FR2756735A1

FR2756735A1 - Agent d'inhibition de l'expression de la proteine d'adherence icam-1 et compositions cosmetiques et pharmaceutiques le contenant

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Publication number: FR2756735A1
Application number: FR9615518A
Authority: FR
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Priority date: 1996-12-11
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 1998-06-12
Anticipated expiration: 2016-12-11
Also published as: FR2756735B1

Abstract

L'invention concerne un agent d'inhibition de l'expression de la protéine d'adhérence ICAM-1 par les kératinocytes activés, comprenant un support biologiquement acceptable par l'homme, comprenant au moins un composé choisi parmi un composé fucosique et un composé rhamnosique, et les compositions pharmaceutiques et cosmétiques contenant un tel agent.

Description

La présente invention relève du domaine de la prévention et du traitement des affections allergiques de l'épithélium chez l'homme mais aussi chez l'animal, telles que celles qui concernent les muqueuses et l'épiderme.

Plus particulièrement, l'allergie concernée est celle dite allergie de contact.

Par allergie de contact, on entend selon la présente invention toute réaction anormale locale, déclenchée par tout agent externe, notamment d'origine biologique, chimique ou physique, mis en contact avec un épithélium tel que celui d'une muqueuse en général et de la peau en particulier, et induisant une réponse du système immunitaire puis une inflammation. On oppose au phénomène d'allergie de contact, le phénomène d'irritation qui n'entrain pas une réponse du système immunitaire.

Le sujet allergique est celui chez qui un agent externe déclenche une réponse anormale du système immunitaire, alors que chez un sujet dit normal, ce même agent ne provoque aucune réaction négative.

Selon l'organisation Mondiale de la Santé, l'allergie est classée au sixième rang des maladies les plus répandues dans le monde : dix pour cent de la population en souffre. Ce pourcentage semble destiné à augmenter, en particulier en raison de la pollution atmosphérique qui engendre des dégâts considérables sur l'équilibre biologique de l'organisme. Dans l'accroissement de ce pourcentage, on doit également considérer l'utilisation de produits cosmétiques notamment, générateurs d'effets négatifs. En outre, le système neurovégétatif et ses déséquilibres tels que ceux résultant du stress, constituent un facteur favorisant le phénomène d'allergie.

Le traitement de l'allergie de contact repose, aujourd'hui, essentiellement sur l'utilisation des corticostéroides, administrés par voie orale ou en application locale.

Pourtant, ce traitement présente de nombreux effets secondaires tels que atrophie cutanée, inhibition de la multiplication cellulaire, retard de la cicatrisation, dépigmentation, risque de passage systémique en application topique, et souffre en conséquence de nombreuses contre-indications, en particulier chez le nourrisson, et de précautions d'emploi chez l'enfant et la femme enceinte, notamment. Au surplus, un traitement par les corticostéroïdes, trop souvent répété ou prolongé chez le sujet allergique, peut se révéler dangereux.

En outre, si l'utilisation de corticoïdes permet de traiter l'allergie, traitement s'accompagnant de nombreux effets indésirables, comme mentionné ci-dessus, elle n'en permet pas sa prévention.

Comme la partie expérimentale de la présente description le mettra en évidence, la solution apportée par la Demanderesse réside dans une approche consistant à intervenir sur le mécanisme immunitaire par une action préventive ou inhibitrice du processus inflammatoire qui a été rendu pathologique par l'activation du système immunitaire, chez le sujet allergique.

La présente invention est décrite ci-après en référence à l'épiderme, sans pour autant y être limite, puisque, comme dit précédemment, les allergies concernées sont celles qui affectent tous les épithéliums.

Rappelons que la peau constitue une barrière protectrice vis- & -vis des agressions extérieures résultant d'une défense passive de type mécanique mais aussi d'une défense dynamique faisant intervenir le système immunitaire.

