FR2806725A1

FR2806725A1 - DEHYDROEPIANDROSTERONE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND USES THEREOF, ESPECIALLY COSMETIC

Info

Publication number: FR2806725A1
Application number: FR0003846A
Authority: FR
Inventors: Maria Dalko; Jean Baptiste Galey
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2000-03-27
Filing date: 2000-03-27
Publication date: 2001-09-28
Anticipated expiration: 2020-03-27
Also published as: AU2001244278A1; FR2806725B1; WO2001072767A1

Abstract

L'invention se rapporte à de nouveaux dérivés de DHEA de formule générale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) ainsi qu'à leur procédé de préparation. Elle concerne également des compositions cosmétiques ou dermatologiques les contenant, ainsi que leurs utilisations, en particulier pour prévenir ou traiter le vieillissement de la peau et/ ou pour réguler la pigmentation de la peau et des cheveux.The invention relates to new DHEA derivatives of general formula (I): (CF DRAWING IN BOPI) as well as to their preparation process. It also relates to cosmetic or dermatological compositions containing them, as well as their uses, in particular for preventing or treating aging of the skin and / or for regulating the pigmentation of the skin and hair.

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de DHEA, à des compositions cosmétiques ou dermatologiques les contenant, ainsi qu'à leurs utilisations. The present invention relates to novel DHEA derivatives, cosmetic or dermatological compositions containing them, and their uses.

La DHEA, ou déhydroépiandrostérone, est un stéroïde naturel produit essentiellement par les glandes corticosurrénales. La DHEA exogène, administrée par voie topique ou orale, est connue pour sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP-07 196 467) et à traiter les peaux sèches en augmentant la production endogène et la sécrétion de sébum et en renforçant ainsi l'effet barrière de la peau (US-4,496,556). La DHEA est également décrite dans le traitement des symptômes de la ménopause (US- 5,854,671) et dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose (US-5,776,923). Il a aussi été suggéré d'utiliser la DHEA dans le traitement de l'obésité et du diabète (WO 97/13500), des maladies cardiovasculaires (US-5,854,671) et dans le traitement de certains cancers, tels que le cancer de l'ovaire (US-5,798,347), de l'utérus (US- 5,872,114) ou du sein (US-5,824,671). DHEA, or dehydroepiandrosterone, is a natural steroid produced primarily by the adrenal glands. Exogenous DHEA, administered topically or orally, is known for its ability to promote keratinization of the epidermis (JP-07196467) and to treat dry skin by increasing endogenous production and secretion of sebum and by strengthening and the barrier effect of the skin (US-4,496,556). DHEA is also described in the treatment of menopausal symptoms (US-5,854,671) and in the prevention and treatment of osteoporosis (US-5,776,923). It has also been suggested to use DHEA in the treatment of obesity and diabetes (WO 97/13500), cardiovascular diseases (US-5,854,671) and in the treatment of certain cancers, such as cancer of the liver. ovary (US-5,798,347), uterus (US-5,872,114) or breast (US-5,824,671).

Or, la DHEA ne se solubilise que difficilement dans les milieux aqueux et hydroalcooliques, ce qui limite sa formulation dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques appliquées par voie topique ou per os. However, DHEA solubilizes only with difficulty in aqueous and aqueous-alcoholic environments, which limits its formulation in cosmetic or dermatological compositions applied topically or per os.

Un certain nombre de dérivés et/ou précurseurs de DHEA sont décrits dans la littérature. Néanmoins, tous ces produits ont eux-mêmes une solubilité limitée. Il en résulte que les compositions de l'art antérieur ne renferment qu'une faible quantité de DHEA ou de ses dérivés, ce qui limite leur efficacité ou nécessite, en tout cas, de prolonger leur application sur de longues périodes de temps, par exemple de l'ordre de quatre mois, pour obtenir l'effet cosmétique ou thérapeutique recherché. A number of DHEA derivatives and / or precursors are described in the literature. Nevertheless, all these products themselves have a limited solubility. As a result, the compositions of the prior art contain only a small amount of DHEA or its derivatives, which limits their effectiveness or requires, in any case, to prolong their application over long periods of time, for example of the order of four months, to obtain the desired cosmetic or therapeutic effect.

Le but de la présente invention est donc de disposer de nouveaux dérivés de DHEA qui soient plus solubles que la DHEA elle-même et ses dérivés connus, en particulier dans les milieux aqueux et hydro-alcooliques. The object of the present invention is therefore to provide new DHEA derivatives which are more soluble than DHEA itself and its known derivatives, in particular in aqueous and aqueous-alcoholic media.

Ce but est atteint, selon l'invention, par de nouveaux dérivés de DHEA ayant la formule générale (I) suivante : This object is achieved, according to the invention, by new DHEA derivatives having the following general formula (I):

dans laquelle R est choisi parmi : (a) un groupement -NR1R2, où : R, est choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en C1-C6, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes-OH et/ou COOH et/ou -NH2, et R2 représente un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en C1-C6, éventuellement mono- ou polyhydroxylé, substitué par un ou plusieurs groupes COOH et/ou -NH2 ; (b) un groupement

ou : X représente un atome d'oxygène ou un groupe amino, et R3, R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe -COR5, R5 représentant un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en Ci-Ce, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes-OH, -COOH ou -NH2 ; (c) un groupe -CH(R6)-NH-R, où : R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en Ci-Ce, substitué par un ou plusieurs groupes-OH, -COOH et/ou NH2.et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -COR8, R8 représentant un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en C1-C6 ou un radical alcoxy en Ci-Ce ;

in which R is chosen from: (a) a group -NR1R2, where: R, is chosen from a hydrogen atom and a linear, cyclic or branched C1-C6 hydrocarbon radical, optionally substituted by one or more groups; -OH and / or COOH and / or -NH2, and R2 represents a hydrocarbon radical, linear, cyclic or branched, C1-C6, optionally mono- or polyhydroxylated, substituted with one or more groups COOH and / or -NH2; (b) a group

or: X represents an oxygen atom or an amino group, and R3, R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a -COR5 group, R5 representing a linear, cyclic or branched hydrocarbon radical, Ce, optionally substituted with one or more -OH, -COOH or -NH 2 groups; (c) a -CH (R6) -NH-R group, wherein: R6 represents a hydrogen atom or a linear, cyclic or branched C 1 -C 6 hydrocarbon-based radical substituted with one or more -OH groups; COOH and / or NH 2 and R 7 represents a hydrogen atom or a -COR 8 group, R 8 representing a linear, cyclic or branched C 1 -C 6 hydrocarbon-based radical or a C 1 -C 6 alkoxy radical;

(d) un groupe -CH(R9)-NH-COR10 où : R9 représente un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en C1-C6, et R10 représente un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en C1-C6 et leurs sels et complexes cosmétiquement acceptables. (d) a -CH (R 9) -NH-COR 10 group in which: R 9 represents a linear or cyclic or branched C 1 -C 6 hydrocarbon-based radical, and R 10 represents a linear or cyclic or branched C 1 -C 6 hydrocarbon-based radical; and their cosmetically acceptable salts and complexes.

