FR2807040A1

FR2807040A1 - Procede de preparation de composes 3-(4-hydroxy-1h-indol-5- ylmethyl)-pyridiniums utilisant une reaction d'aldolisation

Info

Publication number: FR2807040A1
Application number: FR0004163A
Authority: FR
Inventors: Jinzhu Xu
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2000-03-31
Publication date: 2001-10-05
Anticipated expiration: 2020-03-31
Also published as: AU4429001A; FR2807040B1; WO2001074803A1

Abstract

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl) -pyridiniums de formule (I) utilisant une réaction d'aldolisation.

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (I) utilisant une réaction d'aldolisation.

Les 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums sont des matières premières connues et utilisées dans l'industrie des colorants. Le méthylsulfate de

3-(4-hydroxy-1-méthyt-1 H-indol-5-ylméthyl-pyridinium peut notamment être utilisé à titre de coupleur dans des compositions pour la teinture d'oxydation des fibres kératiniques, voir la demande de brevet FR-A-2 783 520.

La synthèse des 3-(4-hydroxy-1-alkyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-alkyl-pyridiniums se fait en général en plusieurs étapes, selon le schéma réactionnel simplifié figurant ci-après :

consistant dans une première étape à faire réagir un 1-alkyl-1,5,6,7-tetrahydroindol-4-one, (composé (A)), avec la 3-pyridinecarboxaldéhyde, (composé (B)), dans un solvant organique tel que par exemple le t-butanol, en présence d'une base tel que le tert-butylate de potassium, et à une température élevée correspondant à la température de reflux du solvant utilisé, pour obtenir un composé (C), voir notamment le procédé décrit dans la demande de brevet

EP 0 377 450. Le composé (C) ainsi obtenu est ensuite quaternisé par un radical alkyle, selon les méthodes classiques de quaternisation des pyridines,

pour conduire à un 3-(4-hydroxy-1-alkyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-alkyl-pyridinium de formule (D).

Le rendement indiqué dans cette demande de brevet européen pour la première étape est de 9% lorsque le radical alkyle du composé (A) est le méthyle. Ce très faible rendement lors de la première étape entraîne un rendement global de l'ordre d'environ 9 %. De plus cette première étape utilise préférentiellement le tert-butylate de potassium à titre de base, cependant ce composé implique des conditions laborieuses de manipulation. D'autre part, ce procédé nécessite des conditions de température élevées. Enfin, une acidification souvent exothermique suivie d'une purification par chromatographie sont obligatoires pour aboutir au composé (C) attendu. Par conséquent, ce procédé n'est pas transposable d'un point de vue industriel, et une méthode de synthèse plus efficace est désirable.

C'est en cherchant à remédier à ces problèmes que la demanderesse a découvert le procédé objet de l'invention.

La présente invention a donc pour objet un nouveau procédé de synthèse de 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (1) suivante :

dans laquelle : - R, représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical alcoxy(C1-C6)alkyle en Ci-Ce ; un radical

alkyle(C,-C6)thioalkyle en Ci-Ce ; un radical alcoxy(C1-C6)carbonylalkyle en C1-
C6 ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce ; un radical trifluoroalkyle en Ci-Ce ; un radical halogénoalkyle en Ci-Ce ; un radical phosphoalkyle en Ci-Ce ou un radical sulfoalkyle en Ci-Ce ; - R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical aralkyle en C7-C12 ou un radical alcoxy en Ci-Ce ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical hydroxyle ; un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical nitro ;un radical cyano ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce ; un radical

alcoxy en Ci-Ce ; un radical trialkyl-CgJsilanealkyle en C,-C6 ; un radical alkylcarbonyle en Ci-Ce ; un radical thioalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C1- C6)thio ; - R5 représente un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical aryle ; un radical aminoalkyle en Ci-Ce, un radical aminoalkyle en
Ci-Ce dont l'amine est protégée par un radical alkyl(C1-C6)carbonyle, carbamyle ou alkyl(C1-C6)sulfonyle ; un radical carboxyalkyle en Ci-Ce ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce ; un radical carbamylalkyle en Ci-Ce ; un radical