Dans la peau du sujet dit normal, les kératinocytes peuvent être considérés comme des cellules "au repos", biologiquement actives dans un processus de division et de différenciation.

Chez le sujet allergique, et sous 1 l'effet d'une multitude d'agents physiques, chimiques ou biologiques, les kératinocytes atteignent un état dit d'activation et de ce fait vont participer activement aux réactions immunitaires cutanees (T.S. KUPPER, The activated keratinocytes : A model for inductible cytokine production by non-bone marrow-derived cells in cutaneous inflammatory and immune response. J. Invest. Dermatol. (1990) 94; 146S- 150S).

Les trois manifestations principales des kératinocytes activés sont les suivantes
- leur production de cytokines pro-inflammatoires telles que les interleukines IL-1, IL-8, la cytotoxine TNF- < i,
- leur production de l'antigène HLA-DR, et
- l'expression de la molécule d'adhésion ICAM-1, à la surface des kératinocytes, ce qui confèrent à ces derniers une attraction préférentielle sur les lymphocytes
T et les monocytes avec lesquels ils interagiront.

Selon l'invention, on utilise au moins un composé choisi parmi un composé fucosique et un composé rhamnosique, pour inhiber l'expression de la protéine d'adhérence ICAM-1, exprimée par les kératinocytes activés.

Par composé fucosique ou composé rhamnosique selon l'invention, on entend le fucose ou le rhamnose aussi bien de la série L que de la série D, ainsi que les isomères a ou ss, sous la forme cyclique ou ouverte. On entend également tout dérivé acide, amide, et les sels de ces composés.

Ainsi on apporte un agent d'inhibition de l'expression de la protéine d'adhérence ICAM-1 par les kératinocytes activés, comprenant un support biologiquement acceptable par l'homme, et au moins un composé choisi parmi un composé fucosique et un composé rhamnosique. Préférentiellement, le composé est choisi parmi le a-L-fucose et le a-L-rhamnose, seuls ou en mélange.

Selon une variante de l'invention, le ou les composés de l'agent d'inhibition peuvent être associés ou combinés à un reste chimique, biochimique ou biologique, qui ne modifie pas le pouvoir inhibiteur de l'agent. A titre d'exemple, ce reste peut consister en un reste lipidique ou protéique ; ou le composé ou les composés peuvent être encapsulés dans des liposomes ou des nanoparticules.

Un second objet de la présente invention, est une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins un agent d'inhibition tel que défini cidessus. Une composition avantageuse comprend le a-L-fucose et le a-L-rhamnose, seuls ou en mélange.

La concentration pondérale du composé ou de chacun des composés, dans l'agent d'inhibition, est comprise, de préférence, entre 0,001 % et 25 % du poids de la composition, ou mieux, entre 0,01 % et 5 %.

Une composition de l'invention est destinée à une administration par voie topique ou par voie orale, pour un traitement local des muqueuses ou un traitement systémique des muqueuses ou de l'épiderme.

Quand une composition de l'invention est formulée pour une application par voie topique, elle peut en outre comprendre
- un agent anti-radicalaire, notamment choisi parmi l'acide glycyrrhétinique et ses dérivés, les théophyllines et leurs dérivés, et le silicium et ses dérivés ; la concentration pondérale de l'acide glycyrrhétinique sera de préférence comprise entre 0,01 % et 20 %, celle des théophyllines sera de préférence comprise entre 0,01 % et 20 %, et celle du silicium sera de préférence comprise entre 0,001 % et 10 %, par rapport au poids total de la composition.

- un agent filmogène, notamment choisi parmi le chitosan et ses dérivés comme le chitosan succinamide, des agents commercialisés par la Société Allied Colloids sous les marques Salcare 10, Salcare 91, Salcare 92, Salcare 95 et Salcare 96, et les silicones et dérivés de silicones la concentration pondérale du chitosane, ou dérivé, sera de préférence comprise entre 0,001 % et 5 %, celle de l'agent Salcaree sera de préférence comprise entre 0,1 % et 10 %, et celle des silicones, ou dérivé, sera de préférence comprise entre 0,1 % et 50 %, par rapport au poids total de la composition.

