FR2774594A1 - Use of a combination for treating e.g. lack of sexual desire, failure to reach orgasm or decrease or absence of vaginal lubrication - Google Patents

Use of a combination for treating e.g. lack of sexual desire, failure to reach orgasm or decrease or absence of vaginal lubrication Download PDF

Info

Publication number
FR2774594A1
FR2774594A1 FR9801690A FR9801690A FR2774594A1 FR 2774594 A1 FR2774594 A1 FR 2774594A1 FR 9801690 A FR9801690 A FR 9801690A FR 9801690 A FR9801690 A FR 9801690A FR 2774594 A1 FR2774594 A1 FR 2774594A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
yohimbine
arginine
adrenergic receptor
medicament
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR9801690A
Other languages
French (fr)
Inventor
Philippe Gorny
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to FR9801690A priority Critical patent/FR2774594A1/en
Priority to FR9812172A priority patent/FR2774593B1/en
Priority to DE69904697T priority patent/DE69904697D1/en
Priority to BR9907896-1A priority patent/BR9907896A/en
Priority to JP2000531169A priority patent/JP2002502876A/en
Priority to EP99903744A priority patent/EP1052993B1/en
Priority to TR2000/02322T priority patent/TR200002322T2/en
Priority to PCT/FR1999/000318 priority patent/WO1999040917A1/en
Priority to US09/601,629 priority patent/US20030152643A1/en
Priority to AT99903744T priority patent/ATE230265T1/en
Priority to AU24293/99A priority patent/AU2429399A/en
Publication of FR2774594A1 publication Critical patent/FR2774594A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Use of a combination of (a) an alpha -adrenergic receptor antagonist and (b) a compound having nitrogen monoxide donor properties, in pharmaceuticals for treating female sexual stimulation response disorders is new. (a) is preferably yohimbine, phentolamine, tolazoline, phenoxybenzamine, chlorpromazine, piperoxan, or thymoxamine, and their salts. (b) is preferably arginine, sodium nitroprussate, organic nitrates and nitrites, thionitrites, or molsidomine, and their salts. Mixtures of yohimbine and arginine are especially preferred. The composition may also contain an alpha blocker substituted by one or more nitro or nitroso groups, having both alpha -adrenergic receptor antagonist and nitrous oxide donor activity.

Description

L'invention concerne un médicament destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle chez les humains, et en particulier un médicament destiné à traiter les dysfonctions érectiles (DE) chez l'homme.  The invention relates to a medicament for preventing or treating disorders of the physiological and anatomical response to sexual arousal in humans, and in particular to a medicament for treating erectile dysfunction (ED) in humans.

On sait que, chez l'homme, le processus de l'érection est schématiquement celui indiqué ci-après. Le tissu érectile de la verge, appelé corps caverneux, est un tissu spongieux capable de se remplir de sang. Au repos, les artères de la verge sont sous la dépendance du tonus adrénergique qui les maintient spasmées, de sorte qu'aucun flux sanguin notable ne vient remplir le corps caverneux. En cas de stimulation appropriée, les nerfs érecteurs inhibent le tonus adrénergique, les artères de la verge se dilatent, le corps caverneux se remplit de sang, grossit, et l'augmentation de la pression interne fait qu'il devient rigide. We know that, in humans, the erection process is schematically that indicated below. The erectile tissue of the penis, called the corpora cavernosa, is a spongy tissue capable of filling with blood. At rest, the arteries of the penis are under the dependence of the adrenergic tone which keeps them spasmed, so that no notable blood flow comes to fill the cavernous body. When properly stimulated, the erection nerves inhibit the adrenergic tone, the arteries of the penis dilate, the corpora cavernosa fills with blood, enlarges, and the increase in internal pressure causes it to become rigid.

En grossissant, il écrase les veines caverneuses contre l'enveloppe du corps érectile, empêchant l'évacuation du sang qu'il contient, ce qui assure le maintien de la rigidité. Après l'éjaculation, l'adrénaline est à nouveau libérée localement, l'apport en sang artériel se réduit aussitôt, la pression dans le corps caverneux diminue et le sang accumulé dans celui-ci peut s'évacuer par les veines qui ne sont plus comprimées, ce qui entraîne la perte de la rigidité, avec retour à l'état de repos.When magnifying, it crushes the cavernous veins against the envelope of the erectile body, preventing the evacuation of the blood it contains, which ensures the maintenance of rigidity. After ejaculation, the adrenaline is again released locally, the arterial blood supply is immediately reduced, the pressure in the corpora cavernosa decreases and the blood accumulated in it can be evacuated by the veins which are no longer compressed, resulting in loss of stiffness, returning to the resting state.

Chez la femme, la vasodilatation, sous l'influence de l'excitation sexuelle, des vaisseaux sanguins irriguant les organes génitaux, se manifeste notamment par un gonflement et une réponse érectile du clitoris, analogue à la réponse érectile chez l'homme, ainsi que par une vasocongestion de la paroi vaginale avec exsudation de fluides vaginaux. In women, vasodilation, under the influence of sexual arousal, of the blood vessels supplying the genitals, manifests itself in particular by swelling and an erectile response of the clitoris, analogous to the erectile response in men, as well as by vasocongestion of the vaginal wall with exudation of vaginal fluids.

