FR2796950A1

FR2796950A1 - Antibiotic group B streptogramin derivatives active both orally and parenterally

Info

Publication number: FR2796950A1
Application number: FR9909709A
Authority: FR
Inventors: Eric Bacque; Jean Claude Barriere; Gerard Puchault
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 1999-07-27
Publication date: 2001-02-02
Anticipated expiration: 2019-07-27
Also published as: FR2796950B1

Abstract

Group B streptogramin derivatives (I) in 5 psi (R), 5 delta (S) and 5 psi (S),5 delta (R) forms, their mixtures, and their salts are new. Group B streptogramin derivatives of formula (I) in 5 psi (R), 5 delta (S) and 5 psi (S),5 delta (R) forms, their mixtures, and their salts are new. R = H, methyl, R'-CH2-, or acyl optionally substituted by OH; R' = straight or branched alkyl; R1, R2 = H or alkyl; Ra = methyl or ethyl; either Rb and Rc = H; and Rd = H, methylamino or dimethylamino; or Rb = H; Rc = H, Cl, Br or 3-5C alkenyl; and Rd = -NMe-R'; or R' = alkyl, hydroxyalkyl, or alkenyl (optionally substituted by phenyl, cycloalkylmethyl, benzyl (optionally substituted by one or more halo, OH, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkylamino or dialkylamino groups), heterocyclylmethyl or heterocyclylethyl, the heterocycles being saturated or unsaturated of 5-6 members with 2 S, O, or N and optionally substituted by alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocyclo, phenyl, or substituted phenyl), cyanomethyl, carboxymethyl, -CORe, or -CH2CORe; Re = alkylamino, alkyl methylamino, heterocyclylamino, or heterocyclyl methylamino, or OR'e; R'e = alkyl, alkenyl, benzyl or heterocyclylmethyl; or Rb = H; Rd = -NHCH3 or -N(CH3)2; Rc = Cl, Br or alkenyl if Rd is dimethylamino; or Rb, Rd = H; Rc = halo, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl, or trihalomethyl; or Rb and Rc = H; Rd = halo, ethylamino, diethylamino, methylethylamino, alkoxy, trifluoromethoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkyl, phenyl, or trihalomethyl; or Rb = H; Rc = halo, alkylamino, dialkylaminoalkoxy, trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl; Rd = halo, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl, or trihalomethyl; or Rc = H; and Rb, Rd = methyl.

Description

DERIVES DE STREPTOGRAMINES. LEUR PREPARATION ET LES
COMPOSITIONS OUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne des dérivés du groupe B des streptogramines de formule générale :

ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui présentent une activité antibactérienne particulièrement intéressante, seuls ou associés à un dérivé du groupe A des streptogramines. STREPTOGRAMINE DERIVATIVES. THEIR PREPARATION AND
The present invention relates to Group B derivatives of streptogramins of the general formula:

and their salts when they exist, which have a particularly interesting antibacterial activity, alone or in combination with a derivative of group A streptogramins.

Parmi les streptogramines connues, la pristinamycine (RP 7293), antibactérien d'origine naturelle produit par Streptomyces pristinaespiralis a été isolée pour la première fois en 1955. La pristinamycine commercialisée sous le nom de Pyostacine est constituée principalement de pristinamycine IA associée à la pristinamycine IIA. Of the known streptogramins, pristinamycin (RP 7293), a naturally occurring antibacterial agent produced by Streptomyces pristinaespiralis, was first isolated in 1955. Pristinamycin, marketed as Pyostacine, consists mainly of pristinamycin IA associated with Pristinamycin IA. .

Un autre antibactérien de la classe des streptogramines : virginiamycine, a été isolé à partir de Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. La virginiamycine (Staphylomycine R ) est constituée principalement de facteur S associé au facteur M1. Another streptogramin class antibiotic, virginiamycin, has been isolated from Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. Virginiamycin (Staphylomycin R) consists mainly of factor S associated with the factor M1.

Des dérivés hémisynthétiques de streptogramines représentés par la structure : Hemisynthetic derivatives of streptogramins represented by the structure:

dans laquelle, Ra est un radical de structure -CH2R'a pour lequel R'a est un radical du type héterocyclylthio pouvant être substitué ou bien représente un radical de structure =CHR'a pour lequel R'a est un radical alcoylamino, alcoyloxy ou alcoylthio substitués, ou un radical du type héterocyclylamino, héterocyclyloxy, héterocyclylthio pouvant être substitués, Rb et Rc sont des atomes d'hydrogène et Rd est un atome d'hydrogène ou un radical diméthylamino, ou bien Ra est un atome d'hydrogène et Rb est hydrogène ou méthyle, Rc et Rd sont hydrogène ou divers substituants, ont été décrits dans les brevets ou demandes de brevet EP 133097, EP 248703, EP 770132 et EP 772630.

in which, Ra is a radical of structure -CH2R'a for which R'a is a radical of the heterocyclylthio type which may be substituted or represents a radical of structure = CHR'a for which R'a is an alkylamino, alkyloxy or substituted alkylthio, or a heterocyclylamino, heterocyclyloxy, heterocyclylthio radical which may be substituted, Rb and Rc are hydrogen atoms and Rd is a hydrogen atom or a dimethylamino radical, or Ra is a hydrogen atom and Rb is hydrogen or methyl, Rc and Rd are hydrogen or various substituents, have been described in patents or patent applications EP 133097, EP 248703, EP 770132 and EP 772630.

Associés à une composante hémisynthétique du groupe A des streptogramines, ils manifestent une synergie d'action et sont utilisables comme agents antibactériens soit par voie injectable seulement, soit uniquement par voie orale. Associated with a semisynthetic component of group A streptogramins, they show a synergistic action and can be used as antibacterial agents either by injection only or only orally.

Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (1) dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de structure R'-CH2- (R' étant alcoyle droit ou ramifié) ou un radical acyle éventuellement substitué par hydroxy, R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, It has now been found, and this is the subject of the present invention, that the products of general formula (1) in which: R represents a hydrogen atom or an alkyl radical of R'-CH 2 structure - (R 'being straight or branched alkyl) or an acyl radical optionally substituted by hydroxy, R1 and R2, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical,

Ra est un radical méthyle ou éthyle, et Rb, Rc et Rd ont les définitions ci-après : 1) Rb et Rc sont des atomes d'hydrogène et Rd est un atome d'hydrogène ou un radical méthylamino ou diméthylamino, 2) Rb est un atome d'hydrogène, Rc est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou représente un radical alcényle (3 à 5C), et Rd est un radical -NMe-R'" pour lequel R'" représente un radical alcoyle, hydroxyalcoyle (2 à 4C), ou alcényle (2 à 8C) éventuellement substitué par phényle, cycloalcoyl(3 à 6C)méthyle, benzyle, benzyle substitué [par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino], hétérocyclylméthyle ou hétérocyclyléthyle dont la partie hétérocyclyle est saturée ou insaturée et contient 5 à 6 chaînons et 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué [par un radical alcoyle, alcényle (2 à 8 carbones), cycloalcoyle (3 à 6 carbones), hétérocyclyle saturé ou insaturé (4 à 6 chaînons), phényle, phényle substitué tel que défini ci-avant pour la définition de R1 ou benzyle], ou bien R'" représente un radical cyanométhyle ou carboxyméthyle, ou représente -CORe ou -CH2CORe pour lesquels soit Re est-OR'e, R'e étant alcoyle (I à 6 carbones), alcényle (2 à 6 carbones), benzyle ou hétérocyclylméthyle dont la partie hétérocyclyle contient 5 à 6 chaînons et 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote soit Re est un radical alcoylamino, alcoyl méthyl amino, hétérocyclylamino ou hétérocyclyl méthyl amino dont la partie hétérocyclyle est saturée et contient 5 à 6 chaînons et 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle, benzyle ou alcoyloxycarbonyle, 3) Rb est un atome d'hydrogène, Rd est un radical -NHCH3 ou -N(CH3)2 et Rc est un atome de chlore ou de brome, ou représente un radical alcényle (3 à 5C), [si Rd est -N(CH3)2], Ra is a methyl or ethyl radical, and Rb, Rc and Rd have the following meanings: 1) Rb and Rc are hydrogen atoms and Rd is a hydrogen atom or a methylamino or dimethylamino radical, 2) Rb is a hydrogen atom, Rc is a hydrogen, chlorine or bromine atom, or is an alkenyl radical (3 to 5C), and Rd is a radical -NMe-R '"for which R'" represents a alkyl radical, hydroxyalkyl (2-4C), or alkenyl (2-8C) optionally substituted by phenyl, cycloalkyl (3-6C) methyl, benzyl, substituted benzyl [with one or more halogen atoms or hydroxy, alkyl, alkyloxy radicals] alkyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, amino, alkylamino or dialkylamino], heterocyclylmethyl or heterocyclylethyl, the heterocyclyl portion of which is saturated or unsaturated and contains 5 to 6 members and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or optionally substituted nitrogen [by an alkyl, alkenyl radical (2 to 8 carbons), cycloalkyl (3 to 6 carbons), saturated or unsaturated heterocyclyl (4 to 6 members), phenyl, substituted phenyl as defined above for the definition of R 1 or benzyl], or R '" represents a cyanomethyl or carboxymethyl radical, or represents -CORe or -CH2CORe for which either Re is-OR'e, R'e being alkyl (I to 6 carbons), alkenyl (2 to 6 carbons), benzyl or heterocyclylmethyl, the part of which is heterocyclyl contains 5 to 6 members and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen, or Re is an alkylamino, alkylaminoamino, heterocyclylamino or heterocyclylmethylamino radical whose heterocyclyl portion is saturated and contains 5 to 6 linkages and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen optionally substituted with alkyl, benzyl or alkyloxycarbonyl; 3) Rb is hydrogen, Rd is -NHCH3 or -N (CH3) ) 2 and Rc is a chlorine atom e or bromine, or represents an alkenyl radical (3 to 5C), [if Rd is -N (CH3) 2],

4) Rb et Rd sont des atomes d'hydrogène et Rc est un atome d'halogène, ou un radical alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxy, trifluorométhoxy, thioalcoyle, alcoyle (1 à 6C) ou trihalogénométhyle, 5) Rb et Rc sont des atomes d'hydrogène et Rd est un atome d'halogène, ou un radical éthylamino, diéthylamino ou méthyl éthyl amino, alcoyloxy ou trifluorométhoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoyle (1 à 6C), phényle ou trihalogénométhyle, 6) Rb est un atome d'hydrogène et Rc est un atome d'halogène ou un radical alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxy ou trifluorométhoxy, thioalcoyle, alcoyle (1 à 3C), et Rd est un atome d'halogène ou un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxy ou trifluorométhoxy, thioalcoyle, alcoyle (1 à 6C) ou trihalogénométhyle, 7) Rc est un atome d'hydrogène et Rb et Rd représentent un radical méthyle, manifestent des activités particulièrement intéressantes, à la fois par voie orale et parentérale. 4) Rb and Rd are hydrogen atoms and Rc is a halogen atom, or an alkylamino or dialkylamino, alkyloxy, trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (1-6C) or trihalomethyl, 5) Rb and Rc are atoms of hydrogen and Rd is a halogen atom, or an ethylamino, diethylamino or methylethylamino, alkyloxy or trifluoromethoxy, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, alkyl (1-6C), phenyl or trihalomethyl, 6) Rb is an atom of hydrogen and Rc is a halogen atom or an alkylamino or dialkylamino, alkyloxy or trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (1-3C) radical, and Rd is a halogen atom or an amino, alkylamino or dialkylamino, alkyloxy or trifluoromethoxy, thioalkyl, (1-6C) alkyl or trihalomethyl, 7) Rc is a hydrogen atom and Rb and Rd represent a methyl radical, exhibit particularly interesting activities, both orally and parenterally.

Les dérivés de streptogramine de formule générale (I) sont en effet particulièrement intéressants du fait de leur activité puissante à la fois par voie orale et parentérale ce qui leur apporte un avantage indéniable dans le cas notamment de traitements d'infections graves, en milieu hospitalier par voie injectable, suivis d'un traitement ambulatoire par voie orale plus facile à administrer aux patients. Ainsi le praticien ne se trouve plus dans l'obligation de changer le patient de classe de médicament entre la fin du traitement hospitalier et la fin globale du traitement. The streptogramin derivatives of general formula (I) are indeed particularly interesting because of their potent activity both orally and parenterally, which gives them an undeniable advantage especially in the case of treatment of serious infections, in a hospital environment by injection, followed by oral outpatient treatment that is easier for patients to administer. Thus the practitioner is no longer obliged to change the patient's class of medication between the end of hospital treatment and the end of the treatment.

Dans la formule générale (I) ci-dessus, les atomes d'halogène peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ; les radicaux alcoyle ou acyle sont droits ou ramifiés et, sauf mention spéciale, contiennent 1 à 4 atomes de carbone. In the general formula (I) above, the halogen atoms may be chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine; the alkyl or acyl radicals are straight or branched and, unless otherwise stated, contain 1 to 4 carbon atoms.

Par ailleurs la stéréochimie du cycle en 5y,58 peut être 5y(R),58(S) ou 5y(S),58(R). Il est entendu que les produits de forme 5y(R),58(S) et 5y(S),58(R) ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. On the other hand, the stereochemistry of the 5y, 58 ring may be 5y (R), 58 (S) or 5y (S), 58 (R). It is understood that the shape products 5y (R), 58 (S) and 5y (S), 58 (R) and mixtures thereof are within the scope of the present invention.

Selon l'invention les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un amino mercaptan de formule générale :

dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci dessus, sur le dérivé de synergistine du groupe B de formule générale :

dans laquelle Ra, Rb, Rc et Rd sont définis comme ci dessus, suivie d'un traitement réducteur du dérivé 58-aminoéthylthiométhyle obtenu, puis éventuellement de la séparation des stéréoisomères et/ou de la substitution du cycle hexahydrothiazépino par un radical R tel que défini précédemment. According to the invention, the products of general formula (I) can be prepared by the action of an amino mercaptan of general formula:

in which R 1 and R 2 are defined as above, on the group B synergistin derivative of the general formula:

in which Ra, Rb, Rc and Rd are defined as above, followed by a reducing treatment of the 58-aminoethylthiomethyl derivative obtained, then optionally the separation of the stereoisomers and / or the substitution of the hexahydrothiazepino ring by a radical R such that previously defined.