Dans cette forme d'administration, une composition de l'invention se présente avantageusement sous la forme d'une lotion, d'un gel, d'une crème ou d'un lait.

Dans une forme d'administration par voie orale, une composition de l'invention se présente avantageusement sous la forme d'un sirop.

Un autre objet de l'invention est un médicament comprenant au moins un agent inhibiteur tel que défini précédemment.

Il comprendra une quantité efficace d'un agent inhibiteur de l'invention, pour prévenir ou traiter l'allergie de contact d'un épithélium chez l'homme. Il sera en particulier destiné à la prévention et au traitement de l'allergie de contact de l'épiderme.

Conformément aux objets de l'invention on apporte un médicament pour traiter des allergies de contact qui peuvent notamment se manifester par de l'eczéma, une dermatite atopique, un prurit.

A l'efficacité d'un médicament de l'invention, s'ajoute sa parfaite tolérance par l'organisme, permettant un traitement sans risque d'allergie et d'inflammation chez le nourrisson et d'envisager des traitements de fond à longs termes chez l'ensemble des sujets allergiques. En effet, les causes d'allergies sont souvent très difficiles et très longues à identifier, les traitements actuels ne permettent pas d'envisager des utilisations prolongées sans risque, et ils sont curatifs mais non préventifs.

Enfin les derniers objets de l'invention, sont une composition cosmétique comprenant au moins un agent d'inhibition de l'invention, ainsi qu'une préparation cosmétique incorporant une telle composition. Cette dernière se présentera avantageusement sous la forme d'une lotion, d'un gel, d'une crème ou d'un lait.

Le rôle de l'agent d'inhibition retenu selon l'invention sur le système immunitaire dans le traitement ou la prévention de l'allergie est mis en évidence dans les exemples 1 à 5, et des compositions pharmaceutiques et préparations cosmétiques sont décrites dans l'exemple 6 ci-après.

EXEMPLE 1 t Protocole d'analyse par immunofluorescence
a) Prétraitement des kératinocytes
La procédure d'immunomarquage des kératinocytes humains normaux (KHN en abrégé) est effectuée à +40C.

Les dilutions d'anticorps et les lavages des cellules sont effectuées dans du tampon PBS réfrigéré.

Les KHN non traités ou traités par 1'IFNy, le NiSO4, et éventuellement par un ou des monosaccharides sont détachés des flacons de culture par traitement à la trypsine 0,05 (1 ml, 370C, pendant 5 à 10 min).

Après inhibition de l'activité trypsique par addition de SVF (2 ml), les cellules sont collectées par centrifugation, lavées et incubées 45 min avec un anticorps monoclonal (IgG1 murin) anti-ICAM-l (commercialisé par la Société Immunotech) dilué au 1/20 pour une suspension de 106 cellules.

Après retrait, par deux lavages, des anticorps non fixés, les cellules sont incubées 45 min avec des fragments F(ab')2 caprins anti-IgG de souris, conjugués à un fluorochrome Fluorescein-Iso-Thiocyanate (FITC) dilué au 1/30 (commercialisé par la Société Zymed).

Un flacon de KHN non traités est pris comme contrôle de spécificité des fragments F(ab')2 en ne subissant que cette seconde incubation.

Après deux lavages les cellules sont remises en suspension et fixées dans une solution à 1 % de paraformaldéhyde et conservées à +4"C et à l'abri jusqu'à l'analyse par cytométrie de flux.

b) Techniaue de cytométrie de flux
Le cytomètre de flux utilisé est un cytomètre de type IV fourni par Becton-Dickinson, émettant à la longueur d'onde de 488 nm (labs FITC = 494 nm). La fluorescence verte du FITC (lem = 520 nm) est collectée à travers un filtre.

