FR2792319A1

FR2792319A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF MONOSULFATE OF 4 OR 6 DISACCHARIDES, THEIR USE IN COSMETICS AND AS A MEDICAMENT IN PARTICULAR FOR THE TREATMENT OF COLLAGEN DISEASES

Info

Publication number: FR2792319A1
Application number: FR9904650A
Authority: FR
Inventors: Henri Cousse; Jean Claude Jacquinet
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 1999-04-14
Publication date: 2000-10-20
Anticipated expiration: 2019-04-14
Also published as: AU3301400A; WO2000061592A1; FR2792319B1

Abstract

La présente invention concerne un procédé de synthèse de monosulfate 4 ou 6 de disaccharides à partir d'un précurseur disaccharidique protégé sur les fonctions hydroxyles autres que 4 et 6 galactosique comprenant des étapes de sulfatation et de déprotection des fonctions hydroxyles.The present invention relates to a process for the synthesis of monosulphate 4 or 6 of disaccharides from a disaccharide precursor protected on the hydroxyl functions other than 4 and 6 galactosic comprising steps of sulfation and deprotection of hydroxyl functions.

Description

La présente invention concerne un procédé de synthèse de monosulfate 4 ou 6 de disaccharides à partir d'un précurseur disaccharidique protégé sur les fonctions hydroxyles autres que 4 et 6 galactosiques comprenant des étapes de sulfatation et de déprotection des fonctions hydroxyles. En particulier, l'invention concerne un procédé de synthèse des 0-(béta-Dglucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 désoxy 4-0-sulfo-D-galactopyranose et 0-(béta-Dglucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D-galactopyranose à partir du diol de formule :

L'invention concerne encore la synthèse du diol par traitement à l'acide acétique du benzyl 0-(méthyl, 2,3,4 tri-O-benzoyl-ss-D-glucopyranosyluronate)-(1-3) 2-acetamido-4,6-0-benzylidène-2-desoxy-a-Dgalactopyranoside. The present invention relates to a process for the synthesis of monosulphate 4 or 6 of disaccharides from a disaccharide precursor protected on hydroxyl functions other than 4 and 6 galactosic comprising steps of sulfation and deprotection of hydroxyl functions. In particular, the invention relates to a process for the synthesis of 0- (beta-Dglucopyranosyl uronic acid (1-3) -2-acetamido-2-deoxy 4-O-sulfo-D-galactopyranose and 0- (beta-Dglucopyranosyl uronic acid ( 1-3) -2-2-acetamido-6-deoxy-6-sulfo-D-galactopyranose from the diol of formula:

The invention also relates to the synthesis of the diol by treatment with acetic acid of benzyl O- (methyl, 2,3,4-tri-O-benzoyl-ss-D-glucopyranosyluronate) - (1-3) 2-acetamido 4,6-0-benzylidene-2-deoxy-a-Dgalactopyranoside.

La présente invention porte aussi sur l'utilisation des monosulfates 4 ou 6 de disaccharides en tant que médicament, en particulier pour le traitement des maladies du collagène, et de façon encore plus The present invention also relates to the use of monosulphates 4 or 6 of disaccharides as a medicament, particularly for the treatment of collagen diseases, and even more so.

particulière pour les pathologies choisies dans le groupe formé par les dégénérescences dues au vieillissement, les troubles liés à l'administration de corticoïdes et l'arthrose dégénérative ; ou sur l'application cosmétique des monosulfates 4 ou 6 de disaccharides seuls ou associés dans des formulations topiques pour traiter le vieillissement cutané. particular for the pathologies selected from the group consisting of degeneration due to aging, disorders related to the administration of steroids and degenerative osteoarthritis; or on the cosmetic application of monosulphates 4 or 6 of disaccharides alone or in combination in topical formulations for treating cutaneous aging.

