FR2761065A1 - N- (ARGINYL) BENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des dérivés deThe subject of the present invention is derivatives of
N-(arginyl)benzènesulfonamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. N- (arginyl) benzenesulfonamide, their preparation and their therapeutic application.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I) o SO2NH R2 The compounds of the invention have the formula (I) o SO2NH R2
R3HN 2R3HN 2
-sR)-SR)
1A R4 N1A R4 N
/ NHR'/ NHR '
R N dans laquelle R, R1 et R'1 représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe (C1-C4)alcanoyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alca-20 noyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alkyle(C1-C4)alcanoyle, l'un au moins de R, R1 et R'1 étant un atome d'hydrogène, R2 représente soit un groupe pipéridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (Cl- C4)alkyle droit ou ramifié, hydroxy(C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, (C1-C4)alkylthio, trifluorométhyle, 2-fluoroéthoxy, 2,2,2- trifluoroéthoxy, (C3-C6)cycloalkyle ou =CYT [Y et T étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (Cl-C4)alkyle qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,30 cyano et -COOR', R' étant un groupe (C1-C4)alkyle], soit un groupe spiro[(C3-C6)cycloalkane-1,4'- pipéridin]-1-yle, soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, perfluro(C1-C4)alkyle ou (C3-C6)cycloalkyle et/ou en35 position 3 par un atome d'halogène, un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, perfluro(C1-C4)alkyle, (CH2)nOH ou Wherein R, R1 and R'1 each represent a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group, a (C1-C4) alkoxycarbonyl group or a phenyl (C1-C4) alkoxycarbonyl group, either a (C1-C4) alkanoyl group, a phenyl (C1-C4) alkanoyl group, or a phenyl (C1-C4) alkyl (C1-C4) alkanoyl group, at least one of R, R1 and R'1 being a hydrogen atom, R2 represents either a piperidin-1-yl group optionally substituted in the 4-position by a (C1-C4) straight or branched alkyl, hydroxy (C1-C4) alkyl, (C1- C4) alkoxy, cyano, (C1-C4) alkylthio, trifluoromethyl, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, (C3-C6) cycloalkyl or = CYT [Y and T being chosen independently of one another among the hydrogen and halogen atoms and the (C1-C4) alkyl groups which may be substituted by one or more halogen atoms, cyano and -COOR ', R' being a (C1-C4) alkyl group ], a spiro [(C3-C6) cycloalkane-1,4'-piperidin] -1-yl group, or a group 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl optionally substituted in the 4-position by a straight or branched (C1-C4) alkyl group, perfluro (C1-C4) alkyl or (C3-C6) cycloalkyl and / or in position 3 by a halogen atom, a straight or branched (C1-C4) alkyl group, perfluro (C1-C4) alkyl, (CH2) nOH or
(CH2)nCOOR' (n = 1 à 6), soit un groupe hexahydro-lH-azépin- (CH2) nCOOR '(n = 1 to 6), a hexahydro-1H-azepine group
1-yle, soit un groupe heptahydroazocin-1-yle, soit un groupe octahydrolH-azonin- 1 -yle, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 o R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4), R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et A représente soit un atome d'halogène, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, (Cl-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH20Rlo, -CH20COR10, - CH20CONR10oRl1, -COORo10, -CONR1oRl1, nitro, NRloR11, -NHCOR10o, - NH(CH2)qORlo et RloS(O-)m avec Rlo et Rl étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, m compris entre 0 et 2 et q compris entre 0 et 6, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe 1-yl, either a heptahydroazocin-1-yl group or an octahydrolH-azonin-1-yl group, R3 represents either a hydrogen atom, a straight or branched (C1-C5) alkyl group or a group - COR5 or R5 is a straight or branched (C1-C4) alkyl group, - (CH2) nOCH3, -CH2O (C2H40) nCH3, - (CH2) nCF3, - (CH2) nOH (n is 1 to 4), R4 represents either a hydrogen atom or a halogen atom and A represents either a halogen atom or a phenyl group optionally substituted with one or more substituents chosen from halogen atoms and (Cl-C4) alkyl groups straight or branched, (C 1 -C 4) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, formyl, -CH 2 R 10, -CH 2 COR 10, -CH 2 CONR 10 O RI 1, -COORO 10, -CONR 10 R 11, nitro, NR 10 R 11, -NHCOR 10 0, -NH (CH 2) qORlo and RloS (O-) m with Rlo and Rl each being independently of each other a hydrogen atom or a straight or branched (C1-C4) alkyl group, m between 0 and 2 and q between 0 and 6; , a heteroc ycle selected from pyridinyl, thienyl, furyl, pyrimidyl and thiazolyl groups said groups may be substituted as above, or a group
cyclo(C5-C8)alkyle.cyclo (C5-C8) alkyl.
La configuration de la partie acide aminé centrale o The configuration of the central amino acid part o
SO NH 1SO NH 1
RR
I 2 2I 2 2
est [S].is S].
Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de The compounds of the invention may exist in the form of
racémates ou d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomè- racemates or pure enantiomers or enantiomeric mixture
res. Ils peuvent également exister sous forme de bases libres res. They can also exist as free bases
ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. or pharmaceutically acceptable addition salts.
Toutes ces formes font partie de l'invention. All these forms are part of the invention.
Dans les schémas qui suivent P1, P2 et P3 représentent des groupes protecteurs tels que par exemple les groupes phénylméthoxycarbonyle, 1,1diméthyléthoxycarbonyle, In the following Schemes P1, P2 and P3 represent protective groups such as, for example, phenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylethoxycarbonyl,
4-méthoxy-2,5,6-triméthylphénylsulfonyle ou 2,2,5,7,8-pen- 4-methoxy-2,5,6-trimethylphenylsulfonyl or 2,2,5,7,8-pen-
taméthyl-6-chromansulfonyle. Selon l'invention, pour préparer les composés de formule (Ia) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R, R1 et R'1 sont chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe -COR5 o R5 est un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou 5 ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n taméthyl-6-chromansulfonyle. According to the invention, to prepare the compounds of formula (Ia) which correspond to the compounds of formula (I) in which R, R1 and R'1 are each a hydrogen atom, R3 represents a group -COR5 o R5 is a straight or branched (C1-C4) alkyl, - (CH2) nOCH3, -CH2O (C2H4O) nCH3, - (CH2) nCF3, - (CH2) nOH (n
égal 1 à 4), R2, R4 et A sont tels que définis précédemment, on peut utiliser le schéma 1. equal 1 to 4), R2, R4 and A are as defined above, can be used scheme 1.
On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle P1, P2, et P3 sont tels que définis précédemment avec un composé10 de formule (III) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment en présence d'un agent couplant comme par exemple l'hexafluorophosphate de [(benzotriazoll-yl)oxy]tris (diméthylamino)phosphonium et d'une base comme par exemple la N,N-diisopropyléthylamine et on obtient un composé de formule (IV) que l'on traite en milieu acide (XH), par exemple avec de l'acide chlorhydrique ou trifluoroacétique et on obtient un composé de formule (V) sous forme de sel que l'on condense - soit avec un composé de formule (VI) dans laquelle R5 est un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur), et R4 et A sont tels que définis précédemment en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane pour obtenir un composé de formule (VIII),25 soit avec un composé de formule (VII) dans laquelle R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, - (CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur), et R4 et A sont tels que définis précédemment en présence d'une base comme la triéthylamine et30 on obtient un composé que l'on traite par un courant d'ammoniac gazeux pour obtenir un composé de formule (VIII), puis on déprotège la fonction guanidine du composé de formule (VIII) dans des conditions classiques, par exemple par hydrogènation en milieu acide, par traitement à l'acide A compound of formula (II) in which P1, P2, and P3 are as defined above is reacted with a compound of formula (III) wherein R2 is as previously defined in the presence of a coupling agent such as, for example, [(benzotriazol-yl) oxy] tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate and a base such as for example N, N-diisopropylethylamine and a compound of formula (IV) is obtained which is treated in an acidic medium (XH ), for example with hydrochloric acid or trifluoroacetic acid and there is obtained a compound of formula (V) in salt form which is condensed - either with a compound of formula (VI) in which R5 is a group (Cl- C4) straight or branched alkyl, - (CH2) nOCH3, -CH2O (C2H40) nCH3, - (CH2) nCF3, - (CH2) nOP (n is 1 to 4 and P is a protecting group), and R4 and A are as defined above in the presence of a base such as triethylamine in an aprotic solvent such as dichloromethane to obtain a compound of formula (VIII), with either a compound of formula (VII) wherein R5 is a straight or branched (C1-C4) alkyl group, - (CH2) nOCH3, -CH2O (C2H40) nCH3, - (CH2) nCF3, - (CH2) nOP (n is 1 to 4 and P is a protecting group), and R4 and A are as previously defined in the presence of a base such as triethylamine and a compound is obtained which is treated with a current ammonia gas to obtain a compound of formula (VIII), then the guanidine function of the compound of formula (VIII) is deprotected under standard conditions, for example by hydrogenation in acidic medium, by acid treatment
trifluoroacétique en présence de thioanisole, par l'acide chlorhydrique ou par l'acide bromhydrique. trifluoroacetic acid in the presence of thioanisole, with hydrochloric acid or with hydrobromic acid.
Si on veut obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R et R'1 représentent soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, Tos 'alXOUOI(O-T) IUpqd adnoaB un q!os 'alAouDOU le(ID-D) (qI) ( e I) (9I) --.-.'c 'HNANHS HN NH tly HN e N HDOSH 'O H N OS \. y0 If one wants to obtain a compound of formula (Ib) in which R and R '1 represent either a (C1-C4) alkoxycarbonyl group, Tos' alXOUOI (OT) IUpqd adnoaB a q! Os' alAouDOU the (ID-D) ( ## STR2 ## y0
O N (I I IA)O N (I I IA)
dHNNH N..-Do5E HN NHDO lu r _/_0 HNrOS dHNNH N ..- Do5E HN NHDO lu r _ / _ 0 HNrOS
o s /DOS-o s / DOS-
(A) dHNNH i(A)(A) dHNNH i (A)
%I* ID% I * ID
IDSIDS
NHH 'YXNHH 'YX
OO
HX 0IHX 0I
(AI) (II)(AI) (II)
dHNNH dHNNH CddHNNH dHNNH Cd
4......4 ......
Id"N NH d (I)HO NH d HdId "NH N d (I) HO NH d Hd
H E O H E O
I eWuapqoSI eWuapqoS
S9019LZS9019LZ
soit un groupe phényl(C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe phényl(C1C4)alkyle(Cl-C4)alcanoyle, alors on traite le composé de formule (Ia) correspondant par un composé de formule R6COCl dans laquelle R6 représente un groupe (C1-C4)alkyle, phényle, phényl(C1-C4)alkyle, (Cl- C4)alcoxy ou phénylméthyl(C1-C4)alcoxy, en présence d'une base. Pour préparer les composés de formule (Ic) selon l'invention qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle10 R, R1 et R'1 sont chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, R2, R4 et A sont tels que définis précédemment, on utilise le schéma 2. On fait réagir un composé de formule (V) avec un composé de15 formule (IX) dans laquelle R'3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié et R4 et A sont tels que définis précédemment, en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane pour obtenir un composé de formule (X) que is a phenyl (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl group, or a phenyl (C 1 -C 4) alkyl (C 1 -C 4) alkanoyl group, then the corresponding compound of formula (Ia) is treated with a compound of formula R 6 COCl in which R 6 represents a group ( C1-C4) alkyl, phenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy or phenylmethyl (C1-C4) alkoxy, in the presence of a base. To prepare the compounds of formula (Ic) according to the invention which correspond to the compounds of formula (I) in which R, R1 and R'1 are each a hydrogen atom, R3 represents a hydrogen atom or a group ( C1-C5) straight or branched alkyl, R2, R4 and A are as defined above, using scheme 2. A compound of formula (V) is reacted with a compound of formula (IX) in which R'3 represents either a hydrogen atom or a (C1-C5) straight or branched alkyl group and R4 and A are as defined above, in the presence of a base such as triethylamine in an aprotic solvent such as dichloromethane to obtain a compound of formula (X) that
l'on déprotège dans des conditions classiques commme décrit précédemment. it is deprotected in conventional conditions as described previously.