L'homogénéité des cellules analysées et l'élimination des signaux non spécifiques sont assurées par un système optique.

Pour chaque échantillon introduit de la suspension de kératinocytes obtenue selon a), la valeur de l'intensité de fluorescence (IR) correspond à la moyenne de l'intensité de fluorescence de l'ensemble des cellules analysées et est proportionnelle à la quantité d'antigène marqué recherché. Le pourcentage de fluorescence obtenu correspond au pourcentage de cellules positives par comparaison avec le contrôle négatif (marquage non spécifique du FITC).

Les paramètres ont été traités avec le logiciel
LYSIS II (fourni par Becton-Dickinson).

EXEMPLE 2 : Effet des monosaccharides sur l'expression d'ICAM-1 induite par 1'IFNy
L'IFNy induit l'expression de la molécule d'adhésion ICAM-1 à la surface des kératinocytes, expression qui en cytométrie en flux est caractérisée par une augmentation de l'intensité relative de fluorescence (IF) des kératinocytes activés par rapport à ceux qui ne le sont pas.

Les KHN non activés n'expriment pas la molécule
ICAM-1, alors qu'une concentration d'IFNy de 50 UI/ml induit, pour environ 90 % des kératinocytes, une expression de cette molécule avec une IF à 24 h de 53,3 + 5,7 et à 48 h de 86,3 + 2,6 (cf tableau 1 ciaprès).

On a étudié l'effet de différents monosaccharides sur l'expression de la molécule ICAM-1 induite par 1'IFNy, par addition d'un ou plusieurs monosaccharides dans la culture de kératinocytes, après une stimulation de ces derniers pendant 24 h et 48 h.

Les résultats de l'analyse par cytométrie en flux sont présentés dans les tableaux 1 à 3 ci-après, selon lesquels
le tableau 1 correspond à l'effet du a-L-fucose ou du a-L-rhamnose ;
le tableau 2 correspond à l'effet de l'association a-L-fucose + a-L-rhamnose ; et
le tableau 3 correspond à l'effet de 1 'a-L-arabinose.

TABLEAU 1

<tb> <SEP> 24 <SEP> heures <SEP> 48 <SEP> heures
<tb> <SEP> IR <SEP> % <SEP> Red <SEP> IR <SEP> % <SEP> Red
<tb> Témoin <SEP> 3,1+/-1,3 <SEP> 3,8+/-1,5
<tb> IFNy <SEP> 50 <SEP> UI/ml <SEP> 53,4+/-5,7 <SEP> 86,3+/-2,6
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Fuc(0,03 <SEP> M) <SEP> 46,4+/-1,3 <SEP> 13* <SEP> 72,3+/-7,5 <SEP> 16*
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Fuc(0,06 <SEP> M) <SEP> 40,4+/-3,6 <SEP> 24* <SEP> 63,2+/-1,1 <SEP> 27***
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Fuc(0,12 <SEP> M) <SEP> 35,3+/-6,1 <SEP> 34** <SEP> 55,2+/-6,4 <SEP> 36**
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> 34,4+/-10,1 <SEP> 36** <SEP> 53,6+/-5,1 <SEP> 38**
<tb> Rha(0,027 <SEP> M)
<tb>
Fuc = a-L-fucose ; Rha = a-L-rhamnose % Red = le pourcentage de réduction de 1'IF par rapport à 1'IF des cellules non traiter par un monosaccharide
Probabilité : * < 0,05; ** < 0,01; *** < 0,001.

Aux concentrations de fucose testées, comprises entre 5 et 20 mg/ml (0,03 à 0,12 M), on observe, pour les kératinocytes activés pendant 24 h, une forte diminution de l'IF ce qui signifie que le fucose a provoqué une diminution de l'expression d'ICAM-1. Cette réduction est proportionnelle à 1'augmentation de la concentration en fucose ajouté à la culture, on observe un effet dose.