Les protéoglycanes sulfates et plus particulièrement l'acide chondroïtine sulfurique (ACS) se trouvent à l'état naturel dans les trachées de mammifères, les brechets aviaires, les holothuries et dans divers poissons cartilagineux. Sulphated proteoglycans and more particularly chondroitin sulfuric acid (ACS) are found naturally in mammalian tracheae, avian brechets, sea cucumbers and in various cartilaginous fishes.

Ces ACS se différencient les uns des autres par leur masse moléculaire et par le site de sulfatation en position 4 ou 6 sur le galactopyranose. These ACS are differentiated from one another by their molecular weight and by the sulfation site at position 4 or 6 on galactopyranose.

Les ACS de masse moléculaire comprise entre 5 000 à 15 000 Da sont obtenus par extraction des matériaux biologiques et utilisés en thérapeutique pour traiter l'arthrose (Mazières coll. en 1992 dans la Revue Rhumatologie et Maladie Ostéroarthr.). ACS with a molecular mass between 5,000 and 15,000 Da are obtained by extraction of biological materials and used therapeutically to treat osteoarthritis (Mazières coll in 1992 in Revue Rhumatologie and Ostoarthr disease).

Alors qu'il est possible d'obtenir par biotechnologie l'acide hyaluronique, il n'existe pas de chondroïtinase capable de réaliser les synthèses de ces protéoglycanes sulfates. Par contre, des chondroïtinases présentes dans le colon hydrolysent les ACS et permettent l'assimilation de fragments de bas poids moléculaires obtenus. While it is possible to obtain hyaluronic acid by biotechnology, there is no chondroitinase capable of synthesizing these sulphated proteoglycans. On the other hand, chondroitinases present in the colon hydrolyze ACS and allow the assimilation of fragments of low molecular weight obtained.

Plusieurs essais de recherche de métabolites actifs ont été effectués sans succès dans le sang et/ou le liquide synovial. Several tests for active metabolites have been conducted unsuccessfully in the blood and / or synovial fluid.

Des fragments ont été obtenus par hydrolyse avec l'acide chlorhydrique ou l'enzyme chondroltinase mais par la suite il est difficile de séparer les fragments pour obtenir les disaccharides monosulfates purs de formule :

Fragments were obtained by hydrolysis with hydrochloric acid or the chondrolinase enzyme but subsequently it is difficult to separate the fragments to obtain the pure monosulfate disaccharides of formula:

<tb>
<tb>
<tb> R4 <SEP> R6
<tb> 1 <SEP> S03Na <SEP> H <SEP> Produit <SEP> I
<tb> 2 <SEP> H <SEP> S03Na <SEP> - <SEP> Produit <SEP> II
<tb>
Séparés et purifiés par chromatographie, ils sont proposés comme' standard analytique à des prix de 900 F le mg pour une pureté limitée à 90 %. <Tb>
<Tb>
<tb> R4 <SEP> R6
<tb> 1 <SEP> S03Na <SEP> H <SEP> Product <SEP> I
<tb> 2 <SEP> H <SEP> S03Na <SEP> - <SEP> Product <SEP> II
<Tb>
Separated and purified by chromatography, they are proposed as' analytical standard at prices of 900 F mg for a purity limited to 90%.

Selon la présente invention, les disaccharides monosulfates obtenus par synthèse pour la première fois sont : 0-(béta-D-glucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 désoxy 4-0-sulfo-D-galactopyranose (produit I) According to the present invention, the monosulphate disaccharides obtained by synthesis for the first time are: 0- (beta-D-glucopyranosyl uronic acid (1-3) -2-acetamido-2-deoxy 4-O-sulfo-D-galactopyranose (product I )

0-(béta-D-glucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D-galactopyranose (produit II) . 0- (beta-D-glucopyranosyl uronic acid (1-3) -2-acetamido-2-deoxy-6-O-sulfo-D-galactopyranose (product II).

Antérieurement, J.C. JACQUINET avait pu synthétiser des méthylglucosides mais il a fallu trouver un procédé nouveau pour obtenir les disaccharides correspondants et réaliser une synthèse stéréocontrôlée des deux dérivés 4 sulfate et 6 sulfate. Previously, J.C. JACQUINET had been able to synthesize methylglucosides but it was necessary to find a new process for obtaining the corresponding disaccharides and to carry out a stereocontrolled synthesis of the two sulfate and sulfate derivatives.

