FR2763067A1 - New phenyl oxadiazolone derivatives are 5-HT4 receptor ligands - Google Patents

Abstract

5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives of formula (I) and their salts are new. R1 = H, 1-4C alkyl or 3-7C cycloalkylmethyl; X1 = H, halo or 1-4C alkoxy; or -OR1+X1 = -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)2-O- or -O-(CH2)3-O-; X2 = H, amino or -NHCOOR; R = 1-4C alkyl or phenyl(1-2C)alkyl; X3 = H or halo; n = 0-3; Het = pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl (optionally 4-substituted by OH, amino, dimethylamino, acetylamino, methyl sulphonyl amino, carbamoyl, phenyl, phenylmethyl or 1H-imidazol-4-yl), 1H-hexahydroazepin-1-yl, 8-azabicyclo3.2.1oct-8-yl, 4-(phenylmethyl)piperazin-1-yl, 4-methyl-hexahydro-1,4-diazepin-1-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl, 1-azabicyclo2.2.2oct-3-yl or the Cl, Br, I, methylsulphonyl or 4-methylphenylsulphonyl salt of 1-azabicyclo2.2.2oct-3-yl (1-substituted by Y); Y = H, 1-6C alkyl, or phenyl(1-4C)alkyl.

Description

sal 'anbTaigwAsv uel9 aInDglow el ap aisaa ne 9TI qsa auevo -['Z,sal 'anbTaigwAsv uel9 aInDglow el ap aisaa ne 9TI qsa auevo - [' Z,

']ODDADTqeze-1 aIDD I IlanbaI ied auoqaeD ap auioerq alAuoglns lÀuaqdlÀqlgw-9 no alÀuo;lnsliqAtuw adnoa6 un no 'apoT,p SE no awoaq ap alduwaxa ied 'aua6oieTq,p awoe un aquasqadaj z la 'aIXle(D-D) iugqd no aTXJ{e(9 D-D) adnoi6 un no au.a5oapAq,p auwoe un ajuasgadaz X E no I 'o aqwou al aeuasaidai u aua6Boieq,p no au.a6oalpq,p awole un auassaadaa EX Oú aliXe (<D-D) iugqd no aIX{ei (bD-n) adnoa6 un auasdad % allanbeIl suep ZODHN- aleauga aInwao; ap adnoi6 un no ouTme adnoa6 un 'au.aBoapXt,p awmoe un ajuasgadaa zX  '] ODDADTqeze-1 aIDD I IlanbaI ied auoqaeD ap auioerq alAuoglns lAuaqdlAqlgw-9 no alÀuo; lnsliqAtuw adnoa6 a no' apoT, p SE no awoaq ap alduwaxa ied 'to TQ, p awoe an aquasqadaj z the' aIXle (DD) iugqd no aXJ {e (9 DD) gives a no. a5oapAq, pauwoe a ajuasgadaz XE no I 'oaqwou al aeuasaidai u aua6Boieq, p no au.a6oalpq, p awole a auassaadaa EX where aliXe (<DD) iugqd no aix {ei (bD-n) adnaα6 a auasdad% allanbeIl suep ZODHN- aleauga aInwao; ap adnoi6 a noT oTme adoated a 'au.aBoapXt, p awmoe a ajuasgadaa zX

-OE(HD)O- no -O(Z(HD)O-' -(ZHD)O- -7z(?HD)O-  -OE (HD) O- no -O (Z (HD) O- '- (ZHD) O- -7z (? HD) O-

-OrHDO- alnu=o; ap adnoa6 un alqwasua uauauasadaa IX la UO SZ uaTq no 'au.aBoapÀq,p awoje un ajuasgadaa IX aIXg gtuIXieoIoO(L&D-[) no aIIX:e((D-D) adnoz5 un no aua6Bo-p t,p auoie un aquasaidaez T saiianbsal suep salnuLio;  -OrHDO-alnu = o; ap adnaa6 an alqwasua uauauasadaa IX the UO SZ uaTq no 'au.aBoapÀq, p awoje a ajuasgadaa IX aIXg gtuIXieoIoO (L & D- [) no aIIX: e ((DD) adnoz5 a no aua6Bo-p t, p au a aquasaidaez T saiianbsal suep salnuLio;

0 00 0

-OZ (qI) ^= @ ( rHD)-Nz9X x EX si (eI) N u HD)-N1 0 sazTPeuaazenb smunTuoume, p slas ap auLio; snos juos sIT,nbs-ol (qI) aleaue6 aIn=uo; el. la aseq ap 9eil. quos sTf,nbsiol (eI) aIeagua6 alnwuo; el e quapuodga uoTquaAui, l ap sasoduwo saq 5 anbT.nadevaqq ua uoT-evDldde anal la uoTleaedazd [naI 'auo- (HE) z-IozeTPexo-9' ú '- (IXIeX-ú-Do [' ' Z] OID DI, q -eze-, )-ú ap SgaIvrip sap aCqo anod e uoT!uaAuT ajuaspad eI  -OZ (qI) ^ = @ (rHD) -Nz9X x EX if (eI) N u HD) -N1 0 sazTPeuaazenb smunTuoume, p slas ap auLio; snos sIT, nbs-ol (qI) aleaue6 aIn = uo; el. the aseq ap 9eil. quos sTf, nbsiol (eI) aIeagua6 alnwuo; el e quapuodga uoTquaAui, the ap sasoduwo saq 5 anbT.nadevaqq uaT-evDldde anal the uoTleaedazd [naI 'auo (HE) z-IozeTPexo-9' ú '- (IXIeX-ú-Do [' 'Z] OID DI , q -eze-,) -u ap SgaIvrip sap aCqo anod e uoT! uaAuT ajuaspad eI

L9OE9LZIL9OE9LZI

L90ú9LZL90ú9LZ

composés de l'invention peuvent exister à l'état d'énantio-  compounds of the invention may exist in the enantiomeric state.

mères purs ou de mélanges d'énantiomères.  pure mothers or mixtures of enantiomers.

Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon un procédé illustré par le schéma qui suit. On fait réagir un ester de formule générale (II), dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis ci-dessus et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, avec l'hydrate10 d'hydrazine, en l'absence de solvant ou dans un solvant polaire protique, par exemple l'éthanol, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III) dont on obtient la cycli- sation en oxadiazole de formule générale (IV) soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, par exemple le15 dioxane, soit au moyen de chloroformiate de phényle, dans un  The compounds of general formula (I) may be prepared according to a process illustrated by the following scheme. An ester of general formula (II) in which R 1, X 1, X 2 and X 3 are as defined above and R 3 is methyl or ethyl, with hydrazine hydrate, are reacted in the absence of solvent or in a protic polar solvent, for example ethanol, to obtain a hydrazide of general formula (III) which is cyclized in oxadiazole of general formula (IV) or by means of phosgene, in an aprotic solvent, for example, dioxane, or by means of phenyl chloroformate, in a

solvant aprotique, par exemple le toluène.  aprotic solvent, for example toluene.

Lorsque, dans la formule générale (II), X2 représente un groupe amino, ce dernier réagit avec le phosgène, et on estérifie le produit obtenu avec un alcool de formule  When, in the general formula (II), X 2 represents an amino group, the latter reacts with phosgene, and the product obtained is esterified with an alcohol of formula

générale ROH, dans laquelle R est défini comme ci-dessus, le groupe amino étant ainsi protégé par un groupe -CO2R.  wherein RO is defined as above, wherein the amino group is protected by a -CO 2 R group.

On fait ensuite réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un alcool de formule générale (V), dans laquelle n est tel que défini cidessus, en présence de triphénylphosphine25 et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant aprotique,  The oxadiazole of general formula (IV) is then reacted with an alcohol of general formula (V), in which n is as defined above, in the presence of triphenylphosphine and ethyl azodicarboxylate, in an aprotic solvent,

par exemple le têtrahydrofurane.for example tetrahydrofuran.

Lorsque X2 est un groupe -NHCO2R, on peut, si on le désire,  When X2 is a group -NHCO2R, it can, if desired,

éliminer le groupe protecteur en milieu acide.  remove the protecting group in acidic medium.

On obtient un composé de formule générale (Ia) qu'on peut, si on le désire, transformer en ammonium quaternaire de formule générale (Ib) par action d'un composé de formule générale Y-Z, dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel que l'éthanol ou l'acétone, à une  A compound of general formula (Ia) is obtained which can, if desired, be converted into a quaternary ammonium of general formula (Ib) by the action of a compound of general formula YZ, wherein Y and Z are as defined above, in a solvent such as ethanol or acetone, at a

température de 20 à 80 C, selon le solvant.  temperature of 20 to 80 C, depending on the solvent.

Les esters de départ de formule générale (II) et/ou les acides correspondants sont décrits notamment dans les demandes de brevets EP0231139, EP-0234872, WO-8403281,  The starting esters of general formula (II) and / or the corresponding acids are described in particular in patent applications EP0231139, EP-0234872, WO-8403281,

WO-9316072 et WO-9419344.WO-9316072 and WO-9419344.

Schéma x3 x 2 OR 3 ORi x X3 x3 (II) lo 2A x  Diagram x3 x 2 OR 3 ORi x X3 x3 (II) lo 2A x

J N ( IIV>J N (IIV>

H| %C(V)H | % C (V)

3 0 N-HO.(CH) n -n X3 x X 4_A_'N ( CH,2) n X2 0>Z- C)Y(Ib) I N  N-HO. (CH) n-n X 3 x X 4 A [N (CH 2) n X 2 0> Z-C) Y (Ib) I N

N N'(CH2) YN N '(CH2) Y

X1 Les alcools de formule générale (V) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon toutes méthodes  X1 Alcohols of general formula (V) are commercially available or can be prepared by any method

connues, par exemple celles décrites dans Synthetic Communi-  known, for example those described in Synthetic Communi-

cations (1992) 22(13) 1895-1911 et dans Khim. Geterosikl.  cations (1992) 22 (13) 1895-1911 and in Khim. Geterosikl.

Soedin. (1992) 11 1509-1512. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de  Soedin. (1992) 11 1509-1512. The following examples illustrate in detail the preparation of

quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé-  some compounds according to the invention. Microanalyses

mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau  The IR and NMR spectra confirm the structures of the compounds obtained. The numbers of the compounds indicated in parentheses in the titles correspond to those of the table

donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-"  given further. In the names of the compounds, the dash "-"

fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la cou-  part of the word, and the hyphen "_" is only used for

pure en fin de ligne; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni  pure at the end of the line; it is to be deleted in the absence of a break, and must not be replaced by a normal dash or

par un espace.by a space.

Exemple 1 (Composé N 11).Example 1 (Compound N 11).

(S)-[2-Chloro-4-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo-4,5-  (S) - [2-Chloro-4- [4- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -5-oxo-4,5-

dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle. 1.1. Hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxyben_ zoique. Dans un réacteur de 1 1 on introduit 51,5 g (0,239 mole) de 4-amino-5-chloro2-méthoxybenzoate de méthyle en suspension dans 460 ml d'éthanol. On ajoute, en 15 min, 119 g (2,39 moles) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au  phenylmethyl dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -5-methoxyphenyl] carbamate. 1.1. 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid hydrazide. 51.5 g (0.239 mol) of methyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate suspended in 460 ml of ethanol are introduced into a reactor of 1 l. 119 g (2.39 mol) of hydrazine hydrate are added over 15 minutes and the mixture is heated to

reflux pendant 15h.reflux for 15h.

On refroidit le mélange à l'aide d'un bain de glace, on collecte le précipité par filtration, on le rince à l'éthanol  The mixture is cooled with an ice bath, the precipitate is collected by filtration, rinsed with ethanol

et on le sèche sous pression réduite à 80 C pendant 2h30.  and it is dried under reduced pressure at 80 ° C. for 2 h 30 min.

On obtient ainsi 47,5 g de produit.47.5 g of product are thus obtained.

Point de fusion: 211 C.Melting point: 211 C.

1.2. [2-Chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-  1.2. [2-Chloro-5-methoxy-4- (5-oxo-4,5-dihydro-3,4

oxadiazol-2-yl)phényl]carbamate de phénylméthyle.  phenylmethyl oxadiazol-2-yl) phenyl] carbamate.

