FR2804437A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF MONO-, DI- AND TRICARBOXY CYCLODEXTRINS BY REGIOSELECTIVE OXIDATION IN POSITION 6 OF ALPHA OR BETA OR NATIVE GAMMA-CYCLODEXTRINS - Google Patents

PROCESS FOR THE PREPARATION OF MONO-, DI- AND TRICARBOXY CYCLODEXTRINS BY REGIOSELECTIVE OXIDATION IN POSITION 6 OF ALPHA OR BETA OR NATIVE GAMMA-CYCLODEXTRINS Download PDF

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    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof

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Abstract

The invention concerns a method for preparing mono-6-deoxy-6-carboxy and di-[6-deoxy-6-carboxy] and tri-[6-deoxy-6-carboxy]-cyclomalto-hexaose or -heptaose or -octahose. Said method consists in regioselective oxidation of one or several primary hydroxyls in position 6 of the glucopyranose units of an alpha or beta or gamma -cyclodextrin, in aqueous solution, with controlled basic pH, at a temperature less than 5 DEG C, in the presence of a TEMPO radical, of sodium bromide and sodium hypochlorite.

Description

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PROCEDE DE PREPARATION DE MONO-, DI- ET TRICARBOXY CYCLODEXTRINES PAR OXYDATION REGIOSELECTIVE EN POSITION 6 d'[alpha] ou 3 ou y- CYCLODEXTRINES NATIVES
Les cyclodextrines a, ss, ou y, respectivement cyclomaltohexaose, cyclomaltoheptaose et cyclomaltooctaose, sont des composés ayant dans l'espace la forme d'un tore et qui possèdent des propriétés de complexation et d'encapsulation moléculaire remarquables (voir Chemical Reviews, vol. 98, n 5, Juillet/août 1998, Cyclodextrins). PROCESS FOR THE PREPARATION OF MONO-, DI- AND TRICARBOXY CYCLODEXTRINS BY REGIOSELECTIVE OXIDATION IN POSITION 6 OF [alpha] or NATIVE 3-OR 3-CYCLODEXTRINS
The cyclodextrin, cyclodextrose, cyclomaltoheptaose and cyclomaltooctaose cyclodextrin cyclodextrin, respectively, are spatially torus-shaped compounds that possess remarkable complexation and molecular encapsulation properties (see Chemical Reviews, vol. 98, No. 5, July / August 1998, Cyclodextrins).

En solution, elles forment des chlathrates avec des composés hydrophobes peu ou pas solubles dans l'eau et facilitent leur solubilisation. Les chlathrates ou complexes peuvent être isolés sous forme de poudre par évaporation ou précipitation à l'aide d'un non solvant. In solution, they form chlathrates with hydrophobic compounds with little or no water solubility and facilitate their solubilization. Chlathrates or complexes can be isolated in powder form by evaporation or precipitation using a non-solvent.

Dans la pharmacie, les CD (cyclodextrines) sont utilisées pour accroître la solubilité de principes actifs (formation des chlathrates plus solubles), pour masquer des effets secondaires (irritation) ou des odeurs et pour accroître la stabilité face aux effets de rayonnements ou de l'oxydation par l'air ambiant par exemple. Les propriétés des CD sont également utilisées en cosmétique, dans les parfums et les arômes, dans l'alimentaire. Les CD sont également utilisées pour piéger des polluants, lorsqu'elles sont immobilisées sur des supports, les dits supports pouvant être également utilisés comme phase stationnaire chromatographique pour la séparation de molécules minérales ioniques ou organiques, et principalement dans ce dernier cas, pour la séparation d'isomères et d'énantiomères. Les CD peuvent être également utilisées pour le piégeage de molécules toxiques lorsqu'elles sont immobilisées sur des membranes, des textiles ou des filtres. In the pharmacy, DCs (cyclodextrins) are used to increase the solubility of active ingredients (formation of more soluble chlathrates), to mask side effects (irritation) or odors, and to increase stability against the effects of radiation or radiation. oxidation by ambient air for example. The properties of CDs are also used in cosmetics, in perfumes and flavors, in food. DCs are also used to trap pollutants, when immobilized on supports, said supports can also be used as a stationary chromatographic phase for the separation of ionic or organic mineral molecules, and mainly in the latter case, for separation isomers and enantiomers. DCs can also be used for trapping toxic molecules when immobilized on membranes, textiles or filters.

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La modification chimique de cyclodextrines fait intervenir leurs hydroxyles primaires ou secondaires. Une ss-cyclodextrine contient en tout 21 hydroxyles, 7 hydroxyles primaires en position 6 et 14 hydroxyles secondaires en position 2 et 3. De nombreux dérivés de cyclodextrines (voir exemple J. Boger et coll., Helv.  The chemical modification of cyclodextrins involves their primary or secondary hydroxyls. A ss-cyclodextrin contains a total of 21 hydroxyls, 7 primary hydroxyls in the 6-position and 14 secondary hydroxyls in the 2 and 3 positions. Many cyclodextrin derivatives (see example J. Boger et al., Helv.

Chim. Acta, 61, pp 2190-2218,1978, ainsi que A.R. Khan et coll., Chem. Rev. ,98 ,pp 1977-1996,1998) ont été synthétisés. Chim. Acta, 61, pp. 2190-2218, 1978, as well as A. R. Khan et al., Chem. Rev. , 98, pp 1977-1996, 1998) were synthesized.

L'obtention de cyclodextrines portant des fonctions acides carboxyliques a retenu l'attention des chercheurs du fait des potentialités présentées par les fonctions acides carboxyliques en terme de synthèse de nouveaux composés via des fonctions dérivées, amides et esters, en particulier. Croft A.P. et coll. (Tetrahedron, vol 39, n 9, pp 1417-1474,1983) ont proposé une revue exhaustive de ces dérivés. En effet, des dérivés hexakis (6-déoxy-6carboxy)-a-CD ("Hexakis-6-carboxy-a-CD") et heptakis (6-

Figure img00020001

déoxy-6-carboxy)-,?-CD ( "Heptakis-6-carboxy-,Q-CD" ) ont déjà été obtenus par Casu B. et coll. (Carbohydr. Res., 63, pp 13-27,1968) mais ils n'ont jamais été caractérisés. Des mono-6-déoxy-6-carboxy-/?-CD et des di-(6-déoxy-6-carboxy)- /?-CD ont déjà été synthétisés, comme par exemple par Yoon J. et coll. dans J. Org. Chem., 60, pp 2792-2795,1995. La synthèse est réalisée via la 6-0-p-tolysulfonyl-/?-CD ou la di-6-0-p-tolysulfonyl-/?-CD qui sont des composés très difficiles à obtenir avec un rendement acceptable. De plus, la synthèse des mono- et des di-(6-déoxy-6-carboxy)- /?-CD nécessite deux étapes supplémentaires à partir des synthons tosylés. L'obtention d'une mono-6-déoxy-6- carboxy-/?-CD a également été décrite par Nagamine Y. et coll. (J. Biochem., 102, pp 767-775,1987) et consiste à oxyder les hydroxyles primaires en présence de platine sur The obtaining of cyclodextrins bearing carboxylic acid functions has attracted the attention of researchers because of the potential presented by the carboxylic acid functions in terms of synthesis of new compounds via derived functions, amides and esters, in particular. Croft AP et al. (Tetrahedron, vol 39, n 9, pp 1417-1474, 1983) have proposed an exhaustive review of these derivatives. Indeed, derivatives hexakis (6-deoxy-6carboxy) -a-CD ("Hexakis-6-carboxy-a-CD") and heptakis (6-
Figure img00020001