L'addition de l'amino mercaptan de formule générale (II) s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol par exemple) ou un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple) ou dans un mélange de tels solvants, à une température comprise entre-30 et 60 C. De préférence on opère en milieu inerte (sous azote ou sous argon par exemple). The addition of the amino mercaptan of general formula (II) is carried out in an organic solvent such as an alcohol (methanol for example) or a chlorinated solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform for example) or in a mixture of such solvents, at a temperature between -30 and 60 C. Preferably one operates in an inert medium (under nitrogen or under argon for example).

L'étape réductrice est mise en oeuvre selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment on opère en présence d'un hydrure (par exemple The reducing step is carried out according to the usual methods which do not affect the rest of the molecule. In particular one operates in the presence of a hydride (for example

borohydrure alcalin comme le borohydrure de sodium, ou par exemple cyanoborohydrure alcalin comme le cyanoborohydrure de sodium), dans un solvant organique comme un nitrile (acétonitrile par exemple) en milieu acétique, à une température comprise entre-20 et 60 C. De préférence on opère en milieu inerte (sous azote ou sous argon par exemple). alkaline borohydride such as sodium borohydride, or for example alkaline cyanoborohydride such as sodium cyanoborohydride), in an organic solvent such as a nitrile (acetonitrile, for example) in acetic medium, at a temperature of between -20 and 60.degree. operates in an inert medium (under nitrogen or under argon for example).

Lorsque R est un radical alcoyle tel que défini précédemment, la substitution par un radical R s'effectue par traitement du dérivé correspondant pour lequel R est un atome d'hydrogène, en milieu réducteur, par un aldéhyde de formule générale :
R-CHO (IV) dans laquelle R est défini comme ci-dessus. When R is an alkyl radical as defined above, the substitution with an R radical is carried out by treatment of the corresponding derivative for which R is a hydrogen atom, in a reducing medium, with an aldehyde of general formula:
R-CHO (IV) wherein R is defined as above.

On opère dans un solvant organique comme un nitrile (acétonitrile par exemple) en milieu acétique, à une température comprise entre-20 et 60 C. Les conditions réductrices sont mises en oeuvre par toute méthode n'altérant pas le reste de la molécule, notamment en présence d'un hydrure (borohydrure alcalin : par exemple borohydrure de sodium, cyanoborohydrure alcalin : par exemple cyanoborohydrure de sodium). De préférence on opère en milieu inerte (sous azote ou sous argon par exemple). The reaction is carried out in an organic solvent such as a nitrile (acetonitrile, for example) in an acetic medium, at a temperature of between -20 and 60 ° C. The reducing conditions are used by any method that does not alter the rest of the molecule, in particular in the presence of a hydride (alkaline borohydride: for example sodium borohydride, alkaline cyanoborohydride: for example sodium cyanoborohydride). Preferably one operates in an inert medium (under nitrogen or under argon for example).

Lorsque R est un radical acyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, la substitution par un radical R s'effectue, par acylation du dérivé obtenu pour lequel R est un atome d'hydrogène. L'acylation s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. Notamment par traitement par un dérivé réactif d'acide comme le chlorure d'acide ou un ester réactif dans les conditions habituelles d'addition d'un dérivé d'acide sur une amine. En particulier en présence d'une amine tertiaire (triéthylamine par exemple) ou d'un agent de condensation (carbodiimide par exemple) à une température comprise entre 0 et 60 C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple), un amide (diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone par exemple) ou un éther (comme par exemple le tétrahydrofurane). When R is an acyl radical optionally substituted with a hydroxyl radical, the substitution with an R radical takes place by acylation of the derivative obtained for which R is a hydrogen atom. The acylation is carried out by any known method which does not alter the rest of the molecule. In particular by treatment with a reactive derivative of acid such as acid chloride or a reactive ester under the usual conditions of addition of an acid derivative to an amine. In particular in the presence of a tertiary amine (triethylamine for example) or a condensing agent (carbodiimide for example) at a temperature between 0 and 60 C, in an organic solvent such as a chlorinated solvent (chloroform, dichloromethane for example), an amide (dimethylformamide, N-methylpyrrolidone for example) or an ether (such as tetrahydrofuran).

Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel le radical acyle est substitué par un radical hydroxy, il est préférable de faire agir un dérivé d'acide dont la fonction hydroxy a été préalablement protégée, ou de faire agir le dérivé halogéné correspondant puis hydroxyler le dérivé halogéné obtenu. When it is desired to obtain a product for which the acyl radical is substituted with a hydroxyl radical, it is preferable to act on an acid derivative whose hydroxyl function has been previously protected, or to act on the corresponding halogenated derivative and then hydroxylate. the halogenated derivative obtained.

La protection du radical hydroxy s'effectue par tout radical protecteur dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment selon T.W. Greene et P. G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ème éd. ), A. Wiley Interscience Publication (1991). The protection of the hydroxy radical is carried out by any protective radical whose establishment and elimination does not alter the rest of the molecule. In particular according to T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd ed.), A. Wiley Interscience Publication (1991).

La séparation des stéréoisomères s'effectue selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie ou par cristallisation. The stereoisomers are separated according to the usual methods, for example by chromatography or by crystallization.

Le dérivé de streptogramine de formule générale (III) peut être préparé selon les méthodes décrites dans les brevets européens EP 133098 et EP 432029, ou par analogie avec ces méthodes ou les méthodes décrites dans EP 248703, EP 770132, EP 772630 ou EP 821697 ou décrites ci-après dans les exemples. The streptogramin derivative of general formula (III) can be prepared according to the methods described in European Patents EP 133098 and EP 432029, or by analogy with these methods or the methods described in EP 248703, EP 770132, EP 772630 or EP 821697 or described hereinafter in the examples.

Les dérivés de streptogramine de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. The streptogramin derivatives of general formula (I) can be purified if necessary by physical methods such as crystallization or chromatography.

Certains des dérivés de streptogramine de formule générale (1) peuvent être transformés à l'état de sels d'addition avec les acides, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels lorsqu'ils existent entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Some of the streptogramin derivatives of general formula (1) can be converted to the form of acid addition salts by known methods. It is understood that these salts when they exist are also within the scope of the present invention.

Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p.toluènesulfonates, As examples of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, mention may be made of the salts formed with the mineral acids (hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates, phosphates) or with the organic acids (succinates, fumarates, tartrates, acetates, propionates, maleates, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, phenylsulfonates, toluenesulfonates,

iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés). isethionates, naphthylsulfonates or camphorsulfonates, or with substitution derivatives of these compounds).

Le cas échéant, les dérivés portant un substituant carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine,

dicyclohexylamine, N-benzyl-3-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Where appropriate, the derivatives bearing a carboxy substituent can be converted into metal salts or addition salts with the nitrogenous bases according to the methods known per se. These salts may be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline earth), ammonia or an amine, on a product according to the invention, in a suitable solvent such as an alcohol, a ether or water, or by exchange reaction with a salt of an organic acid. The salt formed precipitates after optional concentration of the solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization. As examples of pharmaceutically acceptable salts may be mentioned salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (magnesium, calcium), ammonium salt, nitrogenous base salts (ethanolamine, diethanolamine, trimethylamine , triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, N, N-dimethylethanolamine, benzylamine,

dicyclohexylamine, N-benzyl-3-phenethylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, diphenylenediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).

Les dérivés de streptogramine selon la présente invention présentent des propriétés antibactériennes et des propriétés synergisantes de l'activité antibactérienne des dérivés de streptogramine du groupe A. Ils sont particulièrement intéressants du fait de leur activité seuls ou associés à des composantes du groupe A des streptogramines et surtout du fait de leur activité à la fois par voie orale et parentérale ce qui ouvre la voie à un traitement relai ambulatoire sans modifier la nature du médicament. The streptogramin derivatives according to the present invention have antibacterial properties and synergistic properties of the antibacterial activity of streptogramin derivatives of group A. They are particularly interesting because of their activity alone or in combination with streptogramin group A components. especially because of their activity both orally and parenterally which opens the way to an outpatient treatment without changing the nature of the drug.

Lorsqu'ils sont associés avec une composante ou un dérivé du groupe A des streptogramines, ces derniers peuvent être notamment choisis selon que l'on désire obtenir une forme administrable par voie orale ou parentérale, parmi les composantes naturelles : pristinamycine IIA, pristinamycine IIB, pristinamycine IIC, pristinamycine IID, pristinamycine IIE, pristinamycine IIF, pristinamycine IIG ou parmi des dérivés d'hémisynthèse tels que décrits dans les brevets ou demandes de When they are associated with a component or a derivative of group A streptogramins, the latter can be chosen in particular that it is desired to obtain an orally or parenterally administrable form, among the natural components: pristinamycin IIA, pristinamycin IIB, pristinamycin IIC, pristinamycin IID, pristinamycin IIE, pristinamycin IIF, pristinamycin IIG or among semisynthetic derivatives as described in patents or applications for

brevet US 4 590 004 et EP 191662 ou encore parmi les dérivés d'hémisynthèse de formule générale :

dans laquelle R, est un radical-NR'R" pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R" est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, allyle, propargyle, benzyle, ou -OR'", R'" étant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, allyle, propargyle ou benzyle, ou -NR3R4, R3 et R4 pouvant représenter un radical méthyle, ou former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 4 ou 5 chaînons saturé ou insaturé pouvant en outre contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, et la liaison - représente une liaison simple ou une liaison double, ainsi que leurs sels. Les dérivés du groupe A pouvant leur être associés peuvent être également choisis parmi des dérivés d'hémisynthèse de formule générale :

dans laquelle R1 représente un atome d'halogène ou un radical azido ou thiocyanato, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'un ester aliphatique, cycloaliphatique, aromatique, araliphatique, hétérocyclique ou hétérocyclylaliphatique pouvant être substitué, et la liaison::: représente une liaison simple (stéréochimie 27R) ou une liaison double, et leurs sels lorsqu'ils existent. Et notamment les produits de formule générale (ss) pour U.S. Patent 4,590,004 and EP 191662, or from the semisynthetic derivatives of the general formula:

in which R 1 is a radical-NR'R "for which R 'is a hydrogen atom or a methyl radical, and R" is a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, allyl, propargyl or benzyl radical, or -OR '", R'" being a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, allyl, propargyl or benzyl radical, or -NR3R4, R3 and R4 may represent a methyl radical, or together with the nitrogen atom; to which they are attached a saturated or unsaturated 4- or 5-membered heterocycle which may further contain another heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur, R2 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical, and the bond - represents a single bond or a double bond, as well as their salts. The group A derivatives which may be associated with them may also be chosen from hemisynthesis derivatives of general formula:

in which R1 represents a halogen atom or an azido or thiocyanato radical, R2 represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical, R3 represents a hydrogen atom, or the remainder of an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic ester; , araliphatic, heterocyclic or heterocyclylaliphatic acid which may be substituted, and the linkage: represents a single bond (27R stereochemistry) or a double bond, and their salts when they exist. And in particular the products of general formula (ss) for

lesquels le reste d'ester R3 peut être choisi parmi : parmi des radicaux R'3-CO- pour lesquels R'3 est phényle ou phénylalcoyle non substitués ou substitués sur le radical phényle [par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alcoyle, portant éventuellement un radical NR"R'" dont les radicaux R" et R'" identiques ou différents peuvent être des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical hétérocyclyle saturé ou insaturé de 3 à 8 chaînons, comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, ledit hétérocycle pouvant être lui même substitué par un ou plusieurs radicaux (alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, aryle, hétérocyclyle, hétérocyclylalcoyle saturés ou insaturés de 3 à 8 chaînons ou -CH2-CO-NR"R"'), ou bien R" et/ou R'" peuvent être un radical hydroxyalcoyle, phényle, hétérocyclylalcoyle saturé ou insaturé de 3 à 8 chaînons, -CO-NR"R'" pour lequel NR"R'" est défini comme précédemment, ou alcoyle ou acyle substitués par NR"R"' défini tel que ci-dessus], ou bien R'3 peut être choisi parmi des radicaux phényle ou phénylalcoyle substitués sur le radical phényle par un ou plusieurs radicaux [choisis parmi alcoyle, pouvant être substitués par un radical alcoyloxy ou alcoylthio éventuellement portant eux-même un radical carboxy ou un radical NR"R"' tel que défini ci-dessus, ou choisis parmi acyloxy pouvant être substitué par NR"R'" défini tel que précédemment], ou bien R'3 peut être choisi parmi des radicaux alcoyle ou cycloalcoyle éventuellement substitués [par un radical carboxy, carboxyalcoyldisulfanyle ou par un radical NR"R"', -CH2-NR''R''', -CO-NR"R"', ou par un radical alcoyloxycarbonyle, alcoyloxy, ou alcoyldisulfanyle éventuellement substitués par NR"R'" ou -CO-NR"R"' pour lesquels NR"R'" est défini tel que précédemment], ou bien R'3 peut être choisi parmi des radicaux hétérocyclyle saturés ou insaturés de 3 à 8 chaînons éventuellement substitués [par alcoyle ou acyle eux-même éventuellement substitués parNR"R'"]. which the ester residue R 3 may be chosen from: among R '3 -CO- radicals for which R' 3 is phenyl or phenylalkyl unsubstituted or substituted on the phenyl radical [with one or more radicals chosen from alkyl, optionally bearing a radical NR "R '" whose radicals R "and R" "identical or different can be hydrogen atoms or alkyl radicals which can form together with the nitrogen atom to which they are attached a saturated or unsaturated heterocyclyl radical; of 3 to 8 members, optionally comprising another heteroatom selected from oxygen, sulfur or nitrogen, said heterocycle may itself be substituted by one or more radicals (alkyl, hydroxyalkyl, alkyloxyalkyl, alkyloxycarbonylalkyl, aryl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl). 3 to 8-membered saturated or unsaturated radicals or -CH 2 -CO-NR "R" '), or R "and / or R" "may be a saturated hydroxyalkyl, phenyl or heterocyclylalkyl radical o 3 to 8-membered unsaturated group, -CO-NR "R '" for which NR "R'" is defined as above, or alkyl or acyl substituted with NR "R" 'defined as above], or R 3 may be chosen from phenyl or phenylalkyl radicals substituted on the phenyl radical by one or more radicals [chosen from alkyl, which may be substituted by an alkyloxy or alkylthio radical optionally bearing a carboxy radical or an NR "R" radical themselves; as defined above, or chosen from acyloxy which may be substituted by NR "R '" defined as above], or R'3 may be chosen from alkyl or cycloalkyl radicals which may be substituted [by a carboxy, carboxyalkyldisulfanyl radical or with a radical NR "R" ', -CH 2 -NR "R" ", -CO-NR" R "', or with an alkyloxycarbonyl, alkyloxy or alkyl-disulphanyl radical optionally substituted with NR" R '"or - CO-NR "R" 'for which NR "R'" is defined as above], or R'3 can be chosen from saturated or unsaturated 3 to 8-membered saturated or unsaturated heterocyclyl radicals [by alkyl or acyl, themselves optionally substituted byNR "R '"].