Selon une forme d'exécution préférée de l'invention, le dérivé de DHEA est tel que, dans la formule (I) ci-dessus, R est un groupement -NR1R2, où R1 est un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en Ci-Ce, éventuellement mono- ou polyhydroxylé, substitué par un ou plusieurs groupes COOH et/ou -NH2. According to a preferred embodiment of the invention, the DHEA derivative is such that, in the formula (I) above, R is a group -NR1R2, where R1 is a hydrogen atom and R2 represents a radical. hydrocarbon-based, linear, cyclic or branched C1-C6, optionally mono- or polyhydroxylated, substituted with one or more COOH and / or -NH2 groups.

Selon une autre forme d'exécution préférée de l'invention, le dérivé de DHEA est tel que, dans la formule (I) ci-dessus, R est un groupement

où R3 = R4 = H et X représente un atome d'oxygène. According to another preferred embodiment of the invention, the DHEA derivative is such that, in formula (I) above, R is a grouping

where R3 = R4 = H and X represents an oxygen atom.

Selon une autre forme d'exécution préférée de l'invention, le dérivé de DHEA est tel que, dans la formule (1) ci-dessus, R est un groupement -CH(R6)-NH(R7) où R6 est un groupe hydrocarboné linéaire en C1-C6 dont l'extrémité de la chaîne porte un groupe -OH ou-COOH ou -NH2 et R7 est un atome d'hydrogène. According to another preferred embodiment of the invention, the DHEA derivative is such that, in formula (1) above, R is a group -CH (R6) -NH (R7) where R6 is a group Linear hydrocarbon C1-C6 whose end of the chain carries a group -OH or -COOH or -NH2 and R7 is a hydrogen atom.

Selon une autre forme d'exécution préférée de l'invention, le dérivé de DHEA est tel que, dans la formule (I) ci-dessus, R est un groupement -CH(R6)-NH-R7 où R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. According to another preferred embodiment of the invention, the DHEA derivative is such that, in formula (I) above, R is a group -CH (R6) -NH-R7 where R6 and R7 represent each a hydrogen atom.

Comme radicaux hydrocarbonés linéaires, cycliques ou ramifiés, en Ci-Ce, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, secbutyle, n-pentyle, act-amyle, sec-amyle, tert-amyle, n-hexyle et cyclohexyle. As linear, cyclic or branched C 1 -C 6 hydrocarbon radicals, mention may be made of methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, secbutyl and n-pentyl radicals. amino, sec-amyl, tert-amyl, n-hexyl and cyclohexyl.

Les dérivés selon l'invention peuvent être préparés selon des techniques d'acylation bien connues de l'homme de l'art, qui sont classiquement utilisées pour l'obtention de dérivés d'alcools stéroïdiens à partir de matières premières commerciales. Ces techniques sont notamment décrites dans Lapatsanis et al., J. Chem. Enq. Data (1980), 25 (3), 287-9. The derivatives according to the invention may be prepared according to acylation techniques well known to those skilled in the art, which are conventionally used to obtain steroidal alcohol derivatives from commercial raw materials. These techniques are described in particular in Lapatsanis et al., J. Chem. Inv. Data (1980), 25 (3), 287-9.

Ces modes de préparation seront maintenant décrits plus en détails. These modes of preparation will now be described in more detail.

Mode opératoire de synthèse des carbamates de DHEA

On prépare une solution de DHEA dans un solvant aprotique anhydre comme le toluène (benzène) anhydre ou le THF anhydre. On additionne sous atmosphère inerte 1 équivalent molaire d'isocyanate R1R2NCO et 2 équivalents molaires de pyridine. La solution est chauffée à 80 C (ou à reflux de THF, 70 C) pendant 1 à 12h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, puis repris dans un solvant comme l'acétate d'éthyle ou dichlorométhane. Après plusieurs lavages acides, basiques et neutres, la solution organique est séchée puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie ou par recristallisation pour conduire au carbamate de DHEA. Procedure for synthesizing DHEA carbamates

A solution of DHEA is prepared in an anhydrous aprotic solvent such as toluene (benzene) anhydrous or anhydrous THF. 1 molar equivalent of isocyanate R1R2NCO and 2 molar equivalents of pyridine are added under an inert atmosphere. The solution is heated at 80 ° C. (or reflux of THF, 70 ° C.) for 1 to 12 hours. The reaction medium is evaporated to dryness and then taken up in a solvent such as ethyl acetate or dichloromethane. After several acidic, basic and neutral washes, the organic solution is dried and then evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography or recrystallization to yield DHEA carbamate.

Mode opératoire général de synthèse des esters de 2-hydroxy malonates de DHEA

On prépare une solution de DHEA dans un solvant aprotique anhydre comme le dichlorométhane ou le THF à O C. On additionne 1 équivalent molaire de carbonyle General procedure for the synthesis of 2-hydroxy malonate esters of DHEA

A solution of DHEA in an anhydrous aprotic solvent such as dichloromethane or THF at 0 ° C. is prepared. One molar equivalent of carbonyl is added.

diimidazole et de 2-hydroxy-malonate convenablement protégé. La solution est agitée à 0 C pendant environ h puis on additionne alors 0,9 équivalent de DHEA en solution dans le même solvant. Le mélange est agité à 0 C pendant environ 1 h puis à température ambiante jusqu'au lendemain. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis repris dans un solvant comme l'acétate d'éthyle. Après plusieurs lavages acides, basiques et neutres, la solution organique est séchée puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie ou par recristallisation pour conduire à l'ester de DHEA protégé. diimidazole and 2-hydroxy-malonate suitably protected. The solution is stirred at 0 ° C. for approximately 1 h and then 0.9 equivalents of DHEA in solution in the same solvent are then added. The mixture is stirred at 0 C for about 1 h and then at room temperature overnight. The reaction medium is evaporated to dryness and then taken up in a solvent such as ethyl acetate. After several acidic, basic and neutral washes, the organic solution is dried and then evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography or recrystallization to yield the protected DHEA ester.

La déprotection s'effectue ensuite selon les techniques classiques dépendant des groupements protecteurs. Ainsi, dans le cas d'un groupement BOC, elle est réalisée par traitement avec un excès de CF3COOH dans un solvant comme le dichlorométhane à température ambiante pendant % h à 1h. Le solvant est ensuite évaporé à sec et le résidu est recristallisé, par exemple dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol pour conduire à l'ester de DHEA attendu. The deprotection is then carried out according to conventional techniques depending on the protective groups. Thus, in the case of a BOC group, it is carried out by treatment with an excess of CF3COOH in a solvent such as dichloromethane at ambient temperature for% h to 1h. The solvent is then evaporated to dryness and the residue is recrystallized, for example from a mixture of ethyl acetate and methanol to yield the expected DHEA ester.