Si on veut obtenir un composé de formule (Id) dans laquelle R et R'1 représentent soit un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle,25 soit un groupe phényl(C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe acyle, alors on traite le composé de formule (Ic) correspondant par un composé de formule R6COC1 dans laquelle R6 représente un groupe (Cl-C4)alkyle, phényle, phényl(C1C4) alkyle, (C1-C4)alcoxy, phénylméthyl(C1-C4)alcoxy en présence If we want to obtain a compound of formula (Id) in which R and R '1 represent either a (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl group or a phenyl (C 1 -C 4) alkoxycarbonyl group, or an acyl group, then the corresponding compound of formula (Ic) with a compound of formula R6COC1 in which R6 represents a group (C1-C4) alkyl, phenyl, phenyl (C1C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, phenylmethyl (C1-C4) alkoxy in the presence
d'une base.of a base.
Dans une variante selon l'invention, pour préparer les composés de formule (Ie) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R est différent d'un atome d'hydrogène et R3 représente un groupe - COR5 o R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4) R2, R4 et A sont tels que définis précédemment, on utilise le schéma 3. Schéma 2 o In an alternative according to the invention, to prepare the compounds of formula (Ie) which correspond to the compounds of formula (I) in which R is different from a hydrogen atom and R3 represents a group - COR5 where R5 is a group (C1-C4) straight or branched alkyl, - (CH2) nOCH3, CH2O (C2H4O) nCH3, - (CH2) nCF3, - (CH2) nOH (n is 1 to 4) R2, R4 and A are as previously defined , we use the diagram 3. Diagram 2 o
X-, H N R2X-, H N R2
(V) N- P2 HN; lNHPl so ci S02C1(V) N-P2 HN; lNHPl so ci S02C1
R' 3HN (IX)R '3HN (IX)
A R4A R4
oo
SO2NH-SO2NH-
R3HN 2 (X)R3HN 2 (X)
NP2NP2
A R.A R.
HN NHP1HN NHP1
o o
SO 2N HSO 2N H
R' RHN 2 (Ic) 4NNH HNNH (Id)R 'RHN 2 (Ic) 4NNH HNNH (Id)
S02NH -.S02NH -.
R' 3HN 2 RR '3HN 2 R
A R4 NR12A R4 NR12
HN NHR12HN NHR12
Schéma 3Figure 3
O R2H OO R2H O
P1 MN OH (III) P1HN R (XII)P1 MN OH (III) P1HN R (XII)
t _. t R2 (XII)t _. t R2 (XII)
NHP2 NHP2NHP2 NHP2
(XI)(XI)
PIHN- RPIHN- R
R2R2
(XIII)(XIII)
N}{HN} {H
R13 CHOR13 CHO
P1HN R2P1HN R2
(XIV)(XIV)
NHR13P2NHR13P2
XHXH
HX, H2N-.RHX, H2N-R
HXH2N R2 (XV)HXH2N R2 (XV)
NHR13 P2NHR13 P2
SO2C1 R; "N s (VI>SO2C1 R; "N s (VI>
CA / R4CA / R4
Schéma 3 (suite) o SO2NH R5OCHN 2 > {nu (XVI) v Figure 3 (continued) o SO2NH R5OCHN 2> {nu (XVI) v
A IR NR13P2IR NR13P2
àat
SO2NH ÉpsR (XVII)SO2NH EpsR (XVII)
R.OCHN 2R.OCHN 2
A R4 NHR13A R4 NHR13
CH3S NP3CH3S NP3
N1çr (XVIII) NHP3N1çr (XVIII) NHP3
SO2NH JSO2NH J
Roc 2 R5OCHN j{ns 2 (XIX)Roc 2 R5OCHN j {ns 2 (XIX)
A R../ R N.R13A R / R N.R13
P3N ANHP3P3N ANHP3
on SO2NH l Roc R5OCHN >l _ 2 (Ie)we are SO2NH l Roc R5OCHN> l _ 2 (Ie)
A" N/ R4 N.R13A "N / R4 N.R13
II
HN NH2HN NH2
On fait réagir un composé de formule (XI) dans laquelle P1 et P2 sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (III) et on obtient un composé de formule (XII) dont on déprotège la fonction amine e pour obtenir un composé de formule (XIII) que l'on soumet à une amination réductrice en présence d'un composé de formule R13CHO dans laquelle R13 représente un groupe (C1-C4)alkyle et que l'on protège de nouveau pour obtenir un composé de formule (XIV) que l'on traite en milieu acide (XH), par exemple avec de l'acide chlorhydrique ou trifluoroacétique et on obtient un composé de formule (XV) sous forme de sel que l'on condense avec un 5 composé de formule (VI) en présence d'une base comme la A compound of formula (XI) in which P1 and P2 are as defined above is reacted with a compound of formula (III) and a compound of formula (XII) is obtained, the amine function e is deprotected to obtain a compound of formula (XIII) which is subjected to reductive amination in the presence of a compound of formula R13CHO wherein R13 represents a (C1-C4) alkyl group and which is protected again to obtain a compound of formula (XIV ) which is treated in an acid medium (XH), for example with hydrochloric or trifluoroacetic acid and a compound of formula (XV) is obtained in salt form which is condensed with a compound of formula (VI ) in the presence of a base like the
triéthylamine dans un solvant aprotique comme le dichloromé- triethylamine in an aprotic solvent such as dichloromethane
thane pour obtenir un composé de formule (XVI) que l'on traite dans des conditions classiques, par exemple par hydrogénation en milieu acide, par traitement à l'acide trifluoroacétique ou par l'acide chlorhydrique et on obtient un composé de formule (XVII) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XVIII) dans laquelle P3 est tel que défini précédemment, en présence de chlorure de mercure (II) dans un solvant aprotique tel que par exemple le15 diméthylformamide pour obtenir un composé de formule (XIX) dont on déprotège la fonction guanidine dans des conditions thane to obtain a compound of formula (XVI) which is treated under standard conditions, for example by hydrogenation in an acid medium, by treatment with trifluoroacetic acid or with hydrochloric acid and a compound of formula (XVII ) that is reacted with a compound of formula (XVIII) wherein P3 is as defined above, in the presence of mercury (II) chloride in an aprotic solvent such as for example dimethylformamide to obtain a compound of formula ( XIX) whose guanidine function is deprotected under conditions
classiques, par exemple par hydrogénation en milieu acide, par traitement à l'acide trifluoroacétique en présence de thioanisole, par l'acide chlorhydrique ou par l'acide20 bromhydrique. conventional, for example by hydrogenation in an acidic medium, by treatment with trifluoroacetic acid in the presence of thioanisole, with hydrochloric acid or with hydrobromic acid.
Dans une variante selon l'invention, on peut également In a variant according to the invention, it is also possible
préparer les composés de formule (Ia) et (Ic) selon le schéma 4. prepare the compounds of formula (Ia) and (Ic) according to scheme 4.
On condense un composé de formule (V) soit avec un composé de formule (XXIII) dans laquelle R20 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C5)alkyle droit ou ramifié et on obtient un composé de formule (Ia) dans laquelle R'3 est égal à R20, soit avec un composé de formule (XXIV) dans laquelle R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (n égal 1 à 4 et P est un groupe protecteur) et R4 est tel que défini précédemment et on obtient un composé de formule (XXV) que l'on traite par de l'ammoniac pour obtenir un composé de formule (Ic) dans laquelle R'3 est égal à - COR5. Ensuite si on veut obtenir un composé de formule (Ia) ou (Ic) dans lesquelles A est tel que défini précédemment et différent d'un halogène, alors on fait réagir le composé de formule (Ia) ou (Ic) correspondant avec un composé de formule ASn(R14)3 dans laquelle A est tel Schéma 4 o A compound of formula (V) is condensed with either a compound of formula (XXIII) in which R20 represents a hydrogen atom or a straight or branched (C1-C5) alkyl group and a compound of formula (Ia) is obtained in which R'3 is equal to R20, or with a compound of formula (XXIV) in which R5 is a straight or branched (C1-C4) alkyl group, (CH2) nOCH3, -CH2O (C2H40) nCH3, - (CH2) nCF3, - (CH2) nOP (n is 1 to 4 and P is a protecting group) and R4 is as defined above and a compound of formula (XXV) is obtained which is treated with ammonia to obtain a compound of formula (Ic) in which R'3 is equal to - COR5. Then, if it is desired to obtain a compound of formula (Ia) or (Ic) in which A is as defined above and different from a halogen, then the corresponding compound of formula (Ia) or (Ic) is reacted with a compound of formula ASn (R14) 3 in which A is such that
X-, H N R2 NX-, H N R2 N
RSOCz N N/PRSOCz N N / P
I R4 HN NHPI R4 HN NHP
(XXIV),(XXIV)
SOciSoci
R2HN (XXIII)R2HN (XXIII)
RRsOC SO2NH RSOCcN, I R p NN2 O (XXV) HN NHP 3 R3HN NHSO R2 (Ia), R'3 = -CORs (XXV) (Ic),RI3 = H I R. N ou R'3 -(C -C,)alkyle RSOc SO2NH RSoccN, IR p NN2 O (XXV) HN NHP3 R3HN NHSO R2 (Ia), R'3 = -CORs (XXV) (Ic), RI3 = HI R. N or R'3 - (C -C, ) alkyl
HN 1,; NHP3HN 1 ,; NHP3
ASn(Rx,)3Asn (Rx) 3
OO
SO2NH RSO2NH R
2R RHN 2 (XXVII)2R NHN 2 (XXVII)
A R4 NA R4 N
HN N NHP3HN N NHP3
I SO2NH S0 R'3HN H2, (Ia),R'I= -CORs I SO2NH S0 R'3HN H2, (Ia), R'I = -CORs
(XXV) R,3HN T R(XXV) R, 3HN T R
1 5 'H (Ic), R'I=H 0-A ' R -N ou R'3 = (C,-C4)alkyle 1 'H (Ic), R'I = H 0 -A' R -N or R'3 = (C, -C4) alkyl
HN >NH2HN> NH2
que défini précédemment et différent d'un atome d'halogène, et R14 est un groupe (C1-C4)alkyle, pour former un composé de formule (XXVII) dont on déprotège la fonction guanidine dans des conditions classiques, par exemple par hydrogènation en as defined above and different from a halogen atom, and R14 is a (C1-C4) alkyl group, to form a compound of formula (XXVII) whose guanidine function is deprotected under standard conditions, for example by hydrogenation in
milieu acide ou par traitement en milieu acide. acid medium or by acid treatment.
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.5 Ainsi les composés de formules (VII) sont décrits dans la demande de brevet français FR 9506954 et les composés (IX) et The starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods described therein or which are known to those skilled in the art. Thus the compounds of formulas (VII) are described in the application FR 9506954 and the compounds (IX) and
(X) dans les demandes de brevets européens n EP 0713865 et n EP 0718307. (X) in European Patent Applications No. EP 0713865 and EP 0718307.
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. The following examples illustrate the preparation of certain compounds according to the invention.
Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du15 tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon The microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structure of the compounds obtained. The numbers of the exemplified compounds refer to those of the table given below which illustrates the chemical structures and physical properties of some compounds according to
l'invention. Le rapport (x:y) représente le rapport (acide:base). the invention. The ratio (x: y) represents the ratio (acid: base).
