0 Me 1 Me (d, 1H), 7.68 (d, 1H) "
Figure img00200007

<tb> 13 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> 3.12 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,95 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,94 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,66
<tb> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,43 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,61 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,80 <SEP> (d,
<tb> ~~~~ <SEP> 1H), <SEP> 9,63 <SEP> (s, <SEP> 2H)**
<tb> <tb> 13 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> 3.12 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.95 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.94 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.66
<tb> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.43 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.61 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP > 7.80 <SEP> (d,
<tb> ~~~~ <SEP> 1H), <SEP> 9.63 <SEP> (s, <SEP> 2H) **
<tb>

<Desc/Clms Page number 21> <Desc / Clms Page number 21>

Figure img00210001
Figure img00210001

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 14 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> 0 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 3,00 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,17 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,58 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,44
<tb> <tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2 '<SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> when <SEP> not <SEP> specified
<tb> * <SEP> means <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> means <SEP> 500MHz
<tb> without <SEP> indication <SEP> means <SEP> 200MHz
<tb> 14 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP>#<SEP> 0 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 3.00 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.17 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.58 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.44
<tb>

Figure img00210002

---/u/ -......:::: (t. 2H), 7.21 (t. 1H), 7.41 (d, 1H), 7,65 (d,
Figure img00210003
Figure img00210002

--- / u / -...... :::: (t. 2H), 7.21 (t. 1H), 7.41 (d, 1H), 7.65 (d,
Figure img00210003

<tb> # <SEP> 1H), <SEP> 7.75 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7.84 <SEP> (m, <SEP> 3H)**
<tb> 15 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> -COMe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,13 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,08 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,46 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,52
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,70 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.54 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,23 <SEP> (t,
<tb> 1H) <SEP> 7.43 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,68 <SEP> (d, <SEP> 1H)**
<tb> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> -CH2COOEt <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1.2 <SEP> (t, <SEP> 3H), <SEP> 2,7 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,97 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,32 <SEP> (s,
<tb> 2H), <SEP> 3,41 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,43 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,12 <SEP> (t, <SEP> 1H),
<tb> 7,32 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7,59 <SEP> (d, <SEP> 1H)**
<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> ## <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,29 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,58 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,50
<tb> ##F <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,05 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 7,17 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,35 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> OM2 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,05 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,22 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,56 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,90
<tb> ##OMe <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 4,50 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,85 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 6,98 <SEP> (d,
<tb> 2H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,25 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,13 <SEP> (m, <SEP> 5H), <SEP> 1,56 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 1,76 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 2,31 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 2,69 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 2,98 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,40
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,42 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,15 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,32 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,68 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> <tb>#<SEP> 1H), <SEP> 7.75 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7.84 <SEP> (m, <SEP> 3H) **
<tb> 15 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> -COMe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2.13 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3.08 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.46 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.52
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.70 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.54 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7 , 23 <SEP> (t,
<tb> 1H) <SEP> 7.43 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.68 <SEP> (d, <SEP> 1H) **
<tb> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> -CH2COOEt <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1.2 <SEP> (t, <SEP > 3H), <SEP> 2.7 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2.97 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.32 <SEP> ( s,
<tb> 2H), <SEP> 3.41 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4.43 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.12 <SEP > (t, <SEP> 1H),
<tb> 7.32 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7.59 <SEP> (d, <SEP> 1H) **
<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP>##<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3.1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.29 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.58 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.50
<tb>## F <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.05 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 7.17 <SEP> (t, <SEP > 1H), <SEP> 7.35 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7.62 <SEP> (d, <SEP> 1H) *
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP>#<SEP> OM2 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3.05 <SEP> ( t, <SEP> 2H), <SEP> 3.22 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.56 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.90
<tb>## OMe <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 4.50 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6.85 <SEP> (d, <SEP > 2H), <SEP> 6.98 <SEP> (d,
<tb> 2H), <SEP> 7.16 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.25 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.62 <SEP > (d, <SEP> 1H) *
<tb> 19 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP>#<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1.13 <SEP> ( m, <SEP> 5H), <SEP> 1.56 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 1.76 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 2.31 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 2.69 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 2.98 <SEP> (t, <SEP > 2H), <SEP> 3.40
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.42 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.15 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP > 7.32 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7.68 <SEP> (d, <SEP> 1H) *
<tb>

<Desc/Clms Page number 22> <Desc / Clms Page number 22>

Figure img00220001
Figure img00220001

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 20 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 2.21 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 3.01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,28 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,55
<tb> <tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2 '<SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> when <SEP> not <SEP> specified
<tb> * <SEP> means <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> means <SEP> 500MHz
<tb> without <SEP> indication <SEP> means <SEP> 200MHz
<tb> 20 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP>#<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 2.21 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 3.01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.28 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.55
<tb>

Figure img00220002

Me (m, 4H), 4,49 (t, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,07 (d,
Figure img00220003
Figure img00220002

Me (m, 4H), 4.49 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.07 (d,
Figure img00220003

<tb> 2H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.36 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,53 <SEP> (d, <SEP> 1H)'
<tb> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,18 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,60 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,50
<tb> ## <SEP> # <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,09 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,15 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,21 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> ## <SEP> 7,35 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,45 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H)*
<tb> CI
<tb> <tb> 2H), <SEP> 7.16 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.36 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.53 <SEP> ( d, <SEP> 1H) '
<tb> 21 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP>#<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3.01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.18 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.60 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.50
<tb>##<SEP>#<SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.09 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.15 <SEP> (t , <SEP> 1H), <SEP> 7,21 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb>##<SEP> 7.35 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7.45 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.62 <SEP> (d, <SEP> 1H) *
<tb> CI
<tb>

Figure img00220004

22 H H H - /\ N 1 1 3,02 (t, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 4,52 CI (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,22 4H), 4,52
Figure img00220005
Figure img00220004

22 HHH - / \ N 1 1 3.02 (t, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 4.52 CI (t, 2H), 7.01 (d , 1H), 7.16 (t, 1H), 7.22 4H), 4.52
Figure img00220005