Mode opératoire général de synthèse des esters d'amino acides de DHEA

(R = -CH2-NH-R6 ou -CH(R8)-NH-COR9 ou -CH(R10)-NH2) Une solution d'amino acide protégé sur le groupe amino, par exemple par un groupement BOC (tert-butoxy carbonyle), est préparée dans un solvant aprotique anhydre comme le dichlorométhane ou le THF à 0 C. On additionne 1 équivalent molaire de carbonyle diimidazole. La solution est agitée à 0 C pendant environ '/2 h puis on additionne alors 0,9 équivalent de DHEA en solution dans le même solvant. Le mélange est agité à 0 C pendant environ 1 h puis à température ambiante jusqu'au lendemain. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis repris dans un solvant comme l'acétate d'éthyle. Après plusieurs lavages acides, basiques et neutres, la solution organique est séchée puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie ou General synthetic procedure for the amino acid esters of DHEA

(R = -CH2-NH-R6 or -CH (R8) -NH-COR9 or -CH (R10) -NH2) An amino acid solution protected on the amino group, for example by a BOC (tert-butoxy) group carbonyl), is prepared in an anhydrous aprotic solvent such as dichloromethane or THF at 0 C. 1 molar equivalent of carbonyl diimidazole is added. The solution is stirred at 0.degree. C. for approximately 1/2 h and then 0.9 equivalents of DHEA in solution in the same solvent are added. The mixture is stirred at 0 C for about 1 h and then at room temperature overnight. The reaction medium is evaporated to dryness and then taken up in a solvent such as ethyl acetate. After several acidic, basic and neutral washes, the organic solution is dried and then evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography or

par recristallisation pour conduire à l'ester de DHEA protégé. La déprotection s'effectue ensuite selon les techniques classiques. by recrystallization to yield the protected DHEA ester. The deprotection is then carried out according to conventional techniques.

Les dérivés de DHEA selon l'invention peuvent être inclus dans une composition destinée à être administrée soit par voie topique sur la peau ou les cheveux, soit par voie orale. The DHEA derivatives according to the invention may be included in a composition intended to be administered either topically to the skin or the hair, or orally.

Lorsque la composition est à usage topique, elle contient un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau et ses phanères tels que les poils ou les cheveux et elle peut renfermer de 0,01 à 10% en poids, avantageusement de 1 à 5% en poids de dérivé de DHEA, par rapport au poids total de la composition. When the composition is for topical use, it contains a physiologically acceptable medium, that is to say, compatible with the skin and its integuments such as hair or hair and may contain from 0.01 to 10% by weight, advantageously from 1 to 5% by weight of DHEA derivative, relative to the total weight of the composition.

Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou hydro-alcoolique, ou d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide. This composition may be in any galenical form normally used for topical application, especially in the form of an aqueous, hydroalcoholic solution, an oil-in-water or water-in-oil or multiple emulsion, a gel aqueous or hydro-alcoholic, or a liquid, pasty or solid anhydrous product.

Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau ou les cheveux sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage. En variante, elle peut également être utilisée comme shampooing ou aprèsshampooing. This composition may be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a mousse . It can optionally be applied to the skin or hair in the form of an aerosol. It can also be in solid form, and for example in the form of a stick. It can be used as a care product and / or as a makeup product. Alternatively, it can also be used as a shampoo or after shampoo.

De façon connue, la composition selon l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que des gélifiants hydrophiles ou lipophiles, des actifs hydrophiles ou lipophiles, des conservateurs, des antioxydants, des solvants, des parfums, des charges, des filtres, des pigments, des absorbeurs d'odeur et des matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans des vésicules lipidiques et/ou dans des nanoparticules. In a known manner, the composition according to the invention may also contain the usual adjuvants in the cosmetic and dermatological fields, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, perfumes, fillers, filters, pigments, odor absorbers and dyestuffs. The amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the fields under consideration, and for example from 0.01 to 20% of the total weight of the composition. These adjuvants, depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase, into lipid vesicles and / or into nanoparticles.

Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ces éventuels composés complémentaires, actifs ou non actifs, et/ou leur quantité, de telle manière que les propriétés avantageuses des dérivés de DHEA selon l'invention ne soient pas, ou sensiblement pas, altérées par l'adjonction envisagée. Of course, those skilled in the art will take care to choose these optional additional compounds, active or non-active, and / or their quantity, such that the advantageous properties of the DHEA derivatives according to the invention are not, or not substantially, altered by the addition envisaged.

Lorsque la composition selon l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 0,5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le co- émulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. When the composition according to the invention is an emulsion, the proportion of the fatty phase can range from 0.5 to 80% by weight, and preferably from 5 to 50% by weight relative to the total weight of the composition. The oils, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in emulsion form are chosen from those conventionally used in the field under consideration. The emulsifier and the co-emulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3 to 30% by weight, and preferably from 0.5 to 20% by weight relative to the total weight of the composition.

Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite). As oils which can be used in the invention, mention may be made of mineral oils (vaseline oil), vegetable oils (avocado oil, soya oil), animal oils (lanolin), vegetable oils and the like. synthesis (perhydrosqualene), silicone oils (cyclomethicone) and fluorinated oils (perfluoropolyethers). Fatty alcohols (cetyl alcohol), fatty acids, waxes (carnauba wax, ozokerite) can also be used as fats.

Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG- 20, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle. As emulsifiers and coemulsifiers that can be used in the invention, mention may be made, for example, of fatty acid and polyethylene glycol esters such as PEG-20 stearate, and fatty acid and glycerin esters such as glyceryl stearate. .

Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. As hydrophilic gelling agents, mention may in particular be made of carboxyvinyl polymers (carbomer), acrylic copolymers such as copolymers of acrylates / alkylacrylates, polyacrylamides, polysaccharides, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, it is possible to mention mention modified clays such as bentones, metal salts of fatty acids, hydrophobic silica and polyethylenes.

Comme actifs, on peut utiliser notamment les dépigmentants, les agents kératolytiques et leurs mélanges. En cas d'incompatibilité, certains au moins de ces actifs et/ou le dérivé de DHEA selon l'invention peuvent être incorporés dans des sphérules, notamment des vésicules ioniques ou non-ioniques et/ou des nanoparticules (nanocapsules et/ou nanosphères), de manière à ce que les actifs incompatibles entre eux soient isolés les uns des autres dans la composition. As active agents, the depigmenting agents, the keratolytic agents and their mixtures can be used. In case of incompatibility, at least some of these active agents and / or the DHEA derivative according to the invention may be incorporated into spherules, in particular ionic or nonionic vesicles and / or nanoparticles (nanocapsules and / or nanospheres). so that the mutually incompatible assets are isolated from each other in the composition.

Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, la composition contenant le dérivé de DHEA renferme en outre au moins un filtre UV et/ou un agent dépigmentant et/ou un agent kératolytique. According to a preferred embodiment of the invention, the composition containing the DHEA derivative also contains at least one UV filter and / or a depigmenting agent and / or a keratolytic agent.