Le rhamnose provoque aussi une diminution de l'expression d'ICAM-1. Mais pour obtenir une réduction de l'IF similaire à celle générée par le fucose, la concentration en fucose est quatre fois plus faible.

Des résultats non mentionnés dans le tableau 1 sur l'effet du fucose à des concentrations supérieures à 0,027 m (5 mg/ml) ont révélé un effet cytotoxique de telles concentrations avec notamment la présence d'inclusions lipidiques dans le cytoplasme des kératinocytes.

TABLEAU 2

<tb> <SEP> IR <SEP> % <SEP> Red
<tb> Témoin <SEP> 2,9+/-0,9 <SEP>
<tb> IFNy <SEP> 50 <SEP> UI/ml <SEP> 109,5+/-6,9 <SEP>
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Fuc(0,03 <SEP> M)+Rha(0,027 <SEP> M) <SEP> 67,9+/-7,7 <SEP> 38**
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Fuc(0,06 <SEP> M)+Rha(0,027 <SEP> M) <SEP> 65,5+/-5,1 <SEP> 40***
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Fuc(0,12 <SEP> M)+Rha(0,054 <SEP> M) <SEP> 64,2+/-5,8 <SEP> 41***
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Rha(0,027 <SEP> M)+Rha(0,027 <SEP> M) <SEP> 48,4+/-4,9 <SEP> 56***
<tb>
Fuc I a-L-fucose ; Rha - a-L-rhamnose % Red = le pourcentage de réduction de 1'IF par rapport à 1'IF des cellules non traitées par un monosaccharide Probabilité : * < O,05; ** < 0,01; *** < 0,001.

En associant le fucose et le rhamnose aux concentrations optimales définies dans le tableau 1, à savoir 0,12 M, soit 20 mg/ml de fucose et 0,027 M, soit 5 mg/ml de rhamnose, on obtient un effet partiellement cumulé de ces monosaccharides.

TABLEAU 3

<tb> <SEP> IR <SEP> % <SEP> Red
<tb> Témoin <SEP> 2,7+/-0,8 <SEP>
<tb> IFNy <SEP> 50 <SEP> UI/ml <SEP> 36,3+/-4,1 <SEP>
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Arab(0,03 <SEP> M) <SEP> 41,9+/-3,6 <SEP> NS
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Fuc(0,133 <SEP> M) <SEP> 39,4+/-2,2 <SEP> NS
<tb>
Arab = a-L-arabinose ; Fuc = a-L-fucose % Red = le pourcentage de réduction de 1'IF par rapport à 1'IF des cellules non traitées par un monosaccharide
NS non significatif.

Les résultats du tableau 3 montrent que l'arabinose n'exerce aucun effet sur la stimulation des kératinocytes.

EXEMPLE 3 : Effet des monosaccharides sur l'expression d'ICAM-1 induite par le nickel
Le nickel induit l'expression de la molécule d'adhésion ICAM-1 à la surface des kératinocytes, expression qui en cytométrie en flux est caractérisée par une faible augmentation de l'intensité relative de fluorescence (IF) des kératinocytes activés par rapport à ceux qui ne le sont pas (cf tableau 4 ci-après).

On a étudié l'effet du a-L-fucose et du a-L-rhamnose, seuls ou en mélange, sur l'expression de la molécule ICAM-1 induite par le Ni, par addition du ou des monosaccharides dans la culture de kératinocytes, puis incubation de 24 h.