<tb> 1 <SEP> H), <SEP> 7,38 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H)* <SEP>
<tb> CI
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,58 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 4,51 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,91
<tb> ##N <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,18 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,37 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,63 <SEP> (d,
<tb> # <SEP> 1H), <SEP> 8,20 <SEP> (d, <SEP> 2H)*
<tb> 24 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> 2,84 <SEP> (s. <SEP> 3H), <SEP> 3,08 <SEP> (t. <SEP> 2H), <SEP> 3,27 <SEP> (m, <SEP> # <SEP> 2H),
<tb> 3,55 <SEP> (m, <SEP> = <SEP> 2H) <SEP> 3,72 <SEP> (m, <SEP> = <SEP> 2H), <SEP> 4,14 <SEP> (m,
<tb> 2H), <SEP> 4,59 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,35 <SEP> (t, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7,52 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7,75 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 11,42 <SEP> (s, <SEP> 1H)*
<tb> <tb> 1 <SEP> H), <SEP> 7.38 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7.62 <SEP> (d, <SEP> 1H) * <SEP>
<tb> CI
<tb> 23 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP>#<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3.01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.58 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 4.51 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6.91
<tb>## N <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7.18 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.37 <SEP> (d, <SEP > 1H), <SEP> 7.63 <SEP> (d,
<tb>#<SEP> 1H), <SEP> 8.20 <SEP> (d, <SEP> 2H) *
<tb> 24 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> 2.84 <SEP> ( s. <SEP> 3H), <SEP> 3.08 <SEP> (t. <SEP> 2H), <SEP> 3.27 <SEP> (m, <SEP>#<SEP> 2H),
<tb> 3.55 <SEP> (m, <SEP> = <SEP> 2H) <SEP> 3.72 <SEP> (m, <SEP> = <SEP> 2H), <SEP> 4.14 <SEP> (m,
<tb> 2H), <SEP> 4.59 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.35 <SEP> (t, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7 , 52 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7.75 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 11.42 <SEP> (s, <SEP> 1H) *
<tb>

<Desc/Clms Page number 23> <Desc / Clms Page number 23>

Figure img00230001
Figure img00230001

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> #~ <SEP> ~ <SEP> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> Présence <SEP> de <SEP> 2 <SEP> conformeras, <SEP> -70/30: <SEP> 1,32 <SEP> (t,
<tb> 3H), <SEP> 2,31 <SEP> (t, <SEP> 0.6H), <SEP> 3,08 <SEP> (t, <SEP> 1.4H), <SEP> 3,19 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3,60, <SEP> 3,74, <SEP> 3,89, <SEP> 4,12, <SEP> 4,24 <SEP> (plusieurs
<tb> multiplets, <SEP> 8H), <SEP> 4,35 <SEP> (t, <SEP> 0,6H), <SEP> 4,55 <SEP> (t, <SEP> 1,4H),
<tb> 7,36 <SEP> (m, <SEP> 1.4H), <SEP> 7,50 <SEP> (m, <SEP> 0.9H), <SEP> 7,73 <SEP> (d,
<tb> <tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2 '<SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> when <SEP> not <SEP> specified
<tb> * <SEP> means <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> means <SEP> 500MHz
<tb># ~ <SEP> ~ <SEP> without <SEP> indication <SEP> means <SEP> 200MHz
<tb> 25 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> And <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> Presence <SEP> of <SEP> 2 <SEP > conformas, <SEP> -70/30: <SEP> 1,32 <SEP> (t,
<tb> 3H), <SEP> 2.31 <SEP> (t, <SEP> 0.6H), <SEP> 3.08 <SEP> (t, <SEP> 1.4H), <SEP> 3.19 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3.60, <SEP> 3.74, <SEP> 3.89, <SEP> 4.12, <SEP> 4.24 <SEP> (several
<tb> bytes, <SEP> 8H), <SEP> 4.35 <SEP> (t, <SEP> 0.6H), <SEP> 4.55 <SEP> (t, <SEP> 1.4H) ,
<tb> 7.36 <SEP> (m, <SEP> 1.4H), <SEP> 7.50 <SEP> (m, <SEP> 0.9H), <SEP> 7.73 <SEP> (d,
<tb>

Figure img00230002

~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~~~~ 0.7H). 11,28 (s, 0.7H), 11,55 (s, 0,3H)'
Figure img00230003
Figure img00230002

~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~~~~ 0.7H). 11.28 (s, 0.7H), 11.55 (s, 0.3H) '
Figure img00230003

<tb> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> 0,94 <SEP> (t, <SEP> 3H), <SEP> 1,78 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,08 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,28
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.62 <SEP> (3, <SEP> 2H), <SEP> 3,88 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,25 <SEP> (m,
<tb> 2H), <SEP> 4,65 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,42 <SEP> (t. <SEP> 1H), <SEP> 7,60 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> <tb> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCI <SEP> 0.94 <SEP > (t, <SEP> 3H), <SEP> 1.78 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.08 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3 , 28
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.62 <SEP> (3, <SEP> 2H), <SEP> 3.88 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4 , 25 <SEP> (m,
<tb> 2H), <SEP> 4.65 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.42 <SEP> (t. <SEP> 1H), <SEP> 7.60 <SEP > (d, <SEP> 1H),
<tb>

Figure img00230004

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 7,76 (d, 1H), 11,66 (s, 1 H)*
Figure img00230005
Figure img00230004

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 7.76 (d, 1H), 11.66 (s, 1H) *
Figure img00230005

<tb> 27 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> # <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,30-1,60 <SEP> (m, <SEP> 6H), <SEP> 1,70 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 1,85 <SEP> (m,
<tb> ## <SEP> 2H), <SEP> 2.20 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,40-2.60 <SEP> (m. <SEP> 3H), <SEP> 2,90 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3,05 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,65 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,20 <SEP> (m, <SEP> 2H),
<tb> <tb> 27 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP>#<SEP> N <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1.30-1.60 <SEP> (m, <SEP> 6H), <SEP> 1.70 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 1.85 <SEP> (m,
<tb>##<SEP> 2H), <SEP> 2.20 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2.40-2.60 <SEP> (m. <SEP> 3H), <SEP> 2.90 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3.05 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.65 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4.20 <SEP > (m, <SEP> 2H),
<tb>

Figure img00230006

~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ 7,20 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,70 (d, 1H)* 28 H H H - ## C 2 1 - 1.10 (d, 1H), 1,20 (m, 4H), 1,60 (d, 1H), 1,80
Figure img00230007
Figure img00230006

~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ 7.20 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 1H ) * 28 HHH - ## C 2 1 - 1.10 (d, 1H), 1.20 (m, 4H), 1.60 (d, 1H), 1.80
Figure img00230007

<tb> #N# <SEP> (d, <SEP> 4H), <SEP> 2,20 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 2,30 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 2,70 <SEP> (m,
<tb> 4H). <SEP> 3,05 <SEP> (dd, <SEP> 2H), <SEP> 3,20 <SEP> (s, <SEP> 4H), <SEP> 4,20 <SEP> (s, <SEP> 2H),
<tb> <tb># N # <SEP> (d, <SEP> 4H), <SEP> 2.20 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 2.30 <SEP> (s, <SEP > 1H), <SEP> 2.70 <SEP> (m,
<tb> 4H). <SEP> 3.05 <SEP> (dd, <SEP> 2H), <SEP> 3.20 <SEP> (s, <SEP> 4H), <SEP> 4.20 <SEP> (s, <SEP > 2H),
<tb>