trifluoroalkyle en Ci-Ce ; un radical trialkyl(Cl-C6)Silanealkyle en Ci-Ce ; un radical sulfonamidoalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(Cl-C6)carboxyalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(CrC6)sulfinylalkyle en Ci-Ce ; un radical afkyl(C,C6)sulfonylalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C1-C6)cétoalkyle en Ci-Ce ; un radical N-alkyl(C,-C6)carbamylalkyle en Ci-Ce ; un radical N-alkyl(Cl-
C6)sulfonamidoalkyle en Ci-Ce ; -R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en
Ci-Ce ; un radical alcoxy en Ci-Ce ; un radical alcoxy(C1-C6)alkyle en Ci-Ce ; un

radical thiophène ; un radical furane ; un radical phényle ; ou un radical aralkyle en C,-C6 ; - X- représente un anion monovalent ou divalent ; consistant dans une première étape, à réaliser dans un solvant contenant au moins une base, une réaction d'aldolisation entre un 1,5,6,7-tetrahydro-indol-4one de formule (Il) suivante :

dans lequel R,, R2, R3 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), et un 3-pyridinecarboxaldéhyde de formule (III) suivante :

dans laquelle R4 a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), tout en piégeant l'alcoolate issu de ladite réaction d'aldolisation par un anhydride ou un chlorure d'acide, pour obtenir un dérivé de formule (IV) suivante :

dans lequel R1, R2, R3, R4 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I) et R7 représente un radical R'7CO ou R"7SO2 dans lesquels R'7 représente un radical alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryle ou un radical aralkyle en C7-C12' et R"7 représente un radical alkyle en C,-C6 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryle ou un radical aralkyle en C7-C12' puis dans une deuxième étape, à faire réagir, en milieu solvant, ledit dérivé de formule (IV) avec un agent quaternisant R5X dans lequel R5 et X ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I), pour obtenir un composé de formule (V) suivante :

dans lequel les radicaux R1 à R6 et X- ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1) et dans lequel le radical R7 a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (IV), puis dans une troisième étape, à transformer le composé de formule (V) ainsi obtenu, en milieu solvant et en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (I) attendu.

Ce procédé de synthèse conforme à l'invention peut être représenté selon le schéma de synthèse ci-après :

Le procédé de synthèse des 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (I) conforme à l'invention se distingue essentiellement de celui décrit dans l'art antérieur par le fait que les conditions de température et la base utilisée lors de la première étape permettent d'aboutir à un composé de formule (IV), de manière sécurisée. De plus les composés de formule (I) sont obtenus avec un rendement global supérieur à 28% alors que le rendement global du procédé antérieur n'était d'environ que de 9 %. Enfin les composés de formule (I) ne nécessitent pas d'étape supplémentaire de purification par chromatographie, comme cela est le cas pour le procédé de l'art antérieur. Ces avantages rendent le procédé de synthèse conforme à l'invention parfaitement transposable sur un plan industriel.

Selon le procédé de l'invention, R, représente de préférence un radical méthyle ; R5 représente de préférence un radical méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle et R2, R3, R4 et R6, indépendamment les uns des autres, représentent de préférence un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.

Selon l'invention, X -est de préférence choisi parmi un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, ou l'iode ; un hydroxyde ; un hydrogénosulfate ; un alkylsulfate ou un carboxylate.

Parmi les 3-(4-hydroxy-1-alkyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-alkyl-pyridiniums de formule (I) que l'on peut obtenir en mettant en #uvre le procédé de l'invention, on peut notamment citer : - le méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1H-indol-5-ylméthyl)-1-méthyl- pyridinium ; - le chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1-méthyl- pyridinium ; et - le chlorure de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1H-indol-5-ylméthyl)-1-(2-hydroxyéthyl)- pyridinium.