Les résultats de l'analyse par cytométrie en flux sont présentés dans le tableau 4
TABLEAU 4

<tb> <SEP> IR <SEP> % <SEP> Red
<tb> Témoin <SEP> 3,6+/-1,0
<tb> Ni++(10 <SEP> mg/ml) <SEP> 12,6+/-3,7 <SEP>
<tb> Ni++(1O <SEP> mg/ml)+Rha(0,027 <SEP> M) <SEP> 8,0+/-0,4 <SEP> 37*
<tb> Ni++ < 1O <SEP> mg/ml)+Fuc(0,12 <SEP> M) <SEP> 14,7+/-1,0 <SEP> NS
<tb> Ni++ < 10 <SEP> mg/ml)+Fuc(0,12 <SEP> M) <SEP> 15,4+/-0,3 <SEP> NS
<tb> +Rha(0,027 <SEP> M)
<tb>
Fuc = a-L-fucose ; Rha = a-L-rhamnose % Red = le pourcentage de réduction de 1'IF par rapport à 1'IF des cellules non traitées par un monosaccharide
Probabilité : * < 0,05; ** < 0,01; *** < 0,001; NS non significatif.

L'effet du rhamnose est significatif.

Par contre, aucun effet notable n'est observé avec le fucose ou l'association fucose + rhamnose.

Ces résultats pourraient en partie être dus au fait que les kératinocytes de certains sujets n'expriment pas la molécule ICAM-1 après un traitement au nickel.

EXEMPLE 4 : Effet des monosaccharides sur la sécrétion d'IL-8 induit par IFNy
Les KHN en culture produisent et sécrètent la cytokine IL-8 de façon constitutive. Le traitement par l'IFNy augmente cette sécrétion.

On a étudié l'effet du a-L-fucose, du a-Lrhamnose, et de l'a-L-arabinose sur cette sécrétion, par la quantification de la cytokine IL-8 relarguée dans le surnageant de culture de kératinocytes, après traitement de la culture par l'IFNy.

Les résultats de l'analyse par cytométrie en flux sont présentés dans les tableaux 5 à 8 ci-après, selon lesquels
le tableau 5 correspond à l'effet du fucose à diverses concentrations ;
le tableau 6 correspond à l'effet du rhamnose ;
le tableau 7 correspond à l'effet de l'association fucose + rhamnose ; et
le tableau 8 correspond à l'effet de l'arabinose.

TABLEAU 5

<tb> <SEP> Qut <SEP> % <SEP> Red
<tb> Témoin <SEP> 800
<tb> IFNy <SEP> 50 <SEP> UI/ml <SEP> 1700
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Fuc(0,03 <SEP> M) <SEP> 1400 <SEP> 17,6
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Fuc(0,06 <SEP> M) <SEP> 1200 <SEP> 29,4
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Fut(0, <SEP> 12 <SEP> M) <SEP> 900 <SEP> 47,0
<tb>
Fuc = a-L-fucose
Qut = quantité de IL-8 en pg/mg de protéines % Red = le pourcentage de réduction de la Qut par rapport à la Qut des cellules non traitées par un monosaccharide.

A une concentration comprise entre 0,03 et 0,12 M, le fucose diminue de manière significative, la libération d'IL-8 induite par l'IFNy dans une relation dosedépendante.

TABLEAU 6

<tb> <SEP> Qut <SEP> % <SEP> % <SEP> Red
<tb> Témoin <SEP> 800
<tb> IFNy <SEP> 50 <SEP> Ul/ml <SEP> 1700 <SEP> 35,3
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Rha(0,027 <SEP> M) <SEP> 1100
<tb>
Rha = a-L-rhamnose
Qut = quantité de IL-8 en pg/mg de protéines % Red = le pourcentage de réduction de la Qut par rapport & la Qut des cellules non traitées par un monosaccharide.

Le rhamnose à une concentration de 0,027 M présente les mêmes effets que le fucose à la concentration de 0,06 M.

TABLEAU 7

<tb> <SEP> Qut <SEP> % <SEP> Red
<tb> Témoin <SEP> 800
<tb> IFNy <SEP> 50 <SEP> UI/ml <SEP> 1700
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Fuc(0,12 <SEP> M) <SEP> + <SEP> Rha(0,027 <SEP> M) <SEP> 1050 <SEP> 38,2
<tb>
Fuc = a-L-fucose t Rha = a-L-rhamnose
Qut = quantité de IL-8 en pg/mg de protéines 8 Red = le pourcentage de réduction de la Qut par rapport à la Qut des cellules non traitées par un monosaccharide.