Il est connu qu'une proportion assez importante d'hommes souffre de dysfonctions érectiles permanentes ou temporaires. Ces troubles peuvent être d'origine organique, auquel cas ils nécessitent des traitements spécifiques adaptés à chaque cause. Mais on observe une majorité de dysfonctions érectiles non organiques, souvent d'origine psychogène. It is known that a fairly large proportion of men suffer from permanent or temporary erectile dysfunction. These disorders can be of organic origin, in which case they require specific treatments adapted to each cause. But we observe a majority of non-organic erectile dysfunctions, often of psychogenic origin.

Chez les femmes également, la réponse physiologique à la stimulation sexuelle, et ses manifestations anatomiques, peuvent se trouver altérées temporairement, et parfois durablement, sans cause organique décelable. Also in women, the physiological response to sexual stimulation, and its anatomical manifestations, may be temporarily, and sometimes durably altered, with no detectable organic cause.

Il est donc souhaitable de disposer de traitements permettant de réduire la gravité et/ou la durée de ces troubles, ou d'en prévenir l'apparition, de restaurer la capacité d'accomplissement de rapports sexuels satisfaisants, chez les sujets qui présentent de tels troubles, ou qui en redoutent la survenue. It is therefore desirable to have treatments which make it possible to reduce the severity and / or the duration of these disorders, or to prevent their occurrence, to restore the capacity for accomplishing satisfactory sexual intercourse in subjects who exhibit such disorders. disorders, or who fear their occurrence.

Pour les cas d'impuissance masculine, divers traitements ont été proposés. A titre d'exemple, l'injection intra-caverneuse de substances vaso-actives (en cas de DE sévère) est susceptible de fournir de bons résultats, mais est difficilement acceptée par une proportion importante de patients. Les traitements par voie orale (utilisés en cas de dysfonctions érectiles modé-rées ou débutantes) sont généralement mieux acceptés. On a proposé à cet effet divers produits, souvent d'origine végétale. On a également proposé l'utilisation d'un vasodilatateur par voie transdermique, transmuqueuse, intra-nasale ou rectale (WO 95/05172) ou par voie orale (WO 96/33705). For cases of male impotence, various treatments have been proposed. For example, the intra-cavernous injection of vasoactive substances (in case of severe ED) is likely to provide good results, but is difficult to accept by a large proportion of patients. Oral treatments (used in cases of moderate or early erectile dysfunction) are generally better accepted. Various products, often of plant origin, have been proposed for this purpose. The use of a vasodilator has also been proposed by the transdermal, transmucosal, intranasal or rectal route (WO 95/05172) or by the oral route (WO 96/33705).

Parmi les agent vasodilatateurs, on peut distinguer notamment les agents ayant des effets antagonistes sur les récepteurs a-adrénergiques, qui inhibent le tonus adrénergique et favorisent ainsi la dilatation des artères, et les agents jouant le rôle de donneurs de monoxyde d'azote (NO), soit directement, soit au cours de leur métabolisme. On sait en effet que les cellules endothéliales, qui tapissent la face interne des vaisseaux sanguins, sont capables de sécréter une substance ayant pour effet de dilater les artères, cette substance étant le monoxyde d'azote. On sait aussi que le monoxyde d'azote est le principal neurotransmetteur physiologique mis en jeu par les neurones périphériques non adrénergiques et non cholinergiques innervant le corps caverneux et ses artères, et que sa libération au niveau de la synapse effectrice est un facteur important dans l'induction de l'érection ; voir notamment BURNETT et al ., Science 257:401403 (1992), et FAJFER et al., New Engl. J. Med. 326:90-94 (1992). Among the vasodilating agents, one can distinguish in particular agents having antagonistic effects on the a-adrenergic receptors, which inhibit the adrenergic tone and thus promote the dilation of the arteries, and the agents playing the role of donors of nitrogen monoxide (NO ), either directly or during their metabolism. It is known in fact that the endothelial cells, which line the internal surface of the blood vessels, are capable of secreting a substance having the effect of dilating the arteries, this substance being nitrogen monoxide. We also know that nitric oxide is the main physiological neurotransmitter involved by non-adrenergic and non-cholinergic peripheral neurons innervating the corpora cavernosa and its arteries, and that its release at the level of the effector synapse is an important factor in the 'induction of erection; see in particular BURNETT et al., Science 257: 401403 (1992), and FAJFER et al., New Engl. J. Med. 326: 90-94 (1992).

Il a été établi que le monoxyde d'azote stimule la synthèse de la guanosine monophosphate cyclique (ou GMPc) qui est l'agent effectif de la relaxation musculaire des artères. Nitric oxide has been shown to stimulate the synthesis of cyclic guanosine monophosphate (or cGMP) which is the effective agent for muscle relaxation in the arteries.

Parmi les antagonistes des récepteurs a-adrénergiques, encore appelés "a-bloquants", on peut citer notamment la yohimbine, la phentolamine, la tolazoline, la phénoxybenzamine, la chlorpromazine, le piperoxan et la thymoxamine ainsi que, le cas échéant, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Among the a-adrenergic receptor antagonists, also called "a-blockers", there may be mentioned in particular yohimbine, phentolamine, tolazoline, phenoxybenzamine, chlorpromazine, piperoxan and thymoxamine as well as, where appropriate, the salts pharmaceutically acceptable of these compounds.