Exemple 1 (composé no 8)Example 1 (Compound No. 8)
chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)amino]-1-[(4- (S) -N- [2 - [[[4- (aminoiminomethyl) amino] -1 - [(4-) hydrochloride
éthylpipéridin-1-yl)carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -6-thién-2- ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -6-thien-2-
ylphényl] propanamide (1:1)ylphenyl] propanamide (1: 1)
1. (S)-[4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-4-[(4- 1. (S) - [4 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -4 - [(4-
éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl][imino[[(phénylmé- ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] [imino [[(phénylmé-
thoxy)carbonyl]amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle 1.1. chlorhydrate de 4-éthylpipéridine phenylmethyl [phenyl] methyl] amino] methyl] carbamate 1.1. 4-ethylpiperidine hydrochloride
1.1.1. 4-éthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthylé- 1.1.1. 1,1-Dimethyl-4-ethylpiperidine-1-carboxylate
thyle On hydrogène pendant 4 heures à 50 C, sous une atmosphère de 0,42 MPa (60 psi), 20 g (190 mmoles) de 4-éthénylpyridine en présence de 2 g d'oxyde de platine (IV), on filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 avec une solution saturée aqueuse de carbonate de sodium et on ajoute goutte à goutte 44 g (190 mmoles) de dicarbonate de bis-(1,1-diméthyléthyle) en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 18 heures à cette température. On évapore sous pression réduite et on5 extrait la phase aqueuse par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques et on lave par The mixture is hydrogenated for 4 hours at 50 ° C., under an atmosphere of 0.42 MPa (60 psi), 20 g (190 mmol) of 4-ethenylpyridine in the presence of 2 g of platinum (IV) oxide. reaction medium on celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 ml of water, the pH is adjusted to 8 with saturated aqueous sodium carbonate solution and 44 g (190 mmol) of bis (1,1-dimethylethyl) dicarbonate are added dropwise. in solution in 100 ml of tetrahydrofuran. The temperature of the reaction medium is allowed to return to room temperature and the stirring is maintained for 18 hours at this temperature. It is evaporated under reduced pressure and the aqueous phase is extracted with twice 300 ml of ethyl acetate. The organic phases are collected and washed by
ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. ml of a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure.
On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur10 colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (9:1). The residue thus obtained is purified by column chromatography on silica gel eluting with cyclohexane: ethyl acetate (9: 1).
On obtient 13,8 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 34 % 1.1.2. chlorhydrate de 4-éthylpipéridine On traite par un courant de gaz chlorhydrique pendant 1 heure 13.8 g of product are obtained in the form of an oil. Yield = 34% 1.1.2. 4-ethylpiperidine hydrochloride treated with a stream of hydrochloric gas for 1 hour
à 0 C une solution de 13,8 g (64,8 mmoles) de 4-éthylpipéri- dine-1carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 200 ml d'éther. at 0 ° C. a solution of 13.8 g (64.8 mmol) of 4-ethylpiperidine-1-carboxylate of 1,1-dimethylethyl in 200 ml of ether.
On laisse revenir la température du mélange à la température20 ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 18 heures et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche The temperature of the mixture is allowed to return to room temperature, stirring is continued at this temperature for 18 hours and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is triturated in ether, filtered and dried.
sous pression réduite.under reduced pressure.
On obtient 6,62 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 70 % Point de fusion = 138 C 6.62 g of product are obtained in the form of a white powder which is used as it is in the next step. Yield = 70% Melting point = 138 ° C
1.2. (S)-[4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-4-[(4- 1.2. (S) - [4 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -4 - [(4-
éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] butyl] [imino [[(phénylmé- ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] [imino [[(phenylmethyl)
thoxy)carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle A une solution de 10 g (18,43 mmoles) d'acide (S)-2-[[(1,1- Phenylmethyl thoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate To a solution of 10 g (18.43 mmol) of (S) -2 - [[(1,1-
diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [[imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] [(phénylméthoxy) carbonyl] amino] penta-35 noique et de 2,76 g (18,43 mmoles) de chlorhydrate de 4-éthylpipéridine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute à dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5 - [[imino [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] [(phenylmethoxy) carbonyl] amino] penta-35 and 2.76 g (18.43 mmol) of hydrochloride. 4-ethylpiperidine in 100 ml of dichloromethane is added to
0 C sous azote, 6,74 ml (38,7 mmoles) de N,N-diisopropyl- 0 C under nitrogen, 6.74 ml (38.7 mmol) of N, N-diisopropyl-
éthylamine puis 7,69 g (20,27 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l-yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 3 heures à cette température. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu par 300 ml d'acétate 5 d'éthyle. On lave successivement par 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, 200 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite.10 On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient dichlorométhane: méthanol (99,05:0,05 à 99:1). On obtient 11,35 g de produit sous forme d'une huile visqueuse jaunâtre.15 Rendement = 96 % ethylamine followed by 7.69 g (20.27 mmol) of [(benzotriazol-1-yl) oxy] tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate. The temperature of the mixture is allowed to return to room temperature and stirring is continued for 3 hours at this temperature. The reaction medium is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate. It is washed successively with 200 ml of a 0.5N aqueous hydrochloric acid solution, 200 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel, eluting with a gradient of dichloromethane: methanol (99.05: 0.05 to 99: 1). . 11.35 g of product are obtained in the form of a yellowish viscous oil. Yield = 96%
1.3. trifluoroacétate de (S)-[4-amino-4-[(4-éthylpipéridin-1- 1.3. (S) - [4-amino-4 - [(4-ethylpiperidin-1) trifluoroacetate
yl)carbonyl] butyl] [imino [[(phénylméthoxy)carbonyl] amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle phenylmethyl [phenylmethoxy] carbonyl] amino] methyl] carbamate
A une solution de 2,88 g (3,5 mmoles) de (S)-[4-[[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-4-[(4-éthylpipéridin-1- To a solution of (S) - [4 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -4 - [(4-ethylpiperidin-1), 2.88 g (3.5 mmol)
yl)carbonyl]butyl] [imino[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino] méthyl]carbamate de phénylméthyle dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 C, 10 ml25 d'acide trifluoroacétique. On laisse le mélange sous agitation pendant 10 minutes à cette température puis on le concentre sous pression réduite. On obtient 2, 27 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.30 Rendement = 100 % phenylmethyl [(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate in 10 ml of dichloromethane, 10 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise at 0 ° C. The mixture is stirred for 10 minutes at this temperature and then concentrated under reduced pressure. 2.27 g of product are obtained in the form of a viscous oil which is used as it is in the following step. Yield = 100%
1.4. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-[[[2-[(1- 1.4. (S) - [4 - [(4-ethylpiperidin-l-yl) carbonyl] -4 - [[[2 - [(1-
oxopropyl)amino] -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [(phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle Phenylmethyl oxypropyl) amino] -3-thien-2-ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [[phenylmethoxy] carbonyl] amino] methyl] carbamate
1.4.1. chlorure de 2-[(1-chloropropylidène)amino]-3-thién- 1.4.1. 2 - [(1-chloropropylidene) amino] -3-thienyl chloride
2-ylbenzènesulfonyle A un mélange de 3,8 g (15 mmoles) d'acide 2-amino3-(thién-2- 2-ylbenzenesulfonyl To a mixture of 3.8 g (15 mmol) of 2-amino-3- (thien-2-
yl)benzènesulfonique et de 4 ml (49,5 mmoles) de pyridine dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 4 ml (49.5 mmol) of pyridine in 30 ml of dichloromethane are added dropwise to
O C, 2,86 ml (33 mmoles) de chlorure de propionyle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. 0 C, 2.86 ml (33 mmol) of propionyl chloride. The reaction medium is left stirring for 5 hours at this temperature and then concentrated under reduced pressure.
On reprend le résidu par 40 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites quantités 7,8 g (37,5 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à 0 C puis pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'éther au milieu réactionnel, on filtre, on lave le filtrat successivement avec 2 fois 200 ml d'eau glacée et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de The residue is taken up in 40 ml of dichloromethane, 7.8 g (37.5 mmol) of phosphorus pentachloride are added in small quantities and the mixture is left stirring for 1 hour at 0 ° C. and then for 2 hours at room temperature. . 200 ml of ether are added to the reaction medium, the mixture is filtered and the filtrate is washed successively with twice 200 ml of ice water and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride.
sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur Florisil en éluant rapidement par de l'éther.15 On obtient 3,18 g de produit après cristallisation dans le pentane. sodium, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on Florisil, eluting rapidly with ether. 3.18 g of product is obtained after crystallization from pentane.
Rendement = 61 % Point de fusion = 74 C Yield = 61% Melting point = 74 ° C
1.4.2. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-[[[2- 1.4.2. (S) - [4 - [(4-ethylpiperidin-l-yl) carbonyl] -4 - [[[2-
[(1-oxopropyl)amino]-3-thién-2-ylphényl] sulfonyli] amino] butyl][imino [[(phénylméthoxy)carbonyl] amino] [(1-Oxopropyl) amino] -3-thien-2-ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino]
méthyl]carbamate de phénylméthyle A une solution de 0,696 g (2 mmoles) de chlorure de 2-[(1- Methyl] phenylmethyl carbamate To a solution of 0.696 g (2 mmol) of 2 - [(1-
chloropropylidène)amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle dans 4 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement à 0 C et sous atmosphère d'azote, 1,3 g (2 mmoles) de trifluoroacétate de (S) - [4-[[(1,1diméthyléthoxy)carbonyl]amino] -4-[(4-éthyl- pipéridin-1-yl)carbonyl] butyl][imino[[(phénylméthoxy)30 carbonyl]amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle dans 4 ml de dichlorométhane puis goutte à goutte 1,09 ml (7,8 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 15 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N, ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane: méthanol (98:2). 5 On obtient 0,8 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 50 % Point de fusion = 74 C chloropropylidene) amino] -3-thien-2-ylbenzenesulfonyl in 4 ml of dichloromethane is added successively at 0 ° C and under nitrogen atmosphere, 1.3 g (2 mmol) of trifluoroacetate (S) - [4- [ Phenylmethyl [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -4 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] [imino [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate in 4 ml of dichloromethane then dropwise 1.09 ml (7.8 mmol) of triethylamine. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, the stirring is continued at this temperature for 15 hours and then the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up with 1 ml of ethyl acetate and washed successively with 1 ml of 0.1 N aqueous hydrochloric acid solution, 1 ml of saturated sodium hydrogencarbonate solution and 50 ml of a solution. saturated with sodium chloride. It is dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol (98: 2) mixture. 0.8 g of product is obtained in the form of an amorphous powder. Yield = 50% Melting point = 74 ° C
1.5. chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)amino]- 1.5. (S) -N- [2 - [[[4- (aminoiminomethyl) amino] hydrochloride
1-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-thién-2ylphényl]propanamide (1:1) On chauffe à 50 C pendant 7 heures sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) d'hydrogène un mélange de 0,756 g 1 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -6-thien-2-yl] phenyl] propanamide (1: 1) The mixture is heated at 50 ° C. for 7 hours under a pressure of 0.35 MPa ( 50 psi) of hydrogen a mixture of 0.756 g
(0,91 mmole) de (S) - [4-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4- (0,91 mmol) (S) - [4 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4-
[[[2-[(1-oxopropyl)amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl] amino]butyl][imino[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl] carbamate de phénylméthyle et de 100 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 20 ml d'éthanol et 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. On filtre le20 milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne RP 18 en Phenylmethyl [[2 - [(1-oxopropyl) amino] -3-thien-2-ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] imino [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate and 100 mg of palladium 10% charcoal in 20 ml of ethanol and 20 ml of a solution of 0.1 N hydrochloric acid in isopropanol. The reaction medium is filtered through celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is purified on an RP 18 column
éluant par un mélange eau:acétonitrile (6:4). On obtient après lyophilisation 0,45 g de produit. eluting with a water: acetonitrile (6: 4) mixture. After lyophilization, 0.45 g of product is obtained.