Les produits I et II sont synthétisés par sulfatation d'un disaccharide intermédiaire : molécule dont les groupes fonctionnels sont protégés à l'exception des positions 4 et 6 sur le galactopyranose. Products I and II are synthesized by sulfation of an intermediate disaccharide: a molecule whose functional groups are protected with the exception of positions 4 and 6 on galactopyranose.

Cette molécule est un intermédiaire commun pour l'obtention des produits I et II : nous l'appellerons molécule A - B. Elle a pour formule :

Protocole d'obtention de la molécule A - B Les D-glucorono 6-3 lactone et D-glucosamine, matières premières commerciales, en utilisant les protocoles décrits par J.C. JACQUINET et coll. (J. Chem. Soc. 1995,1573-1581) sont dérivatisés et couplés stéréosélectivement pour obtenir le dérivé : Benzyl 0-(méthyl, 2,3,4 tri-0-benzoyl--D- This molecule is a common intermediate for obtaining products I and II: we will call it molecule A - B. It has the formula:

Protocol for Obtaining the A-B Molecule D-glucorono 6-3 lactone and D-glucosamine, commercial raw materials, using the protocols described by JC JACQUINET et al. (J. Chem Soc., 1995, 1573-1581) are derivatized and stereoselectively coupled to obtain the derivative: Benzyl O- (methyl, 2,3,4-tri-O-benzoyl-D-

glucopyranosyluronate)-(1-3) 2-acetamido-4,6-0benzylidène-2-desoxy-a-D-galactopyranoside (précurseur de A - B). glucopyranosyluronate) - (1-3) 2-acetamido-4,6-benzylidene-2-desoxy-α-D-galactopyranoside (precursor of A-B).

Ce couplage est réalisé à partir des précurseurs en quantité stoechïométrique dans le dichlorométhane anhydre, à température ambiante, en présence de tamis moléculaire, on y ajoute 2 moles de triflate d'argent, et on agite pendant 4 heures, le disaccharide obtenu est purifié par chromatographie, le rendement de cette réaction est de 70 %. This coupling is carried out starting from the precursors in a stoichiometric quantity in anhydrous dichloromethane, at room temperature, in the presence of molecular sieves, 2 moles of silver triflate are added, and the mixture is stirred for 4 hours, the disaccharide obtained is purified by chromatography, the yield of this reaction is 70%.

Caractéristiques :
Point de fusion : 125 2 C aD = + 93
Microanalyse conforme à la formule C50 H47 NO15 Ce produit est traité par l' acide acétique à 60 % à 100 C pendant 30 minutes pour libérer le diol par hydrolyse du groupement benzylidène (rendement 87 %) selon le schéma,:

Caractéristiques :
Point de fusion : 201 2 C [alpha]D = + 78
Microanalyse conforme à la formule C43 H43 NO15 Characteristics :
Melting point: 125 2 C aD = + 93
Microanalysis according to the formula C50 H47 NO15 This product is treated with 60% acetic acid at 100 ° C. for 30 minutes to liberate the diol by hydrolysis of the benzylidene group (yield 87%) according to the scheme:

Characteristics :
Melting point: 201 C 2 [alpha] D = + 78
Microanalysis according to the formula C43 H43 NO15

Procédé d'obtention du produit I Schéma de synthèse .

Process for obtaining the product I Synthesis scheme.

Mode opératoire : Benzoylation en 6 : Le diol (molécule A - B) est traité par deux équivalents de cyanure de benzoyle dans la pyridine, à température ambiante pendant 16 heures pour conduire à la molécule C. Procedure: Benzoylation at 6: The diol (molecule A - B) is treated with two equivalents of benzoyl cyanide in pyridine, at room temperature for 16 hours to yield molecule C.