Deoxy-6-carboxy) -? - CD ("Heptakis-6-carboxy-, Q-CD") have already been obtained by Casu B. et al. (Carbohydr Res., 63, pp 13-27, 1968) but have never been characterized. Mono-6-deoxy-6-carboxy-β-CD and di- (6-deoxy-6-carboxy) -β-CD have already been synthesized, as for example by Yoon J. et al. in J. Org. Chem., 60, pp 2792-2795, 1995. The synthesis is carried out via 6-O-p-tolysulfonyl-β-CD or di-6-O-p-tolysulfonyl-β-CD which are very difficult to obtain compounds with an acceptable yield. In addition, the synthesis of mono- and di- (6-deoxy-6-carboxy) -? - CD requires two additional steps from tosylated synthons. Obtaining a mono-6-deoxy-6-carboxy-β-CD has also been described by Nagamine Y. et al. (J. Biochem., 102, pp. 767-775, 1987) and consists in oxidizing the primary hydroxyls in the presence of platinum on

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charbon. D'autres voies ont également été explorées et utilisent l'intermédiaire 6-déoxy-6-formyl-/?-CD, comme par exemple : - Yoon J. et coll., J. Org. Chem., 60 , pp 2792-2795,1995 - Huff J. B. et coll., J. Org. Chem., 59 , pp 7511-7516,1994 - Corwell M. J. et coll., Tetrahedron Lett., 36, pp 8371-8374, 1995.  coal. Other routes have also been explored and use the 6-deoxy-6-formyl-β-CD intermediate, for example: Yoon J. et al., J. Org. Chem., 60, pp. 2792-2795, 1995 - Huff, J.B. et al., J. Org. Chem., 59, pp 7511-7516, 1994- Corwell M.J. et al., Tetrahedron Lett., 36, pp. 8371-8374, 1995.

Ce n'est que plus récemment que le radical aminoxyde a été utilisé pour l'oxydation régiosélective des hydroxyles primaires de carbohydrates (voir par exemple Davis N.J. and Flitsch S. L., Tetrahedron Lett., 34, pp 1181-1184, 1993). Dans la demande de brevet WO 95/07303, Besemer A. C. et De Nooy A. E.J. ont revendiqué une méthode d'oxydation de carbohydrates, régiosélectivement en position 6, en milieu aqueux, par action d'un hypochlorite en présence d'une quantité catalytique d'un aminoxyde disubstitué par un alkyl tertiaire, à un pH compris entre 9 et 13. Les techniques décrites dans la demande WO 95/07303 permettent d'obtenir des taux en acides uroniques supérieurs à 90 % (revendication 9) sur un acide poly-aglucuronique et supérieurs à 75 % sur un acide polyfructuronique. La transposition des conditions décrites dans le brevet cité ci-avant doit logiquement conduire à la modification quasi totale des hydroxyles primaires d'une cyclodextrine (taux en acide uronique > 90 %).  Only more recently has the amine oxide radical been used for the regioselective oxidation of primary carbohydrate hydroxides (see, for example, Davis, N.J. and Flitsch S.L., Tetrahedron Lett., 34, pp 1181-1184, 1993). In the patent application WO 95/07303, Besemer AC and De Nooy AEJ claimed a method for oxidizing carbohydrates, regioselectively in position 6, in an aqueous medium, by the action of a hypochlorite in the presence of a catalytic amount of a tertiary alkyl disubstituted amine oxide at a pH of between 9 and 13. The techniques described in application WO 95/07303 make it possible to obtain uronic acid levels greater than 90% (claim 9) on a poly-aglucuronic acid. and greater than 75% on a polyfructuronic acid. The transposition of the conditions described in the patent cited above must logically lead to the almost complete modification of the primary hydroxyls of a cyclodextrin (uronic acid content> 90%).

La présente invention a pour objet une méthode de préparation de mono- et de di-6-carboxy-cyclodextrines. Il s'agit plus précisément de mono-6-déoxy-6-carboxy-a, ou ss,

Figure img00030001

ou y-cyclodextrines et de di-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ou (3, ou y-cyclodextrines et de tri-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ou ss, ou y-cyclodextrines. Elle permet de contrôler précisément le taux d'acide uronique sur une CD : The present invention relates to a method for preparing mono- and di-6-carboxy-cyclodextrins. It is more specifically mono-6-deoxy-6-carboxy-a, or ss,
Figure img00030001

or γ-cyclodextrins and di- (6-deoxy-6-carboxy) -α, or (3, or γ-cyclodextrins and tri- (6-deoxy-6-carboxy) -α, or ss, or γ- cyclodextrins: it allows to precisely control the uronic acid content on a CD:

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Figure img00040001
Figure img00040001

<tb>
<tb> a-CD <SEP> ss-CD <SEP> y-CD
<tb> 6-CH20H <SEP> 7-CH20H <SEP> 8-CH20H
<tb> Brevet <SEP> de <SEP> NOOY
<tb> Acides <SEP> uroniques <SEP> 5 <SEP> à <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> à <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> à <SEP> 8
<tb> Taux <SEP> Acide <SEP> uronique <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> % <SEP> > <SEP> 90 <SEP> %
<tb> exprimé <SEP> sur <SEP> -CH20H
<tb> SELON <SEP> L'INVENTION
<tb> Mono <SEP> et <SEP> di-carboxy <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 2
<tb> Taux <SEP> Acide <SEP> uronique <SEP> 16 <SEP> et <SEP> 32 <SEP> % <SEP> 14 <SEP> et <SEP> 28 <SEP> % <SEP> 12,5 <SEP> et <SEP> 25%
<tb> exprimé <SEP> sur <SEP> -CH20H
<tb> <Tb>
<tb> a-CD <SEP> ss-CD <SEP> y-CD
<tb> 6-CH20H <SEP> 7-CH20H <SEP> 8-CH20H
<tb> Patent <SEP> of <SEP> NOOY
<tb><SEP> Uronic Acids <SEP> 5 <SEP> to <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> to <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> to <SEP> 8
<tb> Rate <SEP> Acid <SEP> Uronic <SEP>><SEP> 90 <SEP>% <SEP>><SEP> 90 <SEP>% <SEP>><SEP> 90 <SEP>%
<tb> expressed <SEP> on <SEP> -CH20H
<tb> ACCORDING TO <SEP> THE INVENTION
<tb> Mono <SEP> and <SEP> di-carboxy <SEP> 1 <SEP> or <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> or <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> or <SEP> 2
<tb> Rate <SEP> Acid <SEP> Uronic <SEP> 16 <SEP> and <SEP> 32 <SEP>% <SEP> 14 <SEP> and <SEP> 28 <SEP>% <SEP> 12.5 <SEP> and <SEP> 25%
<tb> expressed <SEP> on <SEP> -CH20H
<Tb>