Il est entendu que les associations des dérivés selon l'invention et des streptogramines du groupe A entrent également dans le cadre de la présente invention. It is understood that the combinations of the derivatives according to the invention and Group A streptogramins are also within the scope of the present invention.

In vitro sur Staphylococcus aureus 209P, les dérivés de streptogramine selon l'invention se sont montrés actifs à des concentrations comprises entre 0,12 et In vitro on Staphylococcus aureus 209P, the streptogramin derivatives according to the invention have been active at concentrations of between 0.12 and

32 ug/ml associés à un dérivé du groupe A des streptogramines comme la pristinamycine IIB et à des concentrations comprises entre 0,5 et 32 g/ml sur Staphylococcus aureus Schiclia (résistant à la méticilline) associés à la pristinamycine IIB ; in vivo, ils synergisent l'activité antimicrobienne de la pristinamycine IIB sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus IP8203 à des doses comprises entre 25 et 150 mg/kg par voie sous cutanée ou par voie orale (DC50) [associations 30/70]. 32 μg / ml associated with a group A derivative of streptogramins such as pristinamycin IIB and at concentrations between 0.5 and 32 g / ml on Staphylococcus aureus Schiclia (meticillin-resistant) associated with pristinamycin IIB; in vivo, they synergize the antimicrobial activity of pristinamycin IIB on experimental infections of the mouse with Staphylococcus aureus IP8203 at doses of between 25 and 150 mg / kg subcutaneously or by the oral route (DC50) [associations 30 / 70].

Enfin, les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants du fait de leur faible toxicité. Aucun des produits n'a manifesté de toxicité à la dose de 150 mg/kg administrée 2 fois à 5 heures d'intervalle par voie orale. Finally, the products according to the invention are particularly interesting because of their low toxicity. None of the products showed toxicity at a dose of 150 mg / kg administered twice 5 hours apart orally.

Les dérivés de streptogramine de formule générale (a) sont décrits dans la demande internationale WO 99/05165. The streptogramin derivatives of general formula (a) are described in international application WO 99/05165.

Les dérivés de streptogramine de formule générale (ss) décrits dans la demande de brevet FR 99 08375 sont préparés par halogénation, par transformation en azide ou par transformation en thiocyanate, d'un dérivé de streptogramine de formule générale :

dans laquelle R2 est défini comme précédemment, la liaison - représente une liaison simple (stéréochimie 27R) ou une liaison double, et dont la fonction hydroxy en position 14 a été préalablement protégée, suivie de l'élimination du radical protecteur et le cas échéant, pour obtenir un dérivé (ss) pour lequel R3 est autre que l'atome d'hydrogène, par introduction du reste d'ester aliphatique, cycloaliphatique, aromatique, araliphatique, hétérocyclique ou hétérocyclylaliphatique pouvant être substitué (R3) selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. The streptogramin derivatives of general formula (ss) described in the patent application FR 99 08375 are prepared by halogenation, by transformation into azide or by transformation into thiocyanate, of a streptogramin derivative of general formula:

in which R2 is defined as above, the bond - represents a single bond (stereochemistry 27R) or a double bond, and whose hydroxyl function in position 14 has been previously protected, followed by removal of the protective radical and, where appropriate, to obtain a derivative (ss) for which R3 is other than the hydrogen atom, by introducing the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclylaliphatic ester residue which may be substituted (R3) according to the usual methods which do not alter the rest of the molecule.

Les réactions d'halogénation, de transformation en azide ou de transformation en thiocyanate peuvent être mises en oeuvre en présence d'un trifluorure d'aminosoufre (trifluorure de diéthylamino soufre, trifluorure de bis(2-méthoxyéthyl)amino soufre (Deoxofluor R ), trifluorure de morpholino soufre) ou alternativement en présence de tétrafluorure de soufre, au moyen d'un réactif comme un halogénure, un azoture ou un thiocyanate de tétra alkylammonium (tétra méthylammonium, tétra éthylammonium, tétra propylammonium, tétra butylammonium), de tri alkyl benzylammonium ou de tri alkyl phénylammonium ou au moyen d'un halogénure, d'un azoture ou d'un thiocyanate de métal alcalin additionné éventuellement d'un éther couronne. La réaction s'effectue dans un solvant organique chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme) ou dans un éther (tétrahydrofurane) entre-78 et 40 C, de préférence sous argon ou sous azote. La mise en oeuvre du dérivé hydroxy de configuration (16S) conduit au dérivé de configuration (16R). La protection et la déprotection du radical hydroxy en position 14 s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule [T. W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ème éd. ), A. Wiley - Interscience Publication (1991)]. The halogenation, azide conversion or thiocyanate conversion reactions can be carried out in the presence of an aminosulfur trifluoride (diethylamino sulfur trifluoride, bis (2-methoxyethyl) amino sulfur trifluoride (Deoxofluor R), morpholino trifluoride sulfur) or alternatively in the presence of sulfur tetrafluoride, using a reagent such as a tetra alkylammonium halide, azide or thiocyanate (tetra methylammonium, tetraethylammonium, tetrapropylammonium, tetra butylammonium), trialkyl benzylammonium trifluoride; or trialkylphenylammonium or by means of an alkali metal halide, azide or thiocyanate optionally supplemented with a crown ether. The reaction is carried out in a chlorinated organic solvent (dichloromethane, dichloroethane, chloroform) or in an ether (tetrahydrofuran) between -78 and 40 ° C., preferably under argon or under nitrogen. The implementation of the hydroxy derivative of configuration (16S) leads to the configuration derivative (16R). The protection and deprotection of the hydroxyl radical at the 14-position is carried out according to the usual methods which do not affect the rest of the molecule [T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991)].

Pour préparer un produit (ss) pour lequel R3 est un ester aliphatique, cycloaliphatique, aromatique, araliphatique, hétérocyclique ou hétérocyclylaliphatique pouvant être substitué, l'estérification est mise en oeuvre par réaction de l'acide ou d'un dérivé réactif de l'acide (chlorure d'acide, ester réactif, anhydride), en présence ou non d'un agent de couplage (carbodiimide : dicyclohexylcarbodiimide) et d'une amine tertiaire (trialcoylamine : triéthylamine, diisopropyléthylamine, pyridine ou un un dérivé) et éventuellement un catalyseur comme la 4-N-diméthylaminopyridine, à une température comprise entre-40 et + 80 C dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide ou N-méthyl 2-pyrrolidinone par exemple), la pyridine, un solvant halogéné (dichlorométhane, dichloroéthane ou chloroforme par exemple) ou un éther (tétrahydrofurane, dioxane, diméthoxyéthane). Les fonctions pouvant interférer avec la réaction sont préalablement protégées. To prepare a product (ss) for which R3 is an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclylaliphatic ester which may be substituted, the esterification is carried out by reacting the acid or a reactive derivative of the acid (acid chloride, reactive ester, anhydride), in the presence or absence of a coupling agent (carbodiimide: dicyclohexylcarbodiimide) and a tertiary amine (trialkylamine: triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine or a derivative) and optionally a a catalyst such as 4-N-dimethylaminopyridine, at a temperature of between -40 and + 80 ° C. in an organic solvent such as an amide (dimethylformamide or N-methyl-2-pyrrolidinone for example), pyridine, a halogenated solvent (dichloromethane for example, dichloroethane or chloroform) or an ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane). Functions that can interfere with the reaction are protected beforehand.

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. The following examples given by way of non-limiting example illustrate the present invention.

Dans les exemples qui suivent, les spectres de RMN ont été étudiés dans le deutérochloroforme, la nomenclature utilisée est celle de J. O. Anteunis et coll., Eur. In the examples which follow, the NMR spectra have been studied in deuterochloroform, the nomenclature used is that of J. O. Anteunis et al., Eur.

Biochem., 58,259 (1975) et notamment :

Les purifications sont réalisées par chromatographie-flash, en utilisant une silice 0,063-0,04 mm. Au fur et à mesure de la chromatographie, les fractions sont analysées par chromatographie en couche mince (CCM), sur plaques de silice Merck 60F254. Les fractions correspondants à un même Rf sont regroupées puis concentrées à sec, sous pression réduite (30-45 C ; 2,7 kPa). Les produits ainsi obtenus sont analysés par les techniques spectroscopiques habituelles (RMN ; IR ; MS), ce qui permet d'identifier les produits attendus. Biochem., 58, 259 (1975) and in particular:

The purifications are carried out by flash chromatography, using 0.063-0.04 mm silica. As the chromatography progresses, the fractions are analyzed by thin layer chromatography (TLC) on Merck 60F254 silica plates. The fractions corresponding to the same Rf are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure (30-45 ° C., 2.7 kPa). The products thus obtained are analyzed by the usual spectroscopic techniques (NMR, IR, MS), which makes it possible to identify the expected products.

EXEMPLE 1

5y(S),5,3(R)-[5ya,55b]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE A 65 g de 58-(2-aminoéthyl)thiométhyl pristinamycine IA brute en solution dans un mélange de 1500 cm3d'acétonitrile et de 150 cm3 d'acide acétique, on ajoute sous atmosphère d'azote du tamis moléculaire 4 À. Après 30 minutes d'agitation à environ 20 C, on ajoute 5,2 g de cyanoborohydrure de sodium. L'agitation est poursuivie 18 heures. Le mélange réactionnel est alors filtré sur Clarcel#, rincé à l'acétonitrile puis le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 k Pa), à 30 C, pour donner une huile jaune qui est reprise par 1000 cm3d'acétate d'éthyle et 1000 cm3 d'eau distillée. Le mélange obtenu est amené à pH 2 par addition, sous agitation, d'acide EXAMPLE 1

5y (S), 5.3 (R) - [5α, 55b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE To 65 g of crude 58- (2-aminoethyl) thiomethyl pristinamycin IA in solution in a mixture of 1500 cm3 of acetonitrile and 150 cm3 of acetic acid is added under nitrogen atmosphere 4 A molecular sieve. After stirring for 30 minutes at approximately 20 ° C., 5.2 g of sodium cyanoborohydride are added. Stirring is continued for 18 hours. The reaction mixture is then filtered through Clarcel #, rinsed with acetonitrile and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), at 30 ° C., to give a yellow oil which is taken up in 1000 cm3 of acetate. of ethyl and 1000 cm3 of distilled water. The mixture obtained is brought to pH 2 by the addition, with stirring, of acid

chlorhydrique concentré puis est transféré en ampoule à décanter. La phase aqueuse est décantée et la phase organique extraite par 200 cm3d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique O,1N. Les phases aqueuses sont réunies, relavées par 500 cm3d'acétate d'éthyle, placées dans un ballon sous agitation puis alcalinisées à pH 7 par addition de bicarbonate de sodium en poudre. Le pH est ensuite ajusté à 8 par addition de soude concentrée et la phase aqueuse extraite par 2 fois 600 cm3de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 200 cm3d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec pour donner un solide qui est agité dans 500 cm3 d'éther diéthylique puis filtré pour donner 57,8 g d'une poudre jaune pâle. concentrated hydrochloric acid and is transferred to a separating funnel. The aqueous phase is decanted and the organic phase extracted with 200 cm3 of an aqueous solution of 0.1N hydrochloric acid. The aqueous phases are combined, washed again with 500 cm3 of ethyl acetate, placed in a flask while stirring and then basified to pH 7 by addition of powdered sodium bicarbonate. The pH is then adjusted to 8 by adding concentrated sodium hydroxide and the aqueous phase extracted with twice 600 cm3 of dichloromethane. The organic phase is decanted, washed with 200 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness to give a solid which is stirred in 500 cm3 of diethyl ether and then filtered to give 57.8 g of pale yellow powder.

30 g de ce solide sont purifiés par chromatographie flash (éluant dichlorométhaneméthanol 98-2 en volumes), pour donner 8,2 g d'un solide qui est agité 1 heure dans un mélange de 160 cm3d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique (50-50 en volumes) et de 160 cm3d'acide chlorhydrique 0,5 N. Le pH de ce mélange est ajusté à 3-4 par addition de soude concentrée. Le mélange obtenu est décanté en ampoule. La phase aqueuse est lavée avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique (50-50 en volumes) puis alcalinisée à pH 8 par addition de bicarbonate de sodium en poudre, extraite par deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 k Pa) à 30 C, pour donner 7,2 g d'un solide jaune clair qui est agité dans 500 cm d'éther diéthylique pendant 18 heures, filtré, rincé 2 fois à l'éther diéthylique puis séché à 20 C. On obtient ainsi 6,6 g de 5[gamma](S),5#(R)-[5[gamma]a,5#b]1,4- hexahydrothiazépino pristinamycine IE, sous forme d'une poudre blanche fondant à 212 C. 30 g of this solid are purified by flash chromatography (eluent dichloromethanemethanol 98-2 by volume), to give 8.2 g of a solid which is stirred for 1 hour in a mixture of 160 cm3 of ethyl acetate and ether diethyl (50-50 by volume) and 160 cm3 0.5 N hydrochloric acid. The pH of this mixture is adjusted to 3-4 by addition of concentrated sodium hydroxide. The resulting mixture is decanted into an ampoule. The aqueous phase is washed with a mixture of ethyl acetate and diethyl ether (50-50 by volume) and then basified to pH 8 by addition of powdered sodium bicarbonate, extracted twice with sodium acetate. ethyl. The organic phases are combined, washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C., to give 7.2 g of a light yellow solid which is stirred in 500 cm 3 of diethyl ether for 18 hours, filtered, rinsed twice with diethyl ether and then dried at 20 ° C. This gives 6.6 g of 5 [gamma] (S), 5 # (R) - [5 [gamma] a, 5 b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, in the form of a white powder melting at 212 ° C.