Caractéristiques :
Rendement 93 %
Point de fusion : 267 2 C aD = + 64
Analyse conforme à la formule Cso H47 NO16 Sulfatation en 4 : La molécule C est O-sulfatée par action du complexe triméthylamine anhydride sulfurique, 10 équivalents, dans le DMF à 45 C pendant 48 heures. Characteristics :
Yield 93%
Melting point: 267 2 C aD = + 64
Analysis according to the formula Cso H47 NO16 Sulfation at 4: The molecule C is O-sulphated by the action of the trimethylamine anhydride sulfuric acid complex, 10 equivalents, in DMF at 45 ° C. for 48 hours.

Après purification par chromatographie par échange d'ions sur Sephadex SPC-25 forme Na+, on obtient la molécule D (sel de sodium). After purification by ion exchange chromatography on Sephadex SPC-25 Na + form, the molecule D (sodium salt) is obtained.

Caractéristiques :
Rendement 90 %
Point de fusion : 172 2 C aD = + 70
Analyse conforme à la formule C50H46NaNO19S Characteristics :
Yield 90%
Melting point: 172 2 C aD = + 70
Analysis according to the formula C50H46NaNO19S

Débenzoylation : La molécule D est traitée par la soude 3N en excès pour hydrolyser les 4 groupes benzoyles et l'ester méthylique, la molécule E est obtenue avec un rendement de 80 %. Debenzoylation: Molecule D is treated with 3N sodium hydroxide in excess to hydrolyze the 4 benzoyl groups and the methyl ester, the molecule E is obtained with a yield of 80%.

Caractéristiques :
Point de décomposition : 275-278 C aD = + 73
Analyse en accord avec le di sel de sodium de formule C21H27NNa2O15S Débenzylation L'hydrogénolyse de la molécule E est catalysée par le palladium sur charbon dans eau-méthanol et conduit au Produit I. Characteristics :
Decomposition point: 275-278C aD = + 73
Analysis in Accordance with the Sodium Salt of Formula C21H27NNa2O15S Debenzylation The hydrogenolysis of molecule E is catalyzed by palladium on carbon in water-methanol and leads to Product I.

Caractéristiques :
Rendement.95 %
Poudre amorphe aD = + 2 (équilibre des anomères)
Analyse conforme à la formule C14 H21 NNa2 O15S Characteristics :
Yield.95%
Amorphous powder aD = + 2 (balance of the anomers)
Analysis according to formula C14 H21 NNa2 O15S

Procédé d'obtention du produit II Schéma de synthèse :

Process for obtaining the product II Synthesis scheme:

Mode opératoire : Obtention du 6 sulfate (Produit II) selon le schéma ci-dessus. Procedure: Obtaining the sulfate (Product II) according to the scheme above.

Sulfatation en 6 : Le diol (produit A-B) est sélectivement O-sulfaté, du fait de la réactivité plus grande de l'alcool primaire, par action du complexe trimethyl amine anhydride sulfurique, 3 équivalents, dans le DMF à 45 C pendant 4 heures. Sulfation at 6: The diol (product AB) is selectively O-sulphated, because of the greater reactivity of the primary alcohol, by action of the trimethyl amine anhydride sulfuric acid complex, 3 equivalents, in DMF at 45 ° C. for 4 hours. .

Après traitement sur Sephadex SPC-25 forme Na+, la molécule C' est obtenue avec un rendement de 90 %. After treatment with Sephadex SPC-25 Na + form, the molecule C 'is obtained with a yield of 90%.

Caractéristiques :
Point de décomposition : 180 C aD = + 66
Microanalyse conforme à la formule C43H42NNaO18S Débenzoylation : La molécule C' est hydrolysée comme précédemment (action soude 3N) pour obtenir la molécule D'. Characteristics :
Decomposition point: 180 C aD = + 66
Microanalysis according to the formula C43H42NNaO18S Debenzoylation: The molecule C 'is hydrolysed as previously (3N soda action) to obtain the molecule D'.