L'association du fucose et du rhamnose aux concentrations de 0,12 m et de 0,027 M, respectivement, entraine une diminution de l'IF, mais aucune potentialisation de ces deux monosaccharides n'est mise en évidence.

TABLEAU 8

<tb> <SEP> Qut <SEP> % <SEP> Red
<tb> Témoin <SEP> 800
<tb> IFNy <SEP> 50 <SEP> UI/ml <SEP> 1700
<tb> IFNy <SEP> + <SEP> Arab(0,067 <SEP> M) <SEP> 1550 <SEP> 8,8
<tb>
Ara = a-L-arabinose
Qut= quantité de IL-8 en pg/mg de protéines % Red = le pourcentage de réduction de la Qut par rapport & la Qut des cellules non traitées par un monosaccharide.

Aucun effet inhibiteur de l'arabinose n'est observé.

EXEMPLE 5 : Effet des monosaccharides sur la production de
TNFa induite par le nickel
Les KHN en culture produisent de faibles quantités de TNFa. Un traitement par le nickel pendant 24 h augmente de manière significative cette production.

On a étudié l'effet du a-L-fucose et du a-Lrhamnose, et les résultats sont présentés dans les tableaux 9 et 10 et obtenus par la quantification du TNFa relargué dans le surnageant de culture de kératinocytes, après traitement de la culture par le nickel.

TABLEAU 9

<tb> <SEP> Qut <SEP> % <SEP> Red
<tb> Témoin <SEP> 10
<tb> Ni++(0,04M) <SEP> 51
<tb> Ni++(0,04M) <SEP> + <SEP> Fuc(0,12M) <SEP> 14 <SEP> 72,5
<tb>
Fuc = a-L-fucose
Qut= quantité de TNFa en pg/mg de protéines % Red - le pourcentage de réduction de la Qut par rapport à la Qut des cellules non traitées par un monosaccharide.

A la concentration de 0,12 M, le fucose limite la libération de TNFa dans les surnageants de culture.

TABLEAU 10

<tb> <SEP> Qut <SEP> % <SEP> Red
<tb> Témoin <SEP> 10
<tb> Ni++(0,04 <SEP> M) <SEP> 51
<tb> Ni++(0,04 <SEP> M)+Rha(0,027 <SEP> M) <SEP> 10 <SEP> 80,3
<tb>
Rha = a-L-rhamnose
Qut quantité de TNFa en pg/mg de protéines % Red = le pourcentage de réduction de la Qut par rapport à la Qut des cellules non traitées par un monosaccharide.

Le rhamnose à une concentration de 0,027 M présente des effets comparables sur la libération de TNFa observés avec le fucose 0,12 M.

En complément de la propriété d'inhibition de l'expression de la protéine ICAM-1 de l'agent d'inhibition retenu selon l'invention, et clairement démontrée dans les exemples 1 à 3, on observe que cet agent permet, d'une part, de limiter la production et la sécrétion de l'IL-8 par des kératinocytes activés (cf exemple 4) et, d'autre part, de limiter la libération de TNFa par ces mêmes kératinocytes (cf exemple 5).

Toutes ces propriétés concourent au même but, à savoir l'inhibition de l'allergie de contact.