Spectre de RMN H', 400 MHz, CDCI3 0,95 (m, 4H, CH3 en 2y et 5p); 1,3-1,45 (m, 5H, CH3 en ly, 3y et 3ss) ; 1,6-1,9 (m, 4H, 2x2p, 3y et 58) ; 2,05( m, 1H, 3ss) ; 2,35-2,90 (m, 7H, 2X CH2S du cycle 1,4hexahydrothiazépine, 5p, 5#) ; 3 (s, 6H, N(Me)2 ) ; 3,05-3,20 (m, 6H, 2X4ss, NMe et 1H du cycle 1,4-hexahydrothiazépine) ; 3,30 (large m, J à mis hauteur = 11 Hz,1 H, 5y) ; 3,45 (m, 2H, 38, et IH du CH2N du cycle 1,4-hexahydrothiazépine); 3,5 (m, 1H, 38); 4,25 (large d, J = 15 Hz, IH, 5#); 4,6 (dd, J = 8 et 6 Hz, IH, 3a); 4,8 (m, IH, NMR spectrum H ', 400 MHz, CDCl3 0.95 (m, 4H, CH3 at 2y and 5p); 1.3-1.45 (m, 5H, CH 3 in ly, 3y and 3ss); 1.6-1.9 (m, 4H, 2x2p, 3y and 58); 2.05 (m, 1H, 3ss); 2.35 - 2.90 (m, 7H, 2X CH 2 S of the 1,4-hexahydrothiazepine ring, 5p, 5 #); 3 (s, 6H, N (Me) 2); 3.05-3.20 (m, 6H, 2X4ss, NMe and 1H of the 1,4-hexahydrothiazepine ring); 3.30 (broad m, J at height = 11 Hz, 1H, 5y); 3.45 (m, 2H, 38, and IH of 1,4-hexahydrothiazepine ring CH2N); 3.5 (m, 1H, 38); 4.25 (broad d, J = 15 Hz, 1H, 5 #); 4.6 (dd, J = 8 and 6 Hz, 1H, 3a); 4.8 (m, 1H,

2a) ; 4,9 (m, 2H, la et 5a); 5,35 (t, 1H, 4a); 5,6 (d, J = 8 Hz, 1H, 6a); 5,9 (m, 1H,
1ss) ; 6,62 (d, J = 8 Hz, 2H, 4#) ; 6,68 (d, J = 9Hz, 1H, 2NH) ; 6,96 (d, J = 8 Hz, 2H, 48) ; 7,2-7,4 (m, 7H, l'H4 , l'H5 et aromatiques en 6); 7,82 (dd, J = 5 et 2 Hz, 1H, l'H6 ) ; 8,52 (m, 2H, 1NH et 6NH); 11,7 (s, 1H, OH). 2a); 4.9 (m, 2H, 1a and 5a); 5.35 (t, 1H, 4a); 5.6 (d, J = 8 Hz, 1H, 6a); 5.9 (m, 1H,
1ss); 6.62 (d, J = 8 Hz, 2H, 4 #); 6.68 (d, J = 9Hz, 1H, 2NH); 6.96 (d, J = 8 Hz, 2H, 48); 7.2-7.4 (m, 7H, H4, H5 and aromatics at 6); 7.82 (dd, J = 5 and 2 Hz, 1H, H6); 8.52 (m, 2H, 1NH and 6NH); 11.7 (s, 1H, OH).

La 58-(2-aminoéthyl)thiométhyl pristinamycine IA brute peut être obtenue de la manière suivante. The crude 58- (2-aminoethyl) thiomethyl pristinamycin IA can be obtained as follows.

A 12 g de 58-méthylène pristinamycine IA en solution dans un mélange de 60 cm3 de dichlorométhane et de 20 cm3de méthanol, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 1,58 g de 2-amino éthanethiol. Après 1,5 heure à 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 k Pa), à 30 C. Le résidu obtenu est agité 3 heures à 20 C dans 60 cm3d'eau distillée. La suspension obtenue est filtrée sur verre fritté. Le solide obtenu est lavé à l'eau distillée puis 3 fois à l'éther diéthylique. Après séchage en dessiccateur à 45 C, on obtient 10,1 g de 58-(2-aminoéthyl)thiométhyl pristinamycine IA brute, sous forme d'une poudre jaune pâle qui est utilisée telle quelle. To 12 g of 58-methylene pristinamycin IA dissolved in a mixture of 60 cm3 of dichloromethane and 20 cm3 of methanol is added under a nitrogen atmosphere, 1.58 g of 2-amino ethanethiol. After 1.5 hours at 20 ° C., the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. The residue obtained is stirred for 3 hours at 20 ° C. in 60 cm3 of distilled water. The suspension obtained is filtered on sintered glass. The solid obtained is washed with distilled water and then 3 times with diethyl ether. After drying in a desiccator at 45 ° C., 10.1 g of crude 58- (2-aminoethyl) thiomethyl pristinamycin IA are obtained in the form of a pale yellow powder which is used as it is.

EXEMPLE 2

Sy(R),58(S)-[5ya,5Sb] 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE 9 g de 58-(2-aminoéthylthio)méthyl pristinamycine IA brute sont mis en solution dans 300 cm3 d'acétonitrile à 50 C. Après refroidissement, on ajoute sous agitation 30 cm3 d'acide acétique puis 730 mg de cyanoborohydrure de sodium. Après 52 heures d'agitation, le solvant est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa à 30 C). L'huile épaisse obtenue est reprise par 150 cm3d'acétate d'éthyle et 80 cm3 d'eau distillée. Le mélange obtenu est agité à 20 C puis additionné de de soude concentrée jusqu'à un pH de 7-8. Après 15 minutes d'agitation, le mélange est transféré en ampoule à décanter. La phase aqueuse est décantée et la phase organique lavée deux fois par 30 cm d'eau distillée additionnée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec (2,7 kPa à 30 C) pour donner 9 g d'un solide qui est agité dans 180 cm3d'éther isopropylique pendant EXAMPLE 2

Sy (R), 58 (S) - [5α, 5Sb] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE 9 g of crude 58- (2-aminoethylthio) methyl pristinamycin IA are dissolved in 300 cm3 of acetonitrile at 50 ° C. After cooling, 30 cm3 of acetic acid and then 730 mg of sodium cyanoborohydride are added with stirring. After stirring for 52 hours, the solvent is evaporated under reduced pressure (2.7 kPa at 30 ° C.). The thick oil obtained is taken up in 150 cm3 of ethyl acetate and 80 cm3 of distilled water. The mixture obtained is stirred at 20 ° C. and then concentrated sodium hydroxide is added until a pH of 7-8 is reached. After stirring for 15 minutes, the mixture is transferred to a separating funnel. The aqueous phase is decanted and the organic phase washed twice with 30 cm of distilled water containing sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated to dryness (2.7 kPa at 30 ° C.) to give 9 g of a solid which is stirred in 180 cm 3 of isopropyl ether for

2 heures. Le solide obtenu est filtré, lavé à l'éther diéthylique puis séché pour donner 7,5 g d'une poudre jaune pâle qui est purifiée par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 95-5 en volumes). On obtient ainsi 2,1 g de 5y(S),58(R)- [5ya,58b] 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE identique au produit décrit à

l'exemple 1 et 1,4 g de 5y(R),58(S)-[5ya,58b]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE impur. Ce dernier est repris par 30 cm3d'éther diéthylique, agité une nuit, filtré puis séché à 20 C avant d'être à nouveau purifié par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 97-3 en volumes) pour donner 360 mg de 5y(R),58(S)-

[5ya,58b]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE ,sous forme d'une poudre jaune pâle fondant à 260 C. 2 hours. The solid obtained is filtered, washed with diethyl ether and then dried to give 7.5 g of a pale yellow powder which is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-methanol 95-5 by volume). 2.1 g of 5y (S), 58 (R) - [5α, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE are thus obtained, identical to the product described in

Example 1 and 1.4 g of impure 5y (R), 58 (S) - [5α, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE. The latter is taken up in 30 cm3 of diethyl ether, stirred overnight, filtered and then dried at 20 ° C. before being purified again by flash chromatography (eluent dichloromethane-methanol 97-3 by volume) to give 360 mg of 5y (R ), 58 (S) -

[5α, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, in the form of a pale yellow powder melting at 260 ° C.

Spectre de RMN H1, 400 MHz, CDC13 1 (t, 3H, CH3 en 2y); 1,14 (ddd, J =17,12 et 5 Hz, 1H, 5ss), 1,35 (m, 4H, CH3 en 1[gamma] et 3p); 1,5 (m, 1H, 3y); 1,65-1,75 (m, 2H, 2p); 2,05 (m, 1H, 3ss) ; 2,34 (large dd, J =17 et 4 Hz, 5(3) ; 2,5 (m, 2H, CH2S du cycle 1,4-hexahydrothiazépine et 58); 2,75 (m, 3H, 2H du cycle 1,4-hexahydrothiazépine et 5s); 2,9-3,1 (m, 13 H, N(CH3)2, NMe, 4p et 3 H du cycle 1,4-hexahydrothiazépine ) ; 3,22 (m, 2H, 4ss et CH2N du cycle 1,4hexahydrothiazépine); 3,4-3,60 (m, 3H, 38 et 5y); 4,6 (m, 2H, 3a et 5#); 4,7 (m, 1H, 2a) ; 4,90 (dd, J =10 et 1,5 Hz, 1H, la) ; 5,10 (large singulet, 1H, 5a); 5,52 (dd, J =10 et 8 Hz, 1H, 4a); 5,64 (d, J =8Hz, 1H, 6a); 5,9 (m, 1H, 1ss); 6,53 (d, J =8 Hz, 2H, 48); 6,72 (d, J = 1 OHz, 1H, 2NH); 6,90 (d, J =8Hz, 2H, 4#); 7,08 (dd, J =8 et 5 Hz, 1H, l'H5) ; 7,20 (dd, J =8 et 1,5 Hz, 1H, l'H4); 7,35 (m, 5H, aromatiques en 6 ); 7,78 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, 1H, l'H6 ) ; 8,52 (d, J = 10Hz, 1H, 1 NH); 8,78 (d, J = 8 Hz, 1H, 6NH); 11, 72 (s, 1 H, OH). NMR spectrum H1, 400 MHz, CDCl3 1 (t, 3H, CH3 at 2y); 1.14 (ddd, J = 17.12 and 5 Hz, 1H, 5ss), 1.35 (m, 4H, CH 3 in 1 [gamma] and 3p); 1.5 (m, 1H, 3y); 1.65-1.75 (m, 2H, 2p); 2.05 (m, 1H, 3ss); 2.34 (broad dd, J = 17 and 4 Hz, 5 (3), 2.5 (m, 2H, CH 2 S of the 1,4-hexahydrothiazepine ring and 58), 2.75 (m, 3H, 2H of the cycle 1,4-hexahydrothiazepine and 5s); 2.9-3.1 (m, 13H, N (CH3) 2, NMe, 4p and 3H of the 1,4-hexahydrothiazepine ring); 3.22 (m, 2H); , 4ss and CH2N of the 1,4-hexahydrothiazepine ring), 3,4-3,60 (m, 3H, 38 and 5y), 4.6 (m, 2H, 3a and 5 #), 4.7 (m, 1H, 2a), 4.90 (dd, J = 10 and 1.5 Hz, 1H, la), 5.10 (broad singlet, 1H, 5a), 5.52 (dd, J = 10 and 8 Hz, 1H, 4a), 5.64 (d, J = 8Hz, 1H, 6a), 5.9 (m, 1H, 1ss), 6.53 (d, J = 8Hz, 2H, 48); , J = 1 OHz, 1H, 2NH); 6.90 (d, J = 8Hz, 2H, 4 #); 7.08 (dd, J = 8 and 5Hz, 1H, H5); (dd, J = 8 and 1.5 Hz, 1H, H4), 7.35 (m, 5H, aromatics at 6), 7.78 (dd, J = 5 and 1.5 Hz, 1H, 1H). 8.52 (d, J = 10Hz, 1H, 1H NH), 8.78 (d, J = 8Hz, 1H, 6NH), 11.72 (s, 1H, OH).

EXEMPLE 3

4e-chIoro-5y(S),5ô(R)-[5ya,5ôb]l,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 12,7 g de 4#-chloro-5#-(2-amino- éthylthio)méthyl pristinamycine IA brute, de tamis moléculaire, de 300 cm3 d'acétonitrile et de 30 cm3d'acide acétique, et ajout après 2 heures d'agitation de EXAMPLE 3

4-Chloro-5γ (S), 5δ (R) - [5α, 5α] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE Working as in Example 1, but starting from 12.7 g of 4 # -chloro-5 # - (2-amino-ethylthio) methyl pristinamycin IA crude, molecular sieve, 300 cm3 of acetonitrile and 30 cm3 of acetic acid, and addition after 2 hours of stirring of

955 mg de cyanoborohydrure de sodium, on obtient après 18 heures d'agitation à 20 C, filtration, lavage à l'acétonitrile et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C, un solide orangé. Celui-ci est repris par 300 cm3d'acétate d'éthyle et 300 cm3d'eau distillée puis traité comme décrit à l'exemple 1 pour donner 6,6 g d'une poudre jaune pâle qui est purifiée par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 98-2 en volumes). On obtient 1,3 g de 4s-chloro-

Sy(S),58(R)-[Sya,58b]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE impur et 910 mg de 4e-chloro-5y(R),5ô(S)-[5ya,5ôb]l,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE impur. 955 mg of sodium cyanoborohydride are obtained after stirring for 18 hours at 20 ° C., filtration, washing with acetonitrile and concentration under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C., an orange solid. This is taken up in 300 cm3 of ethyl acetate and 300 cm3 of distilled water and then treated as described in Example 1 to give 6.6 g of a pale yellow powder which is purified by flash chromatography (dichloromethane eluent). 98-2 methanol in volumes). 1.3 g of 4-chloro are obtained.

Sy (S), 58 (R) - [Sia, 58b] impure 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE and 910 mg of 4-chloro-5y (R), 5δ (S) - [5α, 5δb] l, 4- hexahydrothiazepino pristinamycin IE impure.