Figure img00230008

~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~~ 7,20 (t, 1 H), 7,65 (d, 1H). 7,70 (d, 1 H)'
Figure img00230009
Figure img00230008

~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~~ 7.20 (t, 1H), 7.65 (d, 1H). 7.70 (d, 1H) '
Figure img00230009

<tb> 29 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 1,96 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,29 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 2,56 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,74
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,99 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,73 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,49 <SEP> (t,
<tb> <tb> 29 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 1.96 <SEP> ( m, <SEP> 2H), <SEP> 2.29 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 2.56 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2.74
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2.99 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.73 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP > 4.49 <SEP> (t,
<tb>

Figure img00230010

~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~ 2H), 7,08 (t, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H)'
Figure img00230010

~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~ 2H), 7.08 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (d, 1 H) '

<Desc/Clms Page number 24> <Desc / Clms Page number 24>

Figure img00240001
Figure img00240001

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> # <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,01 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,29 <SEP> (s <SEP> large, <SEP> 4H), <SEP> 3,58 <SEP> (s <SEP> large,
<tb> ##N#O <SEP> 4H), <SEP> 4,49 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,98 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H),
<tb> 7,35 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,48 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,61 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8,2
<tb> (s, <SEP> 1H), <SEP> 9,98 <SEP> (s, <SEP> 1H)*
<tb> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> COMe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 2- <SEP> Présence <SEP> de <SEP> 2 <SEP> conformères, <SEP> -60/40: <SEP> 1,86 <SEP> (m,
<tb> 0,8H), <SEP> 1,54 <SEP> (m, <SEP> 1,2H), <SEP> 2,03 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3,04 <SEP> (t
<tb> large, <SEP> 2H), <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,78 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,89
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,31 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,45 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (m,
<tb> 1H) <SEP> *
<tb> 32 <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> - <SEP> Phe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,23 <SEP> (d, <SEP> 3H), <SEP> 3,19 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 3,32 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,57
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,11 <SEP> (t, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 4,63 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 6,81 <SEP> (t,
<tb> 1H), <SEP> 7,01 <SEP> (d. <SEP> 2H), <SEP> 7,17 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,26 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 7,37 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,61 <SEP> (d, <SEP> 1H)* <SEP>
<tb> <tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2 '<SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> when <SEP> not <SEP> specified
<tb> * <SEP> means <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> means <SEP> 500MHz
<tb> without <SEP> indication <SEP> means <SEP> 200MHz
<tb> 30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP>#<SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3.01 <SEP> ( t, <SEP> 2H), <SEP> 3.29 <SEP> (s <SEP> large, <SEP> 4H), <SEP> 3.58 <SEP> (s <SEP> large,
<tb>## N # O <SEP> 4H), <SEP> 4.49 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6.98 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7.16 <SEP> (t, <SEP> 1H),
<tb> 7.35 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.48 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7.61 <SEP> (d, <SEP > 1H), <SEP> 8.2
<tb> (s, <SEP> 1H), <SEP> 9.98 <SEP> (s, <SEP> 1H) *
<tb> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> COMe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 2- <SEP> Presence <SEP> of <SEP> 2 <SEP> conformers , <SEP> -60/40: <SEP> 1.86 <SEP> (m,
<tb> 0.8H), <SEP> 1.54 <SEP> (m, <SEP> 1.2H), <SEP> 2.03 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 3 , 04 <SEP> (t
<tb> large, <SEP> 2H), <SEP> 3.55 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.78 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.89
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7.31 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7.45 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP > 7.6 <SEP> (m,
<tb> 1H) <SEP> *
<tb> 32 <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> - <SEP> Phe <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1.23 <SEP> ( d, <SEP> 3H), <SEP> 3.19 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 3.32 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.57
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.11 <SEP> (t, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 4.63 <SEP> (dd, <SEP> 1H ), <SEP> 6.81 <SEP> (t,
<tb> 1H), <SEP> 7.01 <SEP> (d. <SEP> 2H), <SEP> 7.17 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.26 <SEP > (t, <SEP> 2H),
<tb> 7.37 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.61 <SEP> (d, <SEP> 1H) * <SEP>
<tb>

Figure img00240002

33 H Me H - N 1 1 - 1.22 (d, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,6
Figure img00240003
Figure img00240002

33 H Me H - N 1 1 - 1.22 (d, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.52 (m, 4H), 3.6
Figure img00240003

<tb> ## <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,12 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 4,62 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 6,69 <SEP> (dd,
<tb> 1H), <SEP> 6.9 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,17 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,36 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP>
<tb> 7,57 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (t, <SEP> 1H) <SEP> 8,14 <SEP> (d, <SEP> 1H)* <SEP>
<tb> 34 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3,02 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,41 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,59 <SEP> (m. <SEP> 4H), <SEP> 4,51
<tb> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,18 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,26 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7,35 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,41 <SEP> (m. <SEP> 1H), <SEP> 7,62 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8,06 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 8,39 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H)* <SEP>
<tb> <tb>##<SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.12 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 4.62 <SEP> (dd, <SEP> 1H), <SEP> 6.69 <SEP> (dd,
<tb> 1H), <SEP> 6.9 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.17 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.36 <SEP> ( d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP>
<tb> 7.57 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 7.6 <SEP> (t, <SEP> 1H) <SEP> 8.14 <SEP> (d, <SEP> 1H) * <SEP>
<tb> 34 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 3.02 <SEP> (t, <SEP> 2H) , <SEP> 3.41 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.59 <SEP> (m. <SEP> 4H), <SEP> 4.51
<tb> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.18 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.26 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP > 7.35 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7.41 <SEP> (m. <SEP> 1H), <SEP> 7.62 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 8.06 <SEP > (d, <SEP> 1H),
<tb> 8.39 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H) * <SEP>
<tb>