De manière tout à fait inattendue, les inventeurs ont constaté que le contrôle de certains paramètres de la réaction d'oxydation et en particulier, les rapports molaires de bromure de sodium, d'hypochlorite de sodium par rapport au nombre de mole d'hydroxyles primaires, permettaient de contrôler le degré d'oxydation d'une cyclodextrine. Quite unexpectedly, the inventors have found that the control of certain parameters of the oxidation reaction and in particular, the molar ratios of sodium bromide, of sodium hypochlorite with respect to the number of moles of primary hydroxyls , allowed to control the degree of oxidation of a cyclodextrin.

De manière également surprenante, les inventeurs ont mis en évidence, l'importance de la zone de pH à maintenir strictement constante pendant l'oxydation, ainsi que la température qui est également un paramètre très important dans le contrôle du degré d'oxydation des hydroxyles primaires d'une cyclodextrine.  Also surprisingly, the inventors have demonstrated the importance of the pH zone to be kept strictly constant during the oxidation, as well as the temperature which is also a very important parameter in the control of the hydroxylation degree of oxidation. of a cyclodextrin.

La méthode de préparation ou l'invention consiste à oxyder régiosélectivement, et en contrôlant leur degré de substitution, les hydroxyles primaires en position 6 des unités glucopyranosidiques d'une cyclodextrine a, ss, ou y.  The method of preparation or the invention consists in regioselectively oxidizing, and in controlling their degree of substitution, the primary hydroxyls in position 6 of the glucopyranoside units of a cyclodextrin a, ss, or y.

La méthode de préparation selon l'invention consiste à mettre en oeuvre la réaction d'oxydation d'une a, ss, ou y-cyclodextrine à pH constant entre 9,5 et 10,5, à une température inférieure à 5 C, en présence d'une quantité catalytique de TEMPO (radical 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-1- oxyl) dans une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium et de bromure de sodium.  The preparation method according to the invention consists in carrying out the oxidation reaction of an α, ε or γ-cyclodextrin at a constant pH between 9.5 and 10.5 at a temperature below 5 ° C. the presence of a catalytic amount of TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl radical) in an aqueous solution of sodium hypochlorite and sodium bromide.

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La méthode de préparation selon l'invention consiste également à contrôler le nombre de moles d'hydroxyle de sodium et de bromure de sodium par mole d'hydroxyle primaire d'une cyclodextrine, en utilisant un volume d'eau réactionnel de 1 à 50 1 par mole d'hydroxyle primaire, en utilisant 1 à 10 g de TEMPO par mole d'hydroxyle primaire, en maintenant à la fois une température de réaction comprise entre 0 et + 5 C et un pH constant entre 9,5 et 10,5.  The method of preparation according to the invention also consists in controlling the number of moles of sodium hydroxide and of sodium bromide per mole of primary hydroxyl of a cyclodextrin, by using a volume of reaction water of 1 to 50%. per mole of primary hydroxyl, using 1 to 10 g of TEMPO per mole of primary hydroxyl, maintaining both a reaction temperature of between 0 and + 5 C and a constant pH between 9.5 and 10.5 .

La méthode de préparation selon l'invention consiste également à utiliser de 0,7 à 1,6 mole d'hypochlorite de sodium par mole d'hydroxyle primaire d'[alpha]-, ss-, ou ycyclodextrine, et de 0,4 à 1,3 mole de bromure de sodium par mole d'hydroxyle primaire d'[alpha]-, ss-, ou ycyclodextrine, ce qui permet d'obtenir dans le milieu réactionnel, une teneur en mono-6-déoxy-6-carboxy-a-, ss-, ou y-cyclodextrine supérieure à 25%.  The preparation method according to the invention also consists in using from 0.7 to 1.6 moles of sodium hypochlorite per mole of primary hydroxyl of [alpha] -, ss-, or ycyclodextrin, and 0.4 to 1.3 moles of sodium bromide per mole of primary hydroxyl of [alpha] -, ss-, or ycyclodextrin, which makes it possible to obtain, in the reaction medium, a content of mono-6-deoxy-6- carboxy-α-, ss- or γ-cyclodextrin greater than 25%.

Dans la méthode de préparation préférée de l'invention, pour obtenir une teneur en mono-6-déoxy-6- carboxy-a-, ss-, ou y-cyclodextrine supérieure à 25%, on utilise, par mole d'hydroxyle primaire d'[alpha]-, ss-, ou ycyclodextrine, de 1,0 à 1,3 mole d'hypochlorite de sodium et 0,4 à 1 mole de bromure de sodium, de préférence 0,5 mole de bromure de sodium.  In the preferred method of preparation of the invention, to obtain a content of mono-6-deoxy-6-carboxy-α-, ss- or γ-cyclodextrin greater than 25%, is used, per mole of primary hydroxyl of [alpha] -, ss-, or ycyclodextrin, from 1.0 to 1.3 moles of sodium hypochlorite and from 0.4 to 1 mole of sodium bromide, preferably 0.5 moles of sodium bromide.

La méthode de préparation selon l'invention consiste également à utiliser, par mole d'hydroxyle primaire d'[alpha]-, ss-, ou y-cyclodextrine, de 1,0 à 1,6 mole d' hydrochlorite de sodium de 0, 5 à 1, 3 mole de bromure de sodium, ce qui permet d'obtenir une teneur en di-(6-déoxy-6-carboxy)-a-, ss-, ou y-cyclodextrine supérieure à 25%.  The preparation method according to the invention also consists in using, per mole of primary hydroxyl of [alpha] -, ss-, or y-cyclodextrin, from 1.0 to 1.6 moles of sodium hydrochlorite of 0 , 5 to 1, 3 moles of sodium bromide, which makes it possible to obtain a content of di- (6-deoxy-6-carboxy) -a, ss- or γ-cyclodextrin greater than 25%.

Dans la méthode de préparation préférée de l'invention, pour obtenir une teneur en di-(6-déoxy-6- carboxy)-a-, ss-, ou y-cyclodextrine supérieure à 25%, on  In the preferred method of preparation of the invention, to obtain a content of di- (6-deoxy-6-carboxy) -α, ss-, or γ-cyclodextrin greater than 25%,

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utilise, par mole d'hydroxyle primaire d'[alpha]-, ss-, ou y- cyclodextrine, de 1,0 à 1,3 mole mole d'hypochlorite de sodium et de 0,5 à 1,0 mole de bromure de sodium.  uses, per mole of primary hydroxyl of [alpha] -, ss-, or y-cyclodextrin, from 1.0 to 1.3 mole moles of sodium hypochlorite and from 0.5 to 1.0 moles of bromide sodium.