Les 1,3 g de 4p--chloro-5y(S),58(R)-[5ya,55b] 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE impur sont dissous dans 30 cm3d'un mélange dichlorométhane-méthanol (85-15 en volumes) puis additionnés de 650 mg de silice. Le mélange obtenu est agité 5 heures à 20 C puis filtré. La silice est rincée avec le même éluant, et le filtrat concentré à sec sous pression réduite (2,7 k Pa) à 30 C. Le solide obtenu est agité dans de l'éther diéthylique, filtré puis séché pour donner 1,26 g d'une poudre blanche qui est purifiée par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 98-2 en volumes). On obtient ainsi 810 mg d'un solide qui est agité dans 20 cm3 d'éther diéthylique, filtré puis séché sous pression réduite (30 Pa), à 20 C, pour donner

610 mg de 4s-chloro-5y(S),ô(R)-[5ya,58b]l,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE, sous forme d'un solide blanc fondant à 224 C. The 1.3 g of impure 4p-chloro-5y (S), 58 (R) - [5α, 55b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE are dissolved in 30 cm3 of a dichloromethane-methanol mixture (85-15%). volumes) and then added with 650 mg of silica. The mixture obtained is stirred for 5 hours at 20 ° C. and then filtered. The silica is rinsed with the same eluent and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. The solid obtained is stirred in diethyl ether, filtered and then dried to give 1.26 g. a white powder which is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-methanol 98-2 by volume). 810 mg of a solid are thus obtained which is stirred in 20 cm3 of diethyl ether, filtered and then dried under reduced pressure (30 Pa), at 20 ° C., to give 20 ° C.

610 mg 4s-chloro-5y (S), 6 (R) - [5α, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, as a white solid melting at 224 ° C.

Spectre de RMN H1, 400 MHz, CDC13 0,92 (t, 3H, CH3 en 2y); 1,24 (m, 2H, 3ss et 5ss); 1,32 (d, 3H, CH3 en ly); 1,40 (m, 1H, 3y); 1,55-1,70 (m, 5H, 2x2p, 3y et 5ss) ; 1,96 (m, 1H, 3ss) ; 2,36 (dd, J =10 et 12 Hz, 1H, CH2S du cycle 1,4-hexahydrothiazépine), 2,5-2,9 (m, 13H, 5p, 5#, N (Me)2 et 4H du cycle 1,4-hexahydrothiazépine) ; 2,95-3,20 (m, 5H, 4p et NMe); 3,35 (m, 3H, 38, 5y et 1H du CH2N du cycle 1,4-hexahydrothiazépine); 3,5 (m, 1H, 38); 4,20 (large d, J = 15 Hz, 1H, 5e); 4,52 ( dd, J = 8 et 6 Hz, 1H, 3a ); 4,78 (m, 1H, 2a) ; 4,86 (d, J = 1 OHz, 1H, la); 5 (large d, J = 6 Hz, 1H, 5a); 5,40 (dd, J = 8 et 10 Hz, 1H, 4a); 5,56 (d, J = 8Hz, 1 H, 6a); 5,9 (m, 1H, 1ss) ; 6,64 (d, J = 10 Hz, 1H, 2NH); 6,80 (d, J = 8Hz, 1 H, 4#) ; 6,84 (large d, J = 8Hz, 1H, 48) ; 7,05 (large s, 1H, 48) ; 7,12 (dd, J =8 NMR spectrum H1, 400 MHz, CDCl3 0.92 (t, 3H, CH3 at 2y); 1.24 (m, 2H, 3ss and 5ss); 1.32 (d, 3H, CH 3 in ly); 1.40 (m, 1H, 3y); 1.55-1.70 (m, 5H, 2x2p, 3y and 5ss); 1.96 (m, 1H, 3ss); 2.36 (dd, J = 10 and 12 Hz, 1H, 1,4-hexahydrothiazepine ring CH2S), 2.5-2.9 (m, 13H, 5p, 5 #, N (Me) 2 and 4H from 1,4-hexahydrothiazepine ring); 2.95-3.20 (m, 5H, 4p and NMe); 3.35 (m, 3H, 38, 5y and 1H of the 1,4-hexahydrothiazepine ring CH2N); 3.5 (m, 1H, 38); 4.20 (broad d, J = 15 Hz, 1H, 5e); 4.52 (dd, J = 8 and 6 Hz, 1H, 3a); 4.78 (m, 1H, 2a); 4.86 (d, J = 1 OHz, 1H, 1a); (Broad d, J = 6 Hz, 1H, 5a); 5.40 (dd, J = 8 and 10 Hz, 1H, 4a); 5.56 (d, J = 8Hz, 1H, 6a); 5.9 (m, 1H, 1ss); 6.64 (d, J = 10Hz, 1H, 2NH); 6.80 (d, J = 8Hz, 1H, 4 #); 6.84 (broad d, J = 8Hz, 1H, 48); 7.05 (broad s, 1H, 48); 7.12 (dd, J = 8

et 5 Hz, 1H, l'H5); 7,20 (d, J = 8Hz, 1H, l'H4) ; 7,30-7,40 (m, 5H, aromatiques en 6); 7,68 (large d, J = 5 Hz, 1H, l'H6 ) ; 8,35 (d, J = 10Hz, 1H, 1NH); 8,50 (d, J = 8 Hz, 1 H, 6NH) ; Il,7 (s, 1 H, OH).

and 5 Hz, 1H, H5); 7.20 (d, J = 8Hz, 1H, H4); 7.30-7.40 (m, 5H, aromatics at 6); 7.68 (broad d, J = 5 Hz, 1H, H6); 8.35 (d, J = 10Hz, 1H, 1NH); 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H, 6NH); Il, 7 (s, 1H, OH).

La 4-chloro-58-(2-aminoéthyl)thiométhyl pristinamycine IA peut être préparée de la manière suivante : La 4e-chloro-55-(2-aminoéthyl)thiométhyl pristinamycine IA brute peut être obtenue comme décrit à l'exemple 2, à partir de 11,7 g de 4#-chloro 58-méthylène pristinamycine IA, de 1,48 g de 2-amino éthanethiol, dans un mélange de 60 cm3 de dichlorométhane et de 20 cm3 de méthanol, à -20 C pendant 6 heures puis à 20 C pendant 18 heures. Après traitement comme dans l'exemple 2, on obtient un solide qui est agité dans 200 cm3d'éther diéthylique, filtré et séché sous pression réduite

(30 Pa), à 20 C, pour donner 12,7g de 4e-chloro-58-(2-aminoéthyl)thiométhyl pristinamycine IA brute, sous forme d'une poudre rose qui est utilisée telle quelle. 4-Chloro-58- (2-aminoethyl) thiomethyl pristinamycin IA can be prepared in the following manner: Crude 4-chloro-55- (2-aminoethyl) thiomethyl pristinamycin IA can be obtained as described in Example 2, from 11.7 g of 4-chloro-58-methylene-pristinamycin IA, 1.48 g of 2-amino-ethanethiol, in a mixture of 60 cm3 of dichloromethane and 20 cm3 of methanol, at -20 ° C. for 6 hours. hours then at 20 C for 18 hours. After treatment as in Example 2, a solid is obtained which is stirred in 200 cm3 of diethyl ether, filtered and dried under reduced pressure.

(30 Pa), at 20 ° C., to give 12.7 g of crude 4e-chloro-58- (2-aminoethyl) thiomethyl pristinamycin IA, in the form of a pink powder which is used as it is.

La 4e-chloro-58-méthylène pristinamycine IA peut être obtenue de la manière suivante. 4-chloro-58-methylene pristinamycin IA can be obtained as follows.

A 11,4 g de 58-méthylène pristinamycine IA en solution dans 120 cm3d'acétonitrile, on ajoute 1,9 g de N-chlorosuccinimide sous atmosphère d'argon. Le mélange est agité au reflux pendant 2 heures puis additionné de 346 mg de N-chlorosuccinimide supplémentaires. Après 1,5 heure de reflux supplémentaire et agitation 18 heures à 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à 30 C. Le solide obtenu est agité 4 heures dans 250 cm3d'éther diéthylique, filtré, rincé puis séché sous hotte à 20 C pour donner 11,7 g de 4#-chloro-5#-méthylène pristinamycine IA sous forme d'une poudre rose utilisée telle quelle. To 11.4 g of 58-methylene pristinamycin IA dissolved in 120 cm3 of acetonitrile was added 1.9 g of N-chlorosuccinimide under an argon atmosphere. The mixture is stirred at reflux for 2 hours and then added an additional 346 mg of N-chlorosuccinimide. After 1.5 hours of additional reflux and stirring for 18 hours at 20 ° C., the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. The solid obtained is stirred for 4 hours in 250 cm3 of diethyl ether. filtered, rinsed and then dried under a hood at 20 ° C. to give 11.7 g of 4-chloro-5-methylene pristinamycin IA in the form of a pink powder used as it is.

EXEMPLE 4

5y(S),58(R)-4-méthyl-[5ya,5sb] 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE On introduit dans un ballon, sous atmosphère d'argon, 1,5 g de 5y(S),58(R)- [5ya,58b] 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE, en solution dans 45 cm3 EXAMPLE 4

5y (S), 58 (R) -4-methyl- [5α, 5sb] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE 1.5 g of 5y (S), 58 g are introduced into a flask under argon atmosphere ( R) - [5α, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, in solution in 45 cm3

d'acétonitrile puis on ajoute successivement 121 mg de cyanoborohydrure de sodium, 286 mg de paraformaldéhyde et 4,5 cm3d'acide acétique. Après 18 heures d'agitation à 20 C, le mélange est filtré puis concentré à sec (2,7 kPa), à 30 C. Le solide obtenu est repris sous agitation par 60 cm3d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'eau distillée. Le mélange est acidifié à pH 2 par addition de 15 cm d'acide chlorhydrique IN, agité pendant 2,5 heures puis transféré en ampoule à décanter. La phase aqueuse est extraite par 15cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases aqueuses sont réunies et amenées à pH 7 par addition lente, sous agitation, de bicarbonate de sodium solide. Le pH est ajusté à 8 par addition de soude IN et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 10 cm3d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à 30 C. On obtient ainsi 1,2 g d'une poudre jaune pâle qui est purifiée par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 97-3 en volumes) pour donner un solide qui est repris dans l'éther diéthylique, filtré et séché sous pression réduite (30 Pa), à 20 C. On obtient ainsi 620 mg de 5y(S),58(R)-4-méthyl-

[Sya,SSb]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE, sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 202 C. acetonitrile and then successively added 121 mg of sodium cyanoborohydride, 286 mg of paraformaldehyde and 4.5 cm3 of acetic acid. After stirring for 18 hours at 20 ° C., the mixture is filtered and then concentrated to dryness (2.7 kPa) at 30 ° C. The solid obtained is taken up with stirring with 60 cm3 of ethyl acetate and 20 cm3 of water. distilled. The mixture is acidified to pH 2 by adding 15 cm 3 of 1N hydrochloric acid, stirred for 2.5 hours and then transferred to a separating funnel. The aqueous phase is extracted with 15 cm3 of ethyl acetate. The aqueous phases are combined and brought to pH 7 by slow addition, with stirring, of solid sodium bicarbonate. The pH is adjusted to 8 by adding 1N sodium hydroxide and the aqueous phase is extracted with 2 times 50 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with 10 cm3 of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 ° C. 1.2 g of a powder are thus obtained. light yellow which is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-methanol 97-3 by volume) to give a solid which is taken up in diethyl ether, filtered and dried under reduced pressure (30 Pa), at 20 ° C. 620 mg of 5y (S), 58 (R) -4-methyl-

[S?, SSb] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, as a pale yellow solid melting at 202 ° C.

Spectre de masse DCI (NH3) m/z = 954, MH+ EXEMPLE 5

5y(R),55(S)-4-méthyl-[5ya,55b]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE En opérant comme à l'exemple 4, mais à partir de 410 mg de 5y(R),58(S)-[5ya, 58b] 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE impur dans 13 cm3d'acétonitrile, de 33 mg de cyanoborohydrure de sodium, de 78 mg de paraformaldéhyde et de 1,3 cm3 d'acide acétique, et après 18 heures d'agitation à 20 C, on obtient 380 mg d'une poudre blanche qui est purifiée par chromatographie flash (éluant dichlorométhaneméthanol 97-3 en volumes) pour donner 230 mg de 5y(R),58(S)-4-méthyl-

[5ya,5ôb] 1 ,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE, sous forme d'une poudre jaune pâle fondant à 200 C. DCI mass spectrum (NH3) m / z = 954, MH + EXAMPLE 5

5y (R), 55 (S) -4-methyl- [5α, 55b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE Working as in Example 4, but starting from 410 mg of 5y (R), 58 (S ) - [5α, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE impure in 13 cm3 of acetonitrile, 33 mg of sodium cyanoborohydride, 78 mg of paraformaldehyde and 1.3 cm3 of acetic acid, and after 18 hours of stirring at 20 ° C., 380 mg of a white powder is obtained which is purified by flash chromatography (eluent dichloromethanemethanol 97-3 in volumes) to give 230 mg of 5y (R), 58 (S) -4-methyl-

[5α, 5α] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, in the form of a pale yellow powder melting at 200 ° C.