D'une manière avantageuse, le ou les solvants utilisés dans les différentes étapes du procédé conforme à l'invention sont des solvants inertes comme par exemple un alcool inférieur en C1-C4 tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou l'isobutanol ; l'éther éthylique ; le tert-butylméthyléther ; le tetrahydrofurane ; le toluène ; l'hexane ; l'heptane ; l'acétate d'éthyle ; le chloroforme ; le dichlorométhane ou l'acétonitrile et leurs mélanges ; en présence ou non d'un agent de transfert de phase tel que par exemple un ammonium quaternaire ou un sel d'acide sulfosuccinique. De façon préférentielle, le solvant utilisé est un alcool en C1-C4 tel que le méthanol, l'éthanol, l'isobutanol ; le tétrahydrofurane ; l'acétate d'éthyle et leurs mélanges.

Le solvant utilisé lors de la première étape est de préférence choisi parmi le tétrahydrofurane et l'éther éthylique.

Le solvant utilisé lors de la deuxième étape est de préférence choisi parmi l'acétate d'éthyle et le tétrahydrofurane.

Le solvant utilisé lors de la troisième étape est de préférence choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol et l'isobutanol.

La base utilisée lors de la première étape est de préférence choisie parmi le diisopropylamidure de lithium et le méthylate de sodium. Une base particulièrement préférée est le diisopropylamidure de lithium. La quantité de base utilisée est de préférence de l'ordre de un équivalent molaire par rapport au nombre de mole de composé de formule (II) à faire réagir.

La base utilisée lors de la troisième étape est de préférence choisie parmi la triéthylamine et la pipéridine. La quantité de base utilisée est de préférence de l'ordre de trois équivalents et demi par rapport au nombre de mole de composé de formule (V) à faire réagir.

L'agent quaternisant utilisé lors de la deuxième étape est de préférence choisi parmi le diméthylsulfate et le chlorométhane.

Selon une forme de réalisation avantageuse du procédé de l'invention, la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre-70 et 25 C environ et de préférence entre-30 et 0 C environ. Une température tout particulièrement préférée se situe aux environs de -15 C.

Bien entendu, lors de la première étape, et en fonction de la nature des différents radicaux présents sur les composés de formules (II) et (III) de départ, l'homme de l'art veillera à protéger certains substituants pour que ceux-ci n'interviennent pas dans la suite des réactions. Ainsi, et à titre d'exemple, lorsqu'un composé de formule (III) dans lequel R4 représente un radical hydroxyle est utilisé, il conviendra alors de protéger ledit radical hydroxyle à l'aide d'un groupement protecteur en formant l'éther benzylique correspondant.

Lorsque la réaction est terminée, les produits attendus, tels que par exemple le

méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1 -méthyl-1 H-indot-5-y)méthyt)-1 -méthyt- pyridinium, peuvent, le cas échéant, être récupérés par des méthodes bien connues de l'état de la technique telles que la filtration ou cristallisation.

Les composés de formule (I) obtenus selon le procédé conforme à l'invention peuvent être utilisés comme produits finis dans tout type d'industrie comme l'industrie cosmétique, notamment à titre de coupleur pour la teinture d'oxydation des fibres kératiniques.

Les dérivés formule (IV) et (V) formés respectivement à la fin de la première étape et de la deuxième étape du procédé de synthèse conforme à l'invention sont des composés nouveaux, et à ce titre, constituent un autre objet de l'invention.

Parmi ces dérivés formule (IV) et (V) on peut notamment citer :

- l'acétate de (1 -méthyl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-5-yl)-pyridin-3-yl- méthyle ; - le méthylsulfate de 3-[acétoxy-(1-méthyl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-5- yl)-méthyl]-1-méthyl-pyridinium ; - le chlorure de 3-[acétoxy-(1-méthyl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-5-yl)- méthyl]-1-méthyl-pyridinium ; et - le chlorure de 3-[acétoxy-(1-méthyl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-5-yl)- méthyl]-1-(2-hydroxyéthyl)-pyridinium.