L'invention a également pour objet l'utilisation des mono-6-déoxy-6-carboxy-a, P, ou y-cyclodextrines, des di- (6-déoxy-6-carboxy)-a, ss, ou y-cyclodextrines, des tri-(6déoxy-6-carboxy)-a, ss, ou y-cyclodextrines en encapsulation moléculaire, pour la formation de chlathrates ou de complexes avec d'autres molécules organiques, principes actifs pharmaceutiques et cosmétiques, parfums et arômes, ainsi que l'utilisation, après immobilisation sur des matériaux supports, pour la séparation d'isomères, d'énantiomères, de carbohydrates et de molécules organiques hydrophobes ainsi que le piégeage de molécules toxiques dans les effluents gazeux ou liquides.  The invention also relates to the use of mono-6-deoxy-6-carboxy-a, P, or γ-cyclodextrins, di- (6-deoxy-6-carboxy) -α, ss, or γ- cyclodextrins, tri- (6-deoxy-6-carboxy) -a, ss, or y-cyclodextrins in molecular encapsulation, for the formation of chlathrates or complexes with other organic molecules, pharmaceutical and cosmetic active principles, perfumes and flavorings, as well as the use, after immobilization on support materials, for the separation of isomers, enantiomers, carbohydrates and hydrophobic organic molecules as well as the trapping of toxic molecules in gaseous or liquid effluents.

L'invention a également pour objet l'utilisation des mono-6-déoxy-6-carboxy-a, ss, ou y-cyclodextrines, des di- (6-déoxy-6-carboxy)-a, ss, ou y-cyclodextrines, des tri-(6déoxy-6-carboxy)-a, ss, ou y-cyclodextrines pour la fixation ou la complexation sélective de certains cations métalliques conduisant à des applications telles que la décontamination chez l'homme ou encore la séparation des actinides et/ou des lanthanides (voir les brevets français Baudin C. et coll., FR96/01073 et Baudin C. et coll., FR97/07339) .  The subject of the invention is also the use of mono-6-deoxy-6-carboxy-α, βs or γ-cyclodextrins, di- (6-deoxy-6-carboxy) -α, βs, or γ- cyclodextrins, tri- (6-deoxy-6-carboxy) -a, ss, or γ-cyclodextrins for the selective fixation or complexation of certain metal cations leading to applications such as decontamination in humans or the separation of actinides and / or lanthanides (see the French patents Baudin C. et al., FR96 / 01073 and Baudin C. et al., FR97 / 07339).

De manière surprenante, les inventeurs ont constaté que le pH de la réaction d'oxydation était un paramètre important influant sur la qualité de la cyclodextrine oxydée finale.  Surprisingly, the inventors have found that the pH of the oxidation reaction is an important parameter influencing the quality of the final oxidized cyclodextrin.

Si le pH est supérieur à 10,5, des réactions de ss- élimination parasites peuvent avoir lieu. Si le pH est inférieur à 9,5, l'oxydation n'est plus régiosélective, et  If the pH is higher than 10.5, parasitization reactions can occur. If the pH is less than 9.5, the oxidation is no longer regioselective, and

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il y a compétition entre l'oxydation des fonctions alcools primaires (position 6) et secondaires (positions 2 et 3) .  there is competition between the oxidation of the primary (position 6) and secondary (positions 2 and 3) alcohol functions.

Le pH de la réaction doit être strictement maintenu entre 9,5 et 10,5. De manière préférée, le pH est maintenu constant à 10 0,2 pendant toute la durée de la réaction d'oxydation. The pH of the reaction must be strictly maintained between 9.5 and 10.5. Preferably, the pH is kept constant at 0.2 for the duration of the oxidation reaction.

De manière surprenante également, les inventeurs ont constaté que la réaction d'oxydation devait être conduite à une température contrôlée et inférieure à 5 C. En effet, les premières réactions menées entre 15 et 25 C ont montré qu'à cette température il se formait de faibles quantités de produits parasites de masse moléculaire identiques aux composés attendus mais qui n'ont pu être identifiés formellement. La température de réaction préférée est + 2 C, 2 C.  Surprisingly also, the inventors have found that the oxidation reaction should be conducted at a controlled temperature and below 5 C. Indeed, the first reactions conducted between 15 and 25 C showed that at this temperature it was formed small amounts of parasite products of molecular weight identical to the expected compounds but which could not be formally identified. The preferred reaction temperature is + 2 C, 2 C.

De manière surprenante également, les inventeurs ont constaté que la dilution en eau du milieu réactionnel avait une influence sensible sur la qualité de la CD oxydée finale. La quantité d'eau doit être ajustée entre 10 et 100 1 par kg de fi-CD et entre 3 et 30 1 par kg d' a, ss, ou y-cyclodextrines.  Surprisingly also, the inventors have found that the water dilution of the reaction medium had a significant influence on the quality of the final oxidized CD. The amount of water should be adjusted between 10 and 100 l per kg of fi-CD and between 3 and 30 l per kg of a, ss, or γ-cyclodextrins.

En menant leurs premières expériences à température ambiante, les inventeurs ont mis en évidence l'influence des concentrations en bromure de sodium et en hypochlorite de sodium.  By conducting their first experiments at room temperature, the inventors have demonstrated the influence of the concentrations of sodium bromide and sodium hypochlorite.

EXEMPLE 1
Les premières séries d'expériences ont été conduites à température ambiante et dans un volume d'eau tel que la ss-cyclodextrine soit presque à sa limite de solubilité. EXAMPLE 1
The first series of experiments were conducted at room temperature and in a volume of water such that the ss-cyclodextrin is almost at its solubility limit.

Dans un premier temps, il a été constaté la formation d'un précipité blanchâtre au cours de la réaction d'oxydation. At first, the formation of a whitish precipitate during the oxidation reaction was found.

L'analyse élémentaire de ce précipité a prouvé qu'il s'agissait d'un complexe /?-cyclodextrine/TEMPO de st#chiométrie 1 :1. Dans ces expériences, seule la quantité Elemental analysis of this precipitate showed that it was a 1: 1 complex of cyclodextrin / TEMPO. In these experiments, only the quantity

<Desc/Clms Page number 8><Desc / Clms Page number 8>

d'hypochlorite de sodium introduite est variable. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant.  of sodium hypochlorite introduced is variable. The results are shown in the following table.

TABLEAU I
Influence des quantités de réactifs à température ambiante.