Parmi les produits agissant sur la dilatation des artères par production de monoxyde d'azote, on peut citer par exemple l'arginine, le nitroprussiate de sodium, des nitrates organiques (trinitrate de glycérol, mononitrate ou dinitrate dtisosorbide), des nitrites organiques (nitrites d'amyle ou de butyle), des thionitrites tels que décrits dans le document WO 96/16645 (par exemple S-nitrosocystéine, S-nitrosoglutathion), la molsidomine, ainsi que, le cas échéant, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Among the products acting on the dilation of the arteries by the production of nitrogen monoxide, there may be mentioned for example arginine, sodium nitroprusside, organic nitrates (glycerol trinitrate, mononitrate or disisorbide dinitrate), organic nitrites (nitrites amyl or butyl), thionitrites as described in document WO 96/16645 (for example S-nitrosocysteine, S-nitrosoglutathion), molsidomine, as well as, where appropriate, the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.

On a maintenant découvert que l'association de deux agents différents, l'un étant un antagoniste des récepteurs a-adrénergiques et l'autre étant un agent donneur de monoxyde d'azote, permet d'obtenir des résultats favorables dans la prévention et le traitement des troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle chez les humains, et donc de lutter contre lesdits troubles, grâce à un effet de synergie. We have now discovered that the combination of two different agents, one being an α-adrenergic receptor antagonist and the other being a nitrogen monoxide donor agent, makes it possible to obtain favorable results in the prevention and treatment of disorders of the physiological and anatomical response to sexual arousal in humans, and therefore of combating said disorders, thanks to a synergistic effect.

L'invention a donc pour objet un médicament contenant, en association, un antagoniste des récepteurs a-adrénergiques et un agent donneur de monoxyde d'azote. The subject of the invention is therefore a medicament containing, in combination, an α-adrenergic receptor antagonist and a donor agent of nitrogen monoxide.

Les antagonistes des récepteurs a-adrénergiques et les agents donneurs de monoxyde d'azote présents dans ce médicament sont des composés acceptables en pharmacie qui peuvent être choisis notamment parmi ceux qui ont été mentionnés ci-dessus. The α-adrenergic receptor antagonists and the nitrogen monoxide donor agents present in this medicament are pharmaceutically acceptable compounds which can be chosen in particular from those which have been mentioned above.

Les effets des agents vasodilatateurs sur les troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle chez l'homme et chez la femme peuvent être étudiés à l'aide de méthodes connues, par exemple à l'aide des tests qui sont décrits par Boolell M. et al., Intern. Journal of Impotence Research, 8, 47-52 (1996), ainsi que dans le document PCT WO 95/05172, ou dans la partie expérimentale ci-après. The effects of vasodilators on disorders of the physiological and anatomical response to sexual arousal in men and women can be studied using known methods, for example using the tests which are described by Boolell M. et al., Intern. Journal of Impotence Research, 8, 47-52 (1996), as well as in PCT document WO 95/05172, or in the experimental part below.

On utilise le médicament de l'invention de façon à administrer à la personne traitée des doses efficaces qui peuvent être déterminées par de simples expériences de routine, en utilisant par exemple les tests qui viennent d'être mentionnés. Il convient d'ailleurs de remarquer que de nombreux a-bloquants et de nombreux donneurs de monoxyde d'azote sont connus, de même que leurs doses actives. Il est en outre facile de déterminer les doses efficaces à l'aide des tests mentionnés ci-dessus. En comparant les effets de 1 association avec les effets de chacun de ses ingrédients actifs, on constate que l'association permet en général de réduire les doses de l'un au moins des ingrédients actifs. The medicament of the invention is used in such a way as to administer to the treated person effective doses which can be determined by simple routine experiments, using for example the tests which have just been mentioned. It should also be noted that many α-blockers and many donors of nitric oxide are known, as are their active doses. It is also easy to determine the effective doses using the tests mentioned above. By comparing the effects of 1 association with the effects of each of its active ingredients, it is found that the association generally makes it possible to reduce the doses of at least one of the active ingredients.

On peut aussi sélectionner les association présentant un effet de synergie.We can also select the associations with a synergistic effect.

L'invention a également pour objet l'utilisation en association d'un antagoniste des récepteurs a-adrénergiques et d'un agent donneur de monoxyde d'azote comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et anatomique à la stimulation sexuelle, et en particulier à prévenir ou traiter les dysfonctions érectiles non organiques. Ce médicament est administré à des sujets qui en ont besoin, c'est-à-dire les personnes ayant éprouvé ou redoutant de tels troubles. A subject of the invention is also the use in combination of an α-adrenergic receptor antagonist and a nitrogen monoxide donor agent as active ingredients in the preparation of a medicament intended for preventing or treating disorders of physiological and anatomical response to sexual stimulation, and in particular to prevent or treat non-organic erectile dysfunctions. This medication is given to people who need it, that is, people who have experienced or fear such conditions.