Ces nouveaux dérivés de formules (IV) et (V) peuvent bien entendu être utilisés dans tout type d'industrie, chimique, cosmétique, alimentaire, pharmaceutique ou autre. Ils peuvent notamment être utilisés à titre de composés intermédiaires dans la synthèse des composés de formule (I) tels définis précédemment.

L'exemple de préparation qui suit est destiné à illustrer l'invention.

EXEMPLE 1 : Synthèse du méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1Hindol-5-ylméthyl)-1-méthyl-pyridinium

a) Etape n 1 : Préparation de l'acétate de (1-méthyl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydro-

1 H-indo(-5-yl)-pyridin-3-yl-méthyle Dans un tricol de 250 ml, on a dissous sous azote 8,95 g de 1-méthyl-1,5,6,7tetrahydro-indol-4-one (0,06 mole) et 6,56 g de pyridine-3-carboxaldéhyde (0,06 mole) dans 100 ml de tetrahydrofurane. On a ensuite refroidi le mélange à -15 C et additionné, goutte à goutte en 30 minutes, 33 ml d'une solution 2 molaire de diisopropylamidure de lithium dans un mélange tetrahydrofurane/heptane (0,066 mole). On a agité le mélange réactionnel à -15 C pendant 1 heure puis additionné 6,9 ml d'anhydride acétique (0,072 mole), en maintenant la température à -15 C. Le milieu réactionnel a ensuite été chauffé à 20 C pendant 1 heure puis traité avec 650 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le mélange ainsi obtenu a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (deux fois par 450 ml). Les phases organiques rassemblées ont été lavées à l'eau et séchées sur Na2SO4. Le solvant a été évaporé pour donner 19,34 g d'une huile marron claire qui a été utilisée directement dans l'étape suivante. L'analyse RMN-1H (CDCI3, 400 MHz), conforme au produit attendu sous la forme d'un mélange de deux diastéréoisomères, était la suivante :
8,51-8,69 (m, 2H) ;7,62-7,83 (m, 1 H) ; 7,23-7,35 (m, 2H) ; 6,52-6,70 (m, 3H) ; 3,55 et 3,59 (2s, 3H) ; 2,60-3,51 (m, 3H) ; et 2,13 (2S,
3H) ; 1,45-2,21 (m, 2H).

b) Etape n 2 : Préparation du méthylsulfate de 3-[acétoxy-(1-méthyl-4-oxo-

1 ,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-5-yl)-méthyl]-1-méthyl-pyridinium 19,34 g de l'acétate de (1-méthyl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-5-yl)- pyridin-3-yl-méthyle obtenus ci-dessus à l'étape précédente ont été mis en solution dans 150 ml d'acétate d'éthyle, sous azote. On a ensuite ajouté, en 5 minutes et à une température de 20 C, 7,1 ml de diméthyl sulfate (0,075 mole).

Le mélange a été agité à température ambiante pendant 3 heures. Le solide obtenu, hygroscopique, a été filtré puis rincé avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage, 17,01 g d'un solide orange ont été obtenus, soit un rendement de 67% en deux étapes à partir du 1-méthyl-1,5,6,7-tetrahydro-indol-4-one.

L'analyse RMN-'H (D2O, 200MHz), conforme au produit attendu sous la forme d'un mélange de deux diastéréoisomères, était la suivante :
8,65 (m, 1 H) ; 8,54 (m, 1 H) ; 8,32 (m, 1 H) ; 7,83 (m, 1 H) ; 6,52 (m, 1 H) ;
6,29 (m, 1 H) ; 6,18 (m, 1 H) ; 4,18 (s, 3H) ;3,31 et 3,33 (2S, 3H) ; 2,40-
3,05 (m, 3H) ; 1,87 et 1,95 (2S, 3H) ; 1,48-2,30 (m, 2H). c) Etape n 3 : Préparation du méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-
5-ylméthyl)-1-méthyl-pyridinium
Dans un ballon de 50 ml, on a mélangé 2,23 g de méthylsulfate de