Figure img00080001
TABLE I
Influence of the amounts of reagents at room temperature.
Figure img00080001

<tb>
<tb> aInsolub <SEP> Rendement <SEP> (%) <SEP> Rdt
<tb> TEMPOa <SEP> NaBra <SEP> NaClOainsolub <SEP> global
<tb> CD0 <SEP> CD1 <SEP> CD2 <SEP> CD3+ <SEP> (%)
<tb> 0. <SEP> 023 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 0. <SEP> 7 <SEP> ++ <SEP> 33 <SEP> 26 <SEP> 13 <SEP> 14 <SEP> 53
<tb> 0. <SEP> 030 <SEP> 0.8 <SEP> 1.1 <SEP> +++ <SEP> 54 <SEP> 13 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 25
<tb> 0. <SEP> 030 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 1 <SEP> ++ <SEP> 14 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 7 <SEP> 17 <SEP>
<tb> 0. <SEP> 024 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 18 <SEP> 19 <SEP> 37 <SEP> 74
<tb> 0.023 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 9 <SEP> 22 <SEP> 21 <SEP> 36 <SEP> 79
<tb> 0.025 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 5. <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 93 <SEP> 98
<tb>
'Quantités exprimées en mol/mol d'alcool primaire de départ. <Tb>
<tb> aInsolub <SEP> Yield <SEP> (%) <SEP> Yield
<tb> TEMPOa <SEP> NaBra <SEP> global NaClOainsolub <SEP>
<tb> CD0 <SEP> CD1 <SEP> CD2 <SEP> CD3 + <SEP> (%)
<tb> 0. <SEP> 023 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 0. <SEP> 7 <SEP> ++ <SEP> 33 <SEP> 26 <SEP> 13 <SEP> 14 <SEP > 53
<tb> 0. <SEP> 030 <SEP> 0.8 <SEP> 1.1 <SEP> +++ <SEP> 54 <SEP> 13 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 25
<tb> 0. <SEP> 030 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 1 <SEP> ++ <SEP> 14 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 7 <SEP > 17 <SEP>
<tb> 0. <SEP> 024 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 18 <SEP> 19 <SEP> 37 <SEP> 74
<tb> 0.023 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 9 <SEP> 22 <SEP> 21 <SEP> 36 <SEP> 79
<tb> 0.025 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 5. <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 93 <SEP> 98
<Tb>
Quantities expressed in mol / mol of starting primary alcohol.

CDO : ss-CD CD1 : mono-6-déoxy-6-carboxy-/?-CD

Figure img00080002

CD2 : di-[6-déoxy-6-carboxy]--CD CD3+ : mélange de tri, tétra, ..., hepta-[6-déoxy- 6-carboxy]--CD
Ces résultats permettent de tirer quelques conclusions. Premièrement, le radical TEMPO une fois encagé dans la cavité hydrophobe de la molécule ne joue plus son rôle de catalyseur. La quantité restant non complexée en solution est trop faible pour que le cycle catalytique s'effectue correctement ce qui entraîne la chute dramatique du rendement en composés oxydés. CDO: ss-CD CD1: mono-6-deoxy-6-carboxy - /? - CD
Figure img00080002

CD2: di- [6-deoxy-6-carboxy] - CD CD3 +: mixture of tri, tetra, ..., hepta- [6-deoxy-6-carboxy] -CD
These results allow us to draw some conclusions. First, the TEMPO radical once caged in the hydrophobic cavity of the molecule no longer plays its role of catalyst. The amount remaining uncomplexed in solution is too low for the catalytic cycle to be performed correctly, which results in a dramatic drop in the yield of oxidized compounds.

Deuxièmement, la présence de ce précipité ne dépend pas du rapport molaire entre les quantités de /?-CD et de TEMPO introduites mais des concentrations des différents réactifs en solution. Troisièmement, l'introduction  Secondly, the presence of this precipitate does not depend on the molar ratio between the amounts of β-CD and TEMPO introduced but the concentrations of the different reagents in solution. Third, the introduction

<Desc/Clms Page number 9><Desc / Clms Page number 9>

d'hypochlorite de sodium en large excès (190%) ne permet pas une oxydation totale de tous les alcools primaires de la molécule.  Sodium hypochlorite in large excess (190%) does not allow complete oxidation of all the primary alcohols in the molecule.

EXEMPLE 2
Dans un deuxième temps, deux séries d'expériences ont été réalisées à une température de 2 C en faisant varier chaque paramètre de façon indépendante. Le tableau 2 montre l'influence de la concentration en bromure de sodium pour deux concentrations différentes en hypochlorite de sodium. EXAMPLE 2
In a second step, two series of experiments were carried out at a temperature of 2 C by varying each parameter independently. Table 2 shows the influence of sodium bromide concentration for two different concentrations of sodium hypochlorite.

TABLEAU II :
Influence de la quantité de bromure de sodium à T=2 C.

Figure img00090001
TABLE II:
Influence of the amount of sodium bromide at T = 2 C.
Figure img00090001

<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>

Rendement <SEP> (%) <SEP> Rdt <SEP> Taux
<tb> TEMPOa <SEP> NaBra <SEP> NaClOa <SEP> CDO <SEP> CD1 <SEP> CD2 <SEP> CD3+ <SEP> global <SEP> d'oxydatio
<tb> nb(%)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 11 <SEP> 26 <SEP> 26 <SEP> 22 <SEP> 74 <SEP> 22 <SEP> (50)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 0. <SEP> 7 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 21 <SEP> 22 <SEP> 17 <SEP> 60 <SEP> 18 <SEP> (50)
<tb> 0. <SEP> 022 <SEP> 0. <SEP> 4 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 11 <SEP> 18 <SEP> 25 <SEP> 54 <SEP> 19 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> 28 <SEP> 28 <SEP> 25 <SEP> 81 <SEP> 25 <SEP> (65)
<tb> 0.025 <SEP> 0.6 <SEP> 1.3 <SEP> 6 <SEP> 16 <SEP> 32 <SEP> 19 <SEP> 67 <SEP> 21 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 15 <SEP> 28 <SEP> 27 <SEP> 70 <SEP> 24 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 27 <SEP> 15 <SEP> 54 <SEP> 19 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 11 <SEP> 22 <SEP> 10 <SEP> 43 <SEP> 13 <SEP> (65)
<tb>
a Quantités exprimées en mol/mol d'alcool primaire de départ. bEntre parenthèses est exprimée la valeur théorique Yield <SEP> (%) <SEP> Yield <SEP> Rate
<tb> TEMPOa <SEP> NaBra <SEP> NaClOa <SEP> CDO <SEP> CD1 <SEP> CD2 <SEP> CD3 + <SEP> Global <SEP> Oxidation
<tb> nb (%)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 11 <SEP> 26 <SEP> 26 <SEP> 22 <SEP> 74 <SEP> 22 <SEP> (50)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 0. <SEP> 7 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 21 <SEP> 22 <SEP> 17 <SEP> 60 <SEP> 18 <SEP> (50)
<tb> 0. <SEP> 022 <SEP> 0. <SEP> 4 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 11 <SEP> 18 <SEP> 25 <SEP> 54 <SEP> 19 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> 28 <SEP> 28 <SEP> 25 <SEP> 81 <SEP> 25 <SEP> (65)
<tb> 0.025 <SEP> 0.6 <SEP> 1.3 <SEP> 6 <SEP> 16 <SEP> 32 <SEP> 19 <SEP> 67 <SEP> 21 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 15 <SEP> 28 <SEP> 27 <SEP> 70 <SEP> 24 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 27 <SEP> 15 <SEP> 54 <SEP> 19 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 11 <SEP> 22 <SEP> 10 <SEP> 43 <SEP> 13 <SEP> (65)
<Tb>
Quantities expressed in mol / mol of primary alcohol of departure. bBetween parentheses is expressed the theoretical value

<Desc/Clms Page number 10> <Desc / Clms Page number 10>

TABLEAU III : Influence de la quantité d'hypochlorite de sodium à T=2 C.