<Desc/Clms Page number 25> <Desc / Clms Page number 25>

Figure img00250001
Figure img00250001

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 35 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> Ph <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 1- <SEP> 2,2 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,05 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,30 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,35
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,25 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 6,8 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,0 <SEP> (d, <SEP> 2H),
<tb> 7,2 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,25 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,3 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,65 <SEP> (d, <SEP> 1H)'
<tb> 36 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,6 <SEP> (s, <SEP> 6H), <SEP> 2,9 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,35 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,40 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 7,10 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,3 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,55 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 37 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1,95 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 2,85 <SEP> (m. <SEP> 1H), <SEP> 3,20 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,0
<tb> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,5 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7,2-7,4 <SEP> (m, <SEP> 7H), <SEP> 7,65 <SEP> (d,
<tb> 1H)
<tb> 38 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CONH2 <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1,75 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 2,3 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 2,95 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,80
<tb> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,4 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6,80 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7,10 <SEP> (t, <SEP> 1H),
<tb> 7,25 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7,55 <SEP> (d,1H)
<tb> 39 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-OH <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,6 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 2,05 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,90 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,2-3,8
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,4 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 5,05 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP> 7-7,6 <SEP> (m,
<tb> 8H)
<tb> 40 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NHCOMe <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,8 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 1,85 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 2,4-2,6 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,6 <SEP> (m,2H), <SEP> 3,90 <SEP> (m, <SEP> 2H) <SEP> 4,70 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 7-7,6 <SEP> (m, <SEP> 8H)
<tb> 41 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH20H <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2,1 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,3 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,3-3,5
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,95 <SEP> (m <SEP> 2H), <SEP> 4,60 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,2-7,8 <SEP> (m,
<tb> 8H)
<tb> <tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2 '<SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> when <SEP> not <SEP> specified
<tb> * <SEP> means <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> means <SEP> 500MHz
<tb> without <SEP> indication <SEP> means <SEP> 200MHz
<tb> 35 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> Ph <SEP> N <SEP> 2 <SEP> 1- <SEP> 2,2 <SEP> (m, <SEP> 2H ), <SEP> 3.05 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.30 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.35
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.25 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 6.8 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP > 7.0 <SEP> (d, <SEP> 2H),
<tb> 7.2 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.25 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.3 <SEP> (d, <SEP > 1H), <SEP> 7.6 <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7.65 <SEP> (d, <SEP> 1H) '
<tb> 36 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1.6 <SEP> ( s, <SEP> 6H), <SEP> 2.9 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.35 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.40 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 7.10 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.3 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.55 <SEP > (d, <SEP> 1H)
<tb> 37 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1.95 <SEP> (m, <SEP > 4H), <SEP> 2.85 <SEP> (m. <SEP> 1H), <SEP> 3.20 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.0
<tb> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4.5 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 7.2-7.4 <SEP> (m, <SEP> 7H ), <SEP> 7.65 <SEP> (d,
<tb> 1H)
<tb> 38 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CONH2 <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1.75 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 2,3 <SEP> (m, <SEP> 1H), <SEP> 2.95 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.80
<tb> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4.4 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6.80 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP > 7.10 <SEP> (t, <SEP> 1H),
<tb> 7.25 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 7.55 <SEP> (d, 1H)
<tb> 39 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-OH <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,6 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 2.05 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2.90 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.2-3.8
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.4 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 5.05 <SEP> (s, <SEP> 1H), <SEP > 7-7.6 <SEP> (m,
<tb> 8H)
<tb> 40 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NHCOMe <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1.8 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 1.85 <SEP> (s, <SEP> 3H), <SEP> 2.4-2.6 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.6 <SEP> (m, 2H), <SEP> 3.90 <SEP> (m, <SEP> 2H) <SEP> 4.70 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 7-7.6 <SEP> (m, <SEP> 8H)
<tb> 41 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CH20H <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2,1 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,3 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.3-3, 5
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.95 <SEP> (m <SEP> 2H), <SEP> 4.60 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.2-7.8 <SEP> (m,
<tb> 8H)
<tb>

<Desc/Clms Page number 26> <Desc / Clms Page number 26>

Figure img00260001
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<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> @ <SEP> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 42 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NHCOtBu <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,1 <SEP> (s, <SEP> 9H), <SEP> 2 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,5 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,90 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3,2 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,70 <SEP> (m. <SEP> 2H), <SEP> 4,4 <SEP> (t, <SEP> 2H),
<tb> 7,1-7,4 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 7,55 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 43 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CONH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,0 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2,5 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,2-3,8
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,45 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,0-7,5 <SEP> (m, <SEP> 10H)
<tb> 44 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCONH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,0-2,6 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,4 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3,8
<tb> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,5 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 5.5 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 6,6 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP>
<tb> 7,2-7,6 <SEP> (m, <SEP> 7H), <SEP> 7,7 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 45 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,2-2,2 <SEP> (m, <SEP> 12H) <SEP> 3,0 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 3,2-3,4 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 4,2 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,65 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,4 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,6, <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7,8 <SEP> (d, <SEP> 1H) <SEP>
<tb> 46 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCl <SEP> 2,4-2,8 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.7 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,2
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,8 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,4-7,8 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 9,0 <SEP> (s,
<tb> <tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2 '<SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> when <SEP> not <SEP> specified
<tb> * <SEP> means <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> means <SEP> 500MHz
<tb> @ <SEP> without <SEP> indication <SEP> means <SEP> 200MHz
<tb> 42 <SEP> H <SEP> H <SEP> H-NHCOtBu <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,1 <SEP> (s, <SEP> 9H), <SEP> 2 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2.5 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2.90 <SEP> (t,
<tb> 2H), <SEP> 3.2 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.70 <SEP> (m. <SEP> 2H), <SEP> 4.4 <SEP > (t, <SEP> 2H),
<tb> 7.1-7.4 <SEP> (m, <SEP> 8H), <SEP> 7.55 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 43 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -CONH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2,0 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 2.5 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 3.0 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3, 2-3.8
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.45 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.0-7.5 <SEP> (m, <SEP> 10H )
<tb> 44 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> NHCONH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2.0-2.6 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.4 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP > 3.8
<tb> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4.5 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 5.5 <SEP> (s, <SEP> 2H), <SEP> 6 , 6 <SEP> (s, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP>
<tb> 7.2-7.6 <SEP> (m, <SEP> 7H), <SEP> 7.7 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 45 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,2-2,2 <SEP> ( m, <SEP> 12H) <SEP> 3.0 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 3.2-3.4 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 4.2 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4.65 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.4 <SEP> (t, <SEP > 1H), <SEP> 7.6, <SEP> (d,
<tb> 1H), <SEP> 7.8 <SEP> (d, <SEP> 1H) <SEP>
<tb> 46 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> -NH2 <SEP> Ph <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2HCl <SEP> 2,4-2, 8 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.1 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.7 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4.2
<tb> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4.8 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.4-7.8 <SEP> (m, <SEP> 8H ), <SEP> 9,0 <SEP> (s,
<tb>