Spectre de RMN H1, 400 MHz, CDC13 0,98 (t, 3H, CH3 en 2y); 1,8-1,9 (m, 5H, CH3 en ly, 3p, et 5p); 1,52 (m, 1H, 3y); 1,65- 1,85 (m, 3H, 2p et 3y) ; 2,04 (m, 1H, 3p) ; 2,45-2,60 (m, 6H, NCH3 et 1 H du CH2S du cycle 1,4-hexahydrothiazépine, 5p et 58); 2,7 (dd, J =17 et 5Hz, 1H, 5# ); 2,75- 2,95 (m, 4H, 4H du cycle 1,4-hexahydrothiazépine); 2,96 (s, 6H, N(CH3)2) ; 3,04-3,28 (m, 7H, 1 H du N CH2 du cycle 1,4-hexahydrothiazépine, 4ss, 5y et NMe); 3,42-3,58 (m, 2H, 3 8 ); 4,58 (dd, J =8 et 6 Hz, 1H, 3a); 4,66 (large doublet, J =17 Hz, 1 H, 5# ); 4,90 (dd, J =10 et 1,5 Hz, 1H, la) ; 5,18 (large singulet, IH, 5a); 5,60 (dd, J =10 et 8 Hz, 1H, 4a); 5,68 (d, J =10Hz, 1H, 6a); 5,94 (m, 1 H, 1ss); 6,54 (d, J =8 Hz, 2H, 4#); 6,76 (d, J = 8Hz, IH, 2NH); 6,92 (d, J =8Hz, 2H, 48 ); 7,08 (dd, J =8 et 5 Hz, IH, l'H5); 7,20 (dd, J =8 et 1,5 Hz, IH, l'H4) ; 7,3-7,4 (m, 5H, aromatiques en 6); 7,78 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, 1H, l'H6 ) ; 8,56 (d, J = 10Hz, 1H, 1 NH); 8,80 (d, J = 8 Hz, 1H, 6NH); 11,76 (s, 1H, OH). NMR spectrum H1, 400 MHz, CDCl3 0.98 (t, 3H, CH3 at 2y); 1.8-1.9 (m, 5H, CH 3 in ly, 3p, and 5p); 1.52 (m, 1H, 3y); 1.65-185 (m, 3H, 2p and 3y); 2.04 (m, 1H, 3p); 2.45 - 2.60 (m, 6H, NCH 3 and 1H of CH 2 S of the 1,4-hexahydrothiazepine ring, 5p and 58); 2.7 (dd, J = 17 and 5Hz, 1H, 5 #); 2.75 - 2.95 (m, 4H, 4H of the 1,4-hexahydrothiazepine ring); 2.96 (s, 6H, N (CH 3) 2); 3.04-3.28 (m, 7H, 1H N of 1,4-hexahydrothiazepine N CH2, 4ss, 5y and NMe); 3.42-3.58 (m, 2H, 38); 4.58 (dd, J = 8 and 6 Hz, 1H, 3a); 4.66 (broad doublet, J = 17 Hz, 1H, 5 #); 4.90 (dd, J = 10 and 1.5 Hz, 1H, 1a); 5.18 (broad singlet, 1H, 5a); 5.60 (dd, J = 10 and 8 Hz, 1H, 4a); 5.68 (d, J = 10Hz, 1H, 6a); 5.94 (m, 1H, 1ss); 6.54 (d, J = 8 Hz, 2H, 4 #); 6.76 (d, J = 8Hz, 1H, 2NH); 6.92 (d, J = 8Hz, 2H, 48); 7.08 (dd, J = 8 and 5 Hz, 1H, H5); 7.20 (dd, J = 8 and 1.5 Hz, 1H, H4); 7.3-7.4 (m, 5H, aromatic at 6); 7.78 (dd, J = 5 and 1.5 Hz, 1H, H6); 8.56 (d, J = 10 Hz, 1H, 1 NH); 8.80 (d, J = 8 Hz, 1H, 6NH); 11.76 (s, 1H, OH).

EXEMPLE 6

5y(S),58(R)-4-éthyl-[5ya,58b) 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE En opérant comme à l'exemple 4, mais à partir de 1,3 g de 5[gamma](S),5#(R)-[5[gamma]a,5#b]1,4- hexahydrothiazépino pristinamycine IE impur dans 39 cm3d'acétonitrile, de 105 mg de cyanoborohydrure de sodium, de 310 mg d'acétaldéhyde et de 3,9 cm3d'acide acétique, et après 2,5 heures d'agitation 20 C, on obtient 1,1 g d'une poudre jaune pâle qui est purifiée par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 97- 3 en volumes) pour donner un solide qui est agité dans 16 cm3d'éther diéthylique, filtré et séché sous pression réduite (30 Pa), à 20 C. On obtient ainsi 690 mg de

Sy(S),58(R)-4-éthyl-[Sya,58b] 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE, sous forme d'une poudre jaune pâle fondant à 202 C. EXAMPLE 6

5y (S), 58 (R) -4-ethyl- [5α, 58b) 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE Working as in Example 4, but starting with 1.3 g of [gamma] (S) ), 5 # (R) - [5 [gamma] a, 5 # b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE impure in 39 cc of acetonitrile, 105 mg of sodium cyanoborohydride, 310 mg of acetaldehyde and 3 9 cm3 of acetic acid, and after 2.5 hours of stirring at 20 ° C., 1.1 g of a pale yellow powder are obtained which is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-methanol 97: 3 by volume) to give a solid which is stirred in 16 cm3 of diethyl ether, filtered and dried under reduced pressure (30 Pa), at 20 ° C., thus obtaining 690 mg of

Sy (S), 58 (R) -4-ethyl- [Sya, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, as a pale yellow powder melting at 202 ° C.

Spectre de masse FAB(matrice NBA) m/z = 968, MH+ FAB mass spectrum (NBA matrix) m / z = 968, MH +

EXEMPLE 7

5y(S),53(R)-2,2-diméthyl-[5ya,58b]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE 5y(R),58(S)-2,2-diméthyl-[Sya,SSb]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 31 g de 58-[(I-méthyl)- aminopropyl] thiométhyl pristinamycine IA brute, de 780 cm3d'acétonitrile, de 78 cm3 d'acide acétique, de 2,43 g de cyanoborohydrure de sodium et après 18 heures d'agitation à 20 C, on obtient, après traitement, 25,65 g d'un solide qui est purifié par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 98-2 en volumes) pour donner un solide qui est séché sous pression réduite (30 Pa), à 20 C. On obtient ainsi

8,3 g de Sy(S),58(R)-2,2-diméthyl-[Sya,58b]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE, sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 210 C. EXAMPLE 7

5y (S), 53 (R) -2,2-dimethyl- [5α, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE 5y (R), 58 (S) -2,2-dimethyl- [Sya, SSb] 1 , 4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE By operating as in Example 1 but starting from 31 g of crude 58 - [(I-methyl) aminopropyl] thiomethyl pristinamycin IA, 780 cm 3 of acetonitrile, 78 cm 3 of acetic acid of 2.43 g of sodium cyanoborohydride and after stirring for 18 hours at 20 ° C., 25.65 g of a solid which is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-methanol 98-2) are obtained after treatment. volumes) to give a solid which is dried under reduced pressure (30 Pa) at 20 ° C.

8.3 g of Sy (S), 58 (R) -2,2-dimethyl- [Sya, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, in the form of a pale yellow solid melting at 210 ° C.

Spectre de RMN H1, 600 MHz, CDC13 0,90 (ddd, J =17, 6 et 5 Hz, 1H, 5ss); 0,94 (m, 3H, CH3 en 2y); 1,12 (s, 3H, CH3) ; 1,28-1,45 (m, 8H, CH3 en ly, 3ss, et 3y); 1,62-1,82 (m, 4H, 2ss, 3y et 58) ; 2 (m, 1H, 3ss); 2,38 (large s, 1H, NH), 2,42 (d, J =17 Hz, 5ss); 2,46 (dd,IH, 1H du SCH2 du cycle 1,4-hexahydrothiazépine); 2,55 (m, 3H, 2H du cycle 1,4-hexahydrothiazépine et 5# ); 2,8 (d, 1H, 1 H du NCH2 du cycle 1,4-hexahydrothiazépine), 2,96 (s, 6H, N (Me)2); 3-3,15(m, 7H, NMe, 5y et 4p); 3,36 (m, 1H, 38); 3,5 (m, 1H, 38); 4,2 ( large d, J =17 Hz, 1H, 5# ); 4,58 (dd, J =8 et 6 Hz, 1H, 3a) ; 4,78 (m, 1H, 2a); 4,85 (m, 2H, la et 5a); 5,28 (t, 1H, 4a) ; 5,54 (d, J =8Hz, 1H, 6a); 5,86 (m, 1H, 1ss); 6,60 (d, J =8 Hz, 2H, 4#); 6,64 (d, J = 8Hz, 1H, 2NH); 6,94 (d, J =8Hz, 2H, 48) ; 7,22 (dd, J =8 et 5 Hz, 1H, l' H5) ; 7,27-7,37 (m, 6H, 1 'H4 et aromatiques en 6); 7,8 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, 1H, l'H6 ) ; 8,48 (m, 2NH, 6NH, et 1NH); 11,68 (s, 1H, OH). NMR Spectrum H1, 600 MHz, CDCl3 0.90 (ddd, J = 17, 6 and 5 Hz, 1H, 5ss); 0.94 (m, 3H, CH 3 in 2y); 1.12 (s, 3H, CH3); 1.28-1.45 (m, 8H, CH 3 in ly, 3ss, and 3y); 1.62-1.82 (m, 4H, 2ss, 3y and 58); 2 (m, 1H, 3ss); 2.38 (broad s, 1H, NH), 2.42 (d, J = 17Hz, 5ss); 2,46 (dd, 1H, 1H of SCH2 of the 1,4-hexahydrothiazepine ring); 2.55 (m, 3H, 2H of the 1,4-hexahydrothiazepine ring and 5 #); 2.8 (d, 1H, 1H NCH 2 of the 1,4-hexahydrothiazepine ring), 2.96 (s, 6H, N (Me) 2); 3-3.15 (m, 7H, NMe, 5y and 4p); 3.36 (m, 1H, 38); 3.5 (m, 1H, 38); 4.2 (broad d, J = 17 Hz, 1H, 5 #); 4.58 (dd, J = 8 and 6 Hz, 1H, 3a); 4.78 (m, 1H, 2a); 4.85 (m, 2H, 1a and 5a); 5.28 (t, 1H, 4a); 5.54 (d, J = 8Hz, 1H, 6a); 5.86 (m, 1H, 1ss); 6.60 (d, J = 8 Hz, 2H, 4 #); 6.64 (d, J = 8Hz, 1H, 2NH); 6.94 (d, J = 8Hz, 2H, 48); 7.22 (dd, J = 8 and 5 Hz, 1H, H5); 7.27-7.37 (m, 6H, 1H4 and aromatic at 6); 7.8 (dd, J = 5 and 1.5 Hz, 1H, H6); 8.48 (m, 2NH, 6NH, and 1NH); 11.68 (s, 1H, OH).

Dans la même chromatographie, on isole 1,85 g de 5y(R),58(S)-2,2-diméthyl-[5ya, 58b] 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE, sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 202 C Spectre de RMN H1, 600 MHz, CDC13 In the same chromatography, 1.85 g of 5y (R), 58 (S) -2,2-dimethyl- [5α, 58b] -1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE are isolated in the form of a pale yellow solid. at 202 C H1 NMR Spectrum, 600 MHz, CDCl3

0,86 (ddd, J =17, 12 et 5 Hz, 1H, 5(3); 0,95 (t, 3H, CH3 en 2y); 1,15 (s, 3H, CH3) ;
1,35 (m, 4H, CH3 en ly et 3y); 1,45 (m, 4H, CH3 et 3(3) ; 1,6-1,8 (m, 3H, 2(3 et 3y) ; 2,14 (large dd, J =17 et 4 Hz, 1H, 5(3); 2,2 (d, J =15 Hz, 1H, 1H du NCH2 du cycle
1,4-hexahydrothiazépine); 2,45( large s, largeur à mi-hauteur 10Hz, 1H, 58) ; 2,7 (m, 2H, 1 H du CH2S du cycle 1,4-hexahydrothiazépine et Se ); 2,9-3 (m, 8H, N(Me)2 , 2 H du cycle 1,4-hexahydrothiazépine), 3,05 (dd, 1H, 4ss); 3,08 (s, 3H, NMe), 3,15 (dd,
1H, 4ss); 3,4 (m, 1H, 38); 3,52 (m, 2H, 38 et 5y) ; 4,54 (dd, J =8 et 6 Hz, 1H, 3a) ; 4,62 (large d, J =15 Hz, 1H, 5#); 4,88 (dd, J =10 et 1,5 Hz, 1H, la); 4,98 (large s,
1H, 5a); 5,38 (dd, J =10 et 8Hz, 1H, 4a); 5,62 (d, J = 8 Hz, 1H, 6a) 5,88 (m, 1H, 1ss); 6,56 (d, J =8 Hz, 2H, 4#); 6,7 (d, J = 8Hz, 1H, 2NH); 6,84 (d, J = 8Hz, 2H, 48) ; 7,15 (dd, J =8 et 5 Hz, 1H, l' H5); 7,24 (dd, J = 8 et l,5Hz, 1H, l'H4); 7,28-7,40 (m, 5H, aromatiques en 6) ; (dd, J = 5 et 1,5 Hz, 1H, l'H6 ) ; 8,56 (d, J = 10 Hz, 1H, 1NH) ; 8,76 (d, J = 8Hz, 1H,m 6NH) ; 11,72 (s, 1H, OH). 0.86 (ddd, J = 17, 12 and 5 Hz, 1H, 5 (3), 0.95 (t, 3H, CH 3 at 2y), 1.15 (s, 3H, CH 3);
1.35 (m, 4H, CH 3 in ly and 3y); 1.45 (m, 4H, CH3 and 3 (3), 1.6-1.8 (m, 3H, 2 (3 and 3y), 2.14 (broad dd, J = 17 and 4 Hz, 1H, 5 (3); 2.2 (d, J = 15 Hz, 1H, 1H of the NCH2 of the cycle
1,4-hexahydrothiazépine); 2.45 (wide s, width at half height 10Hz, 1H, 58); 2.7 (m, 2H, 1H CH 2 S of the 1,4-hexahydrothiazepine ring and Se); 2.9-3 (m, 8H, N (Me) 2, 2H 1,4-hexahydrothiazepine ring), 3.05 (dd, 1H, 4ss); 3.08 (s, 3H, NMe), 3.15 (dd,
1H, 4ss); 3.4 (m, 1H, 38); 3.52 (m, 2H, 38 and 5y); 4.54 (dd, J = 8 and 6 Hz, 1H, 3a); 4.62 (broad d, J = 15 Hz, 1H, 5 #); 4.88 (dd, J = 10 and 1.5 Hz, 1H, 1a); 4.98 (wide s,
1H, 5a); 5.38 (dd, J = 10 and 8Hz, 1H, 4a); 5.62 (d, J = 8Hz, 1H, 6a) 5.88 (m, 1H, 1ss); 6.56 (d, J = 8 Hz, 2H, 4 #); 6.7 (d, J = 8Hz, 1H, 2NH); 6.84 (d, J = 8Hz, 2H, 48); 7.15 (dd, J = 8 and 5 Hz, 1H, H5); 7.24 (dd, J = 8 and 1.5 Hz, 1H, H4); 7.28-7.40 (m, 5H, aromatics at 6); (dd, J = 5 and 1.5 Hz, 1H, H6); 8.56 (d, J = 10Hz, 1H, 1NH); 8.76 (d, J = 8Hz, 1H, m 6NH); 11.72 (s, 1H, OH).