Rendement = 82 %25 Point de fusion = 140 C [C]0 = + 120 o (c = 0,2; méthanol) Exemple 2 (composé n 3) Yield = 82% Melting point = 140 ° C [C] O = + 120 ° (c = 0.2, methanol) Example 2 (Compound No. 3)
chlorhydrate de (S)-N-[3-[[[4-[(aminoiminométhyl)amino]-1- (S) -N- [3 - [[[4 - [(aminoiminomethyl) amino] hydrochloride
[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino] sulfonyl] -2' - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -2 '-
fluoro[1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide (1:1) 2.1. chlorure de 2-[(1chloropopylidène)amino]-2'-fluoro [1,1' -biphényle] -3-sulfonyle On le prépare à partir de l'acide 2-amino-2'-fluoro [1,1'-biphényle]-3sulfonique selon la méthode décrite dans fluoro [1,1'-biphenyl] -2-yl] propanamide (1: 1) 2.1. 2 - [(1chloropopylidene) amino] -2'-fluoro [1,1'-biphenyl] -3-sulfonyl chloride Prepared from 2-amino-2'-fluoro [1,1'-fluoro] biphenyl] -sulfonic acid according to the method described in
l'exemple 1.4.1.Example 1.4.1.
2.2. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-[[[2'-fluoro- 2.2. (S) - [4 - [(4-ethylpiperidin-l-yl) carbonyl] -4 - [[[2'-fluoro-
2-[(l-oxopropyl)amino][1,1'-biphényl] -3-yl]sulfonyl] amino] butyl][imino [ [ (phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl]carbamate de phénylméthyle A une solution de 0,72 g (2 mmoles) de chlorure de 2-[(lchloropropylidène)amino]-2'-fluoro[l,'ll-biphényle]-3- sulfonyle dans 4 ml de dichlorométhane, on ajoute Phenylmethyl 2 - [(1-oxopropyl) amino] [1,1'-biphenyl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] imino [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate To a solution of 72 g (2 mmol) of 2 - [(lchloropropylidene) amino] -2'-fluoro [1,1'-biphenyl] -3-sulfonyl chloride in 4 ml of dichloromethane are added.
successivement à 0 C et sous atmosphère d'azote, 1,3 g (2 mmoles) de trifluroacétate de (S)-[4-amino-4-[(4-éthyl- successively at 0 ° C. and under a nitrogen atmosphere, 1.3 g (2 mmol) of (S) - [4-amino-4 - [(4-ethyl) trifluoroacetate
pipéridin-l-yl)carbonyl]butyl] [imino[[(phénylméthoxy) carbonyl]amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle dans 4 ml de dichlorométhane puis goutte à goutte 1,09 ml (7,8 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette15 température pendant 15 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N. ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane: méthanol (98:2).25 On obtient 0,8 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 48 % Point de fusion = 79 OC Phenylmethyl piperidin-1-yl) carbonyl] butyl] [imino [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate in 4 ml of dichloromethane and then dropwise 1.09 ml (7.8 mmol) of triethylamine. The temperature of the mixture is allowed to return to room temperature, stirring is continued at this temperature for 15 hours and then the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up with 1 ml of ethyl acetate and the mixture is washed successively with ml of a 0.1N aqueous hydrochloric acid solution of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and 50 ml of a solution. saturated with sodium chloride. It is dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol (98: 2) mixture. 0.8 g of product is obtained in the form of an amorphous powder. Yield = 48% Melting point = 79 OC
2.3. chlorhydrate de (S)-N-[3-[[[4-[(aminoiminométhyl)amino]- 2.3. (S) -N- [3 - [[[4 - [(aminoiminomethyl) amino] hydrochloride -
1-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-2' -fluoro[l, 1'-biphényl]-2-yl]propanamide (1:1) On chauffe à 50 C pendant 0,5 heure sous une pression de 1 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -2'-fluoro [1,1'-biphenyl] -2-yl] propanamide (1: 1) is heated at 50 ° C. for 0.5 hour under a pressure of
0,35 MPa (50 psi) un mélange de 0,75 g (0,9 mmole) de (S)-[4- 0.35 MPa (50 psi) a mixture of 0.75 g (0.9 mmol) of (S) - [4-
[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-[[[2'-fluoro-2-[(1- oxopropyl)amino] [1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]butyl] [imino[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle et de 0,8 g de palladium sur charbon à 10 % dans 10 ml d'eau et 10 ml d'acide acétique. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous [(4-Ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4 - [[[2'-fluoro-2 - [(1-oxopropyl) amino] [1,1'-biphenyl] -3-yl] sulfonyl] amino] phenylmethyl butyl] [imino [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate and 0.8 g of 10% palladium on carbon in 10 ml of water and 10 ml of acetic acid. The reaction medium is filtered through Celite and the filtrate is concentrated under
pression réduite. On reprend le résidu dans 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol, on concentre sous pression réduite et on le purifie sur colonne 5 RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (40:60) On obtient après lyophilisation 0,43 g de produit. reduced pressure. The residue is taken up in 20 ml of 0.1 N hydrochloric acid solution in isopropanol, concentrated under reduced pressure and purified on RP 18 column eluting with acetonitrile: water (40:60). 0.43 g of product is obtained after lyophilization.
Rendement = 78 % Point de fusion = 142 C [a]20 = + 90 O (c = 0,2; méthanol) [D= Exemple 3 (composé n 17) Yield = 78% Melting point = 142 ° C [α] 20 = + 90 ° C (c = 0.2, methanol) [D = Example 3 (Compound No. 17)
(S) - [[(éthoxycarbonyl)amino] iminométhyl][4-[(4-éthylpipé- ridin-lyl)carbonyl]-4- [[[2-[(1-oxopropyl)amino] [1,1'- (S) - [[(ethoxycarbonyl) amino] iminomethyl] [4 - [(4-ethylpiperidyl-1-yl) carbonyl] -4 - [[[2 - [(1-oxopropyl) amino]] [1,1'-
biphényl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] carbamate d'éthyle15 ethyl biphenyl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] carbamate
3.1. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-[[[2-[(1- 3.1. (S) - [4 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4 - [[[2 - [(1-
oxopropyl)amino][1,1' -biphényl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ [(phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl] carba mate de phénylméthyle A une solution de 1,14 g (3 mmoles) de chlorure de 2-[bis(1oxopropyl)amino]-[1,1'-biphényle]-3-sulfonyle et de 2,49 g Phenylmethyl oxypropyl) amino] [1,1'-biphenyl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] imino [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate To a solution of 1.14 g (3) mmol) of 2- [bis (1oxopropyl) amino] - [1,1'-biphenyl] -3-sulfonyl chloride and 2.49 g
(3 mmoles) de trifluoroacétate de (S)-[4-amino-4-[(4- (3 mmol) of (S) - [4-amino-4 - [(4-) trifluoroacetate
éthylpipéridin- 1 -yl) carbonyl] butyl] [imino [[(phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C sous azote 1,67 ml (12 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on le laisse sous agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 2 fois 50 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml de tétrahydrofurane et on le traite pendant 15 minutes à 0 C par un courant d'ammoniac gazeux. On laisse la température revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 2 heures et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en phenylmethyl ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] [imino [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate in 30 ml of dichloromethane, 1.67 ml (12 mmol) of triethylamine are added at 0 ° C. under nitrogen. The temperature of the mixture is allowed to warm to ambient temperature, allowed to stir at this temperature for 18 hours and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate and washed successively with twice 50 ml of 0.5 N hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and 50 ml of saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 50 ml of tetrahydrofuran and treated for 15 minutes at 0 ° C. with a stream of ammonia gas. The temperature is allowed to warm to room temperature, stirring is continued for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel in
éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 1,95 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. eluting with a mixture of dichloromethane: methanol (95: 5). 1.95 g of product are obtained in the form of an amorphous powder.
Rendement = 79 % 5 Point de fusion = 73 C Yield = 79% 5 Melting point = 73 ° C
3.2. (S)-N-[3-[[[4-[(aminoiminométhyl)amino]l-l-[(4- 3.2. (S) -N- [3 - [[[4 - [(aminoiminomethyl) amino] l-l - [(4-
éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl] [1,1'-biphényl]-2yl]propanamide On agite pendant 2 heures à la température ambiante sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) un mélange de 1,95 g The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature under a pressure of 0.35 MPa (50 psi), a mixture of 2-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1'-biphenyl] -2-yl] propanamide. 1.95 g
(2,4 mmoles) de (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4- (2.4 mmol) (S) - [4 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4-
[ [ [2- [(1-oxopropyl)amino] [1,1' -biphényl] -3-yl] sulfonyl]amino] butyl] [imino [ [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle et de 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 20 ml d'éthanol absolu. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 1,07 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.20 Phenylmethyl phenylmethyl [[[[1 - [(1-oxopropyl) amino] [1,1'-biphenyl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [[phenylmethoxy] carbonyl] amino] methyl] carbamate 0.2 g of 10% palladium on carbon in 20 ml of absolute ethanol. The reaction medium is filtered through Celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. 1.07 g of product is obtained which is used as it is in the following step.
3.3. (S) - [[(éthoxycarbonyl)amino]iminométhyl] [4-[(4- 3.3. (S) - [[(ethoxycarbonyl) amino] iminomethyl] [4 - [(4-
éthylpipéridin-l-yl)carbonyl] -4-[[[2-[(1-oxopropyl) amino] [1,1'biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]butyl] carbamate d'éthyle A 0,56 g (1 mmole) de (S)-N-[3-[[[4-[(aminoiminométhyl) amino]-1-[(4-éthylpipéridinl-yl)carbonyl]butyl]amino] sulfonyl] [1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide dans 2 ml d'eau, on ajoute à 0 C 48 mg (1,2 mmoles) d'oxyde de magnésium puis 0,2 ml (2,1 mmoles) de chloroformiate d'éthyle dans 6 ml de dichlorométhane et on laisse la température du mélange revenir lentement à la température ambiante. On laisse le milieu réactionnel pendant 15 heures sous agitation et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on filtre sur fritté et on concentre denouveau sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en Ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4 - [[[2 - [(1-oxopropyl) amino] [1,1'biphenyl] -3-yl] sulfonyl] amino] butyl] ethyl carbamate A 0.56 (S) -N- [3 - [[[4 - [(aminoiminomethyl) amino] -1 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1 ' Biphenyl] -2-yl] propanamide in 2 ml of water is added at 0 C 48 mg (1.2 mmol) of magnesium oxide and 0.2 ml (2.1 mmol) of ethyl chloroformate in 6 ml of dichloromethane and the temperature of the mixture is allowed to slowly return to room temperature. The reaction medium is left stirring for 15 hours and is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up with ethyl acetate, sintered and concentrated again under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel in
éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1,5:98,5). eluting with a methanol: dichloromethane mixture (1.5: 98.5).
On obtient 0,2 g de produit.0.2 g of product is obtained.
Rendement = 30 % Point de fusion = 88 C [aI]20 = + 106 o (c = 0,2; méthanol) [D= Exemple 4 (composé n 1) chlorhydrate de (S)-1-[5[(aminoiminométhyl)amino]-1-oxo-2- Yield = 30% Melting point = 88 ° C. [α] 20 = + 106 ° (c = 0.2, methanol) [D = Example 4 (Compound No. 1) (S) -1- [5 [(aminoiminomethyl) hydrochloride ) amino] -1-oxo-2-
[[[2-(propylamino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino]pentyl] - [[[2- (propylamino) -3-thien-2-ylphenyl] sulfonyl] amino] pentyl]
4-(difluorométhylène)pipéridine 4.1. (S)-4-(difluorométhylène)-1-[2-[[(1, 1-diméthyléthoxy) 4- (difluoromethylene) piperidine 4.1. (S) -4- (difluoromethylene) -1- [2 - [[(1,1-dimethylethoxy)
carbonyl]amino]-5-[[imino[[(2,2,5,7,8-pentaméthyl-3,4- carbonyl] amino] -5 - [[imino [[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-
dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]amino]méthyl] dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] methyl]
amino]-l-oxopentyl]pipéridine A un mélange de 10,81 g (20 mmoles) d'acide (S)-2-[[(1,1- amino] -1-oxopentyl] piperidine To a mixture of 10.81 g (20 mmol) of (S) -2 - [[(1,1-
diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[[imino[[(2,2,5,7,8-15 pentaméthyl-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]amino] méthyl]amino]pentanoique, de 3,39 g (20 mmoles) de chlorhy- dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5 - [[imino [[(2,2,5,7,8-15 pentamethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] methyl] amino] pentanoic acid, 3.39 g (20 mmol) of
drate de 4-(difluorométhylène) pipéridine et de 7,3 ml (42 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine dans le dichloromé- thane, on ajoute par petites quantités à 0 C sous azote 4- (difluoromethylene) piperidine dearate and 7.3 ml (42 mmol) of N, N-diisopropylethylamine in dichloromethane are added in small amounts at 0 ° C. under nitrogen.