Comme filtres UV, on peut citer : (1 ) les dérivés de dibenzoylméthane et en particulier le 4-(ter.-butyl) 4'-méthoxy dibenzoylméthane, notamment celui proposé à la vente sous la dénomination commerciale de "PARSOL 1789" par la Société GIVAUDAN, et le 4-isopropyldibenzoylméthane, filtre vendu sous la dénomination de "EUSOLEX 8020" par la Société MERCK ; (2) les filtres actifs dans l'UVA dérivés du benzylidène camphre, dont un exemple particulièrement préféré est l'acide benzène 1,4-[di(3-méthylidènecampho 10sulfonique)] tel que le produit vendu sous le nom MEXORYL SX par le société CHIMEX, décrit notamment dans les demandes de brevets FR-A- 2 528 420 et FR-A- 2 639 347 ; (3) les filtres actifs dans l'UVB dérivés du benzylidène camphre, et en particulier le 4-méthyl benzylidène camphre, disponible auprès de la société MERCK sous la dénomination commerciale EUSOLEX 6300 ; (4) les filtres actifs dans l'UV-B du type benzimidazole ou benzoxazole, tels que l'acide 2-phényl benzimidazole 5-sulfonique, disponible auprès de la société MERCK sous la dénomination commerciale EUSOLEX 232 ; (5) les dérivés de benzophénone qui peuvent être avantageusement choisis dans le groupe constitué par : la 2-hydroxy-4-méthoxy-benzophénone, encore appelé oxybenzone (benzophénone-3) comme le produit vendu sous le nom UVINUL M40 par BASF ; et l'acide 2-hydroxy-4-méthoxy-benzophénone-5-sulfonique, encore appelé sulisobenzone (benzophénone-4) comme le produit vendu sous le nom UVINUL MS 40 par BASF, ainsi que sa forme sulfonate de sodium (benzophénone-5) ; As UV filters, mention may be made of: (1) dibenzoylmethane derivatives and in particular 4- (tert-butyl) -4'-methoxy dibenzoylmethane, especially that sold for sale under the trade name "PARSOL 1789" by the GIVAUDAN company, and 4-isopropyldibenzoylmethane, filter sold under the name "EUSOLEX 8020" by the company MERCK; (2) active UVA filters derived from benzylidene camphor, a particularly preferred example of which is benzene 1,4- [di (3-methylidenecamphosulfonic acid)] such as the product sold under the name MEXORYL SX by the CHIMEX, described in particular in patent applications FR-A-2,528,420 and FR-A-2,639,347; (3) active UVB filters derived from benzylidene camphor, and in particular 4-methyl benzylidene camphor, available from MERCK under the trade name EUSOLEX 6300; (4) active UV-B filters of the benzimidazole or benzoxazole type, such as 2-phenyl benzimidazole 5-sulfonic acid, available from MERCK under the trade name EUSOLEX 232; (5) benzophenone derivatives which may advantageously be selected from the group consisting of: 2-hydroxy-4-methoxy-benzophenone, also called oxybenzone (benzophenone-3) such as the product sold under the name UVINUL M40 by BASF; and 2-hydroxy-4-methoxy-benzophenone-5-sulfonic acid, also known as sulisobenzone (benzophenone-4), such as the product sold under the name UVINUL MS 40 by BASF, and its sodium sulphonate form (benzophenone-5). );

(6) les dérivés silanes ou les polyorganosiloxanes à groupement benzophénone tels que ceux décrits dans les documents EP-A-0389 377, FR-A-2 657 351 et EP-A-0 655 453 ; (7) les benzotriazoles et silicones benzotriazoles, de préférence ceux décrits dans les brevets US-4316033, US-4328346, EP-B-0354145, EP-B-0392883 et EP-B- 0660701 ; (8) les dérivés de triazines décrits notamment dans le brevet US4617390 et les demandes de brevet EP-A-087098, EP-A-0517104, EP-A-0570838 et EP-A-0796851, en particulier la 2,4,6-tris[p-(2'-éthylhexyl-1'-oxy-carbonyl)anilino]-1,3,5-triazine vendue notamment sous la dénomination commerciale de UVINUL T 150 par la Société BASF ; (9) les dérivés de l'acide cinnamique tels que le para-méthoxy cinnamate de 2- éthylhexyle, vendu notamment sous le nom commercial PARSOL MCX par la Société GIVAUDAN ; (10) les 2-cyano-33-diphénylacrylate d'alkyle et, de manière préférentielle, l'octocrylène vendu sous le nom Uvinul N 539 par la Société BASF ; (11) le composé de formule (I) suivante, ou 2-(2H-benzotriazole-2-yl)-4-méthyl- 6-[2-méthyl-3-[1,3,3,3-tétraméthyl-1-[(triméthylsilyl)oxy] disiloxanyl]propynyl]phénol, décrit dans la demande de brevet EP-A-0 392 883 :

(12) et leurs mélanges. (6) silane derivatives or polyorganosiloxanes containing a benzophenone group such as those described in documents EP-A-0389 377, FR-A-2 657 351 and EP-A-0 655 453; (7) benzotriazoles and benzotriazole silicones, preferably those described in US-4316033, US-4328346, EP-B-0354145, EP-B-0392883 and EP-B-0660701; (8) the triazine derivatives described in particular in the patent US4617390 and the patent applications EP-A-087098, EP-A-0517104, EP-A-0570838 and EP-A-0796851, in particular the 2,4,6 -tris [p- (2'-ethylhexyl-1'-oxycarbonyl) anilino] -1,3,5-triazine sold in particular under the trade name Uvinul T 150 by the company BASF; (9) cinnamic acid derivatives, such as 2-ethylhexyl para-methoxy cinnamate, sold in particular under the trade name PARSOL MCX by GIVAUDAN; (10) alkyl 2-cyano-33-diphenylacrylate and, preferably, octocrylene sold under the name Uvinul N 539 by BASF; (11) the compound of formula (I) below, or 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4-methyl-6- [2-methyl-3- [1,3,3,3-tetramethyl] - [(trimethylsilyl) oxy] disiloxanyl] propynyl] phenol, described in patent application EP-A-0 392 883:

(12) and mixtures thereof.

Comme agent dépigmentant, les compositions selon l'invention peuvent par exemple comprendre au moins l'un des composés suivants : l'acide kojique ; l'acide ellagique ; l'arbutine et ses dérivés tels que ceux décrits dans les demandes EP-895 779 et EP- 524 109 ; l'hydroquinone ; les dérivés d'aminophénol tels que ceux décrits dans les As a depigmenting agent, the compositions according to the invention may for example comprise at least one of the following compounds: kojic acid; ellagic acid; arbutin and its derivatives such as those described in applications EP-895 779 and EP-524 109; hydroquinone; aminophenol derivatives such as those described in

demandes WO 99/10318 et WO 99/32077, et en particulier le N-cholestéryloxycarbonylpara-aminophénol et le N-éthyloxycarbonyl-para-aminophénol ; l'acide L-2oxothiazolidine-4-carboxylique ou procystéine, ainsi que ses sels et esters ; l'acide ascorbique et ses dérivés, notamment le glucoside d'ascorbyle ; et les extraits de plantes, en particulier de réglisse, de mûrier et de scutellaire, sans que cette liste soit limitative. WO 99/10318 and WO 99/32077, and in particular N-cholesteryloxycarbonylpara-aminophenol and N-ethyloxycarbonyl-para-aminophenol; L-2oxothiazolidine-4-carboxylic acid or procysteine, as well as its salts and esters; ascorbic acid and its derivatives, especially ascorbyl glucoside; and plant extracts, in particular licorice, mulberry and skullcap, without this list being limiting.