Dans un réacteur de 3 1 on ajoute, goutte à goutte, en  In a reactor of 3 liters, dropwise,

l'espace d'une heure, à température ambiante et sous agi-  for one hour, at room temperature and under

tation magnétique, 461 ml (0,875 mole) d'une solution de  magnetic solution, 461 ml (0.875 mole) of a solution of

phosgène 1,93M dans le toluène, à une suspension de 37,7 g (0,175 mole) d'hydrazide de l'acide 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoique dans 1200 ml de dioxanne.  phosgene 1.93M in toluene, to a suspension of 37.7 g (0.175 mol) of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid hydrazide in 1200 ml of dioxane.

On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, puis on le chauffe à 80 C pendant lh. On chasse l'excès de phosgène par passage d'un courant d'argon à cette température pendant 2h. On ajoute alors 72 ml (0,7 mole) d'alcool benzylique et on continue à chauffer pendant lh à 100 C. On10 refroidit, on concentre sous pression réduite et on triture le résidu dans l'éther isopropylique. On recueille le solide par filtration et on le sèche. On obtient ainsi 60,3 g de produit.  The mixture is stirred at ambient temperature overnight and then heated at 80 ° C. for 1 hour. The excess phosgene is removed by passing a stream of argon at this temperature for 2 hours. Benzyl alcohol (72 ml, 0.7 mole) is then added and heating is continued for 1 hour at 100 ° C. It is cooled, concentrated under reduced pressure and the residue is triturated in isopropyl ether. The solid is collected by filtration and dried. This gives 60.3 g of product.

Point de fusion: 214 C.Melting point: 214 C.

1.3. (S)-[2-Chloro-4-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo-  1.3. (S) - [2-Chloro-4- [4- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -5-oxo-

4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-  4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -5-

méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle. Dans un ballon tricol de 250 ml on place 3,6 g (9,6 mmoles)  phenylmethyl methoxyphenyl] carbamate. In a three-necked flask of 250 ml, 3.6 g (9.6 mmol) are placed

de [2-chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-  [2-Chloro-5-methoxy-4- (5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazole)

2-yl)phényl]carbamate de phénylméthyle, 1,3 g (13 mmoles) de triphénylphosphine et 1,27 g (10 mmoles) de (R)-l-azabi cyclo[2.2. 2]octan-3-ol dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2,19 ml (14 mmoles) d'azodicarboxylate d'éthyle tout en agitant le mélange à 100 C, on poursuit l'agitation à 0OC pendant 1 h puis à température ambiante pendant 18 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on ajoute 4 ml d'éthanol  Phenylmethyl 2-yl) phenyl] carbamate, 1.3 g (13 mmol) of triphenylphosphine and 1.27 g (10 mmol) of (R) -1-azabicyclo [2.2. 2] octan-3-ol in 100 ml of tetrahydrofuran, 2.19 ml (14 mmol) of ethyl azodicarboxylate are added while stirring the mixture at 100 ° C., the stirring is continued at 0 ° C. for 1 h and then at 0 ° C. room temperature for 18 h. The solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in ethyl acetate and 4 ml of ethanol are added.

chlorhydrique 4M, on recueille le précipité formé par filtra-  4M hydrochloric acid, the precipitate formed by filtration is collected.

tion, on le rince avec de l'acétone et de l'éther diisopro pylique, on reprend le solide avec 20 ml d'eau, on ajoute une solution d'ammoniaque aqueuse jusqu'à pH=10, on extrait avec du chloroforme, on sèche la phase organique, on évapore le solvant sous pression réduite, et on triture le résidu dans  rinse with acetone and diisopropyl ether, the solid is taken up with 20 ml of water, an aqueous ammonia solution is added until pH = 10, the mixture is extracted with chloroform, the organic phase is dried, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is triturated

de l'éther diisopropylique.diisopropyl ether.

On obtient 2,9 g de produit.2.9 g of product are obtained.

Point de fusion: 194 C [a]D = -20,1 (c=l, CHCl3).  Melting point: 194 C [a] D = -20.1 (c = 1, CHCl 3).

Exemple 2 (Composé N 2).Example 2 (Compound N 2).

Chlorhydrate de (S)-5-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3- (1azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.  (S) -5- (4-Amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) hydrochloride -one.

Dans un ballon de 100 ml on introduit 2,5 g (7,1 mmoles) de  In a 100 ml flask, 2.5 g (7.1 mmol) of

(S)-[2-chloro-4-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo-4,5-  (S) - [2-chloro-4- [4- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -5-oxo-4,5-

dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5-méthoxyphényl]carbamate de phénylméthyle dans 20 ml d'acide acétique, on refroidit la solution à 10 C, on ajoute, goutte à goutte, 20 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acétique et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau, on lave la solution trois fois au chloro forme, on ajoute une solution d'ammoniaque aqueuse et on extrait au chloroforme. On sèche la phase organique, on évapore le solvant sous pression réduite, et on triture le  Phenylmethyl dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -5-methoxyphenyl] carbamate in 20 ml of acetic acid, the solution is cooled to 10 ° C., 20 ml of acid are added dropwise. hydrobromic acid at 33% in acetic acid and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in water, the solution is washed three times with chloroform, an aqueous ammonia solution is added and the mixture is extracted with chloroform. The organic phase is dried, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is triturated.

résidu dans l'acétone.residue in acetone.

On obtient ainsi 1,1 g de produit sous forme de base.  There is thus obtained 1.1 g of product in base form.

Point de fusion: 212 C.Melting point: 212 C.

On dissout 1,05 g de base dans 15 ml d'éthanol et on ajoute rapidement 0, 9 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol 3,4M, on refroidit le mélange, on recueille le précipité par filtration, on le rince à l'éthanol et à  1.05 g of base is dissolved in 15 ml of ethanol and 0.9 ml of a solution of hydrochloric acid in 3.4M ethanol is added rapidly, the mixture is cooled, the precipitate is collected by filtration, it is rinsed with ethanol and

l'éther diéthylique, et on le lyophilise.  diethyl ether, and freeze-dried.