8,34 g (22 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On laisse la tempéra- 8.34 g (22 mmol) of [(benzotriazol-1-yl) oxy] tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate. We leave the temperature
ture du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans25 250 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 2 fois 100 ml d'acide chlorhydrique, 2 fois 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression30 réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient cyclohexane:acétate d'éthyle (1:1 à 0:1). On obtient 13 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 99 %35 Point de fusion = 126-128 C The mixture is cooled to room temperature, stirring is continued for 15 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 250 ml of ethyl acetate and washed successively with twice 100 ml of hydrochloric acid, twice 100 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel eluting with a cyclohexane: ethyl acetate gradient (1: 1 to 0: 1). 13 g of product are obtained in the form of an amorphous powder. Yield = 99% 35 Melting point = 126-128 ° C
4.2. chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5-[[imino[[(2,2,5,7,8- 4.2. (S) -1- [2-amino-5 - [[imino [[(2,2,5,7,8-) hydrochloride
pentaméthyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl] amino]méthyl]amino]-1-oxopentyl]-4-(difluorométhylène) pipéridine On traite pendant 0,2 heure à 0 C une solution de 13 g pentamethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] methyl] amino] -1-oxopentyl] -4- (difluoromethylene) piperidine A solution is treated for 0.2 hour at 0 ° C. 13 g
(19,9 mmoles) de (S)-4-(difluorométhylène)-l-[2-[[(1,1- (19.9 mmol) of (S) -4- (difluoromethylene) -1- [2 - [[1,1-
diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[[imino[[(2,2,5,7,8- dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5 - [[imino [[(2,2,5,7,8
pentaméthyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl]amino] méthyl]amino]-l-oxopentyl]pipéridine dans 200 ml de benzène par un courant d' acide chlorhydrique gazeux. On agite le mélange pendant 0,5 heure à cette température, on laisse la pentamethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] methyl] amino] -1-oxopentyl] piperidine in 200 ml of benzene by a stream of gaseous hydrochloric acid. The mixture is stirred for 0.5 hours at this temperature, the mixture is left
température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 1 heure à cette température. On concentre sous pression réduite.15 On obtient 11,8 g de produit sous forme d'une poudre amorphe que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. temperature of the mixture return to room temperature and stirring is continued for 1 hour at this temperature. It is concentrated under reduced pressure. 11.8 g of product are obtained in the form of an amorphous powder which is used as it is in the next step.
Rendement = 100 % Point de fusion = 154-156 C Yield = 100% Melting Point = 154-156 ° C
4.3. (S)-4-(difluorométhylène)-l-[5-[[imino[[(2,2,5,7,8- 4.3. (S) -4- (difluoromethylene) -l- [5 - [[imino [[(2,2,5,7,8
pentaméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)sulfonyl] pentamethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl) sulfonyl]
amino]méthyl]amino]-l-oxo-2-[[[2-(propylamino)-3-thién- amino] methyl] amino] -l-oxo-2 - [[[2- (propylamino) -3-thien
2-ylphényl]sulfonyl]amino]pentyl]pipéridine A une solution de 0,69 g (2,18 mmoles) de chlorure de 2-propylamino-3-(thièn-2- yl)benzènesulfonyle dans 20 ml de dichlorométhane à 0 C, on ajoute 1, 35 g (2,28 mmoles) de chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-5-[[imino[[(2,2,5,7, 8pentaméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)sulfonyl] amino]méthyl]amino]-1-oxopentyl]-4-(difluorométhylène)pipé-30 ridine puis 0,67 ml (48 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N puis par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol 2-ylphenyl] sulfonyl] amino] pentyl] piperidine To a solution of 0.69 g (2.18 mmol) of 2-propylamino-3- (thien-2-yl) benzenesulfonyl chloride in 20 ml of dichloromethane at 0 ° C 1.35 g (2.28 mmol) of (S) -1- [2-amino-5 - [[imino [[(2,2,5,7,8-pentamethyl) -3,4-dihydro hydrochloride are added 2H-1-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] methyl] amino] -1-oxopentyl] -4- (difluoromethylene) piperidine and then 0.67 ml (48 mmol) of triethylamine. The temperature of the reaction medium is allowed to return to room temperature, stirring is continued for 15 hours at this temperature and the mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid (2 × 50 ml) then with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate, filtered off. and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture.
(98:2)(98: 2)
On obtient 1,19 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. 1.19 g of product is obtained in the form of an amorphous powder.
Rendement = 65 % Point de fusion = 136-138 C Yield = 65% Melting point = 136-138 ° C
4.4. chlorhydrate de (S)-1-[5-[(aminoiminométhyl)amino]-1- 4.4. (S) -1- [5 - [(aminoiminomethyl) amino] -1-hydrochloride
oxo-2-[[[2-(propylamino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] oxo-2 - [[[2- (propylamino) -3-thien-2-ylphenyl] sulfonyl]
amino] pentyl] -4-(difluorométhylène)pipéridine A une solution de 1,15 g (1,39 mmoles) de (S)-4-(difluoro- amino] pentyl] -4- (difluoromethylene) piperidine To a solution of 1.15 g (1.39 mmol) of (S) -4- (difluoro-
* méthylène)-l- [5-[[imino[[(2,2,5,7,8-pentaméthyl-3,4-dihydro-* methylene) -1- [5 - [[imino [[(2,2,5,7,8-pentamethyl) 3,4-dihydro-
2H-1-benzopyran-6-yl) sulfonyl]amino]méthyl]aminol] -1-oxo-2- 2H-1-benzopyran-6-yl) sulfonyl] amino] methyl] aminol] -1-oxo-2-
[[[2-(propylamino)-3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] pentyl] pipéridine dans 1 ml de dichlorométhane à 0 C, on ajoute 0,2 ml de thioanisole puis goutte à goutte 3,5 ml d'acide trifluoroacétique. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 2 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 ml d'un mélange eau:méthanol (1:1), on filtre sur résine Amberlite CG 400 en éluant avec de l'eau et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:acide chlorhydrique 0,01 N (4:6). On obtient après lyophilisation 0,65 g de produit.25 Rendement = 77 % Point de fusion = 172-174 C [c] 20 =+ 77 o (c = 0,2; méthanol) Exemple 5 (composé n 9) [[[2- (propylamino) -3-thien-2-ylphenyl] sulfonyl] amino] pentyl] piperidine in 1 ml of dichloromethane at 0 ° C., 0.2 ml of thioanisole is added, followed by dropwise dropwise addition of 3.5 ml of dichloromethane. trifluoroacetic acid. The temperature of the reaction medium is allowed to return to room temperature, stirring is continued for 2 hours at this temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 10 ml of a mixture of water and methanol (1: 1), filtered through Amberlite CG 400 resin, eluting with water and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by RP column chromatography, eluting with an acetonitrile: 0.01 N hydrochloric acid (4: 6) mixture. 0.65 g of product is obtained after lyophilization. Yield = 77% Melting point = 172 ° -174 ° C. [c] 20 = + 77 ° (c = 0.2, methanol) Example 5 (Compound No. 9)
chlorhydrate de (S)-N- [2-[[[4- [(aminoiminométhyl)amino] -1- (S) -N- [2 - [[[4- [(aminoiminomethyl) amino] hydrochloride
[[(4-difluorométhylène)pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl]6-thièn-2-ylphényl]propanamide (1:1) [[(4-Difluoromethylene) piperidin-1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] 6-thien-2-ylphenyl] propanamide (1: 1)
5.1. (S)-[1-[[4-(difluorométhylène)pipéridin-l-yl]carbonyl]- 5.1. (S) - [1 - [[4- (difluoromethylene) piperidin-l-yl] carbonyl] -
4-[[imino[ [(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)sulfonyl] 4 - [[imino [[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) sulfonyl]
amino] méthyl] amino] butyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle A une solution de 5,83 g (12 mmoles) d'acide (S)-[[(1,1- 1,1-dimethylethyl amino] methyl] amino] butyl] carbamate To a solution of 5.83 g (12 mmol) of (S) - [[(1,1
diméthyléthoxy)carbonyl] amino] -5-[[imino[[(4-méthoxy-2,3,6triméthylphényl)sulfonyl] amino] méthyl] amino] pentanoique dans ml de dichlorométhane, on ajoute 2,24 g (13,2 mmoles) de chlorhydrate de 4(difluorométhylène)pipéridine puis à 0 C sous argon on ajoute 5,55 ml (32 mmoles) de N,N-diisopropyl- éthylamine. Ensuite on ajoute par petites quantités à 0 C sous argon 4,78 g (12,6 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l- yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 16 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 20 ml d'eau, 20 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre15 sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient cyclohexane:acétate d'éthyle (1:1 à 0:1). On obtient 6,9 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 95 %20 Point de fusion = 104 C dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5 - [[imino [[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) sulfonyl] amino] methyl] amino] pentanoic acid in ml of dichloromethane, 2.24 g (13.2 mmol ) of 4 (difluoromethylene) piperidine hydrochloride and then at 0 ° C. in argon, 5.55 ml (32 mmol) of N, N-diisopropylethylamine are added. Then 4.78 g (12.6 mmol) of [(benzotriazol-1-yl) oxy] tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate are added in small quantities at 0 ° C. under argon. The temperature of the mixture is allowed to return to room temperature, stirring is continued for 16 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate and washed successively with 30 ml of 1N hydrochloric acid, 20 ml of water, 20 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and 20 ml of water. a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel eluting with a cyclohexane: ethyl acetate gradient (1: 1 to 0: 1). 6.9 g of product are obtained in the form of an amorphous powder. Yield = 95% mp = 104 ° C
5.2. chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-4-(difluorométhylène)-5- 5.2. (S) -1- [2-amino-4- (difluoromethylene) hydrochloride -5-
[[imino[[(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl)sulfonyl] amino]méthyl]amino]1-oxopentyl]pipéridine On traite à 0 C jusqu'à saturation une solution de 7,8 g [[imino [[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) sulfonyl] amino] methyl] amino] 1-oxopentyl] piperidine A solution of 7.8 g is treated at 0 ° C. until saturation is complete
(12,9 mmoles) de (S)-[1-[[4-(diflurométhylène)pipéridin-1- (12.9 mmol) (S) - [1 - [[4- (difluromethylene) piperidin-1
yl]carbonyl]-4-[[imino[[(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl) sulfonyl]amino]méthyl]amino]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 300 ml de benzène par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On agite le mélange pendant 2 heures à cette température, on évapore et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu dans 100 ml d'éther, 1,1-Dimethylethyl [1,1-dimethylphenyl] -4- [[imino [[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) sulfonyl] amino] methyl] amino] butyl] carbamate in 300 ml of benzene by a current gaseous hydrochloric acid. The mixture is stirred for 2 hours at this temperature, evaporated and concentrated under reduced pressure. The residue is triturated in 100 ml of ether,
on filtre et on sèche.filtered and dried.