Les ingrédients actifs d'un médicament selon l'invention peuvent être présentés de façon séparée, chacun sous une forme pharmaceutique appropriée, et réunis dans un même emballage. The active ingredients of a medicament according to the invention can be presented separately, each in an appropriate pharmaceutical form, and combined in the same package.

Mais pour faciliter l'administration simultanée des ingrédients actifs, on préfère généralement préparer le médicament sous une seule forme pharmaceutique contenant les deux ingrédients actifs. However, to facilitate the simultaneous administration of the active ingredients, it is generally preferred to prepare the medicament in a single pharmaceutical form containing the two active ingredients.

Le médicament de l'invention peut être administré par voie orale, sublinguale, nasale, pulmonaire, rectale ou transdermique. The medicament of the invention can be administered by oral, sublingual, nasal, pulmonary, rectal or transdermal route.

A cet effet, il peut être présenté sous toute forme permettant l'administration par voie orale (en particulier sous la forme de gélules, de solutions ou émulsions buvables, de poudres, de gels, de granulés, de tablettes ou de comprimés), par voie nasale (solutions à administrer sous forme de gouttes ou de pulvérisations), par voie pulmonaire (solutions en flacon pressurisé pour aérosols), par voie rectale (suppositoires), par voie cuta née (onguents ou dispositifs transdermiques, encore appelés timbres ou patches), ou par voie sublinguale (solutions en flacon pressurisé, ou comprimés à délitement buccal). For this purpose, it can be presented in any form allowing oral administration (in particular in the form of capsules, oral solutions or emulsions, powders, gels, granules, tablets or tablets), by nasal route (solutions to be administered in the form of drops or sprays), by pulmonary route (solutions in pressurized bottle for aerosols), by rectal route (suppositories), by cutaneous way (ointments or transdermal devices, also called patches or patches) , or sublingually (solutions in a pressurized bottle, or disintegrating tablets).

Ces formes pharmaceutiques sont préparées de façon usuelle et peuvent contenir des excipients et véhicules classiques appropriés. These pharmaceutical forms are prepared in the usual manner and may contain suitable conventional excipients and vehicles.

Parmi les associations utilisées conformément à l'invention, on citera notamment celle de la yohimbine avec l'arginine, qui ont tous deux été préconisés individuellement comme remèdes aux dysfonctions érectiles. Among the combinations used in accordance with the invention, there will be mentioned in particular that of yohimbine with arginine, which have both been recommended individually as remedies for erectile dysfunctions.

La yohimbine est une substance extraite de l'écorce de la plante Corynanthe yohimbe. Elle a des propriétés d'antagoniste des récepteurs alpha-2-adrénergiques présynaptiques. Autrement dit, elle antagonise le tonus a2-adrénergique et favorise ainsi l'irrigation du corps caverneux par le sang artériel. Elle a été proposée dans le traitement des impuissances d'origine psychogène et dans certaines formes d'impuissances organiques, notamment en cas de diabète. Certaines études publiées à ce sujet font état d'améliorations dans environ 35 à 45 % des cas avec la yohimbine, mais ces résultats sont controversés. En outre, divers effets secondaires tels que vertiges, anxiété, nervosité, céphalées, insomnies et augmentation de la tension artérielle ont été observés, quoique pour des doses relativement élevées ; voir par exemple The Medical Letter, Edition française, vol.17, nO 2, 5-6 (ML USA nO 938), 1995. Yohimbine is a substance extracted from the bark of the Corynanthe yohimbe plant. It has properties of antagonist of presynaptic alpha-2-adrenergic receptors. In other words, it antagonizes the a2-adrenergic tone and thus promotes the irrigation of the cavernous body by arterial blood. It has been proposed in the treatment of impotence of psychogenic origin and in certain forms of organic impotence, in particular in the case of diabetes. Some studies published on this subject report improvements in approximately 35 to 45% of cases with yohimbine, but these results are controversial. In addition, various side effects such as dizziness, anxiety, nervousness, headache, insomnia and increased blood pressure have been observed, albeit at relatively high doses; see for example The Medical Letter, French edition, vol.17, no.2, 5-6 (ML USA no.938), 1995.

La L-arginine est un précurseur du monoxyde d'azote endogène, et son administration se traduit notamment par un effet sur la relaxation musculaire des artères et du corps caverneux, cette relaxation étant nécessaire à l'obtention de l'érection. L-arginine is a precursor of endogenous nitric oxide, and its administration results in particular in an effect on the muscular relaxation of the arteries and the corpora cavernosa, this relaxation being necessary for obtaining an erection.

L'administration de 2800 mg par jour de L-arginine aurait un effet favorable sur les dysfonctions érectiles dans 40 % des cas environ ; voir A.W. ZORGNIOTTI et E.F. LIZZA, Int. J. Impotence
Res., 6, 33-36 (1994).Administration of 2800 mg per day of L-arginine would have a favorable effect on erectile dysfunctions in approximately 40% of cases; see AW ZORGNIOTTI and EF LIZZA, Int. J. Impotence
Res., 6, 33-36 (1994).

La yohimbine et/ou l'arginine peuvent être utilisées sous forme non salifiée, ou sous forme salifiée. Yohimbine and / or arginine can be used in non-salified form, or in salified form.