Les agents kératolytiques susceptibles d'être utilisés dans les compositions selon l'invention comprennent notamment les a-hydroxyacides tels que les acides citrique, lactique, glycolique, mandélique, malique et tartrique ; les p-hydroxyacides et notamment l'acide salicylique et ses dérivés décrits dans les demandes FR-A-2 581 542, EP-875 495, WO 98/35973 et EP-756 866; les a-cétoacides et les p-cétoacides ; les rétinoïdes et en particulier le rétinol et les esters de rétinyle ; les inhibiteurs d'HMG- CoA réductase, comme décrit dans la demande EP-738 510 ; etles dérivés de sucre tels que ceux décrits dans la demande EP-853 472, et en particulier le O-octanoyl-6'-ss-
D-maltose. The keratolytic agents that can be used in the compositions according to the invention comprise, in particular, α-hydroxy acids such as citric, lactic, glycolic, mandelic, malic and tartaric acids; p-hydroxy acids and especially salicylic acid and its derivatives described in applications FR-A-2,581,542, EP-875,495, WO 98/35973 and EP-756,866; α-ketoacids and β-ketoacids; retinoids and in particular retinol and retinyl esters; HMG-CoA reductase inhibitors as described in EP-738,510; and sugar derivatives such as those described in EP-853,472, and in particular O-octanoyl-6'-ss-
D-maltose.

En variante ou en plus, la composition selon l'invention peut en outre renfermer au moins un composé choisi parmi : (a) un agent tenseur tel qu'une protéine végétale, décrite par exemple dans la demande WO 98/29091, ou un polymère synthétique, par exemple un polymère siliconé greffé tel que décrit dans la demande FR-99 03531 ; (b) un agent lipolytique, raffermissant et/ou agissant sur la micro-circulation tel qu'une base xanthique ; un extrait végétal tel qu'un extrait de Bupleurum Chinensis, de lierre grimpant, d'escine, de ruscus, de ginseng ou de gingko biloba ; ou un extrait d'origine marine tel qu'un extrait d'algue. Alternatively or in addition, the composition according to the invention may further contain at least one compound chosen from: (a) a tensioning agent such as a vegetable protein, described for example in application WO 98/29091, or a polymer synthetic, for example a grafted silicone polymer as described in application FR-99 03531; (b) a lipolytic agent, firming and / or acting on the micro-circulation such as a xanthine base; a plant extract such as an extract of Bupleurum Chinensis, climbing ivy, escin, ruscus, ginseng or gingko biloba; or an extract of marine origin such as an extract of seaweed.

Lorsque les dérivés de DHEA selon l'invention sont administrés par voie orale, la composition les contenant peut se présenter sous toute forme galénique convenant à ce mode d'administration, par exemple sous forme de comprimés sécables ou non, de granules, de capsules, de gélules, de solutés, de suspensions ou de solutions comprenant un excipient approprié. When the DHEA derivatives according to the invention are administered orally, the composition containing them may be in any galenic form suitable for this mode of administration, for example in the form of breakable tablets or not, granules, capsules, capsules, solutes, suspensions or solutions comprising a suitable excipient.

Dans ce cas, les dérivés de DHEA sont présents dans la composition en une quantité permettant leur administration à une dose comprise entre 1 et 100 mg par jour, de préférence entre 25 et 75 mg par jour, cette posologie étant réalisée en une ou plusieurs prises quotidiennes, par exemple à une dose unitaire de 50 mg. In this case, the DHEA derivatives are present in the composition in an amount allowing their administration at a dose of between 1 and 100 mg per day, preferably between 25 and 75 mg per day, this dosage being carried out in one or more doses. daily, for example at a unit dose of 50 mg.

Les dérivés de DHEA selon l'invention peuvent avantageusement être utilisés à des fins cosmétiques, comme agents pour prévenir ou corriger le vieillissement intrinsèque ou extrinsèque, l'atrophie de la peau, le dessèchement de la peau, l'aspect papyracé de la peau, le relâchement cutané, la formation de rides et ridules et/ou la perte d'éclat du teint et/ou pour réguler la pigmentation de la peau ou des cheveux. The DHEA derivatives according to the invention can advantageously be used for cosmetic purposes, as agents for preventing or correcting intrinsic or extrinsic aging, atrophy of the skin, drying of the skin, the papery appearance of the skin, sagging skin, the formation of wrinkles and fine lines and / or the loss of radiance of the complexion and / or to regulate the pigmentation of the skin or hair.

Les compositions cosmétiques contenant ces dérivés de DHEA sont particulièrement bien adaptées au soin des peaux matures. The cosmetic compositions containing these DHEA derivatives are particularly well suited to the care of mature skin.

En variante, les dérivés de DHEA selon l'invention peuvent être utilisés à titre de médicament, par exemple pour fabriquer une composition dermatologique destinée à être administrée par voie topique sur la peau ou les cheveux, ou pour fabriquer une composition destinée à être administrée par voie orale. Ces compositions peuvent notamment être destinées à prévenir ou traiter les symptômes de la ménopause, en particulier l'ostéoporose. Alternatively, the DHEA derivatives according to the invention can be used as a medicament, for example to manufacture a dermatological composition for topical administration to the skin or hair, or to manufacture a composition to be administered by oral route. These compositions may especially be intended to prevent or treat the symptoms of menopause, in particular osteoporosis.

L'invention va maintenant être illustrée à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples, les concentrations sont exprimées en pourcentage pondéral, sauf indication contraire.

The invention will now be illustrated with the aid of the following nonlimiting examples. In these examples, the concentrations are by weight percent unless otherwise indicated.

Exemple 1 : a-glutamate de 3-p-17-oxoandrost-5-en-3-yle

Une solution de 0,5 mmol d'ester 5-tert-butylique d'acide N-tert-butoxy carbonyle Lglutamique est préparée dans 2 ml de dichlorométhane à 0 C. On additionne 0,5 mmol Example 1: 3-p-17-oxoandrost-5-en-3-yl? -Glutamate

A solution of 0.5 mmol of 5-tert-butyl ester of N-tert-butoxycarbonyl Lglutamic acid is prepared in 2 ml of dichloromethane at 0 C. 0.5 mmol is added.

de carbonyle diimidazole en solution dans 2 ml de dichlorométhane. La solution est agitée à 0 C pendant 20 min puis on additionne 0,45 mmol de déhydroépiandrostérone (DHEA) en solution dans 2 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité à 0 C pendant 1 h puis à température ambiante pendant 15h. Le milieu réactionnel est évaporé à sec puis repris par 5 ml d'acétate d'éthyle. La solution est lavée avec 5 ml d'eau saturée de NaCI, puis 5 ml d'acide sulfurique 1N, puis 5 ml d'eau puis 5 ml d'eau saturée de bicarbonate de sodium puis par 5 ml d'eau. La phase organique résiduelle est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant pentane / acétate d'éthyle 2 :1) pour conduire à 50 mg d'ester de DHEA protégé, sous forme de solide blanc :

# 1H RMN conforme # F = 175-178 C # chromatographie sur couche mince monotache Rf # 0.8 (silice,éluant pentane / acétate d'éthyle 1: 1) La déprotection est réalisée par traitement par 2 ml d'un mélange de dichlorométhane / acide trifluoroacétique 1 :1 pendant 30 min à température ambiante. Le mélange est alors évaporé à sec pour conduire à l'ester de DHEA attendu, sous forme de solide blanc : # 1H RMN conforme # F = 150-155 C # chromatographie sur couche mince monotache Rf # 0.1 (silice,éluant pentane / acétate d'éthyle 1:1) ' Merci de m'indiquer les résultats des analyses effectuées. of diimidazole carbonyl in solution in 2 ml of dichloromethane. The solution is stirred at 0 ° C. for 20 min and then 0.45 mmol of dehydroepiandrosterone (DHEA) dissolved in 2 ml of dichloromethane are added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 1 h and then at room temperature for 15 h. The reaction medium is evaporated to dryness and then taken up in 5 ml of ethyl acetate. The solution is washed with 5 ml of water saturated with NaCl, then 5 ml of 1N sulfuric acid, then 5 ml of water and then 5 ml of saturated water of sodium bicarbonate and then with 5 ml of water. The residual organic phase is dried over sodium sulphate and then evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent pentane / ethyl acetate 2: 1) to give 50 mg of protected DHEA ester, in the form of a white solid:

# 1H NMR compliant # F = 175-178 C # single-layer thin-layer chromatography Rf # 0.8 (silica, eluent pentane / ethyl acetate 1: 1) The deprotection is carried out by treatment with 2 ml of a mixture of dichloromethane / trifluoroacetic acid 1: 1 for 30 min at room temperature. The mixture is then evaporated to dryness to yield the expected DHEA ester, in the form of a white solid: # 1H NMR compliant # F = 150-155 C # single-layer monolayer chromatography Rf # 0.1 (silica, eluent pentane / acetate 1: 1 ethyl) 'Please indicate the results of the analyzes carried out.

Exemple 2 : glycinate de 3-ss-17-oxoandrost-5-en-3-yle

Ce composé est préparé selon un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 1. Example 2: 3-ss-17-oxoandrost-5-en-3-yl glycinate

This compound is prepared according to a process analogous to that described in Example 1.

Exemple 3 : a-lysinate de 3-ss-17-oxoandrost-5-en-3-yle

Ce composé est préparé selon un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 1. Example 3: 3-ss-17-oxoandrost-5-en-3-yl a-lysinate

Exemple 4 : sérinate de 3-ss-17-oxoandrost-5-en-3-yle

Ce composé est préparé selon un procédé analogue à celui décrit dans l'Exemple 1. Example 4: 3-ss-17-oxoandrost-5-en-3-yl serinate

Exemple 5 : 2-hydroxymalonate de 3-ss-17-oxo-androst-5-en-3-yle

Example 5: 3-ss-17-oxo-androst-5-en-3-yl 2-hydroxymalonate

Ce composé est préparé selon le procédé général décrit plus haut. Exemple 6 : 1(1,3-dicarboxy propyl) carbamate de 3-ss-17-oxoandrost-5-en-3-yle

Ce composé est préparé selon le procédé général décrit plus haut. This compound is prepared according to the general method described above. Example 6: 1 (1,3-dicarboxypropyl) carbamate of 3-ss-17-oxoandrost-5-en-3-yl

This compound is prepared according to the general method described above.

Exemple 7 : test de solubilité On a déterminé la solubilité dans l'eau, et dans un solvant hydro-alcoolique, du composé de l'Exemple 1 par comparaison avec la DHEA à température ambiante. Example 7 Solubility Test The solubility in water, and in a hydro-alcoholic solvent, of the compound of Example 1 was determined by comparison with DHEA at room temperature.

Les résultats sont rassemblés dans le Tableau ci-dessous :

The results are summarized in the table below:

<tb>
<tb> composé <SEP> Solubilité <SEP> dans <SEP> l'eau <SEP> à <SEP> pH <SEP> Solubilité <SEP> dans <SEP> éthanol <SEP> /
<tb> 7 <SEP> eau <SEP> 70 <SEP> :30 <SEP>
<tb> DHEA <SEP> < <SEP> 0.01 <SEP> % <SEP> 3%
<tb> Exemple <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 0.1% <SEP> >10%
<tb>
Il ressort de ce tableau que les produits selon l'invention ont une solubilité dans l'eau nettement améliorée par rapport à la DHEA. <Tb>
<tb> compound <SEP> Solubility <SEP> in <SEP> water <SEP> to <SEP> pH <SEP> Solubility <SEP> in <SEP> ethanol <SEP> /
<tb> 7 <SEP> water <SEP> 70 <SEP>: 30 <SEP>
<tb> DHEA <SEP><<SEP> 0.01 <SEP>% <SEP> 3%
<tb> Example <SEP> 1 <SEP>><SEP> 0.1% <SEP>> 10%
<Tb>
It can be seen from this table that the products according to the invention have a significantly improved solubility in water compared with DHEA.

Exemple 8 : composition pour application topique On prépare l'émulsion suivante de façon classique : Composé de l'Exemple 1 5 % Isostéarate de propylène glycol 13 % Polyéthylène glycol (8 OE) 5 % Example 8 Composition for Topical Application The following emulsion is prepared in the conventional manner: Compound of Example 1 5% Propylene glycol isostearate 13% Polyethylene glycol (8%) 5%

Propylène glycol 3 % Pentylène glycol 3 % Stéarate de glycéryle et stéarate de polyéthylène glycol (100 OE) 5 % Mono-stéarate de sorbitane oxyéthyléné (20 OE) 0,5 % Alcool cétylique oxyéthyléné (20 OE) oxypropyléné (5 OP) 1 % Gélifiants 0,5 % Benzoates d'alkyle en C12-15 4 % Ethanol 3 % Hydroxyde de sodium 0,12% Conservateurs 0,7 % Eau qsp. 100 % On obtient un fluide qui peut être utilisé en application mono- ou bi-quotidienne sur le visage, pour atténuer les rides et ridules et raffermir la peau. Propylene glycol 3% Pentylene glycol 3% Glyceryl stearate and polyethylene glycol stearate (100 EO) 5% oxyethylenated (20 EO) sorbitan mono-stearate 0.5% oxyethylenated (20 EO) oxypropylene (5 PO) 1% cetyl alcohol Gelling agents 0.5% C12-15 alkyl benzoates 4% Ethanol 3% Sodium hydroxide 0.12% Preservatives 0.7% Water qsp. 100% A fluid is obtained which can be used as a mono- or bi-daily application on the face, to reduce wrinkles and fine lines and firm the skin.

Exemple 9 : composition topique On prépare, de façon classique, une lotion en mélangeant les constituants suivants : Composé de l'Exemple 2 10 % Propylène glycol 15 % Ethanol 70 % Eau qsp 100 % Cette lotion peut être utilisée pour atténuer les taches pigmentaires sur les mains et le décolleté. Example 9 Topical Composition A lotion is conventionally prepared by mixing the following components: Compound of Example 2 10% Propylene glycol 15% Ethanol 70% Water qs 100% This lotion can be used to reduce pigment spots on hands and décolleté.

Exemple 10 : composition topique On prépare, de façon classique, un gel ayant la composition suivante : Composé de l'Exemple 3 1 % Hydroxypropyl cellulose 1 % Example 10: Topical Composition A gel having the following composition is conventionally prepared: Compound of Example 3 1% Hydroxypropyl cellulose 1%

PPG-12 buteth-16 2 % Butylène glycol 4 % Ethanol 47 % Eau 45 % Ce gel peut être appliqué sur le visage pour hydrater la peau et lui apporter de l'éclat. PPG-12 buteth-16 2% Butylene glycol 4% Ethanol 47% Water 45% This gel can be applied to the face to moisturize the skin and bring it shine.