On obtient 7 g de produit que l'on utilise tel quel dans We obtain 7 g of product which is used as such in
l'étape suivante.the next step.
Rendement = 100 % Point de fusion = 100 C (fusion avec décomposition) Yield = 100% Melting point = 100 C (melting with decomposition)
5.3. (S)-4-(difluorométhylène)-l-[2-(3-éthyl-l,l-dioxo-5- 5.3. (S) -4- (difluoromethylene) -l- [2- (3-ethyl-l, l-dioxo-5-
thièn-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[[imino [[(4-méthoxy-2,3,6triméthylphényl)sulfonyl]amino] méthyl]amino]-1-oxopentyl]pipéridine A une solution de 1,275 g (3,675 mmoles) de chlorure de 2- [(lchloropropylidène)amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle dans 10 ml de dichlorométhane à 0 C, on ajoute 1,877 g Thien-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl) -5 - [[imino [[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) sulfonyl] amino] methyl] amino] -1- oxopentyl] piperidine To a solution of 1.275 g (3.675 mmol) of 2 - [(lchloropropylidene) amino] -3-thien-2-ylbenzenesulfonyl chloride in 10 ml of dichloromethane at 0 ° C. was added 1.877 g.
(3,5 mmoles) de chlorhydrate de (S)-1-[2-amino-4-(difluoro- (3.5 mmol) of (S) -1- [2-amino-4- (difluorinated) hydrochloride
méthylène)-5-[[imino[[(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl) sulfonyl]amino]méthyl]amino]-l-oxopentyl]pipéridine puis sous argon 1, 7 ml (12,25 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 16 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend15 le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 20 ml d'eau, 30 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on20 concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient dichlorométhane:méthanol de 0 à 10 % en méthanol. On obtient 1,19 g de produit. Rendement = 70 %25 Point de fusion = 134 C 5.4. (S)-N-[2-[[[1-[[(4-difluorométhylène)pipéridin-l-yl] carbonyl]-4[[imino[[(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl) sulfonyl]amino]méthyl]amino]méthyl]amino]butyl] amino]sulfonyl]-6thièn-2-ylphényl]propanamide On chauffe pendant 4 heures dans un bain d'huile à 110 C une solution de 1,9 g (2,45 mmoles) de (S)-4(diflurométhylène)- 1-[2-(3-éthyl-l,l-dioxo-5-thièn-2-yl-2H-1,2,4benzothia- diazin-2-yl)-5-[[imino[[(4-méthoxy-2,3,6-triméthylphényl) sulfonyl]amino]méthyl]amino]-1-oxopentyl]pipéridine dans ml d'eau et 75 ml d'acide acétique. On évapore sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On obtient 1,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans methylene) -5 - [[imino [[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) sulfonyl] amino] methyl] amino] -1-oxopentyl] piperidine then under argon 1.7 ml (12.25 mmol) of triethylamine. The temperature of the reaction medium is allowed to return to room temperature, stirring is continued for 16 hours at this temperature and the mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 30 ml of 1N hydrochloric acid, 20 ml of water, 30 ml of saturated sodium hydrogencarbonate solution and then with 20 ml of sodium hydrogen carbonate. saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 0 to 10% dichloromethane: methanol gradient in methanol. 1.19 g of product are obtained. Yield = 70% Melting point = 134 ° C. 5.4. (S) -N- [2 - [[[1 - [[(4-difluoromethylene) piperidin-1-yl] carbonyl] -4- [[imino [[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) sulfonyl] ] amino] methyl] amino] methyl] amino] butyl] amino] sulfonyl] -6thien-2-ylphenyl] propanamide A solution of 1.9 g (2.45 g) was heated for 4 hours in an oil bath at 110 [deg.] C. mmol) of (S) -4 (difluromethylene) - 1- [2- (3-ethyl-1,1-dioxo-5-thien-2-yl-2H-1,2,4benzothiazid-2-yl) 5 - [[imino [[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) sulfonyl] amino] methyl] amino] -1-oxopentyl] piperidine in ml of water and 75 ml of acetic acid. Evaporated under reduced pressure, the residue is taken up with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 1.9 g of product are obtained which is used as such in
l'étape suivante.the next step.
Rendement = 100 % 5.5. chlorhydrate de (S)-N-[2- [[[4- [(aminoiminométhyl) amino]-1-[[(4-difluorométhylène)pipéridin-1- yl] carbonyl]butyl] amino] sulfonyl]-6-thièn-2-ylphényl] propanamide (1:1) On agite sous argon pendant 4 heures à la température ambiante une solution de 1,9 g (2,4 mmoles) de (S)-N-[2-[[[1-10 [[(4difluorométhylène)pipéridin-l-yl]carbonyl] -4-[[imino [[(4-méthoxy-2,3,6triméthylphényl)sulfonyl] amino] méthyl] amino]méthyl]amino]butyl] amino] sulfonyl] -6-thièn-2-ylphényl] propanamide dans 10 ml d'acide trifluoroacétique et 1 ml de thioanisole puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 3 fois 50 ml de toluène et on concentre sous pression réduite. On lave le résidu dans l'éther, on le Yield = 100% 5.5. (S) -N- [2 - [[[4- [(aminoiminomethyl) amino] -1 - [[(4-difluoromethylene) piperidin-1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -6-thien hydrochloride -2-ylphenyl] propanamide (1: 1) A solution of 1.9 g (2.4 mmol) of (S) -N- [2 - [[[1-) was stirred under argon for 4 hours at room temperature. [[(4difluoromethylene) piperidin-1-yl] carbonyl] -4 - [[imino [[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) sulfonyl] amino] methyl] amino] methyl] amino] butyl] amino] sulfonyl ] -6-thien-2-ylphenyl] propanamide in 10 ml of trifluoroacetic acid and 1 ml of thioanisole and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up with 3 times 50 ml of toluene and concentrated under reduced pressure. The residue is washed in ether,
dissout dans un mélange méthanol:eau et on filtre sur résine Amberlite CG 400 en éluant avec de l'eau. On purifie le filtrat par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par20 un mélange acétonitrile:acide chlorhydrique 0,01 N. On obtient après lyophilisation 0,8 g de produit. dissolved in methanol: water and filtered through Amberlite CG 400 resin eluting with water. The filtrate is purified by RP column chromatography, eluting with acetonitrile: 0.01 N hydrochloric acid. After freeze drying, 0.8 g of product are obtained.
Rendement = 54 % Point de fusion = 152 C [a]20 + 105 o (c = 0,2; méthanol) Exemple 6 (composé n 16) chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[3[(aminoiminométhyl)éthylamino]- 1-[(4-éthypipéridin-1-yl)carbonyl] propyl] amino] sulfonyl] -6- thièn-2-ylphényl] propanamide (1:1) Yield = 54% Melting point = 152 ° C [α] 20 + 105 ° (c = 0.2, methanol) Example 6 (Compound No. 16) (S) -N- [2 - [[[3 [)] hydrochloride aminoiminomethyl) ethylamino] -1 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] propyl] amino] sulfonyl] -6-thien-2-ylphenyl] propanamide (1: 1)
6.1. (S)-[4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-l-[(4- 6.1. (S) - [4 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -l - [(4-
éthylpipéridin-l-yl)carbonyl] butyl] carbamate de ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] carbamate
phénylméthyle A une solution de 14,64 g (40 mmoles) d'acide (S)-5-[[(1, 1- phenylmethyl to a solution of 14.64 g (40 mmol) of (S) -5 - [[(1, 1-
diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-2-[[(phényléthoxy)carbonyl] amino]pentanoique et de 6,6 g (44 mmoles) de chlorhydrate de 4éthylpipéridine dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C sous azote, 15 ml (88 mmoles) de N,N-diisopropyléthyl- amine puis 16,68 g (44 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu par 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 2 fois 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 200 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne dimethylethoxy) carbonyl] amino] -2 - [[(phenylethoxy) carbonyl] amino] pentanoic and 6.6 g (44 mmol) of ethylpiperidine hydrochloride in 80 ml of dichloromethane, 15 ml is added at 0 ° C. under nitrogen ( 88 mmol) of N, N-diisopropylethylamine followed by 16.68 g (44 mmol) of [(benzotriazol-1-yl) oxy] tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate. The temperature of the mixture is allowed to return to room temperature and stirring is continued for 18 hours at this temperature. The reaction medium is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 400 ml of ethyl acetate. 300 ml of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid, 200 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and 100 ml of a saturated solution of sodium chloride are washed successively with 2 times. It is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography
de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. of silica gel eluting with ethyl acetate.
On obtient 18 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. 18 g of product are obtained in the form of a viscous oil.
Rendement = 98 % 6.2. chlorhydrate de (S)-[4-amino-1-[(4-éthylpipéridin1-yl) carbonyl] butyl] carbamate de phénylméthyle Yield = 98% 6.2. Phenylmethyl (S) - [4-amino-1 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] carbamate hydrochloride
On traite une solution de 18 g (39 mmoles) de (S)-[4-[[(1,1- A solution of 18 g (39 mmol) of (S) - [4 - [[(1,1-
diméthyléthoxy)carbonyl] amino] -1- [(4-éthylpipéridin-1- dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1- [(4-ethylpiperidin-1)
yl)carbonyl]butyl]carbamate de phénylméthyle dans 300 ml d'acétate d'éthyle, pendant 0,5 heure à 0 C par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse ensuite le milieu réactionnel pendant 4 heures sous agitation et on concentre yl) carbonyl] butyl] phenylmethyl carbamate in 300 ml of ethyl acetate, for 0.5 hour at 0 ° C. with a stream of gaseous hydrochloric acid. The reaction medium is then left stirring for 4 hours and concentrated
sous pression réduite.under reduced pressure.
On obtient 15 g de produit pâteux que l'on utilise tel quel 15 g of pasty product are obtained which is used as it is
dans l'étape suivante.in the next step.
Rendement = 97 %Yield = 97%
6.3. (S)-[4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]éthylamino]-l-[(4- 6.3. (S) - [4 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] ethylamino] -l - [(4-
éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]carbamate de phénylméthyle A 3,97 g (10 mmoles) de (S)-[4-[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-1-[(4éthylpipéridin-l-yl)carbonyl] butyl]carbamate de phénylméthyle et 0,924 g (11 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium dans un mélange de 10 ml d'eau et de 20 ml de méthanol, on ajoute 0,61 ml (11 mmoles) d'acétaldéhyde puis par petites quantités 0,63 g (10 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température. On refroidit le milieu réactionnel à 0 C, on acidifie à pH 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N puis on neutralise avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium 5 avant d'ajouter 2,4 g (11 mmoles) de dicarbonate de bis(l,1- diméthyléthyle) en solution dans 15 ml de méthanol. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on maintient l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend10 le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre de nouveau sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange15 cyclohexane:acétate d'éthyle (7:3). On obtient 2,2 g de produit sous forme d'une huile visqueuse incolore. Rendement = 45 % Phenylmethyl ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] carbamate 3.97 g (10 mmol) of (S) - [4 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1 - [(4-ethylpiperidine)] phenylmethyl 1-yl) carbonyl] butyl] carbamate and 0.924 g (11 mmol) of sodium hydrogencarbonate in a mixture of 10 ml of water and 20 ml of methanol, 0.61 ml (11 mmol) of toluene are added. acetaldehyde and then in small amounts 0.63 g (10 mmol) of sodium cyanoborohydride. The temperature of the mixture is allowed to return to room temperature and stirring is continued for 18 hours at this temperature. The reaction medium is cooled to 0 ° C., acidified to pH 2 with a 12N aqueous solution of hydrochloric acid and then neutralized with sodium hydrogen carbonate solution before adding 2.4 g (11 mmol) of dicarbonate. of bis (1,1-dimethylethyl) dissolved in 15 ml of methanol. The temperature of the mixture is allowed to return to room temperature, stirring is continued for 18 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate, washed with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and concentrated again under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyclohexane: ethyl acetate (7: 3) mixture. 2.2 g of product are obtained in the form of a colorless viscous oil. Yield = 45%
6.4. sel d'acétate de (S)-[4-amino-4-(éthylpipéridin-1- 6.4. (S) - [4-amino-4- (ethylpiperidin-1) acetate salt
yl)carbonyl]éthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle On agite pendant 4 heures à la température ambiante, sous une atmosphère de 0,42 MPa (60 psi) d'hydrogène, un mélange de 2,1 g (4,3 mmoles) de (S)-[4-[[(1,1diméthyléthoxy)carbonyl] éthylamino]-1-[(4-éthylpipéridin-lyl)carbonyl]butyl] carbamate de phénylméthyle et de 200 mg de palladium sur charbon à 10 % dans 20 ml de méthanol et 0,5 ml d'acide acétique. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on 1,1-Dimethylethylcarbonyl] ethyl] carbamate. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature under an atmosphere of 60 psi (0.42 MPa) of hydrogen, a mixture of 2.1 g (4.3 g. mmol) phenylmethyl (S) - [4 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] ethylamino] -1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] carbamate and 200 mg of 10% palladium on carbon in 20 ml of methanol and 0.5 ml of acetic acid. The reaction medium is filtered through celite and
concentre le filtrat sous pression réduite. concentrate the filtrate under reduced pressure.