L'association de la yohimbine et de l'arginine permet notamment d'obtenir des résultats favorables dans une proportion importante de sujets souffrant de dysfonctions érectiles passagères, et même chez des sujets atteints de dysfonctions érectiles chroniques, en utilisant, grâce à l'effet de synergie, des doses de yohimbine plus faibles que celles préconisées actuellement (de l'ordre de 16 à 20 mg par jour) pour la yohimbine seule. The combination of yohimbine and arginine allows in particular to obtain favorable results in a significant proportion of subjects suffering from transient erectile dysfunctions, and even in subjects suffering from chronic erectile dysfunctions, by using, thanks to the effect synergistically, lower doses of yohimbine than those currently recommended (around 16 to 20 mg per day) for yohimbine alone.

Cette association semble agir assez rapidement et peut donc être utilisée soit sur de longues périodes dans les cas de dysfonctions érectiles chroniques (par exemple cures de plusieurs semaines, plusieurs fois par an), soit en cure épisodique dans le traitement des dysfonctions érectiles temporaires et/ou récentes, soit encore de façon ponctuelle (dans le cas de dysfonctions érectiles modérées). This association seems to act quite quickly and can therefore be used either for long periods in the case of chronic erectile dysfunction (for example cures lasting several weeks, several times a year), or as an episodic cure in the treatment of temporary erectile dysfunction and / or recent, or even on an ad hoc basis (in the case of moderate erectile dysfunction).

Un médicament selon l'invention peut être préparé sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose suffisante de yohimbine, notamment une dose de 2 à 8 mg, en particulier de 4 à 6 mg, en une ou deux prises. Cette dose est calculée en poids de yohimbine sous forme de base libre. Le médicament est préparé sous une forme pharmaceutique permettant en outre l'administration d'une dose suffisante d'arginine qui est par exemple une dose de 1 à 8 g par jour, notamment de 2 à 6 g, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids d'arginine sous forme de base libre. A medicament according to the invention can be prepared in a pharmaceutical form allowing the administration of a sufficient dose of yohimbine, in particular a dose of 2 to 8 mg, in particular 4 to 6 mg, in one or two doses. This dose is calculated by weight of yohimbine in the form of the free base. The medicament is prepared in a pharmaceutical form further allowing the administration of a sufficient dose of arginine which is for example a dose of 1 to 8 g per day, in particular of 2 to 6 g, in one or two doses, said dose being calculated by weight of arginine in the form of free base.

Par exemple, on peut administrer une dose de 2 à 6 mg de yohimbine et de 1 à 4 g par jour de L-arginine, chez l'adulte, pour un traitement devant durer de 2 à 4 semaines. Dans le cas d'une utilisation ponctuelle, on peut administrer, par exemple, de 4 à 6 mg de yohimbine, et de 2 à 6 g de L-arginine en une seule prise, environ 1 à 2 heures avant un rapport sexuel envisagé. For example, you can administer a dose of 2 to 6 mg of yohimbine and 1 to 4 g per day of L-arginine, in adults, for a treatment that should last from 2 to 4 weeks. For occasional use, for example, 4 to 6 mg of yohimbine and 2 to 6 g of L-arginine can be administered in a single dose, approximately 1 to 2 hours before planned intercourse.

Les exemples suivants illustrent l'invention.  The following examples illustrate the invention.

EXEMPLES
EXEMPLE 1 : Gélules
On a préparé une gélule constituée par une capsule de gélatine contenant
- Arginine : 0,5 g
- Yohimbine : 1 mg
La yohimbine peut être utilisée sous forme de base libre ou sous forme d'un sel tel que le chlorhydrate.EXAMPLES
EXAMPLE 1 Capsules
We prepared a capsule consisting of a gelatin capsule containing
- Arginine: 0.5 g
- Yohimbine: 1 mg
Yohimbine can be used as a free base or as a salt such as the hydrochloride.

L'arginine peut être utilisée sous la forme de base libre ou d'un sel acceptable en pharmacie, tel que le chlorhydrate, le glutamate, l'aspartate ou le citrate. Arginine can be used in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable salt, such as the hydrochloride, glutamate, aspartate or citrate.

Dans le cas de troubles chroniques, on peut envisager une administration quotidienne de façon systématique. La durée du traitement peut varier par exemple de 2 à 4 semaines ou davantage. In the case of chronic disorders, daily administration may be considered systematically. The duration of treatment can vary, for example, from 2 to 4 weeks or more.

On peut ensuite envisager une utilisation épisodique, à la demande. We can then consider episodic use, on demand.

De façon analogue, on peut préparer des gélules contenant, soit
- Yohimbine : 2 mg
- Arginine : 0,5 g soit
- Phentolamine mésylate : 20 mg
- Molsidomine : 2 mg
EXEMPLE 2 : Essais
On a procédé à des essais randomisés en double aveugle portant sur 42 hommes adultes mariés, âgés de 28 à 64 ans, souffrant de dysfonctions érectiles sans cause organique décelable.Similarly, capsules can be prepared containing either
- Yohimbine: 2 mg
- Arginine: 0.5 g or
- Phentolamine mesylate: 20 mg
- Molsidomine: 2 mg
EXAMPLE 2: Tests
Double-blind randomized trials were conducted on 42 married adult men aged 28 to 64 with erectile dysfunction with no detectable organic cause.