Figure img00100001
TABLE III Influence of the amount of sodium hypochlorite at T = 2 C.
Figure img00100001

<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>

Rendement <SEP> (%) <SEP> Rdt <SEP> Taux
<tb> TEMPOa <SEP> NaBra <SEP> NaClOa <SEP> CDO <SEP> CD1 <SEP> CD2 <SEP> CD3+ <SEP> global <SEP> (%) <SEP> d'oxydatio
<tb> nb <SEP> (%)
<tb> 0. <SEP> 022 <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 11 <SEP> 26 <SEP> 26 <SEP> 22 <SEP> 74 <SEP> 22 <SEP> (50)
<tb> 0. <SEP> 022 <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> 28 <SEP> 28 <SEP> 25 <SEP> 81 <SEP> 25 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 15 <SEP> 28 <SEP> 27 <SEP> 70 <SEP> 24 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 022 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 19 <SEP> 26 <SEP> 27 <SEP> 72 <SEP> 24 <SEP> (70)
<tb> 0.022 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 20 <SEP> 31 <SEP> 39 <SEP> 90 <SEP> 31 <SEP> (80)
<tb> Yield <SEP> (%) <SEP> Yield <SEP> Rate
<tb> TEMPOa <SEP> NaBra <SEP> NaClOa <SEP> CDO <SEP> CD1 <SEP> CD2 <SEP> CD3 + <SEP> Global <SEP> (%) <SEP> Oxidation
<tb> nb <SEP> (%)
<tb> 0. <SEP> 022 <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 11 <SEP> 26 <SEP> 26 <SEP> 22 <SEP> 74 <SEP> 22 <SEP> (50)
<tb> 0. <SEP> 022 <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> 28 <SEP> 28 <SEP> 25 <SEP> 81 <SEP> 25 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 025 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 15 <SEP> 28 <SEP> 27 <SEP> 70 <SEP> 24 <SEP> (65)
<tb> 0. <SEP> 022 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 19 <SEP> 26 <SEP> 27 <SEP> 72 <SEP> 24 <SEP> (70)
<tb> 0.022 <SEP> 0. <SEP> 8 <SEP> 1. <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 20 <SEP> 31 <SEP> 39 <SEP> 90 <SEP> 31 <SEP> ( 80)
<Tb>

Le tableau 3 montre l'influence de la concentration en hypochlorite de sodium pour deux concentrations différentes en bromure de sodium. Le meilleur rendement obtenu pour la /?-cyclodextrine monoacide est jusqu'à présent de 28%. Il est de 32% pour le mélange de sscyclodextrines diacides. Il est constaté que pour ces conditions opératoires, la valeur de 0,5 mole de bromure de sodium par mole d'alcools primaires semble être la meilleure valeur pour l'obtention de bons rendements en cyclodextrines mono et diacides. Une grande quantité de bromure de sodium (> 1 mol/mol d'alcool primaire de départ) induit une chute du rendement de chaque produit mais surtout en ce qui concerne le rendement en composés polyoxydés. Il est noté également que plus la quantité d'hypochlorite de sodium introduite est élevée plus la formation de composés polyoxydés est importante. Table 3 shows the influence of sodium hypochlorite concentration for two different concentrations of sodium bromide. The best yield obtained for the? - cyclodextrin monoacid is up to now 28%. It is 32% for the mixture of diacid cyclodextrins. It is noted that for these operating conditions, the value of 0.5 mole of sodium bromide per mole of primary alcohols seems to be the best value for obtaining good yields of mono and diacid cyclodextrins. A large amount of sodium bromide (> 1 mol / mol of primary alcohol) causes a drop in the yield of each product but especially with regard to the yield of polyoxidized compounds. It is also noted that the higher the amount of sodium hypochlorite introduced, the greater the formation of polyoxidized compounds.

EXEMPLE 4 Mode opératoire standard
La /?-cyclodextrine (1. 134 g, 1 mmol) *, le radical 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-1-oxyl ou TEMPO (20 mg, 0.13 mmol) * et le bromure de sodium (0. 50 g, 4. 9 mmol) * sont dissous dans 100 ml d'eau distillée. La solution EXAMPLE 4 Standard Operating Mode
Cyclodextrin (1. 134 g, 1 mmol) *, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl or TEMPO (20 mg, 0.13 mmol) * and sodium bromide (0.50 g, 4.9 mmol) * are dissolved in 100 ml of distilled water. The solution

<Desc/Clms Page number 11><Desc / Clms Page number 11>

d'hypochlorite de sodium [13. 7 % (w/v), 2. 86 ml, 5.16 mmol]*, dont le pH a été ramené à 10 par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique 4M, est ajoutée par fractions au milieu réactionnel. La température du milieu est conservée à 2 C pendant toute la durée de la réaction et le pH est maintenu à 10 par ajout continu d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5M. La réaction est stoppée par l'ajout de 5 ml de méthanol et/ou l'ajout d'une pointe de spatule de borohydrure de sodium (agitation une nuit à température ambiante). Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé par une solution d'acide chlorhydrique 0,05M. La solution est partiellement concentrée sous pression réduite à une température inférieure à 50 C puis déposée sur une colonne Biogel P6 éluée avec une solution de nitrate de sodium 0,05M, afin de séparer les différents constituants.  sodium hypochlorite [13. 7% (w / v), 86 ml, 5.16 mmol] *, whose pH was reduced to 10 by addition of a 4M hydrochloric acid solution, is added in fractions to the reaction medium. The temperature of the medium is kept at 2 ° C. for the duration of the reaction and the pH is maintained at 10 by continuous addition of a 0.5M sodium hydroxide solution. The reaction is stopped by the addition of 5 ml of methanol and / or the addition of a spatula tip of sodium borohydride (stirring overnight at room temperature). The reaction medium is then neutralized with a 0.05M hydrochloric acid solution. The solution is partially concentrated under reduced pressure at a temperature below 50 C and then deposited on a Biogel P6 column eluted with a 0.05M sodium nitrate solution in order to separate the various constituents.

* Les quantités de réactifs utilisées sont données à titre d'exemple car plusieurs expériences ont été conduites avec des quantités de réactifs croissantes.  The amounts of reagents used are given by way of example since several experiments have been conducted with increasing amounts of reagents.