Caractéristiques :
Rendement 82 %
Point de décomposition : 275-278 C aD = + 73
Microanalyse conforme à la formule
C21H27NNa2O15S Characteristics :
Yield 82%
Decomposition point: 275-278C aD = + 73
Microanalysis according to the formula
C21H27NNa2O15S

Débenzylation : L'hydrogénolyse effectuée comme précédemment conduit au produit II. Debenzylation: The hydrogenolysis carried out as above leads to the product II.

Caractéristiques :
Rendement 85 % aD = + 4 (équilibre des anomères)
Structure conforme à la formule C14H21NNa2O15S La structure des produits finaux I (4-sulfate) et II (6-sulfate) est confirmée par analyse RMN du proton et du carbone 13. Characteristics :
Yield 85% aD = + 4 (balance of the anomers)
Structure according to the formula C14H21NNa2O15S The structure of the end products I (4-sulfate) and II (6-sulfate) is confirmed by NMR analysis of proton and carbon-13.

EN RMN du proton, on observe pour le déplacement chimique du H-4 de I (position du sulfate pour le produit I) une différence ##-0.5 ppm par rapport à celui de H-4 de la molécule isomère non sulfatée en 4 (produit 6-sulfate 2) . De même, on observe pour le déplacement chimique des H-6a,b de 2 (position sulfatée du produit 2) une différence 5A-0.5 ppm par rapport à celui de son isomère non sulfaté en 6 (produit I). In proton NMR, for the chemical shift of H-4 from I (sulphate position for product I) a difference of ## - 0.5 ppm relative to that of H-4 of the non-sulphated isomeric molecule is observed in 4 ( product 6-sulfate 2). Similarly, for the chemical shift of H-6a, b of 2 (sulphated position of product 2), a difference of 5A-0.5 ppm relative to that of its non-sulphated isomer at 6 (product I) is observed.

En RMN du carbone 13, on observe pour le déplacement chimique du C-4 de 1 (position sulfatée du produit I) une différence de déplacement chimique ##-5 ppm par rapport à celui du C-4 de l'isomère non sulfaté en 4 (produit II). De même, on observe pour le déplacement chimique du C-6 de II (position sulfatée dans le In 13C-NMR, the chemical shift of C-4 from 1 (sulphated position of product I) shows a chemical shift difference of ## - 5 ppm relative to that of C-4 of the non-sulphated isomer. 4 (product II). Similarly, for the chemical shift of C-6 from II (sulphated position in the

produit II) un 5A-4 ppm par rapport à celui du C-6 de l'isomère non sulfaté en 6 (produit I). product II) a 5A-4 ppm relative to that of C-6 of the non-sulfated 6-isomer (product I).

La mise en #uvre des procédés ci-dessus nous a permis d'obtenir les produits I et II en accord avec les formules des monosulfates 4 et 6 du disaccharide sous la forme du sel disodique. The implementation of the above processes allowed us to obtain the products I and II in accordance with the formulas of the monosulphates 4 and 6 of the disaccharide in the form of the disodium salt.

Les propriétés pharmacologiques ont été déterminées sur des cultures ostéogènes de moelle humaine comparativement au placebo. The pharmacological properties were determined on osteogenic cultures of human marrow compared to placebo.

Les deux dérivés stimulent la synthèse du collagène évalué par colorimétrie. La figure 1 représente le taux de collagène synthétisé par 106 cellules lorsque sont ajoutées à la culture : 1) une dose de 10 ng/ml TGFss facteur de croissance des tumeurs (tumor growth factor), 2) un témoin sovant, 3) le produit I (0-(béta-D-glucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 désoxy 4-0-sulfo-D- galactopyranose) selon l'invention aux doses
3ug/ml, lOug/ml et 30ug/ml, 4) le produit II (0-(béta-D-glucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D- galactopyranose) selon l'invention aux doses
3ug/ml, lOug/ml et 30ug/ml. Both derivatives stimulate the collagen synthesis assessed by colorimetry. FIG. 1 represents the level of collagen synthesized by 10 6 cells when are added to the culture: 1) a dose of 10 ng / ml TGFss tumor growth factor, 2) a sovant control, 3) the product I (0- (beta-D-glucopyranosyl uronic acid (1-3) -2-acetamido-2-deoxy-4-O-sulfo-D-galactopyranose) according to the invention at doses
3 μg / ml, 10 μg / ml and 30 μg / ml, 4) product II (0- (beta-D-glucopyranosyl uronic acid (1-3) -2-acetamido-2-deoxy 6-O-sulfo-D-galactopyranose) according to the invention at doses
3ug / ml, 10ug / ml and 30ug / ml.