On obtient 1,03 g de solide blanc.1.03 g of white solid is obtained.

Point de fusion: 258 C [a]20= +18,9 (c=l, H2O).  Melting point: 258 ° C [α] 20 = + 18.9 (c = 1, H2O).

Exemple 3 (Composé N 3).Example 3 (Compound N 3).

Chlorhydrate de (R)-5-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-  (R) -5- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -hydrochloride

(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.  (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -l, 3,4-oxadiazol-2 (3H) -one.

A partir de [2-chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-  From [2-chloro-5-methoxy-4- (5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-

oxadiazol-2-yl)phényl]carbamate de phénylméthyle et de (S)-1-  phenylmethyl and (S) -1- oxadiazol-2-yl) phenyl] carbamate

azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol, et en opérant selon les méthodes décrites aux exemples 1.3 et 2, on obtient le composé sous  azabicyclo [2.2.2] octan-3-ol, and operating according to the methods described in Examples 1.3 and 2, the compound

forme de chlorhydrate.form of hydrochloride.

Point de fusion: 262 C [ia]20= -19,7 (c=1, H20).  Melting point: 262 C [ia] 20 = -19.7 (c = 1, H 2 O).

Exemple 4 (Composé N 4).Example 4 (Compound N 4).

Chlorhydrate de (R/S)-5-(4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényl)-3- (1azabicyclo[2.2.2]oct-3-ylméthyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- one.  (R / S) -5- (4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl) -3- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-ylmethyl) -1,3,4-oxadiazol-2 hydrochloride ( 3H) - one.

A partir de [2-chloro-5-méthoxy-4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4- oxadiazol-2yl)phényl]carbamate de phénylméthyle et de (R/S)-1-azabicyclo[2.2. 2]octane-3-méthanol, et en opérant selon les méthodes décrites aux exemples 1.3 et 2, on obtient  From phenylmethyl [2-chloro-5-methoxy-4- (5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] carbamate and (R / S) -1- azabicyclo [2.2. 2] octane-3-methanol, and operating according to the methods described in Examples 1.3 and 2, we obtain

le composé sous forme de chlorhydrate.  the compound in the form of hydrochloride.

Point de fusion: >165 C.Melting point:> 165 C.

Exemple 5 (Composé N 12).Example 5 (Compound N 12).

(R)-[6-Chloro-8-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo-4,5-  (R) - [6-Chloro-8- [4- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -5-oxo-4,5-

dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5- yl]carbamate de phénylméthyle.  Phenylmethyl dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl] carbamate.

5.1. 8-Amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate d'éthyle. Dans un ballon tricol de 2 1 contenant 772 ml d'éthanol refroidi à -40 C, sous agitation, on introduit lentement 23,5 g (0,198 mole) de chlorure de thionyle, on maintient  5.1. Ethyl 8-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate. In a 2 liter three-neck flask containing 772 ml of ethanol cooled to -40 ° C., while stirring, 23.5 g (0.198 mol) of thionyl chloride are slowly introduced, the mixture is maintained

l'agitation à cette température pendant lh, on ajoute lente-  stirring at this temperature for lh, slowly add

ment, en 15 min, 38,6 g (0,198 mole) d'acide 8-amino-2,3-  in 15 min, 38.6 g (0.198 moles) of

dihydro-l,4-benzodioxine-5-carboxylique en solution dans  dihydro-1,4-benzodioxin-5-carboxylic acid solution in

ml d'éthanol, et on laisse le mélange revenir à tempé-  ml of ethanol, and the mixture is allowed to warm to

rature ambiante pendant une nuit.room temperature overnight.

On le chauffe au reflux pendant 4h, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et  It is heated under reflux for 4 hours, the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up with water and

du carbonate de sodium et on l'extrait avec du chloroforme.  sodium carbonate and extracted with chloroform.

Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique on  After washing, drying and evaporation of the organic phase

obtient 34,06 g d'ester sous forme de solide blanc.  34.06 g of ester are obtained in the form of a white solid.

Point de fusion: 112 C.Melting point: 112 C.

5.2. 8-Amino-7-chloro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxine-5-car_  5.2. 8-Amino-7-chloro-2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5-car_

boxylate d'éthyle.ethyl boxylate.

Dans un ballon de 1 1 on introduit 37 g (0,165 mole) de 8-amino-2,3dihydro-l,4-benzodioxine-5-carboxylate d'éthyle en solution dans 370 ml de dioxane, on ajoute, à température ambiante et sous agitation magnétique, 23,2 g (0,174 mole) de N-chlorosuccinimide et on maintient l'agitation pendant une nuit. On dilue le mélange à l'eau, on l'extrait à l'acétateS d'éthyle et, après traitement habituel de la phase organique, on obtient 42 g de composé qu'on recristallise dans un  1 g of 37 g (0.165 mol) of ethyl 8-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate in solution in 370 ml of dioxane are added, at room temperature and at room temperature. with magnetic stirring, 23.2 g (0.174 mol) of N-chlorosuccinimide and stirring is maintained overnight. The mixture is diluted with water, extracted with ethyl acetate and, after usual treatment of the organic phase, 42 g of compound are obtained which is recrystallized from a brine.

mélange d'éther diéthylique et d'éther diisopropylique.  mixture of diethyl ether and diisopropyl ether.

Point de fusion: 105-106 C.Melting point: 105-106 C.

5.3. Hydrazide de l'acide 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-  5.3. Hydrazide of 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-

benzodioxine-5-carboxylique. Dans un réacteur de 1 1 on introduit 38,4 g (0,149 mole) de 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5carboxylate d'éthyle en suspension dans 150 ml d'éthanol, on ajoute, en 15 min, 149 g (2,98 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe  benzodioxin-5-carboxylic acid. Into a 1 l reactor, 38.4 g (0.149 mol) of ethyl 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carboxylate are introduced in suspension in 150 ml of ethanol. 149 g (2.98 moles) of hydrazine hydrate are added over 15 minutes and heated.

le mélange au reflux pendant lh.refluxing for 1h.

On le refroidit à l'aide d'un bain de glace,, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éthanol et on le  It is cooled with an ice bath, the precipitate is collected by filtration, washed with ethanol and filtered.

sèche sous pression réduite.dry under reduced pressure.