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~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~ 2H)
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~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~ 2H)
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<tb> 47 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,5-2,0 <SEP> (m,8H), <SEP> 3,0 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.2-3,6 <SEP> (m, <SEP> 5H),
<tb> 4,1 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4,6 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,3 <SEP> (t.1H), <SEP> 7,5 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7,6 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 48 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1,5-2,0 <SEP> (m,10H), <SEP> 2,1 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 2,8-3,0 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 3,1-3,6 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 4,1 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4,6 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7,4
<tb> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7.7 <SEP> (d, <SEP> 1H) <SEP>
<tb> <tb> 47 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1.5-2.0 <SEP> ( m, 8H), <SEP> 3.0 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.2-3.6 <SEP> (m, <SEP> 5H),
<tb> 4.1 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 4.6 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 7.3 <SEP> (t.1H) , <SEP> 7.5 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7.6 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> 48 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1.5-2.0 <SEP> ( m, 10H), <SEP> 2.1 <SEP> (d, <SEP> 2H), <SEP> 2.8-3.0 <SEP> (m, <SEP> 4H),
<tb> 3.1-3.6 <SEP> (m, <SEP> 3H), <SEP> 4.1 <SEP> (m, <SEP> 2H), <SEP> 4.6 <SEP> ( t, <SEP> 2H), <SEP> 7.4
<tb> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,6 <SEP> (d, <SEP> 1 <SEP> H), <SEP> 7.7 <SEP> (d, <SEP> 1H) <SEP>
<tb>

<Desc/Clms Page number 27> <Desc / Clms Page number 27>

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<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2' <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> quand <SEP> non <SEP> précisé
<tb> * <SEP> signifie <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> signifie <SEP> 500MHz
<tb> sans <SEP> indication <SEP> signifie <SEP> 200MHz
<tb> 49 <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> - <SEP> Ph <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,19 <SEP> (s,6H), <SEP> 3.33 <SEP> (m,4H), <SEP> 3,55 <SEP> (m,4H), <SEP> 4,29
<tb> (s,2H), <SEP> 6.81 <SEP> (t,lH), <SEP> 7.00 <SEP> (d,2H), <SEP> 7.18 <SEP> (t,lH),
<tb> <tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R2 '<SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> X <SEP> n <SEP> m <SEP> Sel <SEP> RMN
<tb> DMSO <SEP> D6 <SEP> when <SEP> not <SEP> specified
<tb> * <SEP> means <SEP> 360MHz
<tb> ** <SEP> means <SEP> 500MHz
<tb> without <SEP> indication <SEP> means <SEP> 200MHz
<tb> 49 <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> - <SEP> Ph <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 1,19 <SEP> (s, 6H ), <SEP> 3.33 <SEP> (m, 4H), <SEP> 3.55 <SEP> (m, 4H), <SEP> 4.29
<tb> (s, 2H), <SEP> 6.81 <SEP> (t, lH), <SEP> 7.00 <SEP> (d, 2H), <SEP> 7.18 <SEP> (t, lH),
<tb>

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~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~ 7,25 (t,2H), 7,38 (d,1H), 7,62 (d,1H)"
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~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~ 7.25 (t, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (d, 1H) "
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<tb> 50 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> (300 <SEP> MHz, <SEP> 8 <SEP> ppm) <SEP> CDCI3. <SEP> 3,03 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3,3
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3,55 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4,49 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 6.98 <SEP> (d,
<tb> 2H), <SEP> 7,16 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7,38 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7,48 <SEP> (d, <SEP> 1H),
<tb> 7,63 <SEP> (d, <SEP> 1H)
<tb> <tb> 50 <SEP> H <SEP> H <SEP> H- <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> (300 <SEP> MHz, <SEP> 8 <SEP> ppm) <SEP> CDCI3. <SEP> 3.03 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP> 3.3
<tb> (m, <SEP> 4H), <SEP> 3.55 <SEP> (m, <SEP> 4H), <SEP> 4.49 <SEP> (t, <SEP> 2H), <SEP > 6.98 <SEP> (d,
<tb> 2H), <SEP> 7.16 <SEP> (t, <SEP> 1H), <SEP> 7.38 <SEP> (d, <SEP> 1H), <SEP> 7.48 <SEP > (d, <SEP> 1H),
<tb> 7.63 <SEP> (d, <SEP> 1H)
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<Desc/Clms Page number 28> <Desc / Clms Page number 28>

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de la PARP ou Poly(ADPribose)polymerase. The compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine their inhibitory effect on PARP or Poly (ADPribose) polymerase.

Les composés de l'invention ont été soumis au test suivant :
Effets des composés sur l'activité enzymatique de la PARP
La PARP-1 humaine recombinante (fiPARP-1) est produite par les cellules Sf9 en utilisant une système d'expression baculovirus (Giner et al, Gene (1992) 114 279-283). L'enzyme est partiellement purifiée à partir de l'extrait cellulaire obtenu après précipitation par le sulfate d'ammonium à 70%. La solution de hPARP-1 obtenue est capable de générer 0,5-0,7 nmol de nicotinamide à partir du NAD+ dans les conditions d'essai standard décrites ci-dessous. Les composés à tester sont mis en solution dans un milieu d'incubation contenant 50 mM de TrisHCL, 10 mM de MgCI2, 20 M d'acétate de zinc, 1,5 mM de dithiothreitol, 0,2 g d'histone et 0,1 g d'oligonucléotide (GGAATTCC) pour 100 l, en présence de hPARP-1 partiellement purifiée tamponnée à pH 8. La réaction enzymatique est engagée par l'addition de NAD+ (0,2 mM) et poursuivie à température ambiante pendant 20 minutes. La réaction est stoppée par l'addition de HClO4 (1,2 M) à 4 C. The compounds of the invention were subjected to the following test:
Effects of compounds on the enzymatic activity of PARP
Recombinant human PARP-1 (fiPARP-1) is produced by Sf9 cells using a baculovirus expression system (Giner et al, Gene (1992) 114 279-283). The enzyme is partially purified from the cell extract obtained after precipitation with 70% ammonium sulfate. The resulting hPARP-1 solution is capable of generating 0.5-0.7 nmol of nicotinamide from NAD + under the standard test conditions described below. The compounds to be tested are dissolved in an incubation medium containing 50 mM of TrisHCL, 10 mM of MgCl2, 20 M of zinc acetate, 1.5 mM of dithiothreitol, 0.2 g of histone and 0, 1 g of oligonucleotide (GGAATTCC) per 100 l, in the presence of partially purified hPARP-1 buffered to pH 8. The enzymatic reaction is initiated by the addition of NAD + (0.2 mM) and continued at room temperature for 20 minutes . The reaction is stopped by the addition of HClO4 (1.2 M) at 4 C.