Exemple 11 : composition topique On prépare, de façon classique, une lotion capillaire ayant la composition suivante : Composé de l'Exemple 4 1 % Propylène glycol 25 % Ethanol 50 % Eau 24 % Cette lotion peut être appliquée sur le cuir chevelu pour empêcher le grisonnement des cheveux. Example 11: topical composition A hair lotion is prepared in a conventional manner having the following composition: Compound of Example 4 1% Propylene glycol 25% Ethanol 50% Water 24% This lotion can be applied to the scalp to prevent graying hair.

Exemple 12 : composition buvable On prépare, de façon classique, une suspension buvable en ampoules de 10 ml, ayant la composition suivante : Composé de l'exemple 5 0,05 g Glycérine 1,000 g Sorbitol à 70% 1,000 g Saccharinate de sodium 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g Arôme qs Eau purifiée qsp 10 ml Cette composition peut être prescrite à titre préventif à des femmes pré-ménopausées, en vue de retarder l'apparition des symptômes de la ménopause. EXAMPLE 12 Oral Composition A conventional oral suspension is prepared in 10 ml ampoules, having the following composition: Compound of Example 5 0.05 g Glycerin 1.000 g 70% Sorbitol 1.000 g Sodium Saccharinate 0.010 g Methyl parahydroxybenzoate 0.080 g Flavor qs Purified water qs 10 ml This composition may be prescribed as a preventive measure to pre-menopausal women, with a view to delaying the onset of menopausal symptoms.

Exemple 13 : comprimé On prépare, de façon classique, des comprimés de 0,2 g ayant la composition suivante : Composé de l'exemple 6 0,05 g Amidon 0,06 g Lactose 0,06 g Phosphate de calcium 0,02 g Stéarate de magnésium 0,01 g Ces comprimés peuvent être ingérés pour prévenir ou réduire les signes de vieillissement cutané.Example 13: Tablet 0.2 g tablets having the following composition are conventionally prepared: Compound of Example 6 0.05 g Starch 0.06 g Lactose 0.06 g Calcium phosphate 0.02 g 0.01 g magnesium stearate These tablets can be ingested to prevent or reduce the signs of skin aging.

Claims

vu . seen.

dans laquelle R est choisi parmi : (a) un groupement -NR1R2, où : R, est choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en Ci-Ce, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -OH et/ou COOH et/ou -NH2, et R2 représente un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en Ci-Ce, éventuellement mono- ou polyhydroxylé, substitué par un ou plusieurs groupes COOH et/ou -NH2 ; (b) un groupement in which R is chosen from: (a) a group -NR1R2, where: R, is chosen from a hydrogen atom and a linear, cyclic or branched C 1 -C 6 hydrocarbon-based radical, optionally substituted with one or more groups; -OH and / or COOH and / or -NH2, and R2 represents a linear or cyclic or branched C1-C6 hydrocarbon radical, optionally mono- or polyhydroxylated, substituted with one or more COOH and / or -NH2 groups; (b) a group

REVENDICATIONS 1. Dérivés de DHEA ayant la formule générale (I) suivante : 1. DHEA derivatives having the following general formula (I):

X représente un atome d'oxygène ou un groupe amino, et R3, R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe -CORS, R5 représentant un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en C,-C6, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes-OH, -COOH ou -NH2, (c) un groupe -CH(Re)-NH-R7 où : X represents an oxygen atom or an amino group, and R3, R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a -CORS group, R5 represents a linear, cyclic or branched C, -C6 hydrocarbon-based radical; optionally substituted with one or more -OH, -COOH or -NH2 groups, (c) a -CH (Re) -NH-R7 group where:

R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en Ci-Ce, substitué par un ou plusieurs groupes-OH, -COOH et/ou NH2.et R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupement -COR8, R8 représentant un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en C1-C6 ou un radical alcoxy en C,-C6 ; (d) un groupe -CH(R9)-NH-COR10 où : R9 représente un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en C1-C6, et R10 représente un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en C1-C6 et leurs sels et complexes cosmétiquement acceptables. R6 represents a hydrogen atom or a linear, cyclic or branched C 1 -C 6 hydrocarbon-based radical substituted with one or more -OH, -COOH and / or NH 2 groups, and R 7 represents a hydrogen atom or a group -COR8, R8 representing a hydrocarbon radical, linear, cyclic or branched, C1-C6 or a C1-C6 alkoxy radical; (d) a -CH (R 9) -NH-COR 10 group in which: R 9 represents a linear or cyclic or branched C 1 -C 6 hydrocarbon-based radical, and R 10 represents a linear or cyclic or branched C 1 -C 6 hydrocarbon-based radical; and their cosmetically acceptable salts and complexes.

2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupement - NR1R2, où R, est un atome d'hydrogène et R2 représente un radical hydrocarboné, linéaire, cyclique ou ramifié, en Ci-Ce, éventuellement mono- ou polyhydroxylé, substitué par un ou plusieurs groupes COOH et/ou -NH2. 2. Derivatives according to claim 1, characterized in that R is a group - NR1R2, where R, is a hydrogen atom and R2 represents a hydrocarbon radical, linear, cyclic or branched, Ci-Ce, optionally mono- or polyhydroxyl substituted with one or more COOH and / or -NH 2 groups.

3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupement 3. Derivatives according to claim 1, characterized in that R is a grouping

où R3 = R4 = H et X représente un atome d'oxygène. where R3 = R4 = H and X represents an oxygen atom.

4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupement -CH(R6)-NH(R7) où R6 est un groupe hydrocarboné linéaire en C,-C6 dont l'extrémité de la chaîne porte un groupe-OH ou -COOH ou -NH2 et R7 est un atome d'hydrogène. 4. Derivatives according to claim 1, characterized in that R is a group -CH (R6) -NH (R7) where R6 is a linear hydrocarbon group C, -C6 whose end of the chain carries an OH group or -COOH or -NH2 and R7 is a hydrogen atom.

5. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupement -CH(R6)-NH-R7 où R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène. 5. Derivatives according to claim 1, characterized in that R is a group -CH (R6) -NH-R7 where R6 and R7 each represent a hydrogen atom.

6. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de DHEA tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 6. Composition comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one DHEA derivative as defined in any one of Claims 1 to 5.

7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,01 à 10% en poids de dérivé de DHEA, par rapport au poids total de la composition. 7. Composition according to claim 6, characterized in that it contains from 0.01 to 10% by weight of DHEA derivative, relative to the total weight of the composition.

8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle renferme de 1 à 5% en poids de dérivé de DHEA, par rapport au poids total de la composition. 8. Composition according to claim 7, characterized in that it contains 1 to 5% by weight of DHEA derivative, relative to the total weight of the composition.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre au moins au moins un filtre UV et/ou un agent dépigmentant et/ou un agent kératolytique. 9. Composition according to any one of claims 6 to 8, characterized in that it further contains at least one UV filter and / or a depigmenting agent and / or a keratolytic agent.