On obtient 33 g de composé.33 g of compound are obtained.

Point de fusion: 227-231 C.Melting point: 227-231 C.

5.4. [6-Chloro-8-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-  5.4. [6-Chloro-8- (5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) -

2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phényl_  Phenyl 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl] carbamate

méthyle.methyl.

Dans un réacteur de 1 1, à température ambiante et sous agi-  In a reactor of 1 liter, at room temperature and under stirring

tation magnétique, on introduit 32,6 g d'hydrazide de l'acide 8-amino-7chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylique et 330 ml de dioxane, on ajoute à cette suspension, goutte à goutte, et en l'espace d'une heure et demie, 310 ml (0,4 mole) d'une solution de phosgène 0,193M dans le toluène, on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit et  32.6 g of 8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-carboxylic acid hydrazide and 330 ml of dioxane are added to this suspension, dropwise. dropwise, and over an hour and a half, 310 ml (0.4 mole) of a 0.193 M phosgene solution in toluene, the mixture is stirred at room temperature overnight and

on le chauffe au reflux pendant 5h.it is refluxed for 5 hours.

On chasse l'excès de phosgène à cette température par passage d'un courant d'argon pendant 2h, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec ml d'alcool benzylique, on le chauffe à 100 C pendant une nuit, on refroidit le mélange, on le concentre sous pression  Excess phosgene is removed at this temperature by passing a stream of argon for 2 hours, the mixture is cooled, concentrated under reduced pressure, the residue is taken up with ml of benzyl alcohol and heated to 100.degree. Overnight, the mixture is cooled and concentrated under pressure

réduite et on triture le résidu dans l'éther diisopropylique.  reduced and the residue triturated in diisopropyl ether.

Après filtration et séchage on obtient 52,6 g de composé.  After filtration and drying, 52.6 g of compound are obtained.

Point de fusion: 230 C.Melting point: 230 C.

5.5. (R) - [6-Chloro-8-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo-  5.5. (R) - [6-Chloro-8- [4- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -5-oxo

4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-1,4-  4,5-dihydro-l, 3,4-oxadiazol-2-yl] -2,3-dihydro-1,4

benzodioxin-5-yl]carbamate de phénylméthyle. A partir de [6-chloro-8(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-  phenylmethyl benzodioxin-5-yl] carbamate. From [6-chloro-8 (5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazole-2-

yl)-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl]carbamate de phényl méthyle et de (S)-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol, et en10 opérant selon la méthode décrite à l'exemple 1.3, on obtient  phenylmethyl and (S) -1-azabicyclo [2.2.2] octan-3-ol, yl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl] carbamate, and using the method described in example 1.3, we get

le composé sous forme de solide blanc.  the compound in the form of a white solid.

Point de fusion: 50 C.Melting point: 50 C.

Eemple 6 (Composé N 5).Eemple 6 (Compound N 5).

Bromhydrate de (R)-5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4- benzodioxin-5yl)-3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-1,3,4-  (R) -5- (8-Amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5yl) -3- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) hydrobromide 1,3,4

oxadiazol-2(3H)-one. Dans un ballon de 100 ml on introduit 3,0 g (5,8 mmoles) de  oxadiazol-2 (3H) -one. In a 100 ml flask, 3.0 g (5.8 mmol) of

(R)-[6-chloro-8-[4-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-oxo-4,5-  (R) - [6-chloro-8- [4- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -5-oxo-4,5-

dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-  dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl] -2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-5-

yl]carbamate de phénylméthyle, 30 ml d'acide acétique et 9 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique, et on agite le mélange pendant 1 h. On recueille le précipité par filtration, on le rince à l'éther diéthylique, on le reprend dans de l'eau, on lave la solution aqueuse à l'éther diéthylique, on évapore l'eau sous pression réduite, on triture le résidu dans l'éthanol, on le  phenylmethyl carbamate, 30 ml of acetic acid and 9 ml of 33% hydrobromic acid in acetic acid, and the mixture is stirred for 1 hour. The precipitate is collected by filtration, rinsed with diethyl ether, taken up in water, the aqueous solution is washed with diethyl ether, the water is evaporated off under reduced pressure and the residue is triturated. ethanol, it is

filtre et on le sèche. On obtient 1,72 g de composé.  filter and dried. 1.72 g of compound are obtained.

Point de fusion: 162 C [a]20= -28,7 (c=l, H20).  Melting point: 162 C [α] 20 = -28.7 (c = 1, H 2 O).

Exemple 7 (Composé N 6).Example 7 (Compound N 6).

Bromure de (R)-5-(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-l,4-benzo  (R) -5- (8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzo) bromide

dioxin-5-yl)-3-(1-butyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-  dioxin-5-yl) -3- (1-butyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] oct-3-yl) -

1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one.1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one.

Dans un ballon tricol de 25 ml on introduit 0,41 g (1,1 mmole) de (R)-5(8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-l,4-benzo  In a 25 ml three-necked flask was charged with 0.41 g (1.1 mmol) of (R) -5 (8-amino-7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzoate).

dioxin-5-yl)-3-(1-azabicyclo[2.2.21oct-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-  dioxin-5-yl) -3- (1-azabicyclo [2.2.21oct-3-yl) -l, 3,4-oxadiazol

2(3H)-one (obtenue à partir du bromhydrate de l'exemple précédent par traitement avec de la soude aqueuse puis extraction à l'acétonitrile) dans 6,2 ml d'éthanol, on ajoute 0,90 g (6,6 mmoles) de 1-bromobutane dans 12 ml d'éthanol, et on chauffe la suspension au reflux pendant 96 h. On refroidit le mélange à 0 C, on recueille le précipité par  2 (3H) -one (obtained from the hydrobromide of the preceding example by treatment with aqueous sodium hydroxide and then extraction with acetonitrile) in 6.2 ml of ethanol, is added 0.90 g (6.6 mmol) of 1-bromobutane in 12 ml of ethanol, and the suspension is refluxed for 96 hours. The mixture is cooled to 0 ° C., the precipitate is collected by

filtration et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 80/20 de chloro- forme et de méthanol. 10 On obtient 0,20 g de solide.  filtration and purified by column chromatography on silica gel eluting with 80/20 mixture of chloroform and methanol. 0.20 g of solid are obtained.