Les produits selon l'invention ont un effet positif sur la synthèse du collagène. Elles sont utilisables en thérapeutique pour le traitement de The products according to the invention have a positive effect on the synthesis of collagen. They can be used therapeutically for the treatment of

dégénérescences dues au vieillissement ou aux troubles liés à l'administration de corticoïdes. degeneration due to aging or disorders related to the administration of corticosteroids.

Les indications thérapeutiques sont : traitement de l'arthrose dégénérative par voie orale et le vieillissement cutané par voie topique. Therapeutic indications are: treatment of degenerative osteoarthritis by oral route and skin aging by topical route.

L'invention s'applique à l'utilisation des produits I et II obtenus selon les procédés décrits et à leurs applications thérapeutiques dans des formulations pharmaceutiques. The invention applies to the use of products I and II obtained according to the described methods and to their therapeutic applications in pharmaceutical formulations.

A titre d'exemples non limitatifs, les compositions suivantes peuvent être utilisées en tant que médicament ou à titre d'application cosmétique. By way of nonlimiting examples, the following compositions may be used as a medicament or as a cosmetic application.

Exemple I
Produit I (4 sulfate) 150 mg en gélules
Exemple II
Produit II (6 sulfate) 50 mg
ADN saumon 20 mg
Excipients pour émulsion
Crème huile/eau qsp 100 g
Exemple III crème E/H
Produit I (4 sulfate) 30 mg
Caféine carboxylate de Na 2 g
Amidon 20 g
Ethyl cellulose 10 g
Autres excipients qsp 100 gExample I
Product I (4 sulfate) 150 mg in capsules
Example II
Product II (6 sulfate) 50 mg
Salmon DNA 20 mg
Excipients for emulsion
Cream oil / water qs 100 g
Example III cream W / H
Product I (4 sulfate) 30 mg
Caffeine carboxylate of Na 2 g
Starch 20 g
Ethyl cellulose 10 g
Other excipients qs 100 g

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse de monosulfate 4 ou 6 de disaccharides à partir d'un précurseur disaccharidique protégé sur les fonctions hydroxyles autres que 4 et 6 galactosiques comprenant des étapes de sulfatation et de déprotection des fonctions hydroxyles. 1. A process for synthesizing monosulfate 4 or 6 disaccharides from a disaccharide precursor protected on hydroxyl functions other than 4 and 6 galactosiques comprising sulfation steps and deprotection hydroxyl functions.

2. Procédé selon la revendication 1 comprenant une étape de protection de la position 6 par benzoylation avant la sulfatation. The process of claim 1 comprising a step of protecting the 6-position by benzoylation prior to sulfation.

3. Procédé selon les revendications 1 ou 2 pour lequel le monosulfate de disaccharides préparé est le 0-(béta-D-glucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 désoxy 4-0-sulfo-D-galactopyranose de formule 3. Method according to claims 1 or 2 wherein the disaccharide monosulphate prepared is 0- (beta-D-glucopyranosyl uronic acid (1-3) -2-acetamido-2-deoxy-4-O-sulfo-D-galactopyranose of formula

tel que ledit procédé comprend les étapes suivantes : benzoylation du diol correspondant de formule : as said process comprises the following steps: benzoylation of the corresponding diol of formula:

sulfatation, puis débenzoylation et débenzylation. sulfation, then debenzoylation and debenzylation.