Après centrifugation, les supernageants sont analysés en HPLC (colonne Shandon Ultrabase C8). L'élution isocratique est réalisée par un tampon phosphate (0,1 M) de pH 4,5 contenant 6% d'acétonitrile, injecté à 1,25 ml/min pendant 6 minutes. Le nicotinamide formé est détecté en mesurant l'absorbance UV de l'éluat à 265 nm et quantifié par rapport au pic formé par un standard externe de nicotinamide (2 nmoles). L'activité hPARP-1 résiduelle mesurée en présence de concentrations variables de composés de l'invention est comparée à celle obtenue en leur absence. Toutes les mesures sont faites au moins en duplicate et les Cl50 sont calculées en utilisant l'équation de la sigmoïde de l'effet-dose. After centrifugation, the supernatants are analyzed by HPLC (Shandon Ultrabase C8 column). Isocratic elution is carried out with a phosphate buffer (0.1 M) of pH 4.5 containing 6% acetonitrile, injected at 1.25 ml / min for 6 minutes. The nicotinamide formed is detected by measuring the UV absorbance of the eluate at 265 nm and quantified with respect to the peak formed by an external standard of nicotinamide (2 nmoles). The residual hPARP-1 activity measured in the presence of varying concentrations of compounds of the invention is compared with that obtained in their absence. All measurements are made at least in duplicate and the IC50s are calculated using the sigmoid equation of the effect-dose.

Les composés les plus actifs dans cet essai se caractérisent par des Cl50 comprises entre 5 et 500 nM. The most active compounds in this test are characterized by IC50s between 5 and 500 nM.

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Il apparaît donc que les composés de l'invention ont une activité inhibitrice sélective de la PARP. It therefore appears that the compounds of the invention have selective PARP inhibitory activity.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs de la PARP, ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique notamment dans la prévention ou le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie cardiaque, l'insuffisance cardiaque, l'athérosclérose, la resténose après PTCA ou pontage, l'ischémie cérébrale et l'infarctus cérébral, causés par une ischémie, un traumatisme ou un accident thromboembolique, les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, l'insuffisance rénale aiguë, en particulier celle d'origine ischémique ou apparaissant après transplantation rénale, la transplantation cardiaque : traitement du rejet de greffe et de l'athérosclérose accélérée du greffon, les pathologies inflammatoires, les désordres immunologiques, les maladies rhumatoïdes, le diabète et les pancréatites, le choc septique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les tumeurs et les métastases, les maladies autoimmunes, l'hépatite, le psoriasis, les vasculites, les colites ulcéreuses, les sclérose multiples et la myasthénie. The compounds of the invention can therefore be used for the preparation of PARP inhibitor drugs, these drugs find their use in therapy in particular in the prevention or treatment of myocardial infarction, cardiac ischemia, insufficiency. cardiac disease, atherosclerosis, restenosis after PTCA or bypass surgery, cerebral ischemia and cerebral infarction, caused by ischemia, trauma or thromboembolism, neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease and Huntington's chorea, acute renal failure, in particular that of ischemic origin or appearing after renal transplantation, heart transplantation: treatment of transplant rejection and accelerated graft atherosclerosis, inflammatory pathologies, immunological disorders, rheumatoid disease, diabetes and pancreatitis, septic shock, acute respiratory distress syndrome, tumors and metastases, autoimmune diseases, hepatitis, psoriasis, vasculitis, ulcerative colitis, multiple sclerosis and myasthenia gravis.

Selon un autre aspect la présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule (I) pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement et la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme Poly(ADP-ribose)polymerase ou PARP est impliquée, tels que ceux mentionnés ci-dessus. According to another aspect, the present invention relates to the use of the compounds of formula (I) for which R1 = R2 = R2 '= R3 = H, X = C, n = m = 1 and R4 represents either an imidazol group. 4-yl or a 5-methyl-imidazol-4-yl group for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of disorders in which the enzyme Poly (ADP-ribose) polymerase or PARP is involved, such as those mentioned above.

Enfin, la présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Finally, the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.

Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables. Thus, these pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention, and one or more suitable pharmaceutical excipients.

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Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active principle of formula (I) above its salt or hydrate optionally, can be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases. Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal forms of administration. subcutaneous, intramuscular or intravenous administration and rectal administration forms. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.

Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1à 1000 mg/jour par voie orale, parentérale ou rectale. Orally, the dose of active principle administered per day can reach 0.1 to 1000 mg / day orally, parenterally or rectally.

Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. There may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the dosage appropriate for each patient is determined by the doctor according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.

Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud. When preparing a solid composition in the form of tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. The tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other materials. Tablets can be made by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. A capsule preparation is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard capsules.

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Pour une administration parentérale, on peut utiliser des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, can be used.

La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. The present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its pharmaceutically acceptable salts.

Claims (10)