Point de fusion: 270-275 C (décomposition).  Melting point: 270-275 ° C (decomposition).

[a]20= -47,2 (c=l, DMSO).[α] 20 = -47.2 (c = 1, DMSO).

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les  The following table illustrates the chemical structures and

propriétés physiques de quelques composés de l'invention.  physical properties of some compounds of the invention.

TableauBoard

x X I X z N (Ib)x X I X z N (Ib)

N- (CH2) >YN- (CH2)> Y

xi \xi

OR1 SOR1 S

O N OR1 XI X 3 n Y Z Conf F (OC) [c=]2 1 OCH3 H NH2 Ci 0 H Cl R/S 250 (d) 2 OCH3 H NH2 Cl 0 H Cl S 258 +18,9 (c=l, H20) 3 OCH3 H NH2 Cl 0 H Cl R 262 -19,7 (c=1, H20) 4 OCH3 H NH2 Cl 1 H Cl R/S >165 -O(CH2) 20- NH2 Cl 0 H Br R 162 -28,7 (c=l1, H20) 6 -O(CH2)20- Nc -CH2)3CH3 Br R 270-275 -47,2 (c=1, DMSO) 7 - O(CH2) 20- NH2 Cl 0 -(CH2)2C6H5 Br R 245-255 -71,3 (c=l, DMSO) 8 OCH3 H H Cl 0 H Cl R 226-227 -16,4 (c=1, H20) 9 OCH3 H H Cl 0 H Cl S 226-227 +15,9 (c=1, H20) -o(CH2)2- H Cl 0 H Cl R 275-278 -8,8 (c=1, H20) 11 OCH3 H NHCO2CH2C6H5 Cl 0 - S 194 -20,1 (c=1, CHC13) w 12 -O (CH2) 20-NHCO2CH2C6H5 Cl 0 R 50 non déterminé o Danslescolonnes Y et Z, 1R5 o dt ermu né 0 -D  OR1 XI X 3 n YZ Conf F (OC) [c =] 2 1 OCH 3 H NH 2 Cl 2 Cl R / S 250 (d) 2 OCH 3 H NH 2 Cl 0 HCl S 258 + 18.9 (c = 1) , H20) 3 OCH 3 H NH 2 Cl 0 H Cl R 262 -19.7 (c = 1, H 2 O) OCH 3 H NH 2 Cl 1 H Cl R / S> 165 -O (CH 2) 20 -NH 2 Cl 0 H Br R 162 -28.7 (c = 11, H 2 O) 6 -O (CH 2) 20 -Nc -CH 2) 3 CH 3 Br R 270-275 -47.2 (c = 1, DMSO) 7-O (CH 2) 20 -NH 2 Cl 0 - (CH 2) 2 C 6 H 5 Br R 245-255 -71.3 (c = 1, DMSO) 8 OCH 3 HH Cl 0 H Cl R 226-227 -16.4 (c = 1, H 2 O) OCH 3 HH Cl 0 HCl S 226-227 +15.9 (c = 1, H 2 O) -o (CH 2) 2 HCl 0 HCl R 275-278 -8.8 (c = 1, H 2 O) 11 OCH 3 H NHCO 2 CH 2 C 6 H 5 Cl 0 - S 194 -20.1 (c = 1, CHCl3) w 12 -O (CH2) 20 -NHCO2CH2C6H5 Cl 0 R 50 not determined o In Y and Zcolumns, 1R5 or ermu ne 0 -D

Dans les colonnes Y et Z, "-" désignent un composé à l'état de base (formule générale la).  In columns Y and Z, "-" denotes a compound in the basic state (general formula la).

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont  The compounds of the invention have been the subject of tests which have

mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.  highlighted their interest as substances with therapeutic activities.

Les composés de l'invention ont été étudiés quant à leur affinité visà-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye selon la méthode décrite par Grossman et coll. dans Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618- 624. On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River, France) de10 300 à 400 g, on prélève les cerveaux, on excise les striata  The compounds of the invention have been studied for their affinity for 5-HT4 receptors in guinea pig striatum according to the method described by Grossman et al. in Br. J. Pharmacol. (1993) 109 618-624. Euthanasia of guinea pigs (Hartley, Charles River, France) from 300 to 400 g, the brains are removed, striata are excised.

et on les congèle à -80 C.and they are frozen at -80 C.

Le jour de l'expérience on décongèle le tissu à +4 C dans 33 volumes de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4 à 20 C), on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur PolytronTu, on centrifuge l'homogénat à 48000 g pendant 10 min, on récupère le culot, on le remet en suspension, on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions et on remet le culot final en suspension  On the day of the experiment, the tissue was thawed at +4 ° C. in 33 volumes of HEPES-NaOH buffer (50 mM, pH = 7.4 at 20 ° C.), homogenized using a PolytronTu mill, The homogenate is centrifuged at 48,000 g for 10 min, the pellet is recovered, resuspended, centrifuged again under the same conditions and the final pellet is resuspended.

dans du tampon HEPES-NaOH, à raison de 30 mg de tissu par ml.  in HEPES-NaOH buffer, at the rate of 30 mg of tissue per ml.

On fait incuber 100 di de cette suspension membranaire à 0 C pendant 120 min en présence de [3H]GR113808 (ligand décrit dans l'article cité, activité spécifique 80-85 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon HEPES-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en présence ou en absence de composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtre Whatman GF/B préalablement traité avec de la polyéthylèneimine à 0,1%, on rince chaque tube avec 4 ml de tampon à 0 C, on filtre de nouveau et on mesure la radioactivité retenue sur le filtre  100 μl of this membrane suspension are incubated at 0 ° C. for 120 min in the presence of [3 H] GR113808 (ligand described in the cited article, specific activity 80-85 Ci / mmol) in a final volume of 1 ml of HEPES buffer. -NaOH (50 mM, pH = 7.4), in the presence or absence of test compound. The incubation is stopped by filtration on Whatman GF / B filter pretreated with 0.1% polyethyleneimine, each tube is rinsed with 4 ml of 0 C buffer, filtered again and the radioactivity retained on the sample is measured. filtered

par scintigraphie liquide.by liquid scintigraphy.