CARACTERISATION DES COMPOSES OBTENUS DANS L'EXEMPLE DE
PREPARATION (EXEMPLE 4) Mono-6-déoxy-6-carboxy-/?-cyclodextrine
1. Purification
Après dessalage, aucune autre purification n'est nécessaire. Le contrôle de sa pureté s'effectue en chromatographie sur couche mince sur plaque de silice. CHARACTERIZATION OF THE COMPOUNDS OBTAINED IN THE EXAMPLE OF
PREPARATION (EXAMPLE 4) Mono-6-deoxy-6-carboxy-β-cyclodextrin
1. Purification
After desalting, no further purification is necessary. The purity is checked by thin layer chromatography on a silica plate.

L'éluant utilisé est un mélange acétonitrile-eau (7: 3). La révélation des plaques est réalisée par trempage dans un mélange méthanol-eau-acide sulfurique conc. (150:150:10) puis chauffage à 300 C. The eluent used is an acetonitrile-water mixture (7: 3). The plates are exposed by dipping in a methanol-water-conc. Sulfuric acid mixture. (150: 150: 10) then heating to 300 C.

<Desc/Clms Page number 12> <Desc / Clms Page number 12>

2. Caractérisation structurale
Ce produit a été caractérisé en résonance magnétique nucléaire du proton et du carbone 13. Les expériences 1D et 2D ont été enregistrées sur un spectromètre Varian UNITY plus 500 (fréquences : 1H=500.519 MHz et 13C= 125.890MHz) en utilisant des séquences de pulses standards. Les échantillons ont été étudiés en solution dans D20 (5 mg dans 2 ml de solvant) à 50 C. Pour les expériences proton, la référence interne est le signal HOD (d = 4. 40 ppm) et pour les expériences carbone, la référence interne est le signal des groupements méthyles de l'acétone (d = 31. 5 ppm). Le délai pour la détection des couplages longue distance 13C-1H est de 120 ms dans les expériences HMBC. 2. Structural characterization
This product has been characterized by proton and carbon 13 nuclear magnetic resonance. The 1D and 2D experiments were recorded on a Varian UNITY plus 500 spectrometer (frequencies: 1H = 500.519 MHz and 13C = 125.890MHz) using pulse sequences. standards. The samples were studied in solution in D20 (5 mg in 2 ml of solvent) at 50 ° C. For the proton experiments, the internal reference is the HOD signal (d = 4. 40 ppm) and for the carbon experiments, the reference internal is the signal methyl groups of acetone (d = 31. 5 ppm). The delay for the detection of 13C-1H long-distance couplings is 120 ms in the HMBC experiments.

Les résultats obtenus sont donnés sur les figures 1 à 3. La figure 1 représente le spectre RMN 1H de la mono-6- déoxy-6-carboxy-/?-cyclodextrine, la figure 2 représente le spectre RMN 13C de la mono-6-déoxy-6-carboxy-/?- cyclodextrine et la figure 3 représente le spectre RMN en 2 dimensions 13C- 1H de la mono-6-déoxy-6-carboxy-/?- cyclodextrine
Il a également été caractérisé en spectrométrie de masse en mode FAB positif. Le spectre a été enregistré sur un spectromètre quadripolaire R 1010C. Les échantillons ont été dissous dans une matrice glycérol puis soumis à un bombardement d'atomes de Xénon (9kV). Le spectre obtenu est donné sur la figure 4.

Figure img00120001
The results obtained are given in FIGS. 1 to 3. FIG. 1 represents the 1H NMR spectrum of mono-6-deoxy-6-carboxy-β-cyclodextrin, FIG. 2 represents the 13C NMR spectrum of mono-6 -deoxy-6-carboxy-β-cyclodextrin and FIG. 3 represents the 13C-1H 2-dimensional NMR spectrum of mono-6-deoxy-6-carboxy-β-cyclodextrin
It has also been characterized in positive FAB mass spectrometry. The spectrum was recorded on a R1010C quadrupole spectrometer. The samples were dissolved in a glycerol matrix and then subjected to xenon atom bombardment (9kV). The spectrum obtained is given in FIG.
Figure img00120001

Di-[6-déoxy-6-carboxy]-i-cyclodextrine 1. Purification et caractérisation RMN du mélange Di- [6-deoxy-6-carboxy] -i-cyclodextrin 1. Purification and NMR Characterization of the Mixture

<Desc/Clms Page number 13> <Desc / Clms Page number 13>

Le mélange est purifié par un deuxième passage sur colonne Biogel P6 éluée avec une solution de nitrate de sodium 0,05M pour éliminer les traces de tri-[6-déoxy-6-

Figure img00130001

carboxy]-3-cyclodextrine résiduelle. La pureté du mélange est contrôlée par chromatographie sur couche mince en utilisant les mêmes conditions d'élution et de révélation
Figure img00130002

que pour la mono-6-déoxy-6-carboxy-p-cyclodextrine . Les spectres RMN 1H et 13C du mélange sont présentés respectivement sur la figure 5 et la figure 6. The mixture is purified by a second pass on a Biogel P6 column eluted with a 0.05M sodium nitrate solution to remove traces of tri-6-deoxy-6-
Figure img00130001

residual carboxy] -3-cyclodextrin. The purity of the mixture is monitored by thin layer chromatography using the same conditions of elution and revelation
Figure img00130002

only for mono-6-deoxy-6-carboxy-p-cyclodextrin. The 1H and 13C NMR spectra of the mixture are shown respectively in FIG. 5 and FIG.

2. Techniques de séparation
Chromatographie liquide haute performance
Le mélange est chromatographie sur une colonne C18 Elite HyPURITY (Société Interchim) éluée par une solution de dihydrogénophosphate de potassium 0,1M ramenée à pH 2,9 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le chromatogramme obtenu est donné sur la figure 7. Il montre que l'on peut séparer dans ces conditions les trois isomères di-[6-

Figure img00130003

déoxy-6-carboxy]-(3-cyclodextrines. 2. Separation techniques
High performance liquid chromatography
The mixture is chromatographed on a C18 Elite HyPURITY column (Interchim Company) eluted with a solution of 0.1M potassium dihydrogenphosphate, brought to pH 2.9 with concentrated hydrochloric acid. The chromatogram obtained is given in FIG. 7. It shows that it is possible to separate under these conditions the three di-isomers [6-
Figure img00130003

deoxy-6-carboxy] - (3-cyclodextrins.

Un de ces composés a pu être isolé, et après dessalage, on récupère quelques milligrammes d'un des trois isomères. Le spectre RMN 1H à 500MHz est donné sur la figure 8. Il permet de constater que ce produit est pur et qu'il s'agit bien d'un diacide. One of these compounds could be isolated, and after desalting, we recover a few milligrams of one of the three isomers. The 1 H NMR spectrum at 500 MHz is given in FIG. 8. It can be seen that this product is pure and that it is indeed a diacid.