On obtient 1,8 g de produit sous forme d'une huile visqueuse 1.8 g of product are obtained in the form of a viscous oil
que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. that is used as is in the next step.
6.5. (S)-éthyl[4-[(4-(éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4- [[[2- 6.5. (S) -ethyl [4 - [(4- (ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- [[[2-
[(1-oxopropyl)amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl] amino]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle 1,1-Dimethylethyl [(1-oxopropyl) amino] -3-thien-2-ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] carbamate
A 1,7 g (4,1 mmoles) de sel d'acétate de (S)-[4-amino-4- To 1.7 g (4.1 mmol) of (S) - [4-amino-4-
(éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]éthyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle et 1, 38 g (16,4 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium dans un mélange de 8 ml d'eau et de 8 ml de tétrahydrofurane, à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,57 g (4,5 mmoles) de chlorure de 2- [(1chloropropylidène)amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle dans 2 ml de tétrahydrofurane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 6 heures et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en 1,1-dimethylethyl (ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] ethyl] carbamate and 1.38 g (16.4 mmol) of sodium hydrogencarbonate in a mixture of 8 ml of water and 8 ml of tetrahydrofuran, at 0 ° C., a solution of 1.57 g (4.5 mmol) of 2 - [(1chloropropylidene) amino] -3-thien-2-ylbenzenesulfonyl chloride in 2 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. The reaction mixture is left stirring at this temperature for 6 hours and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel in
éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (1:1). On obtient 1, 35 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. eluent with cyclohexane: ethyl acetate (1: 1). 1.35 g of product are obtained in the form of an amorphous powder.
Rendement = 51 % Point de fusion = 60-64 C Yield = 51% Melting point = 60-64 ° C
6.6. chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[3-(éthylamino)-1-[(éthylpi- 6.6. (S) -N- [2 - [[[3- (ethylamino) -1 - [(ethylpine) hydrochloride
péridin-1-yl)carbonyl]propyl]amino]sulfonyl]-6-thién-2- péridin-1-yl) carbonyl] propyl] amino] sulfonyl] -6-thien-2-
ylphényl]propanamide On traite une solution de 1,51 g (2,33 mmoles) de (S)-éthyl [4-[(4-(éthylpipéridin-1-yl)carbonyl] -4-[[[2-[(1-oxopropyl) amino] -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] carbamate de 1,1diméthyléthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle pendant 20 minutes à 0 C par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse le mélange pendant 3 heures sous agitation à cette température puis on concentre sous pression réduite. On obtient 1,36 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.25 Rendement = 100 % ylphenyl] propanamide A solution of 1.51 g (2.33 mmol) of (S) -ethyl [4 - [(4- (ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4 - [[[2 - [( 1,1-Dimethylethyl 1-oxopropyl) amino] -3-thien-2-ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] carbamate in 50 ml of ethyl acetate for 20 minutes at 0 ° C. with a stream of gaseous hydrochloric acid. The mixture is left stirring for 3 hours at this temperature and then concentrated under reduced pressure to give 1.36 g of product in the form of a viscous oil which is used as it is in the following step. 100%
6.7. (S)-[[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino][éthyl[3-[(4- 6.7. (S) - [[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] [ethyl [3 - [(4-
éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-3-[[[2-[(1-oxopropyl) amino]-3-thién-2ylphényl]sulfonyl]amino]propyl]amino] méthylène]carbamate de 1,1diméthyléthyle A un mélange de 1,36 g (2,33 moles) de chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[3-(éthylamino)-1-[(éthylpipéridin-1-yl)carbonyl] propyl]amino]sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]propanamide et de 0,71 ml (5, 16 mmoles) de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement à la température ambiante 1,01 g (3,5 mmoles) de [[[(1,1diméthyléthoxy) carbonyl]amino](méthylthio)méthylène]carbamate de 1,1diméthyléthyle puis en petites quantités, 0,63 g (2,33 mmoles) de chlorure de mercure. On laisse le mélange sous agitation pendant 2 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par ml d'eau puis 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On filtre et on concentre de nouveau sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (7:3). On obtient 1,5 g de produit sous forme d'une poudre amorphe.10 Rendement = 81 % Point de fusion = 101 OC 6.8. chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[3-[(aminoiminométhyl) éthylamino]-1-[(4- éthypipéridin-1-yl)carbonyl] propyl]amino]sulfonyl]-6-thièn-2- ylphényl]propanamide Ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -3 - [[[2 - [(1-oxopropyl) amino] -3-thien-2ylphenyl] sulfonyl] amino] propyl] amino] methylene] carbamate 1,1-Dimethylethyl 1.36 g (2.33 moles) of (S) -N- [2 - [[[3- (ethylamino) -1 - [(ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] propyl] amino] sulfonyl hydrochloride] - 6-thien-2-ylphenyl] propanamide and 0.71 ml (5.16 mmol) of triethylamine in 5 ml of dimethylformamide, 1.01 g (3.5 mmol) of [[[ 1,1-Dimethylethyl (1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] (methylthio) methylene] carbamate and then in small amounts, 0.63 g (2.33 mmol) of mercuric chloride. The mixture is left stirring for 2 hours at this temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed successively with 1 ml of water and then 100 ml of a saturated solution of sodium chloride. Filtered and concentrated again under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (7: 3). 1.5 g of product are obtained in the form of an amorphous powder. Yield = 81%. Melting point = 101 OC 6.8. (S) -N- [2 - [[[3 - [(aminoiminomethyl) ethylamino] -1 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] propyl] amino] sulfonyl] -6-thien-2- hydrochloride ylphenyl] propanamide
(1:1) On traite une solution de 1,4 g (1,78 mmoles) de (S)-[[[(1,1- (1: 1) A solution of 1.4 g (1.78 mmol) of (S) - [[[(1,1
diméthyléthoxy)carbonyl]amino][éthyl[3-[(4-éthylpipéridin-1yl)carbonyl]-3-[[[2-[(1-oxopropyl) amino]-3-thién-2-ylphényl]20 sulfonyl]amino]propyl]amino] méthylène]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle pendant minutes à 0 C par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse le mélange pendant 3 heures sous agitation dimethylethoxy) carbonyl] amino] [ethyl [3 - [(4-ethylpiperidin-1yl) carbonyl] -3 - [[[2 - [(1-oxopropyl) amino] -3-thien-2-ylphenyl] sulfonyl] amino ] propyl] amino] methylene] carbamate 1,1-dimethylethyl in 50 ml of ethyl acetate for minutes at 0 C with a stream of gaseous hydrochloric acid. The mixture is left stirring for 3 hours
à cette température puis on concentre sous pression réduite. at this temperature and then concentrated under reduced pressure.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en The residue is purified by RP 18 column chromatography.
éluant par un mélange acétonitrile:eau (25:75). eluting with acetonitrile: water (25:75).
On obtient après lyophilisation 0,8 g de produit. After lyophilization, 0.8 g of product are obtained.
Rendement =72 % Point de fusion =154 C [a]20 = 115 O (c = 0,2; méthanol) Exemple 7 (composé n 7) Yield = 72% Melting point = 154 ° C [α] 20 = 115 ° C (c = 0.2, methanol) Example 7 (Compound No. 7)
chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)amino]-1-[(4éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl] amino] sulfonyl] -4-fluoro- (S) -N- [2 - [[[4- (aminoiminomethyl) amino] -1 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -4-fluorohydrochloride
6-pyridin-2-ylphényl]propanamide (1:1) 6-pyridin-2-ylphenyl] propanamide (1: 1)
7.1. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-[[[5-fluoro- 7.1. (S) - [4 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4 - [[[5-fluoro-
3-iodo-2-[(1-oxopropyl)amino] phényl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [ (phénylméthoxy) carbonyl] amino] méthyl] carbamate de phénylméthyle A une solution de 1,97 g (4,4 mmoles) de trifluoroacétate de (S) - [4amino-4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]butyl] [imino [[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl]carbamate de phénylméthyle dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C Phenylmethyl 3-iodo-2 - [(1-oxopropyl) amino] phenyl] sulfonyl] amino] butyl] imino [(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate To a solution of 1.97 g (4.4 mmol) ) Phenylmethyl (S) - [4-amino-4 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] [imino [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate in 30 ml of dichloromethane, add to 0 C
sous azote 2,6 g (4 mmoles) de chlorure de 2-[bis(1-oxopro- under nitrogen 2.6 g (4 mmol) of 2- [bis (1-oxopropyl) chloride
pyl)amino]-5-fluoro-3-iodobenzènesulfonyle puis goutte à goutte 2,23 ml (16 mmoles) de triéthylamine. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par20 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 2 fois ml d'acide chlorhydrique 1 N, 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On25 reprend le résidu par 50 ml de tétrahydrofurane et on le traite à 0 C par un courant d'ammoniac gazeux pendant minutes. On laisse la température revenir à la température ambiante, on agite pendant 5 heures à cette température et on pyl) amino] -5-fluoro-3-iodobenzenesulfonyl and then dropwise 2.23 ml (16 mmol) of triethylamine. The temperature of the mixture is allowed to return to room temperature, stirring is continued for 15 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate, washed successively with 2 times 1 ml of 1N hydrochloric acid, 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution, 50 ml of a saturated solution of chloride. of sodium, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 50 ml of tetrahydrofuran and treated at 0 ° C. with a stream of ammonia gas for minutes. The temperature is allowed to return to room temperature, it is stirred for 5 hours at this temperature and
concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par30 chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: methanol (95: 5).