La 58-[(l-méthyl)-aminopropyl]thiométhyl pristinamycine IA brute, peut être obtenue comme décrit ci-dessous par analogie avec l'exemple 2. The crude 58 - [(1-methyl) aminopropyl] thiomethyl pristinamycin IA can be obtained as described below by analogy with Example 2.

A 30 g de 58-méthylène pristinamycine IA en solution dans un mélange de 150 cm3 de dichlorométhane et de 45 cm3de méthanol, on ajoute à -30 C, sous atmosphère d'azote, 5,49 g de chlorhydrate de 1-amino 2-méthyl 2-propanethiol et 5,1 cm3de triéthylamine. Après 7,5 heures d'agitation à une température de-20 à -15 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à 30 C. Le résidu obtenu est repris par 500 cm3d'eau distillée et 500 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est décantée puis extraite par 300 cm3de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées successivement par 500 cm3d'eau distillée et 200 cm3 d'eau distillée saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrée à sec, sous pression réduite (2,7 kPa), à 30 C, pour donner un solide qui est agité dans 300 cm3d'éther diéthylique. Après filtration, le solide obtenu est séché (30 Pa), à 30 C, pour donner 31,3 g de 5#-[(1-méthyl)-aminopropyl] thiométhyl pristinamycine IA brute, sous forme d'une poudre crème qui est utilisée telle quelle. To 30 g of 58-methylene pristinamycin IA dissolved in a mixture of 150 cm3 of dichloromethane and 45 cm3 of methanol is added at -30 ° C., under a nitrogen atmosphere, 5.49 g of 1-amino-hydrochloride. methyl 2-propanethiol and 5.1 cm3 of triethylamine. After 7.5 hours of stirring at a temperature of -20 to -15 C, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 30 C. The residue obtained is taken up in 500 cm3 of water distilled and 500 cm3 of dichloromethane. The aqueous phase is decanted and extracted with 300 cm3 of dichloromethane. The organic phases are combined, washed successively with 500 cm of distilled water and 200 cm of distilled water saturated with sodium chloride and then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), at room temperature. C. to give a solid which is stirred in 300 cm3 of diethyl ether. After filtration, the solid obtained is dried (30 Pa), at 30 ° C., to give 31.3 g of crude 5 # - [(1-methyl) aminopropyl] thiomethyl pristinamycin IA, in the form of a cream powder which is used as is.

EXEMPLE 8

5y(S),58(R)-2,2,4-triméthyl-[5ya,55b]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE En opérant comme à l'exemple 4, mais à partir de 1,5 g de 5y(S),58(R)-2,2,diméthyl-

[Sya,58b]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE impur dans 3 cm3 d'acétonitrile, de 118mg de cyanoborohydrure de sodium, de 278 mg de paraformaldéhyde et de 0,3 cm3d'acide acétique, et après 17,5 heures d'agitation à 20 C, on obtient 1,13 g d'une poudre blanche qui est purifiée par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 98-2 en volumes) pour donner 459 mg de 5y(S),58(R)-2,2,4-

triméthyl-[Sya,58bJ1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE, sous forme d'une poudre blanche fondant à 220 C. EXAMPLE 8

5y (S), 58 (R) -2,2,4-trimethyl- [5α, 55b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE Working as in Example 4, but starting from 1.5 g of 5y ( S), 58 (R) -2,2, dimethyl

[Sya, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE impure in 3 cm3 of acetonitrile, 118 mg of sodium cyanoborohydride, 278 mg of paraformaldehyde and 0.3 cm3 of acetic acid, and after 17.5 hours of stirring at 20 ° C., 1.13 g of a white powder is obtained which is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-methanol 98-2 by volume) to give 459 mg of 5y (S), 58 (R) -2, 2,4

trimethyl- [Sya, 58b] -1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, in the form of a white powder melting at 220 ° C.

Spectre de masse DCI (NH3) m/z = 981, MH+ EXEMPLE 9

5y(S),5ô(R)-2,2-diméthyl-4-(4-hydroxybutyryl)-[5ya,5ôb]l,4-hexahydrothia- zépino pristinamycine IE On introduit dans un ballon maintenu sous atmosphère d'azote, à 24 C, 2,85 g de

5y(S),58(R)-2,2-diméthyl-4-(4-bromobutyryl)-[Sya,58b] 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE en solution dans 100 cm3de diméthylformamide et 0,44 cm3 de morpholine. Après 4,5 heures d'agitation, le mélange est versé sur 1000 cm3d'eau distillée et 500 cm3de dichlorométhane. La phase organique est décantée, extraite par 2 fois 500 cm3 d'eau distillé puis par 500 cm3d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à 30 C, pour donner 2,6 g d'une huile. Ce résidu est purifié par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol 97-3 en volumes) pour donner un solide qui est agité dans l'éther diéthylique, filtré et séché sous pression réduite (30 Pa), à 20 C. On obtient ainsi 140 mg de 5y(S),58(R)-2,2-diméthyl-4-(4- DCI mass spectrum (NH3) m / z = 981, MH + EXAMPLE 9

5y (S), 5δ (R) -2,2-dimethyl-4- (4-hydroxybutyryl) - [5α, 5δb] -1,4-hexahydrothiazepine pristinamycin IE Is introduced into a flask maintained under a nitrogen atmosphere, at 24 C, 2.85 g of

5y (S), 58 (R) -2,2-dimethyl-4- (4-bromobutyryl) - [Sya, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE dissolved in 100 cm3 of dimethylformamide and 0.44 cm3 of morpholine. After 4.5 hours of stirring, the mixture is poured into 1000 cm3 of distilled water and 500 cm3 of dichloromethane. The organic phase is decanted, extracted with twice 500 cm3 of distilled water and then with 500 cm3 of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), at 30 ° C., to give 2.6 g of an oil. This residue is purified by flash chromatography (eluent dichloromethane-methanol 97-3 by volume) to give a solid which is stirred in diethyl ether, filtered and dried under reduced pressure (30 Pa) at 20 ° C. This gives 140 mg of 5y (S), 58 (R) -2,2-dimethyl-4- (4-)

hydroxybutyryl)-[Sya,58b]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE, sous forme d'un solide fondant à 194 C.

hydroxybutyryl) - [Sya, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, as a solid melting at 194 ° C.

Spectre de masse FAB(matrice NBA) m/z = 1054, MH+

La 5y(S),58(R)-2,2-diméthyl-4-( 4-bromobutyryl)-[5ya,58b] 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE peut être préparée de la façon suivante : On introduit dans un ballon, à -10 C, 2 g de Sy(S),58(R)-2,2-diméthyl-[Sya,58b]1,4- hexahydrothiazépino pristinamycine IE, 80 cm3de dichlorométhane sur amylène et 0,44 cm3de triéthylamine puis on ajoute goutte à goutte, en 1 heure 10 minutes, 0,378 cm3de chlorure de l'acide 4-bromobutyrique en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane sur amylène. Après 22 heures d'agitation à 20 C, on ajoute, à 0 C 0,146 cm3de triéthylamine et 0,126 cm3 de chlorure de l'acide 4-bromobutyrique. Le mélange réactionnel est encore agitée 18 heures, à 20 C, puis versée sur 40 cm3d'eau distillée. Le mélange obtenu est décanté et la phase organique est lavée successivement par 20 cm3d'eau distillée et 20 cm3 d'eau saturée en chlorure de sodium. La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à 30 C, pour donner 2,89 g de

5y(S),58(R)-2,2-diméthyl-4-( 4-bromobutyryl)-[ 5ya,58b] 1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE, sous forme d'un solide blanc cassé utilisé brut. FAB mass spectrum (NBA matrix) m / z = 1054, MH +

5y (S), 58 (R) -2,2-dimethyl-4- (4-bromobutyryl) - [5α, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE can be prepared in the following manner: It is introduced into a flask at -10 C, 2 g of Sy (S), 58 (R) -2,2-dimethyl- [Sya, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, 80 cm3 of dichloromethane over amylene and 0.44 cm3 of triethylamine then 0.378 cm3 of 4-bromobutyric acid chloride dissolved in 20 cm3 of dichloromethane over amylene are added dropwise over 1 hour 10 minutes. After stirring for 22 hours at 20 ° C., 0.146 cm3 of triethylamine and 0.126 cm3 of 4-bromobutyric acid chloride are added at 0 ° C. The reaction mixture is stirred for 18 hours at 20 ° C. and then poured into 40 cm3 of distilled water. The mixture obtained is decanted and the organic phase is washed successively with 20 cm3 of distilled water and 20 cm3 of water saturated with sodium chloride. The resulting organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered, concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa), at 30 ° C., to give 2.89 g of

5y (S), 58 (R) -2,2-dimethyl-4- (4-bromobutyryl) - [5α, 58b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE, as an off-white solid used crude.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de streptogramine selon l'invention, le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques ci-dessus lorsqu'elles contiennent en outre, au moins un dérivé de streptogramine du groupe A, ou le cas échéant un de ses sels, associé à la/les streptogramine (s) de formule générale (I). The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one streptogramin derivative according to the invention, where appropriate in salt form, in the pure form or in the form of an association with one or more compatible or pharmaceutically compatible diluents or adjuvants. acceptable. The invention also relates to the above pharmaceutical compositions when they additionally contain at least one streptogramin derivative of group A, or optionally one of its salts, associated with the streptogramin (s) of general formula ( I).

Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols. The compositions according to the invention can be used orally, parenterally, topically, rectally or in aerosols.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention, généralement sous forme d'association est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. As solid compositions for oral administration may be used tablets, pills, capsules, powders or granules. In these compositions, the active product according to the invention, generally in the form of an association, is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch. These compositions may comprise substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate or a coating intended for controlled release.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. As liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used. These compositions may also comprise substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.

Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. The compositions for parenteral administration may be sterile solutions or emulsions. As the solvent or vehicle, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate, may be used. These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonic agents, emulsifiers, dispersants and stabilizers.

La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, irradiation or heating. They can also be prepared as sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols. The compositions for topical administration may be, for example, creams, ointments, lotions or aerosols.

Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. The compositions by rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain in addition to the active ingredient, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.

Les compositions peuvent également être des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des The compositions may also be aerosols. For use in the form of liquid aerosols, the compositions may be stable sterile solutions or

compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 m, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. solid compositions dissolved at the time of use in pyrogen-free sterile water, serum or other pharmaceutically acceptable carrier. For use in the form of dry aerosols intended to be directly inhaled, the active ingredient is finely divided and combined with a water-soluble solid diluent or carrier with a particle size of 30 to 80 m, for example dextran, mannitol or lactose.

En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés de streptogramine selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 1 et 3 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour, par voie orale pour un adulte. In human therapy, the novel streptogramin derivatives according to the invention are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin. The doses depend on the desired effect and the duration of the treatment. The doctor will determine the most appropriate dosage according to the treatment, according to the age, the weight, the degree of infection and other factors specific to the subject to be treated. Generally, the doses are between 1 and 3 g of active product in 2 or 3 doses per day, orally for an adult.

L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. The following example illustrates a composition according to the invention.

EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 250 mg de produit actif, ayant la composition suivante :

- 5y(S),55(R)-[5ya,53b]1,4-hexahydrothiazépino pristinamycine IE ..... 75 mg

EXAMPLE The tablets are prepared according to the usual technique at 250 mg of active product, having the following composition:

5y (S), 55 (R) - [5α, 53b] 1,4-hexahydrothiazepino pristinamycin IE ..... 75 mg

<tb>
<tb> - <SEP> pristinamycine <SEP> IIB <SEP> 175 <SEP> mg
<tb> - <SEP> excipient <SEP> : <SEP> amidon, <SEP> silice <SEP> hydratée, <SEP> dextrine,
<tb> gélatine, <SEP> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> : <SEP> qsp <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> <Tb>
<tb> - <SEP> pristinamycin <SEP> IIB <SEP> 175 <SEP> mg
<tb> - <SEP> excipient <SEP>: <SEP> starch, <SEP> silica <SEP> hydrated, <SEP> dextrin,
<tb> gelatin, <SEP> stearate <SEP> of <SEP> magnesium <SEP>: <SEP> qsp <SEP> 500 <SEP> mg
<Tb>

Claims

REVENDICATIONS 1. Un dérivé du groupe B des streptogramines de formule générale : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de structure R'-CH2- (R' étant alcoyle droit ou ramifié) ou un radical acyle éventuellement substitué par hydroxy, R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, Ra est un radical méthyle ou éthyle, et Rb, Rc et Rd ont les définitions ci-après :1. A group B derivative of streptogramins of general formula: in which R represents a hydrogen atom or an alkyl radical of structure R'-CH2- (R 'being straight or branched alkyl) or an acyl radical optionally substituted by hydroxy, R1 and R2, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical, Ra is a methyl or ethyl radical, and Rb, Rc and Rd have the following definitions:

1) Rb et Rc sont des atomes d'hydrogène et Rd est un atome d'hydrogène ou un radical méthylamino ou diméthylamino, 2) Rb est un atome d'hydrogène, Rc est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou représente un radical alcényle (3 à 5C), et Rd est un radical -NMe- 1) Rb and Rc are hydrogen atoms and Rd is a hydrogen atom or a methylamino or dimethylamino radical, 2) Rb is a hydrogen atom, Rc is a hydrogen, chlorine or bromine atom, or represents an alkenyl radical (3 to 5C), and Rd is a radical -NMe-

R'" pour lequel R'" représente un radical alcoyle, hydroxyalcoyle (2 à 4C), ou alcényle (2 à 8C) éventuellement substitué par phényle, cycloalcoyl(3 àR '"for which R'" represents an alkyl radical, hydroxyalkyl (2 to 4C), or alkenyl (2 to 8C) optionally substituted by phenyl, cycloalkyl (3 to