Claims (7)

REVENDICATIONS 1- Procédé de préparation de mono-6-déoxy-6-carboxy et de di-(6-déoxy-6-carboxy) et de tri- (6-déoxy-6-carboxy)cyclomaltohexaose, ou cyclomaltoheptaose, ou cyclomaltooctaose, caractérisée en qu'il consiste à oxyder régiosélectivement, et en contrôlant leur degré de substitution, les hydroxyles primaires en position 6 des unités glucopyranosidiques d'une a-, ss- ou y cyclodextrine.  CLAIMS 1- A process for the preparation of mono-6-deoxy-6-carboxy and di- (6-deoxy-6-carboxy) and tri- (6-deoxy-6-carboxy) cyclomaltohexaose, or cyclomaltoheptaose, or cyclomaltooctaose, characterized in that it consists in oxidizing regioselectively, and in controlling their degree of substitution, the primary hydroxyls at position 6 of the glucopyranoside units of an α, ε- or γ-cyclodextrin. 2- Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est réalisé à un pH maintenu en continu entre 9,5 et 10,5, à une température inférieure à 5 C, en présence d'une quantité catalytique de 2,2,6,6tétraméthylpiperidine-1-oxyl (TEMPO), dans une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium et de bromure de sodium. 2-Process according to claim 1 characterized in that it is carried out at a pH maintained continuously between 9.5 and 10.5, at a temperature below 5 C, in the presence of a catalytic amount of 2.2, 6,6tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO) in an aqueous solution of sodium hypochlorite and sodium bromide. 3- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise, simultanément par mole d'hydroxyle primaire, 0,7 à 1,6 mole d'hypochlorite de sodium et de préférence 1 à 1,3 mole d'hypochlorite de sodium, avec 0,4 à 1,3 mole de bromure de sodium, de préférence 0,4 à 1 mole de bromure de sodium, et plus préférentiellement encore 0,5 mole de bromure de sodium, avec 1 à 10 g de TEMPO, le tout en solution dans 1 à 50 1 d'eau, à une température comprise entre 0 et +5 C, à un pH maintenu constant entre 9,5 et 10,5, ce qui permet d'obtenir une teneur en mono-6-déoxy-6-carboxy-a,, (3- ou y-cyclodextrine, exprimée en sel de sodium, supérieure à 25 dans le milieu réactionnel. 3- Process according to claim 2, characterized in that 0.7 to 1.6 moles of sodium hypochlorite and preferably 1 to 1.3 moles of hypochlorite of sodium are used simultaneously per mole of primary hydroxyl. sodium, with 0.4 to 1.3 moles of sodium bromide, preferably 0.4 to 1 mole of sodium bromide, and still more preferably 0.5 moles of sodium bromide, with 1 to 10 g of TEMPO, the whole in solution in 1 to 50 l of water, at a temperature between 0 and +5 C, at a pH kept constant between 9.5 and 10.5, which makes it possible to obtain a content of mono-6 -deoxy-6-carboxy-α, β- or γ-cyclodextrin, expressed as sodium salt, greater than 25 in the reaction medium. 4- Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on utilise, simultanément par mole d'hydroxyle primaire, à mole d'hypochlorite de sodium et de préférence 1 à 1,6 mole d'hypochlorite de sodium, de préférence de 1 à 1,3 mole d'hypochlorite de sodium, avec 0,5 à 1,3 mole 4. The process as claimed in claim 2, wherein at least one mole of sodium hypochlorite, and preferably 1 to 1.6 moles of sodium hypochlorite, is preferably used per mole of primary hydroxyl, preferably from 1 to 1.3 moles of sodium hypochlorite, with 0.5 to 1.3 moles <Desc/Clms Page number 15><Desc / Clms Page number 15>
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 de bromure de sodium et de préférence 0,5 à 1 mole de bromure de sodium, avec 1 à 10 g de TEMPO, le tout en solution dans 1 à 50 1 d'eau, à une température comprise entre 0 et +5 C, à un pH maintenu constant entre 9,5 et 10,5, ce qui permet d'obtenir une teneur en di-(6-déoxy-6- carboxy)-[alpha], ss- ou y-cyclodextrine, exprimée en sel de sodium, supérieure à 25 % dans le milieu réactionnel.  sodium bromide and preferably 0.5 to 1 mole of sodium bromide, with 1 to 10 g of TEMPO, all in solution in 1 to 50 l of water, at a temperature between 0 and +5 C, at a pH kept constant between 9.5 and 10.5, which makes it possible to obtain a content of di- (6-deoxy-6-carboxy) - [alpha], ss- or γ-cyclodextrin, expressed as the salt of sodium, greater than 25% in the reaction medium. 5- Utilisation des mono-(6-déoxy-6-carboxy)-a, a ou y- cyclodextrine, et di-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ss ou ycyclodextrine, et tri-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ss ou ycyclodextrine obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en encapsulation moléculaire, pour la formation de chlathrates ou de complexes avec d'autres molécules organiques, principes actifs pharmaceutiques et cosmétiques, parfums et arômes 5- Use of mono- (6-deoxy-6-carboxy) -α, α or γ-cyclodextrin, and di- (6-deoxy-6-carboxy) -α, γs or γ-cyclodextrin, and tri- (6-deoxy) -6-carboxy) -a, ss or ycyclodextrin obtained by the process according to any one of claims 1 to 4, in molecular encapsulation, for the formation of chlathrates or complexes with other organic molecules, pharmaceutical and cosmetic active principles , perfumes and aromas
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 6- Utilisation des mono-(6-déoxy-6-carboxy)-a, a ou y- cyclodextrine, et di-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ss ou y-  6- Use of mono- (6-deoxy-6-carboxy) -α, α or γ-cyclodextrin, and di- (6-deoxy-6-carboxy) -α, βs or γ-
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 cyclodextrine, et tri-(6-déoxy-6-carboxy)-a, {3 ou y- cyclodextrine obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la séparation d'isomères, d'énantiomères, de carbohydrates et de molécules organiques hydrophobes ainsi que le piégeage de molécules toxiques dans des effluents gazeux ou liquides.  cyclodextrin, and tri- (6-deoxy-6-carboxy) -α, β or γ-cyclodextrin obtained by the process according to any one of claims 1 to 4, for the separation of isomers, enantiomers, carbohydrates and hydrophobic organic molecules as well as the trapping of toxic molecules in gaseous or liquid effluents.
Figure img00150004
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 7- Utilisation des mono- (6-déoxy-6-carboxy) -OE, ou y- cyclodextrine, et di-(6-déoxy-6-carboxy)-[alpha], ss ou ycyclodextrine, et tri-(6-déoxy-6-carboxy)-a, ss ou ycyclodextrine obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la fixation ou la complexation sélective de cations métalliques tels que les métaux lourds, les actinides ou les lanthanides.7- Use of mono- (6-deoxy-6-carboxy) -OE, or y-cyclodextrin, and di- (6-deoxy-6-carboxy) - [alpha], ss or ycyclodextrin, and tri- (6- deoxy-6-carboxy) -a, ss or ycyclodextrin obtained by the process according to any one of claims 1 to 4 for the selective fixation or complexation of metal cations such as heavy metals, actinides or lanthanides.
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