Le traitement consistait à administrer soit (21 cas) 4 gélules telles que décrites à l'exemple 1 ci-dessus, contenant 0,5 g d'arginine et 1 mg de yohimbine (2 le matin et 2 le soir), soit (21 cas), de façon analogue, un placebo (4 gélules d'aspect identique mais contenant uniquement 0,5 g de lactose). The treatment consisted in administering either (21 cases) 4 capsules as described in Example 1 above, containing 0.5 g of arginine and 1 mg of yohimbine (2 in the morning and 2 in the evening), or (21 case), analogously, a placebo (4 capsules of identical appearance but containing only 0.5 g of lactose).

Les personnes sur lesquelles était effectué le test, de même que les personnes fournissant les composés étudiés, ignoraient si elles recevaient ou, respectivement, fournissaient, l'association yohimbine + arginine ou le placebo. The people on whom the test was performed, as well as the people providing the test compounds, did not know whether they were receiving or, respectively, providing, the combination of yohimbine + arginine or placebo.

Après 2 semaines, on a interrogé les personnes soumises au test en leur demandant si elles ont constaté une amélioration de la fonction érectile. After 2 weeks, the test subjects were interviewed asking if they saw any improvement in erectile function.

L'étude des résultats a permis de tirer les conclusions suivantes
- chez les sujets atteints de dysfonctions érectiles passagères (22 cas), 12 avaient reçu le placebo. On a noté 7 cas d'amélioration avec l'association étudiée et 4 cas d'amélioration avec le placebo
- chez les sujets atteints de dysfonctions érectiles chroniques (20 cas), 9 avaient reçu le placebo. On a noté 4 cas d'amélioration avec l'association testée et 1 cas d'amélioration avec le placebo.The study of the results made it possible to draw the following conclusions
- in subjects with transient erectile dysfunction (22 cases), 12 had received placebo. There were 7 cases of improvement with the combination studied and 4 cases of improvement with the placebo
- in subjects with chronic erectile dysfunction (20 cases), 9 had received placebo. There were 4 cases of improvement with the combination tested and 1 case of improvement with the placebo.

EXEMPLE 3 : Essais d 'utilisation ponctuelle
Pour ces essais, on a utilisé des gélules contenant en association 3 g d'arginine et 6 mg de yohimbine.EXAMPLE 3: Tests of specific use
For these tests, capsules containing 3 g of arginine and 6 mg of yohimbine were used in combination.

Ces essais ont porté sur 12 patients souffrant de dysfonctions érectiles modérées. These trials involved 12 patients with moderate erectile dysfunction.

A chacun de ces patients, on a remis 3 des gélules mentionnées ci-dessus, en leur demandant d'ingérer l'une de ces gélules 1 à 2 heures avant un rapport sexuel envisagé. Each of these patients was given 3 of the above-mentioned capsules, asking them to ingest one of these capsules 1 to 2 hours before planned intercourse.

Les résultats ont été les suivants
- 5 patients ont fait état de rapports sexuels accomplis de façon normale dans tous les cas (3 cas sur 3)
- 2 patients ont fait état de rapports accomplis de fa çon normale, dans 1 cas sur 3 pour l'un, et dans 2 cas sur 3 pour l'autre ;
- 5 patients ont fait état d'un échec dans tous les cas (3 cas sur 3) The results were as follows
- 5 patients reported normal sexual intercourse in all cases (3 out of 3)
- 2 patients reported normal reports, in 1 in 3 cases for one, and in 2 in 3 cases for the other;
- 5 patients reported failure in all cases (3 out of 3)

Claims (10)