R4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C6)alkyle ; un groupe (C3-C7)cycloalkyle ; un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy ; un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle, un groupe pyridazinyle ou un groupe imidazolyle ; un groupe furylcarbonyle ; un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle ; un groupe -(CH2)pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6)alkyle ; un groupe phénylsulfonyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy ou bien ; un groupe phényle éventuellement substitué par R4 represents a hydrogen atom; a (C1-C6) alkyl group; a (C3-C7) cycloalkyl group; a benzyl group optionally substituted on the phenyl ring by a halogen atom, a trifluoromethyl group, a (C1-C4) alkyl group, a nitro group or a (C1-C4) alkoxy group; a heteroaryl group selected from a pyridyl group, an aminopyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a pyridazinyl group or an imidazolyl group; a furylcarbonyl group; a (C1-C4) alkylcarbonyl group; a group - (CH2) pCOOR where p can vary from 0 to 4 and where R represents a (C1-C6) alkyl group; a phenylsulfonyl group optionally substituted on the phenyl ring by a halogen atom, a trifluoromethyl group, a (C1-C4) alkyl group, a nitro group or a (C1-C4) alkoxy group or else; a phenyl group optionally substituted by R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,R3 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group to give compounds of formula (I) comprising a quaternary ammonium or else does not exist to give compounds of formula (I) comprising a secondary or tertiary amine , X représente un atome d'azote ou un atome de carbone , n est égal à 1 ou 2 , m est égal à 1 ou 2, et dans le cas où X représente un atome d'azoteX represents a nitrogen atom or a carbon atom, n is equal to 1 or 2, m is equal to 1 or 2, and in the case where X represents a nitrogen atom R2 et R2' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle , R2 and R2 'represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe (C1-C4)alcoxy,R1 represents a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group, a halogen atom, a nitro group or a (C1-C4) alkoxy group, dans laquelle in which
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 Revendications 1. Composé répondant à la formule (I) Claims 1. Compound corresponding to formula (I) <Desc/Clms Page number 33><Desc / Clms Page number 33> R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. R7 and R8 represent, independently of one another, a (C1-C4) alkyl group or together form a saturated ring comprising 5 to 7 members, optionally comprising an additional nitrogen atom, this ring possibly being substituted by a (C1-C4) alkyl group on a carbon atom or else on a nitrogen atom, including on the nitrogen atom to which the groups R7 and R8 are bonded to form a quaternary ammonium, among which there may be mentioned a piperidin-1-yl group, a pyrrolidin-1-yl group or a piperazin-1-yl group, excluding the two compounds for which R1 = R2 = R2 '= R3 = H, X = C, n = m = 1 and R4 represents either an imidazol-4-yl group or a 5-methyl-imidazol-4-yl group, in the form of an enantiomer, of a diastereomer, or of a mixture of these different forms, including racemic mixtures, to the base or addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyleR5 and R6 represent, independently of each other, a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group R4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe (C1-C4)alcoxy ; un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe pyridyle, un groupe aminopyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle ou un groupe pyridazinyle ou bien ; un groupe -(CH2),NR7R8, où t est égal à 0 ou 1, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent des groupes -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, et -OH,R4 represents a hydrogen atom; a phenyl group optionally substituted by one or two groups chosen independently of one another from: a (C1-C4) alkyl group, a nitro group, an amino group, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a group (C1-C4) alkoxy; a heteroaryl chosen from an imidazolyl group, optionally substituted by a (C1-C4) alkyl group, a pyridyl group, an aminopyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group or a pyridazinyl group or else; a group - (CH2), NR7R8, where t is 0 or 1, with the proviso that when R4 represents a group -NR7R8, R3 is different from the groups -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, and -OH, R3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe -NR5R6 ; un groupe -NHCOR7 ; un groupe -CONHR5 ; un groupe -COR7 ; un groupe -NHCONH2 ; un groupe-OH ou un groupe -CH20H, R3 represents a hydrogen atom; a group -NR5R6; a -NHCOR7 group; a -CONHR5 group; a -COR7 group; a -NHCONH2 group; an-OH group or a -CH20H group, NHCOR, où R représente un groupe (C1-C4)alkyle, et dans le cas où X représente un atome de carboneNHCOR, where R represents a (C1-C4) alkyl group, and in the case where X represents a carbon atom un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe (C1-C4)alcoxy, un groupe-NHCHO ou un groupe one to three groups selected independently of one another from: a (C1-C4) alkyl group, a nitro group, an amino group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a (C1-C4) alkoxy group , a group-NHCHO or a group 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que 2. Compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that <Desc/Clms Page number 34> <Desc / Clms Page number 34> R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, R5 and R6 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group, R4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe phényle ; un hétéroaryle choisi parmi un groupe imidazolyle, éventuellement substitué par un groupe (C1-C4)alkyle ou un groupe pyridyle ; un groupe-NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent des groupes-NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, et -OH,R4 represents a hydrogen atom; a phenyl group; a heteroaryl chosen from an imidazolyl group, optionally substituted by a (C1-C4) alkyl group or a pyridyl group; a group -NR7R8, with the proviso that when R4 represents a group -NR7R8, R3 is different from the groups -NR5R6, -NHCOR7, -NHCONH2, and -OH, R3 représente un atome d'hydrogène ;un groupe -NR5R6 ; un groupe -NHCOR7 ; un groupe -CONHR5 ; un groupe -COR7 ; un groupe -NHCONHZ ; un groupe-OH ou un groupe -CH20H, R3 represents a hydrogen atom, a group -NR5R6; a -NHCOR7 group; a -CONHR5 group; a -COR7 group; a -NHCONHZ group; an-OH group or a -CH20H group, X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1,X represents a carbon atom, n is equal to 1 or 2, m is equal to 1, R2 et R2' représentent un atome d'hydrogène,R2 and R2 'represent a hydrogen atom, R1 représente un atome d'hydrogène,R1 represents a hydrogen atom, R4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C6)alkyle ; un groupe (C3-C7)cycloalkyle ; un groupe benzyle ; un groupe hétéroaryle choisi parmi un groupe pyridyle ou pyrimidinyle ; un groupe furylcarbonyle ; un groupe (C1C4)alkylcarbonyle ; un groupe -(CH2)pCOOR où p peut varier de 0 à 4 et où R représente un groupe (C1-C6)alkyle ; un groupe phénylsulfonyle ou bien; un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un groupe amino, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un groupe -NHCHO, ou bien encoreR4 represents a hydrogen atom; a (C1-C6) alkyl group; a (C3-C7) cycloalkyl group; a benzyl group; a heteroaryl group selected from a pyridyl or pyrimidinyl group; a furylcarbonyl group; a (C1C4) alkylcarbonyl group; a group - (CH2) pCOOR where p can vary from 0 to 4 and where R represents a (C1-C6) alkyl group; a phenylsulfonyl group or else; a phenyl group optionally substituted by one to three groups chosen independently of one another from: a (C1-C4) alkyl group, a nitro group, an amino group, a halogen atom, a (C1-C4) group ) alkoxy or an -NHCHO group, or else R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,R3 represents a hydrogen atom to give compounds of formula (I) comprising a quaternary ammonium or else does not exist to give compounds of formula (I) comprising a secondary or tertiary amine, X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1 ou 2,X represents a nitrogen atom, n is equal to 1 or 2, m is equal to 1 or 2, R2' représente un atome d'hydrogène,R2 'represents a hydrogen atom, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,R2 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group, R1 représente un atome d'hydrogène,R1 represents a hydrogen atom, <Desc/Clms Page number 35> <Desc / Clms Page number 35> R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle ou forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, comprenant éventuellement un atome d'azote supplémentaire, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur un atome de carbone ou bien un atome d'azote, y compris sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéndin-1-yle, un groupe pyrrolidin-1-yle ou un groupe pipérazin-1-yle, à l'exclusion des deux composés pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. R7 and R8 represent, independently of one another, a (C1-C4) alkyl group or together form a saturated ring comprising 5 to 7 members, optionally comprising an additional nitrogen atom, this ring possibly being substituted by a (C1-C4) alkyl group on a carbon atom or else on a nitrogen atom, including on the nitrogen atom to which the groups R7 and R8 are bonded to form a quaternary ammonium, among which there may be mentioned a pipendin-1-yl group, a pyrrolidin-1-yl group or a piperazin-1-yl group, excluding the two compounds for which R1 = R2 = R2 '= R3 = H, X = C, n = m = 1 and R4 represents either an imidazol-4-yl group or a 5-methyl-imidazol-4-yl group, in the form of an enantiomer, of a diastereomer, or of a mixture of these different forms, including racemic mixtures, to the base or addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que 3. Compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that R1 représente un atome d'hydrogène,R1 represents a hydrogen atom, R2 et R2' représente un atome d'hydrogène,R2 and R2 'represents a hydrogen atom, X représente un atome d'azote, n est égal à 1 ou 2 m est égal à 1 ou 2X represents a nitrogen atom, n is equal to 1 or 2 m is equal to 1 or 2 R3 représente un atome d'hydrogène pour donner des composés de formule (I) comportant un ammonium quaternaire ou encore n'existe pas pour donner des composés de formule (I) comportant une amine secondaire ou tertiaire,R3 represents a hydrogen atom to give compounds of formula (I) comprising a quaternary ammonium or else does not exist to give compounds of formula (I) comprising a secondary or tertiary amine, R4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; un groupe pyridyle ;un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle ou bien ; un groupe phényle éventuellement substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi : un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe nitro, un atome d'halogène, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un groupe-NHCHO, ou bien encoreR4 represents a hydrogen atom; a (C1-C4) alkyl group; a (C3-C6) cycloalkyl group; a pyridyl group, a (C1-C4) alkylcarbonyl group or else; a phenyl group optionally substituted by one to three groups chosen independently of one another from: a (C1-C4) alkyl group, a nitro group, a halogen atom, a (C1-C4) alkoxy group or a group-NHCHO, or even R1 représente un atome d'hydrogène,R1 represents a hydrogen atom, R2 et R2' représentent un atome d'hydrogène,R2 and R2 'represent a hydrogen atom, X représente un atome de carbone, n est égal à 1 ou 2, m est égal à 1. X represents a carbon atom, n is equal to 1 or 2, m is equal to 1. <Desc/Clms Page number 36> <Desc / Clms Page number 36> R7 et R8 forment ensemble un cycle saturé, comportant de 5 à 7 chaînons, ce cycle pouvant être substitué par un groupe (C1-C4)alkyle sur l'atome d'azote sur lequel sont liés les groupes R7 et R8 pour former un ammonium quaternaire, parmi lesquels on peut citer un groupe pipéridin-1-yle ou un groupe pyrrolidin-1-yle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. R7 and R8 together form a saturated ring, comprising 5 to 7 members, this ring possibly being substituted by a (C1-C4) alkyl group on the nitrogen atom to which the R7 and R8 groups are bonded to form an ammonium quaternary, among which there may be mentioned a piperidin-1-yl group or a pyrrolidin-1-yl group, in the form of an enantiomer, of a diastereomer, or of a mixture of these various forms, including racemic mixtures, in the form base or addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle,R5 and R6 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C1-C4) alkyl group, R4 représente un groupe phényle ou un groupe -NR7R8, sous réserve que lorsque R4 représente un groupe -NR7R8, R3 est différent de-NR5R6,R4 represents a phenyl group or a group -NR7R8, with the proviso that when R4 represents a group -NR7R8, R3 is different from -NR5R6, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe-NR5R6 ou un groupe -CONHR5, R3 represents a hydrogen atom, a group -NR5R6 or a group -CONHR5, 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II), 4. Process for preparing a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, characterized in that a derivative of formula (II) is reacted,
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 dans laquelle R1, R2, R2' et n sont tels que définis dans la revendication 1 et A représente un groupe partant, en présence d'une amine de formule (III), in which R1, R2, R2 'and n are as defined in claim 1 and A represents a leaving group, in the presence of an amine of formula (III),
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 dans laquelle X, R3, R4 et m sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant qui peut être un alcool, un éther ou bien un hydrocarbure pour obtenir le composé de formule (I) selon la revendication 1, la réaction pouvant s'effectuer en présence d'une base, en présence d'halogénures de métal alcalin ou en présence de catalyseurs à base de palladium ou de nickel. wherein X, R3, R4 and m are as defined in claim 1, in a solvent which may be an alcohol, an ether or else a hydrocarbon to obtain the compound of formula (I) according to claim 1, the reaction possibly being be carried out in the presence of a base, in the presence of alkali metal halides or in the presence of catalysts based on palladium or nickel. <Desc/Clms Page number 37> <Desc / Clms Page number 37> 5. Composé de formule (II) selon la revendication 4, utile en tant qu'intermédiaire de synthèse. 5. A compound of formula (II) according to claim 4, useful as a synthetic intermediate. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Medicament characterized in that it consists of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié. 7. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3, in association with any suitable excipient. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme Poly(ADP-ribose)polymerase ou PARP est impliquée. 8. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of disorders in which the enzyme Poly (ADP-ribose) polymerase or PARP is involved. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie cardiaque, l'insuffisance cardiaque, l'athérosclérose, la resténose après PTCA ou pontage, l'ischémie cérébrale et l'infarctus cérébral, causés par une ischémie, un traumatisme ou un accident thromboembolique, les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, l'insuffisance rénale aiguë, en particulier celle d'origine ischémique ou apparaissant après transplantation rénale, la transplantation cardiaque : traitement du rejet de greffe et de l'athérosclérose accélérée du greffon, les pathologies inflammatoires, les désordres immunologiques, les maladies rhumatoïdes, le diabète et les pancréatites, le choc septique, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les tumeurs et les métastases, les maladies autoimmunes, l'hépatite, le psoriasis, les vasculites, les colites ulcéreuses, les sclérose multiples et la myasthénie. 9. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 3 for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of myocardial infarction, cardiac ischemia, l '' heart failure, atherosclerosis, restenosis after PTCA or bypass, cerebral ischemia and cerebral infarction, caused by ischemia, trauma or thromboembolism, neurodegenerative diseases like Parkinson's disease, disease of Alzheimer's disease and Huntington's chorea, acute renal failure, in particular that of ischemic origin or appearing after renal transplantation, heart transplantation: treatment of transplant rejection and accelerated graft atherosclerosis, inflammatory pathologies, disorders immunologic, rheumatoid disease, diabetes and pancreatitis, septic shock, acute respiratory distress syndrome, tumors and metastases, autoimmune diseases, hey patitis, psoriasis, vasculitis, ulcerative colitis, multiple sclerosis and myasthenia gravis. 10. Utilisation des composés de formule (1) selon la revendication 1 ou 2, pour lesquels R1 = R2 = R2' = R3 = H, X = C, n = m = 1 et R4 représente soit un groupe imidazol-4-yle soit un groupe 5-méthyl-imidazol-4-yle pour la fabrication d'un 10. Use of the compounds of formula (1) according to claim 1 or 2, for which R1 = R2 = R2 '= R3 = H, X = C, n = m = 1 and R4 represents either an imidazol-4-yl group either a 5-methyl-imidazol-4-yl group for the manufacture of a <Desc/Clms Page number 38><Desc / Clms Page number 38> médicament destiné au traitement et la prévention des désordres dans lesquels l'enzyme Poly(ADP-ribose)polymerase ou PARP est impliquée. medicament for the treatment and prevention of disorders in which the enzyme Poly (ADP-ribose) polymerase or PARP is involved.
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