On détermine la liaison non spécifique en présence de séro-  Nonspecific binding is determined in the presence of serum

tonine 30 iM. La liaison spécifique représente 90% de la  tonine 30 iM. The specific binding represents 90% of the

radioactivité totale récupérée sur le filtre.  total radioactivity recovered on the filter.

Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR113808 puis la CI50, concentration du composé testé qui  For each concentration of compound studied, the percent inhibition of the specific binding of [3H] GR113808 is determined, followed by the IC50 concentration of the test compound which

inhibe 50% de la liaison spécifique.  inhibits 50% of the specific binding.

Les CI50 des composés les plus actifs sont de l'ordre de nM. Les composés de l'invention ont aussi été étudiés quant à  The IC 50's of the most active compounds are of the order of nM. The compounds of the invention have also been studied as to

leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récep- teurs 5- HT4 dans l'oesophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. dans Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol.5 (1991) 343 439.  their agonist or antagonistic effects on 5-HT4 receptors in the rat esophagus according to the method described by Baxter et al. in Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol.5 (1991) 343-439.

On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 C oxygénée par un courant carbogène (95% 02 et 5% CO2), et on la connecte à  Male Sprague-Dawley rats weighing 300 to 450 g are used. A fragment of about 1.5 cm from the end part of the esophagus is rapidly removed, the muscular layer is removed, the inner muscular mucous membrane is opened longitudinally and mounted in an isolated organ vessel containing a Krebs solution. -Henseleit at 32 C oxygenated by a current (95% O2 and 5% CO2), and connected to

un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.  an isometric transducer at a basal tension of 0.5 g.

On induit une contraction du tissu par l'addition de 05 M de carbachol, on attend que la contraction se stabilise (15 min), puis on expose la préparation à la sérotonine (1 MM) afin de quantifier la relaxation maximale. On lave le tissu et, après une période de 20 min, on ajoute à nouveau 0,5 MM de carbachol, et on expose la préparation au composé à étudier, en concentrations cumulées croissantes de 0,1 à i AM. Les composés qui induisent une relaxation sont caractérisés  Contraction of the tissue is induced by the addition of 05 M carbachol, the contraction is expected to stabilize (15 min), and then the serotonin preparation (1 MM) is exposed to quantify the maximal relaxation. The tissue is washed and after a period of 20 min, 0.5 MM carbachol is added again, and the preparation is exposed to the test compound in increasing cumulative concentrations of 0.1 to 1 AM. Compounds that induce relaxation are characterized

comme des agonistes 5-HT4.as 5-HT4 agonists.

Pour les composés qui n'induisent pas de relaxation, la préparation est exposée à la sérotonine en concentrations cumulées croissantes, de 0, 1 nM jusqu'à une concentration induisant une relaxation maximale, et la courbe de relaxation due à la sérotonine, en présence du composé à étudier, est alors comparée à une courbe témoin établie en l'absence dudit composé. Si sa présence induit un déplacement de la courbe vers la droite, le composé étudié est caractérisé comme un  For compounds that do not induce relaxation, the preparation is exposed to serotonin in increasing cumulative concentrations, from 0, 1 nM to a concentration inducing maximal relaxation, and the relaxation curve due to serotonin, in the presence of the compound to be studied, is then compared to a control curve established in the absence of said compound. If its presence induces a displacement of the curve to the right, the studied compound is characterized as a

antagoniste 5-HT4.5-HT4 antagonist.

Les résultats des essais biologiques effectués sur les compo-  The results of the biological tests carried out on the compounds

sés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands des récepteurs sérotoninergiques de types 5-HT4, et qu'ils  of the invention show that they are 5-HT 4 serotonin receptor ligands, and that they

agissent comme des agonistes ou antagonistes.  act as agonists or antagonists.

Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les récepteurs -HT4 sont impliqués, que ce soit au niveau du système nerveux central, du système gastro-intestinal, du système  The compounds can therefore be used for the treatment and prevention of disorders in which the -HT4 receptors are involved, whether in the central nervous system, the gastrointestinal system, the system

cardio-vasculaire ou du système urinaire.  cardiovascular or urinary system.

Au niveau du système nerveux central, ces désordres et troubles comprennent notamment les troubles neurologiques et  In the central nervous system, these disorders and disorders include in particular neurological disorders and

psychiatriques tels que les troubles cognitifs, les psy-  mental disorders such as cognitive disorders, psychiatric

choses, les comportements compulsifs et obsessionnels et les états de dépression et d'anxiété. Les troubles cognitifs comprennent, par exemple, les déficits de mémoire et d'attention, les états de démence (démences séniles du type de la maladie d'Alzheimer ou démences liées à l'âge), les  things, compulsive and obsessive behaviors and states of depression and anxiety. Cognitive disorders include, for example, deficits in memory and attention, states of dementia (senile dementia of the type of Alzheimer's disease or age-related dementia),

déficiences cérébrales vasculaires, la maladie de Parkinson.  vascular cerebral deficiencies, Parkinson's disease.

Les psychoses comprennent, par exemple, la paranoïa, la schizophrénie, la manie et l'autisme. Les comportements compulsifs et obsessionnels comprennent, par exemple, les troubles alimentaires du type de la boulimie ou de la perte d'appétit. Les états de dépression et d'anxiété comprennent, par exemple, les anxiétés de type anticipatoire (avant intervention chirurgicale, avant traitement dentaire, etc), l'anxiété causée par la dépendance ou le sevrage d'alcool, de drogue, la manie, les désordres affectifs saisonniers, les  Psychoses include, for example, paranoia, schizophrenia, mania and autism. Compulsive and obsessive behaviors include, for example, eating disorders such as bulimia or loss of appetite. The states of depression and anxiety include, for example, anticipatory-type anxieties (before surgery, before dental treatment, etc.), anxiety caused by dependence or withdrawal from alcohol, drugs, mania, seasonal affective disorder,

migraines, les nausées.migraines, nausea.