3-[acétoxy-( 1-méthyl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-5-yl)-méthyl]-1-méthyl- pyridinium obtenus ci-dessus à l'étape précédente (5,3 mmole) et 17 ml d'éthanol absolu. On a chauffé le mélange réactionnel sous azote au reflux pour obtenir une solution homogène. On a ensuite ajouté 2,6 ml (18,4 mmole) de triéthylamine de densité d = 0,726. On a continué à chauffer le mélange réactionnel au reflux pendant 38 heures. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à température ambiante puis à 4 C. Le solide obtenu a été filtré, puis rincé deux fois à l'éthanol absolu. On a obtenu, avec un rendement de 42%, 0,81 g du produit attendu sous la forme d'un solide jaune foncé qui a fondu 215 C (Kofler). L'analyse RMN-1H (D20, 200MHz), conforme au produit attendu, était la suivante :

8,46 (m, 2H) ; 8,28 (d, J = 6Hz, 1 H) ; 7,80 (dd, J = 7,2 et 7,3 Hz, 1 H) ; 7,15 (d, J = 3Hz, 1 H) ; 7,08 (d, J = 7 Hz, 1 H) ; 7,03(d, J = 7Hz, 1 H) ; 6,51 (d, J = 3Hz, 1 H) ; 4,21 (s, 3H) ; 3,70 (s, 2H) ; (s, 3H).

Claims

alcoxy en Ci-Ce ; un radical tria)ky)(Ci-C6)siianeaiky)e en Ci-Ce ; un radical alkylcarbonyle en Ci-Ce ; un radical thioalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C,- C6)thio ;

alkyle(C,-C6)thioalkyle en Ci-Ce ; un radical alcoxy(CrC6)carbonylalkyle en Ci-Ce ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce ; un radical trifluoroalkyle en Ci-Ce ; un radical halogénoalkyle en Ci-Ce ; un radical phosphoalkyle en Ci-Ce ou un radical sulfoalkyle en Ci-Ce ; - R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical aralkyle en C7-C12 ou un radical alcoxy en Ci-Ce ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical hydroxyle ;un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical monohydroxyalkyle en Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical nitro ; un radical cyano ; un radical cyanoalkyle en Ci-Ce ; un radical

dans laquelle : - R, représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical alcoxy(C1-C6)alkyle en Ci-Ce ; un radical

REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse de 3-(4-hydroxy-1 H-indol-5-ylméthyl)-pyridiniums de formule (I) suivante :

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Ci-Ce ; un radical alcoxy en Ci-Ce ; un radical alcoxy(C1-C6)alkyle en Ci-Ce ; un radical thiophène ; un radical furane ; un radical phényle ; ou un radical aralkyle en Ci-Ce ; - X- représente un anion monovalent ou divalent ; consistant dans une première étape, à réaliser dans un solvant contenant au moins une base, une réaction d'aldolisation entre un 1,5,6,7-tetrahydro-indol-4one de formule (II) suivante :

C6)sulfonamidoalkyle en C1-C6 ; - R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ; un radical alkyle en

C6)sulfonylalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C1-C6)cétoalkyle en Ci-Ce ; un radical N-alkyl(C,-C6)carbamylalkyle en Ci-Ce; un radical N-alkyl(C,-

radical sulfonamidoalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C1-C6)carboxyalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C1-C6)sulfinylalkyle en Ci-Ce ; un radical alkyl(C1-

carbamyle ou alkyl(CrC6)sulfonyle ; un radical carboxyalkyle en C,-C6 ; un radical cyanoalkyle en C1-C6 ; un radical carbamylalkyle en C1-C6 ; un radical trifluoroalkyle en Ci-Ce ; un radical trialkyl(C,-C6)silanealkyle en Ci-Ce ; un

Ci-Ce dont l'amine est protégée par un radical alkyl(C1-C6)carbonyle,

Ci-Ce ; un radical polyhydroxyalkyle en C2-C6 ; un radical aralkyle en C7-C12 ; un radical aryle ; un radical aminoalkyle en Ci-Ce, un radical aminoalkyle en