REVENDICATIONS 1. Utilisation, en association, d'un antagoniste des récepteurs a-adrénergiques et d'un agent donneur de monoxyde d'azote comme ingrédients actifs dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle chez les humains. 1. Use, in combination, of an α-adrenergic receptor antagonist and a nitric oxide donor agent as active ingredients in the preparation of a medicament intended to prevent or treat disorders of the physiological and anatomical response to sexual arousal in humans. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dysfonctions érectiles chez l'homme. 2. Use according to claim 1, in the preparation of a medicament intended for preventing or treating erectile dysfunctions in humans. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle lesdits antagonistes des récepteurs a-adrénergiques sont choisis parmi la yohimbine, la phentolamine, la phénoxybenzamine, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Use according to claim 1 or 2, wherein said α-adrenergic receptor antagonists are chosen from yohimbine, phentolamine, phenoxybenzamine, and their pharmaceutically acceptable salts. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agent donneur de monoxyde d'azote est un composé choisi parmi l'arginine, le nitroprussiate de sodium, des nitrates ou nitrites organiques, des thionitrites et la molsidomine, ainsi que, le cas échéant, les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 4. Use according to any one of the preceding claims, in which the nitrogen monoxide donor agent is a compound chosen from arginine, sodium nitroprusside, organic nitrates or nitrites, thionitrites and molsidomine, as well as, where appropriate, the pharmaceutically acceptable salts of these compounds. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'antagoniste des récepteurs a-adrénergiques est la yohimbine. 5. Use according to any one of the preceding claims, in which the α-adrenergic receptor antagonist is yohimbine. 6. Utilisation selon la revendication précédente, dans laquelle on prépare ledit médicament sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'un dose de 2 à 8 mg de yohimbine, et en particulier de 4 à 6 mg, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids de yohimbine sous forme de base libre. 6. Use according to the preceding claim, wherein said drug is prepared in a pharmaceutical form allowing the administration of a dose of 2 to 8 mg of yohimbine, and in particular from 4 to 6 mg, in one or two doses, said dose being calculated by weight of yohimbine in the form of the free base. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'agent donneur de monoxyde d'azote est l'arginine.  7. Use according to any one of the preceding claims, in which the nitrogen monoxide donor agent is arginine. 8. Utilisation selon la revendication précédente, dans laquelle on prépare ledit médicament sous une forme pharmaceutique permettant l'administration d'une dose de 1 à 8 g d'arginine, et en particulier de 2 à 6 g, en une ou deux prises, ladite dose étant calculée en poids d'arginine sous forme de base libre. 8. Use according to the preceding claim, in which said medicament is prepared in a pharmaceutical form allowing the administration of a dose of 1 to 8 g of arginine, and in particular of 2 to 6 g, in one or two doses, said dose being calculated by weight of arginine in the form of the free base. 9. Médicament destiné à prévenir ou traiter les troubles de la réponse physiologique et anatomique à l'excitation sexuelle, ledit médicament contenant comme ingrédients actifs, en association, un antagoniste des récepteurs a-adrénergiques et un agent donneur de monoxyde d'azote. 9. A medicament intended to prevent or treat disorders of the physiological and anatomical response to sexual arousal, said medicament containing as active ingredients, in combination, an α-adrenergic receptor antagonist and a nitrogen monoxide donor agent. 10. Médicament selon la revendication précédente, présentant l'une au moins des caractéristiques suivantes 10. Medicament according to the preceding claim, having at least one of the following characteristics - l'antagoniste des récepteurs a-adrénergiques est choisi parmi la yohimbine, la phentolamine, la tolazoline, la phénoxybenzamine, la chlorpromazine, le piperoxan et la thymoxamine, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables - the α-adrenergic receptor antagonist is chosen from yohimbine, phentolamine, tolazoline, phenoxybenzamine, chlorpromazine, piperoxan and thymoxamine, and their pharmaceutically acceptable salts - le donneur de monoxyde d'azote est choisi parmi l'arginine, le nitroprussiate de sodium, des nitrates ou nitrites organiques, des thionitrites et la molsidomine, ainsi que, le cas échéant, des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés - the nitrogen monoxide donor is chosen from arginine, sodium nitroprusside, organic nitrates or nitrites, thionitrites and molsidomine, as well as, where appropriate, pharmaceutically acceptable salts of these compounds - l'antagoniste des récepteurs a-adrénergiques est la yohimbine sous forme libre ou salifiée - the α-adrenergic receptor antagonist is yohimbine in free or salified form - l'agent donneur de monoxyde d'azote est l'aginine, sous forme libre ou salifiée - the nitrogen monoxide donor agent is aginine, in free or salified form - ledit médicament contient lesdits ingrédients actifs, de façon séparée, dans un même emballage - said medicine contains said active ingredients, separately, in the same package - ledit médicament se présente sous une forme pharmaceutique unique contenant les deux ingrédients actifs - said drug is in a unique pharmaceutical form containing the two active ingredients - ledit médicament se présente sous la forme de gélules, de solutions ou émulsions buvables, de granulés, de gels, de poudres, de tablettes, de comprimés, d'onguents, de dispositifs transdermiques, de suppositoires, ou de solutions pour administration par voie nasale ou pulmonaire.  - Said medicament is in the form of capsules, oral solutions or emulsions, granules, gels, powders, tablets, tablets, ointments, transdermal devices, suppositories, or solutions for administration by route nasal or pulmonary.
FR9801690A 1998-02-12 1998-02-12 Use of a combination for treating e.g. lack of sexual desire, failure to reach orgasm or decrease or absence of vaginal lubrication Pending FR2774594A1 (en)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9801690A FR2774594A1 (en) 1998-02-12 1998-02-12 Use of a combination for treating e.g. lack of sexual desire, failure to reach orgasm or decrease or absence of vaginal lubrication
FR9812172A FR2774593B1 (en) 1998-02-12 1998-09-29 OBTAINING A MEDICINE TO COMBAT FEMALE SEXUAL DYSFUNCTIONS
DE69904697T DE69904697D1 (en) 1998-02-12 1999-02-12 COMPOSITION OF ALPHA ADRENERGIES ANTAGONISTS WITH NITROGEN OXIDE DONORS FOR TREATING SEXUAL FUNCTIONAL DISORDERS IN WOMEN
BR9907896-1A BR9907896A (en) 1998-02-12 1999-02-12 "combination of an alpha-adrenergic antagonist and a nitrogen oxide donor agent for the treatment of female sexual dysfunction"
JP2000531169A JP2002502876A (en) 1998-02-12 1999-02-12 Combination of an alpha-adrenergic antagonist and a nitric oxide donor for the treatment of female sexual dysfunction
EP99903744A EP1052993B1 (en) 1998-02-12 1999-02-12 Combination of an alpha-adrenergic antagonist and a nitrogen oxide donor for treating female sexual dysfunction
TR2000/02322T TR200002322T2 (en) 1998-02-12 1999-02-12 Nitrogen oxide donor agent and an antagonist alpha-adrenergic combination for the treatment of female sexual disorders.
PCT/FR1999/000318 WO1999040917A1 (en) 1998-02-12 1999-02-12 Combination of an alpha-adrenergic antagonist and a nitrogen oxide donor for treating female sexual dysfunction
US09/601,629 US20030152643A1 (en) 1998-02-12 1999-02-12 Combination of an alpha-adrenergic antagonist and a nitrogen oxide donor for treating female sexual dysfunctions
AT99903744T ATE230265T1 (en) 1998-02-12 1999-02-12 COMPOSITION OF ALPHA-ADRENERGIC ANTAGONISTS WITH NITROGEN OXIDE DONORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL FUNCTION DISORDERS IN WOMEN
AU24293/99A AU2429399A (en) 1998-02-12 1999-02-12 Combination of an alpha-adrenergic antagonist and a nitrogen oxide donor for treating female sexual dysfunction