Au niveau du système gastro-intestinal, ces désordres et troubles comprennent notamment les vomissements induits par un traitement médical, les troubles directs ou indirects de la gastromotilité de l'oesophage, de l'estomac ou des intestins, les maladies spécifiques comme la dyspepsie, l'ulcère, le reflux gastro-oesophagien, la flatulence, le syndrome du côlon irritable, les troubles de la sécrétion intestinale, les diarrhées, par exemple celles induites par  In the gastrointestinal system, these disorders and disorders include emesis induced by medical treatment, direct or indirect disorders of the gastromotility of the esophagus, stomach or intestines, specific diseases such as dyspepsia, ulcer, gastro-oesophageal reflux, flatulence, irritable bowel syndrome, intestinal secretions, diarrhea, for example those induced by

le choléra ou par le syndrome carcinoide.  cholera or carcinoid syndrome.

Au niveau du système cardio-vasculaire, ces désordres et  At the level of the cardiovascular system, these disorders and

troubles comprennent notamment les pathologies liées, direc-  disorders include, but are not limited to,

tement ou indirectement, aux arythmies cardiaques.  or indirectly, to cardiac arrhythmias.

Au niveau du système urinaire, ces désordres et troubles comprennent notamment les incontinences de toutes sortes, ainsi que leurs causes ou conséquences, par exemples les infections, les calculs ou les dommages rénaux.5 Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou10 injectables telles que sirops ou ampoules, timbres transdermiques, suppositoires, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration  In the urinary system, these disorders and disorders include in particular incontinence of all kinds, as well as their causes or consequences, for example infections, stones or kidney damage.5 The compounds of the invention may be presented in any form compositions suitable for enteral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions such as syrups or ampoules, transdermal patches, suppositories, etc., combined with suitable excipients, and dosed to enable an administration

journalière de 0,005 à 20 mg/kg.daily from 0.005 to 20 mg / kg.

Claims (4)

Revendicationsclaims 1. Composé, sous forme d'énantiomère pur ou d'un mélange d'énantiomères, répondant à la formule générale (Ia) ou (Ib) x3 N2 (Ia) /N  A compound, as a pure enantiomer or a mixture of enantiomers, having the general formula (Ia) or (Ib) x3 N2 (Ia) / N N'N' (CH2) XN'N '(CH2) X ORiR x X3 X2A / Z (Ib) z kNN. (CH2) Ns x R ORi O formules dans lesquelles R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou (C3C7)cycloalkylméthyle, X1 représente un atome d'hydrogène, ou bien OR1 et X1 représentent ensemble un groupe de formule -OCH20-, -O(CH2)2-, O(CH2)3-, -0 (CH2) 2 - ou -O(CH2)30-, X2 représente un atome d'hydrogène, un groupe amino ou un groupe de formule générale -NHCO2R dans laquelle R représente un groupe (Cl-C4)alkyle ou phényl(Cl-C2)alkyle, X3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, n représente le nombre 0, 1 ou 2, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou phényl(Cl-C4)alkyle, et Z représente un atome d'halogène ou un groupe méthylsulfonyle  ORiR x X3 X2A / Z (Ib) z kNN. Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkylmethyl group, X 1 represents a hydrogen atom, or OR 1 and X 1 together represent a group of formula -OCH20-, -O (CH2) 2-, O (CH2) 3-, -O (CH2) 2 - or -O (CH2) 30-, X2 represents a hydrogen atom, an amino group or a group of the general formula -NHCO2R wherein R represents a (C1-C4) alkyl or phenyl (C1-C2) alkyl group, X3 represents a hydrogen or halogen atom, n represents the number 0, 1 or 2, Y represents a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl or phenyl (C1-C4) alkyl group, and Z represents a halogen atom or a methylsulfonyl group ou 4-méthylphénylsulfonyle.or 4-methylphenylsulfonyl. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de formule générale (II) X3 x2  2. Process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that an ester of general formula (II) X 3 x 2 is reacted. X1 " OR3 <(II)X1 "OR3 <(II) O X OR1 dans laquelle R1, X1, X2 et X3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle,10 avec l'hydrate d'hydrazine, en l'absence de solvant ou dans un solvant polaire protique, par exemple l'éthanol, pour obtenir un hydrazide de formule générale (III) X3 x2 2  OXOR1 wherein R1, X1, X2 and X3 are as defined in claim 1 and R3 is methyl or ethyl, with hydrazine hydrate, in the absence of solvent or in polar protic solvent, for example ethanol, to obtain a hydrazide of general formula (III) X3 x2 2 NH (III)NH (III) X R 0Q OR1 dont on obtient la cyclisation en oxadiazole de formule générale (IV)  X R 0Q OR1 which is obtained cyclization oxadiazole of general formula (IV) x2 -x2 - NH (IV)NH (IV) OR1 soit au moyen de phosgène, dans un solvant aprotique, soit au moyen de chloroformiate de phényle, dans un solvant aprotique, puis on fait réagir l'oxadiazole de formule générale (IV) avec un alcool de formule générale (V) (V)  OR1 either by means of phosgene, in an aprotic solvent, or by means of phenyl chloroformate, in an aprotic solvent, then the oxadiazole of general formula (IV) is reacted with an alcohol of general formula (V) (V) HO (CH2)HO (CH2) dans laquelle n est tel que défini dans la revendication 1, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate d'éthyle, dans un solvant aprotique, pour obtenir un composé de formule générale (Ia) x3 xN N (Ia) N- (CH2) n X ORi et finalement, si on le désire, on transforme en ammonium quaternaire de formule générale (Ib)10 X N. (lb)  wherein n is as defined in claim 1, in the presence of triphenylphosphine and ethyl azodicarboxylate, in an aprotic solvent, to obtain a compound of general formula (Ia) x3xN N (Ia) N- (CH2) n X ORi and finally, if desired, is converted to quaternary ammonium of general formula (Ib) 10 X N. (Ib) X X N'N(CH) NYX X N'N (CH) NY xl OR1 O  xl OR1 O 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé3. Drug characterized in that it consists of a compound selon la revendication 1.according to claim 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.  4. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to claim 1, associated with an excipient.