6C)méthyle, benzyle, benzyle substitué [par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, 6C) methyl, benzyl, benzyl substituted [by one or more halogen atoms or hydroxy, alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkylsulphinyl,

alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino], hétérocyclylméthyle ou hétérocyclyléthyle dont la partie hétérocyclyle est saturée ou insaturée et contient 5 à 6 chaînons et 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué [par un radical alcoyle, alcényle (2 à 8 carbones), cycloalcoyle (3 à 6 carbones), hétérocyclyle saturé ou insaturé (4 à 6 chaînons), phényle, phényle substitué tel que défini ci-avant pour la définition de R, ou benzyle], ou bien R'" représente un radical cyanométhyle ou carboxyméthyle, ou représente -CORe ou -CH2CORe pour lesquels soit Re est-OR'e, R'e étant alcoyle (1 à 6 carbones), alcényle (2 à 6 carbones), benzyle ou hétérocyclylméthyle dont la partie hétérocyclyle contient 5 à 6 chaînons et 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote soit Re est un radical alcoylamino, alcoyl méthyl amino, hétérocyclylamino ou hétérocyclyl méthyl amino dont la partie hétérocyclyle est saturée et contient 5 à 6 chaînons et 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle, benzyle ou alcoyloxycarbonyle, 3) Rb est un atome d'hydrogène, Rd est un radical-NHCH3 ou -N(CH3)2 et Rc est un atome de chlore ou de brome, ou représente un radical alcényle (3 à 5C), [si alkylsulphonyl, amino, alkylamino or dialkylamino], heterocyclylmethyl or heterocyclylethyl, the heterocyclyl portion of which is saturated or unsaturated and contains 5 to 6 members and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen optionally substituted [by an alkyl radical]. alkenyl (2-8 carbons), cycloalkyl (3-6 carbons), saturated or unsaturated heterocyclyl (4-6 membered), phenyl, substituted phenyl as defined above for the definition of R, or benzyl], or R '"represents a cyanomethyl or carboxymethyl radical, or represents -CORe or -CH2CORe for which either Re is-OR'e, R'e being alkyl (1 to 6 carbons), alkenyl (2 to 6 carbons), benzyl or heterocyclylmethyl wherein the heterocyclyl moiety contains 5 to 6 members and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen, or Re is alkylamino, alkylaminoamino, heterocyclylamino or heterocyclylmethylamino wherein the heterocyclyl portion is saturated and contains 5 to 6 members and 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur, oxygen or nitrogen optionally substituted with alkyl, benzyl or alkyloxycarbonyl, 3) Rb is a hydrogen atom, Rd is -NHCH3 or -N (CH3) 2 and Rc is chloro or bromo, or is alkenyl (3 to 5C), [if

Rd est -N(CH3)2], 4) Rb et Rd sont des atomes d'hydrogène et Rc est un atome d'halogène, ou un radical alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxy, trifluorométhoxy, thioalcoyle, alcoyle (1à 6C) ou trihalogénométhyle, 5) Rb et Rc sont des atomes d'hydrogène et Rd est un atome d'halogène, ou un radical éthylamino, diéthylamino ou méthyl éthyl amino, alcoyloxy ou trifluoro- méthoxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoyle (1 à 6C), phényle ou trihalogénométhyle, 6) Rb est un atome d'hydrogène et Rc est un atome d'halogène ou un radical alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxy ou trifluorométhoxy, thioalcoyle, alcoyle (1 à 3C), et Rd est un atome d'halogène ou un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxy ou trifluorométhoxy, thioalcoyle, alcoyle (1à 6C) ou trihalogénométhyle, Rd is -N (CH3) 2], 4) Rb and Rd are hydrogen atoms and Rc is a halogen atom, or an alkylamino or dialkylamino, alkyloxy, trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (1-6C) or trihalomethyl group; Rb and Rc are hydrogen atoms and Rd is halogen, ethylamino, diethylamino or methylethylamino, alkyloxy or trifluoromethoxy, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphonyl, alkyl (1-6C), and phenyl or trihalomethyl, 6) Rb is a hydrogen atom and Rc is a halogen atom or an alkylamino or dialkylamino, alkyloxy or trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (1 to 3C), and Rd is a halogen atom or an amino, alkylamino or dialkylamino, alkyloxy or trifluoromethoxy, thioalkyl, alkyl (1-6C) or trihalomethyl radical,

7) Rc est un atome d'hydrogène et Rb et Rd représentent un radical méthyle, étant entendu que sauf mention spéciale, les radicaux alcoyle ou acyle sont droits ou ramifiés contiennent 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes 5y(R),58(S) ou 5y(S),58(R) ou sous forme de leurs mélanges, ainsi que ses sels lorsqu'ils existent. 7) Rc is a hydrogen atom and Rb and Rd represent a methyl radical, it being understood that, unless otherwise stated, the straight or branched alkyl or acyl radicals contain 1 to 4 carbon atoms, in its 5y (R) forms, 58 (S) or 5y (S), 58 (R) or as mixtures thereof, as well as its salts when they exist.

2. Un procédé de préparation d'un dérivé de streptogramine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un amino mercaptan de formule générale : 2. A process for the preparation of a streptogramin derivative according to claim 1, characterized in that an amino mercaptan of general formula is reacted:

dans laquelle Ri et R2 sont définis comme dans la revendication 1, sur le dérivé de synergistine du groupe B de formule générale : in which R 1 and R 2 are as defined in claim 1, on the group B synergistin derivative of general formula:

dans laquelle Ra, Rb, Rc et Rd sont définis comme dans la revendication 1, puis soumet le dérivé 58-aminoéthylthiométhyle obtenu à un traitement réducteur, éventuellement sépare des stéréoisomères et/ou substitue le cycle hexahydrothiazépino par un radical R tel que défini dans la revendication 1 et le cas échéant transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. lorsqu'ils existent. in which Ra, Rb, Rc and Rd are defined as in claim 1, then subjecting the obtained 58-aminoethylthiomethyl derivative to a reducing treatment, optionally separating stereoisomers and / or substituting the hexahydrothiazepino ring with a radical R as defined in claim 1 and optionally converts the product obtained into an addition salt with an acid. when they exist.

3. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, pour substituer un radical R représentant un radical alcoyle tel que défini dans la revendication 1, la substitution s'effectue par traitement en milieu réducteur du dérivé correspondant pour lequel R est un atome d'hydrogène, par un aldéhyde de formule générale : 3. A process according to claim 2, characterized in that, to substitute a radical R representing an alkyl radical as defined in claim 1, the substitution is carried out by treatment in a reducing medium of the corresponding derivative for which R is an atom. of hydrogen, with an aldehyde of general formula:

R-CHO (IV) dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1. R-CHO (IV) wherein R is defined as in claim 1.

4. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, pour obtenir un dérivé de streptogramine selon la revendication 1, pour lequel R est un radical acyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, on effectue l'acylation du dérivé correspondant pour lequel R est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. 4. A method according to claim 2, characterized in that, to obtain a streptogramin derivative according to claim 1, for which R is an acyl radical optionally substituted with a hydroxy radical, acylation of the corresponding derivative for which R is carried out. is a hydrogen atom, by any known method that does not alter the rest of the molecule.

5. Compositions pharmaceutiques comprenant au moins un dérivé de streptogramine du groupe B selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec au moins un dérivé de streptogramine du groupe A, le cas échéant sous forme de sel, et/ou sous forme d'association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. 5. Pharmaceutical compositions comprising at least one streptogramin derivative of group B according to claim 1, in pure form or in combination with at least one group A streptogramin derivative, where appropriate in the form of a salt, and or as an association with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants.

6. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce que le dérivé de la streptogramine du groupe A est choisi parmi la pristinamycine IIA, la pristinamycine IIB, la pristinamycine IIC, la pristinamycine IID, la pristinamycine6. Pharmaceutical compositions according to claim 5, characterized in that the streptogramin derivative of group A is chosen from pristinamycin IIA, pristinamycin IIB, pristinamycin IIC, pristinamycin IID, pristinamycin

IIE, la pristinamycine IIF, la pristinamycine IIG ou parmi des dérivés d'hémisynthèse connus ou parmi les dérivés de formule générale : IIE, pristinamycin IIF, pristinamycin IIG or from known semisynthesis derivatives or from derivatives of general formula:

dans laquelle R, est un radical-NR'R" pour lequel R' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R" est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, allyle, propargyle, benzyle, ou -OR'", R'" étant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle, allyle, propargyle ou benzyle, ou -NR3R4, R3 et R4 pouvant représenter un radical méthyle, ou former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 4 ou 5 chaînons saturé ou insaturé pouvant en outre contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, et la liaison - représente une liaison simple ou une liaison double, ou encore parmi des dérivés d'hémisynthèse de formule générale : in which R 1 is a radical-NR'R "for which R 'is a hydrogen atom or a methyl radical, and R" is a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, allyl, propargyl or benzyl radical, or -OR '", R'" being a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, allyl, propargyl or benzyl radical, or -NR3R4, R3 and R4 may represent a methyl radical, or together with the nitrogen atom; to which they are attached a saturated or unsaturated 4- or 5-membered heterocycle which may further contain another heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur, R2 is a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical, and the bond - represents a single bond or a double bond, or among semisynthetic derivatives of general formula:

dans laquelle Ri représente un atome d'halogène ou un radical azido ou thiocyanato, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'un ester aliphatique, cycloaliphatique, aromatique, araliphatique, hétérocyclique ou hétérocyclylaliphatique pouvant être substitué, et la liaison --- représente une liaison simple (stéréochimie 27R) ou une liaison double, et leurs sels lorsqu'ils existent. Et notamment les produits de formule générale (ss) pour lesquels le reste d'ester R3 peut être choisi parmi : parmi des radicaux R'3-CO- pour lesquels R'3 est phényle ou phénylalcoyle non substitués ou substitués sur le radical phényle [par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alcoyle, portant éventuellement un radical NR"R'" dont les radicaux R" et R'" identiques ou différents peuvent être des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle pouvant former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical hétérocyclyle saturé ou insaturé de 3 à 8 chaînons, comprenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre in which R 1 represents a halogen atom or an azido or thiocyanato radical, R 2 represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical, R 3 represents a hydrogen atom, or the remainder of an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic ester; araliphatic, heterocyclic or heterocyclylaliphatic may be substituted, and the linkage --- represents a single bond (27R stereochemistry) or a double bond, and their salts when they exist. And in particular the products of general formula (ss) for which the residue of ester R3 may be chosen from: among radicals R'3-CO- for which R'3 is phenyl or phenylalkyl unsubstituted or substituted on the phenyl radical [ by one or more radicals chosen from alkyl, optionally bearing a radical NR "R '" whose radicals R "and R" ", which may be identical or different, may be hydrogen atoms or alkyl radicals which may form together with the atom nitrogen to which they are attached a saturated or unsaturated heterocyclyl radical of 3 to 8 members, optionally comprising another heteroatom selected from oxygen, sulfur

ou l'azote, ledit hétérocycle pouvant être lui même substitué par un ou plusieurs radicaux (alcoyle, hydroxyalcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoyloxycarbonylalcoyle, aryle, hétérocyclyle, hétérocyclylalcoyle saturés ou insaturés de 3 à 8 chaînons ou - or nitrogen, said heterocycle may itself be substituted by one or more radicals (alkyl, hydroxyalkyl, alkyloxyalkyl, alkyloxycarbonylalkyl, aryl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, saturated or unsaturated 3 to 8 members or -

CH2-CO-NR"R"'), ou bien R" et/ou R'" peuvent être un radical hydroxyalcoyle, phényle, hétérocyclylalcoyle saturé ou insaturé de 3 à 8 chaînons, -CO-NR"R"' pour lequel NR"R'" est défini comme précédemment, ou alcoyle ou acyle substitués par NR"R"' défini tel que ci-dessus], ou bien R'3 peut être choisi parmi des radicaux phényle ou phénylalcoyle substitués sur le radical phényle par un ou plusieurs radicaux [choisis parmi alcoyle, pouvant être substitués par un radical alcoyloxy ou alcoylthio éventuellement portant eux-même un radical carboxy ou un radical NR"R"' tel que défini ci-dessus, ou choisis parmi acyloxy pouvant être substitué par NR"R"' défini tel que précédemment], ou bien R'3 peut être choisi parmi des radicaux alcoyle ou cycloalcoyle éventuellement substitués [par un radical carboxy, carboxyalcoyldisulfanyle ou par un radical NR"R"', -CH2-NR''R''', -CO-NR"R"', ou par un radical alcoyloxycarbonyle, alcoyloxy, ou alcoyldisulfanyle éventuellement substitués par NR"R'" ou -CO-NR"R"' pour lesquels NR"R"' est défini tel que précédemment], ou bien R'3 peut être choisi parmi des radicaux hétérocyclyle saturés ou insaturés de 3 à 8 chaînons éventuellement substitués [par alcoyle ou acyle eux-même éventuellement substitués par NR"R'"]. CH 2 -CO-NR "R" '), or R "and / or R" "may be a 3 to 8-membered hydroxyalkyl, phenyl, saturated or unsaturated heterocyclylalkyl radical, -CO-NR" R "' for which NR "R '" is defined as above, or alkyl or acyl substituted with NR "R"' defined as above], or R'3 may be chosen from phenyl or phenylalkyl radicals substituted on the phenyl radical by one or a plurality of radicals [chosen from alkyl, which may be substituted by an alkyloxy or alkylthio radical optionally bearing a carboxy radical or a radical NR "R" 'as defined above, or chosen from acyloxy which may be substituted by NR "R "'defined as above], or R'3 may be selected from alkyl or cycloalkyl radicals optionally substituted [by a carboxy, carboxyalkyldisulfanyl radical or by a radical NR" R "', -CH2-NR''R '' -CO-NR "R" ', or with an alkyloxycarbonyl, alkyloxy or alkylthisulfanyl radical optionally t substituted by NR "R '" or -CO-NR "R"' for which NR "R" 'is defined as above], or R'3 may be chosen from saturated or unsaturated heterocyclyl radicals from 3 to 8 optionally substituted chains [by alkyl or acyl themselves optionally substituted with NR "R '"].

7. Associations d'un dérivé de la streptogramine du groupe B, selon la revendication7. Combinations of a streptogramin derivative of group B, according to claim

1, avec au moins un un dérivé de la streptogramine du groupe A tel que défini dans la revendication 6.1, with at least one group A streptogramin derivative as defined in claim 6.