On obtient 3,57 g de produit sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 92 % Point de fusion = 78 C35 3.57 g of product is obtained in the form of an amorphous powder. Yield = 92% Melting point = 78 C35
7.2. (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-[[[2-[(1- 7.2. (S) - [4 - [(4-ethylpiperidin-l-yl) carbonyl] -4 - [[[2 - [(1-
oxopropyl)amino] -5-fluoro-3-pyridin-2-ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] [imino [[(phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl]Icarbamate de phénylméthyle A une solution de 1,6 g (4,37 mmoles) de 2-(tributylstannyl)pyridine et de 3,25g (3,6 mmoles) de (S)-[4-[(4-éthyl- pipéridin-lyl)carbonyl] -4- [[5-fluoro-3-iodo-2-[(1- oxopropyl)amino] phényl] sulfonyl] amino] butyl][imino [[(phé- nylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl] carbamate de phénylméthyle10 dans 8 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute sous argon à la température ambiante, 0,07 g (0,35 mmole) d'iodure de cuivre, 0,22 g (0,7 mmole) de triphénylarsine et 0,1 g (0,17 mmole) de (dibenzylidèneacétone)palladium(0). On chauffe le mélange pendant 6 heures à 80 C et on reprend le milieu réactionnel par 150 ml d'acétate d'éthyle. On le lave par 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % Phenylmethyl phenylmethyloxy [phenylmethoxy] carbonyl] amino] methyl] icarbamate to a solution of 1.6 g (4%), 37 mmol) of 2- (tributylstannyl) pyridine and 3.25 g (3.6 mmol) of (S) - [4 - [(4-ethyl-piperidin-1-yl) carbonyl] -4- [[5-fluorophenol) Phenylmethyl 3-iodo-2 - [(1-oxopropyl) amino] phenyl] sulfonyl] amino] butyl] imino [[(phenylmethoxy) carbonyl] amino] methyl] carbamate in 8 ml of anhydrous dimethylformamide is added as follows: argon at room temperature, 0.07 g (0.35 mmol) copper iodide, 0.22 g (0.7 mmol) triphenylarsine and 0.1 g (0.17 mmol) (dibenzylideneacetone) palladium (0). The mixture is heated for 6 hours at 80 ° C. and the reaction medium is taken up in 150 ml of ethyl acetate. It is washed twice with 100 ml of a 5% aqueous ammonia solution
puis par 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie20 sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol (95:5). then with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (95: 5).
On obtient 1,1 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 36 %25 1.1 g of product are obtained which is used as it is in the next step. Yield = 36% 25
7.3. chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[4-(aminoiminométhyl)amino]- 7.3. (S) -N- [2 - [[[4- (aminoiminomethyl) amino] hydrochloride
1-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl] butyl] amino] sulfonyl]-4-fluoro-6pyridin-2-ylphényl] propanamide (1:1) On agite pendant 6 heures à la température ambiante sous une pression de 0,42 MPa (60 psi) d'hydrogène un mélange de 1,1 g 1 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -4-fluoro-6-pyridin-2-ylphenyl] propanamide (1: 1) is stirred for 6 hours at room temperature under a pressure of 0.42 MPa (60 psi) of hydrogen a mixture of 1.1 g
(1,3 mmole) de (S)-[4-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4- (1.3 mmol) (S) - [4 - [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4-
[[[2-[(1-oxopropyl)amino] -5-fluoro-3-pyridin-2-ylphényl] sulfonyl] amino] butyl][imino [[(phénylméthoxy)carbonyl] amino] méthyl]carbamate de phénylméthyle et de 0,1 g de palladium sur charbon à 10 % dans 10 ml de méthanol et 52 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange eau:acétonitrile Phenylmethyl phenylmethyl [[[2 - [(1-oxopropyl) amino] -5-fluoro-3-pyridin-2-ylphenyl] sulfonyl] amino] butyl] imino [[phenylmethoxy] carbonyl] amino] methyl] carbamate 0.1 g of 10% palladium on carbon in 10 ml of methanol and 52 ml of a solution of 0.1 N hydrochloric acid in isopropanol. The reaction medium is filtered through Celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is purified on a RP 18 column, eluting with a water: acetonitrile mixture.
(8:2). On obtient après lyophilisation 0,7 g de produit. (8: 2). After lyophilization, 0.7 g of product is obtained.
Rendement = 83 % 5 Point de fusion = 146-152 C [2]0O =+ 126 O (c = 0,2; méthanol) Légende du tableau: dans la colonne "Sel", - "HCl" correspond à un chlorhydrate et le rapport entre Yield = 83% 5 Melting point = 146-152 ° C. [2] OO = + 126 ° O (c = 0.2, methanol) Table legend: in the "Salt" column, "HCl" corresponds to a hydrochloride and the relationship between
parenthèse est le rappport (aide:base); l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base. parenthesis is the report (help: base); the absence of any mention means that the compound is in base form.
20. dans la colonne "["]D ' - c = 0,2; méthanol sauf pour les composés nO 11, 12, 13, 14, 18 et 19 (c = 0, 4; méthanol) 20. in the column "["] D '- c = 0.2; methanol except for compounds Nos. 11, 12, 13, 14, 18 and 19 (c = 0, 4, methanol)
TableauBoard
SO2NHSO2NH
2 R22 R2
R3HN2 A v R4 NR3HN2 A v R4 N
/ NHR'/ NHR '
R1N Point de 2o0 N R R1 R'1 R2 R3 R4 A Sel fusion F s R1N Point of 2o0 N R R1 R'1 R2 R3 R4 A Melting salt F s
HC1 '-HC1 '-
1 -H -H -H -N -(CH2)2CH3 -H (1 172-174 + 77 1H -H -H -N - (CH2) 2CH3 -H (1,172-174 + 77
CH1 1)CH1 1)
F 3 -H -H -H -N COCH2CH3 -H ICl 142 + 90 1 (1:1) C3F F 3 -H -H -H -N COCH 2 CH 3 -H ICl 142 + 90 1 (1: 1) C3F
09OI +MIT |IH H- EHDHDOD- N- H- H H- 09OI + MIT | IH H- EHDHDOD- N- H- H H-
r IDH SD -4 9ZI |ZST-9t'IDH à (1EHDeHDOD-|N- H- H- H- L N Oit9ST-OsiH c ú HD'HOD- N- H- H- H- 9 ## STR1 ## where: ## STR1 ## wherein: ## STR2 ##
-1 D-1 D
04 H04 H
|11 +|EEI|IDH H- úHDeHDOD-N- H- H- | | 11 + | EEI | IDH H- ºHDeHDOD-N- H- H- |
0II (I:)H- HDIHDOD0II (I:) H- HDIHDOD
IDH N -HIDH N -H
( o)uolsn; laseuEu Eu u 'lu uo(o) uolsn; laseuEu Eu u 'lu uo
oz ap zUF4-oz ap zUF4-
ci UTsnlesV /oN O? p Juio Ln 89 + gq M- EHDZHDOD-f H- H- H- ú1 H-f IDH rIL + 0H91 (11O > H- EHDHDODN H- H- zi IDH à Where are you? p Juio Ln 89 + gq M-EHDZHDOD-f H- H- H- ú1 H-f IDH rIL + 0H91 (11O> H-EHDHDODN H-H-zi IDH to
(1:1) HD(1: 1) HD
LB + 091-8SI H- EHDHDOD- N- H- H- H- Il IDH / 0Il +OtiGl(1:) J H"DD -H -H IDH soi + I \ H- úHDZHDOD- N-H - H- H- 0OI s N LB + 091-8SI H- EHDHDOD- N- H- H- H- H IDH / 0Il + OtiGl (1 :) JH "DD -H -H HDI + HHDZHDOD-NH - H-H-OOI s N
811 + (1:1)I \. EHH-.N H- H- 6811 + (1: 1) I \. EHH-.NH-H-6
(DO) 0[Cjuo!snj iS Ef oN 0 [) ap IU!Od Lin O (DO) 0 [Cjuo! Snj iS Ef oN 0 [) ap IU! Od Lin O
01+001-86 - H--H 101 + 001-86 - H - H 1
w S àf O 0w S to f O 0
061 1 H- 'HD:HDOD-N-|HDOODH E6HDOOD- 1 061 1 H- 'HD: HDOD-N- | HDOODH E6HDOOD- 1
9018 e (I: I)H-'H'/DD 0L lI DHH- |HDOHDOD -N-EHDOOD-H-EHDHDOOD-8i 9018 e (I: I) H-HH / DD 0H DHH- | HDOHDOD -N-EHDOOD-H-EHDHDOOD-8i
I1 +8T3HIH U HSHDOD-N-úHD0HD-OHH-EH88HDOLT I1 + 8T3HIH HSHDOD-N-úHD0HD-OHH-EH88HDOLT
Ln ZHD si1-l +ts i\H- úHDZHDOD-H-H-úHDHDOO- 91 IDH S ES + |091-8s1 IDHúHDeHDODDDN H- H-H- SI I DH Ln ZHD si1-l + ts i \ H- úHDZHDOD-H-H-úHDHDOO- 91 IDH S ES + | 091-8s1 IDHúHDeHDODDDN H- H-H- SI I DH
HDD EH-NHDD EH-N
L8 + ZSI-01>IDHH- úEHDHDOD.-.MZ-H- H-H- Il IDH (DoN o)nipS |uoi1V-t %{ I| oN oz [p Ju!od Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. 1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits Ml d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations), 50 Pl d'une solution de substrat chromogène (on étudie 2 concentrations; S2238 ChromogénixTM) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM et BSA 0,1 %) et finalement 25 #l d'une solution de thrombine à 300 U/ml. On suit la libération de 4- nitroaniline à 405 nm à L8 + ZSI-01> IDHH- úEHDHDOD .-. MZ-H- H-H- It IDH (DoN o) nipS | uoi1V-t% {I | The compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their antithrombotic properties and their interest as substances with therapeutic activity. 1. Determination of the inhibition constants (Ki) with respect to thrombin On a 96-well microplate, in each well M1, a solution of test compound is deposited (7 concentrations are studied), 50 μl of a chromogenic substrate solution (2 concentrations, S2238 ChromogenixTM) in solution in Tris buffer pH 7.5 (50 mM Tris, 100 mM NaCl and 0.1% BSA) and finally 25 μl of a thrombin solution at 300 U / ml. The 4-nitroaniline release at 405 nm is monitored at
l'aide d'un lecteur de plaques.using a plate reader.
On détermine le Ki par la méthode de Dixon. Ki is determined by the Dixon method.
Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la The compounds of the invention are inhibitors of
thrombine et leur Ki est compris entre 0,001 et 100 MM. thrombin and their Ki is between 0.001 and 100 MM.
2. Coagulation du plasma de rat par la thrombine humaine ex- vi vo On traite des rats mâles CD pesant 150 à 200 g avec le composé à tester ou avec le véhicule, par voie i.v., orale ou sous-cutanée. Ensuite on anesthésie les animaux au NembutalM (60 mg/kg; 0,1 ml/kg), on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes à la temperature ambiante. On incube alors à 37 C, 200 il de plasma avec 200 jl d'une solution de thrombine humaine, la concentration finale en thrombine humaine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé par 2. Coagulation of rat plasma with human thrombin ex-vi CD male rats weighing 150 to 200 g are treated with the test compound or with the vehicle, i.v., orally or subcutaneously. Then the animals are anesthetized with NembutalM (60 mg / kg, 0.1 ml / kg), the blood is taken from trisodium citrate at 3.8% (1 vol / 9 vol of blood) at the level of the retro-orbital sinus. and the plasma is prepared by centrifugation at 3600 g for 15 minutes at room temperature. 200 μl of plasma are then incubated at 37 ° C. with 200 μl of a human thrombin solution, the final concentration of human thrombin being 0.75 NIH units / ml and the coagulation time is noted. The anticoagulant effect is expressed by
la dose qui augmente le temps de coagulation de 100 %. the dose that increases the coagulation time by 100%.
Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de 0,01 à 5 mg/kg i.v. Ils sont également actifs par les voies They inhibit the coagulation of rat plasma at doses of 0.01 to 5 mg / kg i.v. They are also active by the
orale et sous-cutanée.oral and subcutaneous.
Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles The compounds of the invention may be useful in all clinical indications related to thrombosis or in those
o des complications thrombotiques pourraient intervenir. o thrombotic complications may occur.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs For this purpose they may be presented in any form suitable for oral, parenteral or intravenous administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions, etc. in combination with suitable excipients. All these forms are dosed to allow administration of 1 to 1000 mg per day per patient, in one or more
doses.doses.
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Non-Patent Citations (1)
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| R. KIKUMOTO ET AL.: "Selective inhibition of thrombin by (2R,4R)-4-methyl- 1-[N2-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- 8-quinolinyl)sulfonyl]-L-arginyl]- 2-piperidinecarboxylic acid", BIOCHEMISTRY, vol. 23, no. 1, 3 January 1984 (1984-01-03), WASHINGTON DC, US, pages 85 - 90, XP002049060 * |
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