10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que ledit filtre UV est choisi parmi : les dérivés de dibenzoylméthane et en particulier le 4-(ter.-butyl) 4'méthoxy dibenzoylméthane et le 4-isopropyl-dibenzoylméthane ; les filtres actifs dans l'UVA dérivés du benzylidène camphre, tels que l'acide benzène 1,4-[di(3méthylidènecampho 10-sulfonique)] ; les filtres actifs dans l'UVB dérivés du benzylidène camphre, et en particulier le 4-méthyl benzylidène camphre ; les filtres actifs dans l'UVB du type benzimidazole ou benzoxazole, tels que l'acide 2-phényl benzimidazole 5sulfonique ; les dérivés de benzophénone notamment choisis dans le groupe constitué par la 2-hydroxy-4-méthoxy-benzophénone, l'acide 2-hydroxy-4-méthoxybenzophénone-5-sulfonique, et sa forme sulfonate de sodium ; les dérivés silanes ou les polyorganosiloxanes à groupement benzophénone ; les benzotriazoles et silicones benzotriazoles ; les dérivés de triazines, en particulier la 2,4,6-tris[p-(2'-éthylhexyl-1'oxy-carbonyl)anilino]-1,3,5-triazine ; les dérivés de l'acide cinnamique tels que le paraméthoxy cinnamate de 2-éthylhexyle ; les 2-cyano-33-diphénylacrylate d'alkyle et, de manière préférentielle, l'octocrylène ; le composé de formule (1) suivante, ou 2-(2H- benzotriazole-2-yl)-4-méthyl-6-[2-méthyl-3-[1,3,3,3-tétraméthyl-1-[(triméthylsilyl)oxy] disiloxanyl]propynyl]phénol : 10. Composition according to Claim 9, characterized in that the said UV-screening agent is chosen from: dibenzoylmethane derivatives and in particular 4- (tert-butyl) -4'-methoxy dibenzoylmethane and 4-isopropyl-dibenzoylmethane; active UVA filters derived from benzylidene camphor, such as benzene 1,4- [di (3-methylidenecamphorosulfonic acid)]; active UVB filters derived from benzylidene camphor, and in particular 4-methyl benzylidene camphor; UVB active filters of the benzimidazole or benzoxazole type, such as 2-phenylbenzimidazole 5sulfonic acid; benzophenone derivatives in particular selected from the group consisting of 2-hydroxy-4-methoxy-benzophenone, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulfonic acid, and its sodium sulfonate form; silane derivatives or polyorganosiloxanes containing a benzophenone group; benzotriazoles and benzotriazole silicones; triazine derivatives, especially 2,4,6-tris [p- (2'-ethylhexyl-1'oxycarbonyl) anilino] -1,3,5-triazine; cinnamic acid derivatives such as 2-ethylhexyl paramethoxy cinnamate; alkyl 2-cyano-33-diphenylacrylate and, preferably, octocrylene; the compound of formula (1) below, or 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4-methyl-6- [2-methyl-3- [1,3,3,3-tetramethyl-1 - [( trimethylsilyl) oxy] disiloxanyl] propynyl] phenol:

et leurs mélanges. and their mixtures.

11. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que ledit agent dépigmentant est choisi parmi : l'acide kojique ; l'acide ellagique ; l'arbutine et ses dérivés l'hydroquinone les dérivés d'aminophénol tels que le Ncholestéryloxycarbonyl-para-aminophénol et le N-éthyloxycarbonyl-para-aminophénol ; l'acide L-2-oxothiazolidine-4-carboxylique ou procystéine, ainsi que ses sels et esters ; l'acide ascorbique et ses dérivés, notamment le glucoside d'ascorbyle ; et les extraits de plantes, en particulier de réglisse, de mûrier et de scutellaire. 11. Composition according to claim 9, characterized in that said depigmenting agent is chosen from: kojic acid; ellagic acid; arbutin and its derivatives hydroquinone aminophenol derivatives such as Ncholesteryloxycarbonyl-para-aminophenol and N-ethyloxycarbonyl-para-aminophenol; L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid or procysteine, as well as its salts and esters; ascorbic acid and its derivatives, especially ascorbyl glucoside; and plant extracts, in particular licorice, mulberry and skullcap.

12. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que ledit agent kératolytique est choisi parmi : les a-hydroxyacides tels que les acides citrique, lactique, glycolique, mandélique, malique et tartrique ; les p-hydroxyacides et notamment l'acide salicylique et ses dérivés ; les a-cétoacides et les (3-cétoacides ; les rétinoïdes et en particulier le rétinol et les esters de rétinyle ; les inhibiteurs d'HMG-CoA réductase ; et les dérivés de sucre tels que le O-octanoyl-6'-ss-D-maltose. 12. Composition according to claim 9, characterized in that said keratolytic agent is chosen from: α-hydroxy acids such as citric, lactic, glycolic, mandelic, malic and tartaric acids; p-hydroxy acids and in particular salicylic acid and its derivatives; α-ketoacids and β-ketoacids, retinoids and in particular retinol and retinyl esters, HMG-CoA reductase inhibitors, and sugar derivatives such as O-octanoyl-6'-ss; D-maltose.

13. Composition selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre au moins un composé choisi parmi : (a) un agent tenseur tel qu'une protéine végétale ou un polymère synthétique, notamment un polymère siliconé greffé ; et (b) un agent lipolytique, raffermissant et/ou agissant sur la micro-circulation, tel qu'une base xanthique ; un extrait végétal tel qu'un extrait de Bupleurum Chinensis, de lierre grimpant, d'escine, de ruscus, de ginseng ou de gingko biloba ; ou un extrait d'origine marine tel qu'un extrait d'algue. 13. Composition according to any one of claims 9 to 12, characterized in that it further contains at least one compound selected from: (a) a tensing agent such as a vegetable protein or a synthetic polymer, in particular a polymer grafted silicone; and (b) a lipolytic, firming and / or micro-circulating agent such as a xanthine base; a plant extract such as an extract of Bupleurum Chinensis, climbing ivy, escin, ruscus, ginseng or gingko biloba; or an extract of marine origin such as an extract of seaweed.

14. Dérivé de DHEA selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 à titre de médicament. 14. DHEA derivative according to any one of claims 1 to 5 as a medicament.

15. Utilisation d'un dérivé de DHEA selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la fabrication d'une composition dermatologique destinée à être administrée par voie topique sur la peau ou les cheveux. 15. Use of a DHEA derivative according to any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a dermatological composition for topical administration to the skin or hair.

16. Utilisation d'un dérivé de DHEA selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la fabrication d'une composition destinée à être administrée par voie orale. 16. Use of a DHEA derivative according to any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a composition intended to be administered orally.

17. Utilisation cosmétique d'un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme agent pour prévenir ou corriger le vieillissement intrinsèque ou extrinsèque, l'atrophie de la peau, le dessèchement de la peau, l'aspect papyracé de la peau, le relâchement cutané, la formation de rides et ridules et/ou la perte d'éclat du teint et/ou pour réguler la pigmentation de la peau ou des cheveux. 17. Cosmetic use of a derivative according to any one of claims 1 to 5 as an agent for preventing or correcting intrinsic or extrinsic aging, atrophy of the skin, drying of the skin, the papery appearance of the skin. , sagging skin, the formation of wrinkles and fine lines and / or the loss of radiance of the complexion and / or to regulate the pigmentation of the skin or hair.

18. Utilisation d'un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la fabrication d'une composition destinée à prévenir ou traiter les symptômes de la ménopause.18. Use of a derivative according to any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a composition for preventing or treating the symptoms of menopause.