- R5 représente un radical alkyle en Ci-Ce ; un radical monohydroxyalkyle en

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dans lequel R1, R2, R3, R4 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I) et R7 représente un radical R',CO ou R"7SO2 dans lesquels R'7 représente un radical alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryle ou un radical aralkyle en C7-C12' et R"7 représente un radical alkyle en C,-C6 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryle ou un radical aralkyle en C7-C12' puis dans une deuxième étape, à faire réagir, en milieu solvant, ledit dérivé formule (IV) avec un agent quaternisant R5X dans lequel R5 et X ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), pour obtenir un composé de formule (V) suivante :

dans laquelle R4 a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), tout en piégeant l'alcoolate issu de ladite réaction d'aldolisation par un anhydride ou un chlorure d'acide, pour obtenir un dérivé de formule (IV) suivante :

dans lequel R1, R2, R3 et R6 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (1), et une 3-pyridinecarboxaldéhyde de formule (III) suivante :

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dans lequel les radicaux R, à R6 et X- ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (I) et dans lequel le radical R7 a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus pour les composés de formule (IV), puis dans une troisième étape, à transformer le composé de formule (V) ainsi obtenu, en milieu solvant et en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (I) attendu.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R, représente un radical méthyle ;R5 représente un radical méthyle, éthyle ou 2-hydroxyéthyle et R2, R3, R4 et R6, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que X -est choisi parmi un atome d'halogène ; unhydroxyde ; un hydrogénosulfate ; un alkylsulfate ou un carboxylate.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation du méthylsulfate de 3-(4-hydroxy-1-méthyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1méthyl-pyridinium ; du chlorure de 3-(4-hydroxy-1-métyl-1 H-indol-5-ylméthyl)-1méthyl-pyridinium ; ou chlorure de 3-(4-hydroxy-1-métyl-1H-indol-5-ylméthyl)-1- (2-hydroxyéthyl)-pyridinium.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que le ou les solvants sont choisis parmi le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou l'isobutanol ; l'éther éthylique ; le tert-butylméthyléther ; le

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tetrahydrofurane ; le toluène ; l'hexane ; l'heptane ; l'acétate d'éthyle ; le chloroforme ; le dichlorométhane ou l'acétonitrile et leurs mélanges ; en présence ou non d'un agent de transfert de phase.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la première étape est choisi parmi le tétrahydrofurane et l'éther éthylique.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la deuxième étape est choisi parmi l'acétate d'éthyle et le tétrahydrofurane.
8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le solvant utilisé lors de la troisième étape est choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol et l'isobutanol.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la base utilisée lors de la première étape est choisie parmi le diisopropylamidure de lithium et le méthylate de sodium.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la base utilisée lors de la troisième étape est choisie parmi la triéthylamine et la pipéridine.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'agent quaternisant utilisé lors de la deuxième étape est choisi parmi le diméthylsulfate et le chlorométhane.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre-70 et 25 C.

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13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est comprise entre-30 et 0 C.
14. Procédé selon la revendication 13,caractérisé par le fait que la température de la réaction lors de la première étape est de -15 C.
15. Dérivés de formule (IV) et (V) tels que définis à l'une quelconques des revendications 1 à 3.
16. Dérivés selon la revendication 15, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: - l'acétate de (1-méthyl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydro-1 H-indol-5-yl)-pyridin-3-yl- méthyle ; - le méthylsulfate de 3-[acétoxy-(1-méthyl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-5- yl)-méthyl]-1-méthyl-pyridinium ;

- le chlorure de 3-[acétoxy-(1-méthyl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydro-1H-indoi-5-yl)- méthyl]-1-méthyl-pyridinium ; et - le chlorure de 3-[acétoxy-(1-méthyl-4-oxo-1,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-5-yl)- méthyl]-1-(2-hydroxyéthyl)-pyridinium.
17. Utilisation des dérivés de formule (IV) et/ou (V) tels que définis à la revendication 15 ou 16 à titre de composés intermédiaires dans la synthèse des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4.