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9801690A FR2774594A1 (en) 1998-02-12 1998-02-12 Use of a combination for treating e.g. lack of sexual desire, failure to reach orgasm or decrease or absence of vaginal lubrication

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2774594A1 true FR2774594A1 (en) 1999-08-13

Family

ID=9522898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9801690A Pending FR2774594A1 (en) 1998-02-12 1998-02-12 Use of a combination for treating e.g. lack of sexual desire, failure to reach orgasm or decrease or absence of vaginal lubrication

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2774594A1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005172A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Zonagen, Inc. Methods for modulating the human sexual response
US5492911A (en) * 1991-05-27 1996-02-20 Christian Stief Linsidomine for the treatment for erectile dysfunctions
WO1996032118A1 (en) * 1995-04-10 1996-10-17 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
WO1997027749A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Nitromed, Inc. NITROSATED AND NITROSYLATED α-ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND THEIR USES

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5492911A (en) * 1991-05-27 1996-02-20 Christian Stief Linsidomine for the treatment for erectile dysfunctions
WO1995005172A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Zonagen, Inc. Methods for modulating the human sexual response
WO1996032118A1 (en) * 1995-04-10 1996-10-17 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
WO1997027749A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Nitromed, Inc. NITROSATED AND NITROSYLATED α-ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND THEIR USES

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tam et al. Yohimbine: a clinical review
US6100286A (en) Methods and formulations for modulating the human sexual response
US20100267735A1 (en) Methods and compositions to enhance the efficacy of phosphodiesterase inhibitors
EP1001775B1 (en) Medicine containing yohimbine and arginine for treating erectile dysfunction
EP1052993B1 (en) Combination of an alpha-adrenergic antagonist and a nitrogen oxide donor for treating female sexual dysfunction
EP1137420B1 (en) Use of a combination of a purine and a nitrogen monoxide donor for preventing or treating sexual dysfunction
FR2812812A1 (en) MEDICINE INTENDED IN PARTICULAR TO COMBAT SEXUAL DYSFUNCTIONS
WO1997035574A1 (en) Composition containing milnacipran and idazoxan for use as a combined pharmaceutical preparation
de Mey Opportunities for the treatment of erectile dysfunction by modulation of the NO axis-alternatives to sildenafil citrate
FR2774594A1 (en) Use of a combination for treating e.g. lack of sexual desire, failure to reach orgasm or decrease or absence of vaginal lubrication
FR2579893A1 (en)
BE1009851A3 (en) Pharmaceutical composition for the treatment of headaches and use of same
US20100311785A1 (en) Combination Therapy For Modulating The Human Sexual Response
FR2748658A1 (en) USE OF "ALPHA-BLOCKING" COMPOUNDS, IN PARTICULAR MOXISYLYTE AND / OR DERIVATIVES THEREOF, FOR THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTIONS BY TRANSMUCOSAL BALAN
FR3012039A1 (en) MEDICINE OR DIETETIC PRODUCT AND USE THEREOF FOR PREVENTING OR TREATING SEXUAL DYSFUNCTIONS IN MAN AND WOMEN
FR2900337A1 (en) USE OF ALVERINE FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTIONS
FR2984165A1 (en) TREATMENT OF MIGRAINE CRISES, IN PARTICULAR VASCULAR ALGIAS OF THE FACE
Yoram et al. Oral pharmacotherapy in erectile dysfunction
FR2916142A1 (en) PHARMACEUTICAL FORM COMPRISING (10 - [(3S) -1-AZABICYCLO [2.2.2] OCT-3-YLMETHYL] -10H-PHENOTHIAZINE PRESENTING IN AN APPROPRIATE FORM FOR ADMINISTRATION OF A DAILY DOSE UNDER BETWEEN 1 AND 3 MG
Vardi et al. Cardiovascular effects of oral pharmacotherapy in erectile dysfunction
MODERATE 164A ASH XI ABSTRAcrS AJH-APRIL 1996-VOL. 9, NO. 4, PART 2
MXPA00000067A (en) Medicine containing yohimbine and arginine for treating erectile dysfunction