4. Procédé selon les revendications 1 ou 2 pour lequel le monosulfate de disaccharides préparé est le 0-(béta-D-glucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D-galactopyranose de formule 4. Process according to claims 1 or 2 for which the disaccharide monosulphate prepared is 0- (beta-D-glucopyranosyl uronic acid (1-3) -2-2-acetamido-6-deoxy-6-sulfo-D-galactopyranose of formula

tel que ledit procédé comprend les étapes suivantes : sulfatation du diol correspondant de formule : as said process comprises the following steps: sulfation of the corresponding diol of formula:

puis débenzoylation et débenzylation. then debenzoylation and debenzylation.

5.Procédé de synthèse du diol selon l'une de revendication 3 ou 4 par traitement à l'acide acétique du Benzyl 0-(méthyl, 2,3,4 tri-0-benzoyl-- D-glucopyranosyluronate)-(1-3) 2-acetamido-4,6-0benzylidène-2-desoxy-a-D-galactopyranoside. 5.Procédé diol synthesis according to one of claims 3 or 4 by treatment with acetic acid benzyl O- (methyl, 2,3,4 tri-O-benzoyl- D-glucopyranosyluronate) - (1- 3) 2-acetamido-4,6-benzylidene-2-desoxy-α-D-galactopyranoside.

6. Monosulfate 4 ou 6 de disaccharides pour son utilisation en tant que médicament. 6. Monosulfate 4 or 6 of disaccharides for use as a medicine.

7.Composé choisi dans le groupe formé par le 0-(bétaD-glucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 désoxy 4-0-sulfo-D-galactopyranose et le 0-(béta-Dglucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D-galactopyranose pour son utilisation en tant que médicament. 7.Compound selected from the group consisting of 0- (beta-glucopyranosyl uronic acid (1-3) -2-acetamido-2-deoxy-4-O-sulfo-D-galactopyranose and O- (beta-Dglucopyranosyl uronic acid (1 3-acetamido-2-deoxy 6-O-sulfo-D-galactopyranose for use as a medicament.

8.Composé selon l'une des revendications 6 ou 7 préparé suivant le procédé selon l'une des revendications 1 à 5 pour son utilisation en tant que médicament. 8.Compound according to one of claims 6 or 7 prepared according to the method according to one of claims 1 to 5 for its use as a drug.

9. Composé selon l'une des revendications 6 à 8 pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement des maladies du collagène. 9. Compound according to one of claims 6 to 8 for its use as a medicament for the treatment of collagen diseases.

10. Composé selon la revendication 9 à titre de médicament pour le traitement des pathologies choisies dans le groupe formé par les dégénérescences dues au vieillissement, les troubles liés à l'administration de corticoïdes et l'arthrose dégénérative. 10. Compound according to claim 9 as a medicament for the treatment of pathologies selected from the group consisting of degeneration due to aging, disorders related to the administration of corticosteroids and degenerative osteoarthritis.

11. Application cosmétique des monosulfate 4 ou 6 de disaccharides seuls ou associés dans des formulations topiques pour traiter le vieillissement cutané. 11. Cosmetic application of monosulfate 4 or 6 disaccharides alone or in combination in topical formulations to treat cutaneous aging.

12. Application cosmétique du 0-(béta-Dglucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 12. Cosmetic application of 0- (beta-Dglucopyranosyl uronic acid (1-3) -2-acetamido-2

désoxy 4-0-sulfo-D-galactopyranose et du 0-(béta-Dglucopyranosyl uronique acide (1-3)-2 acétamido-2 désoxy 6-0-sulfo-D-galactopyranose seuls ou associés dans des formulations topiques pour traiter le vieillissement cutané. 4-O-sulfo-D-galactopyranose deoxy and O- (beta-Dglucopyranosyl uronic acid (1-3) -2-2-acetamido-6-deoxy-6-sulfo-D-galactopyranose alone or in combination in topical formulations to treat the skin aging.