EXEMPLE 6 : Formulations de préparations cosiétiques de l'invention
Les concentrations des constituants des préparations de l'invention décrites ci-après sont exprimées en pourcentage en poids par rapport au poids total de la formulation finale.

a) Crème solaire Dour peau sensible Octy lméthoxyc innamate 7,00
Butylméthoxydibenzoylméthane 3,00 méthylbenzylidène camphor 2,00
Stéarate de glycéryle 2,00
Copolymère PVP/Eicosène 2,00
Néopentanoate d'isostéaryle 4,00
Stéarate d'octyldodécyle-stéaroyle 4,00
Cétyl phosphate de potassium 2,00
Phenonip 0,50
Eau 58,35
Carbomer 954 0,50
Propylène glycol 5,00
Hydroxyde de potassium 0,028
Rhamnose 0,20
Théophylline 0,20
Acide glycyrrhétinique 0,10
Eau et Parfum Qs 100
b) Gel crème solaire protection moyenne pour atopique Salcaree SC92
Polyquaternium 32 et huile minérale 3,00
Uvinul T150 4,00
Octocrylène 4,00
Huile minérale 10,00
Diméthicone 5,00
Petrolatum 5,00
Silicium 5,00
Rhamnose 0,20
DMDM hydantoine 0,30
Eau et parfum Qsp 100
c) Crème agrès soleil apaisante Salcaree SC91 / Sodium acrylate copolymère et huile minérale et PPG-1 Trideceth 6 3,00
Huile minérale 15,00
Diméthicone 5,00
Silicium 10,00
Acide glycyrrhétinique 0,20
Théophylline 1,00
Propylène glycol 5,00
DMDM hydantoine 0,30
Eau Qsp 100
d) Gel apaisant
Huile de ricin hydrogénée et éthoxylée 1,00
Rhamnose 2,00
Chitosan succinamide 5,00
Propylène glycol 1,50
Conservateur (Phenonip) 0,20
Hydroxyéthyl-cellulose 3,00
Eau distillée Qsp 100
e) Lotion Seaux sensibles
Triéthanolamine 0,66 Cétyl-bétaïne 6,66
EDTA 0,01
Ethanol 10,00
Chitosan succinamide 5,00
Rhamnose 1,00
Théophylline 0,50
Eau Qsp 100
f) Gel douche
Caprylyl/capryl glucoside 8,00
Cocamidopropyldimonium
Hydroxypropyl-collagène hydrolysé 10,00
Cocamidopropyl-hydroysultaine 19,00
Lauryl sarcosinate de sodium (30%) 25,00
Copolymère acrylate/Steareth-20 methacrylate 5,0
Rhamnose 0,20
Fucose 0,01
Eau 10,00
NaOH pH 7
Eau, parfum et conservateurs autorisés Qs
g) Shampooing doux apaisant
Eau Qsp 100 Salcaree SC90 (CopolymBre Steaeth-10 allyl ether/acrylate) 60,50
Cocamidopropylhydroxysultaïne 37,50
Cocodiéthanolamide 3,00
Triéthanolamine 1,65
Nipastat sodium 0,10
Rhamnose 1,50
Parfum Qs
Acide citrique pH 6,5
h) Lotion après rasaae
Sorbitan stéarate 3,00
Polysorbate 60 3,00
Alcool cétylique 1,5 1, 3-diisooctyl cyclohexane 0,90
Adipate de dibutyle 3,40
Stéarate d'octyle 0,70
Acide stéarique 0,50
Cétéaryl sulfate de sodium 1,50
Fomblin HC/04 1,00
Butyl hydroxy anisole 0,025 Al lantoine 0,25
EDTA 0,10
Eau Qsp 100
Gomme de xanthane 0,50
Propylène glycol 3,00
Conservateurs 3,00
Parfum Qs
i) Lait de toilette pour bébé
Sorbitan isostéarate 1,60
Huile minérale et alcool lanolinique 8,00
Huile minérale 23,50
Petrolatum 5,00
Acide stéarique 2,00
Polawax GP200 1,00
Eau Qsp 100
Rhamnose 5,00
Chitosan succinamide 5,00
Glycérine 1,00
Triéthanolamine 1,00
Parfum Qs
EXEMPLE 7 : Formulations de préparations pharmaceutiques de l'invention
Les concentrations des constituants des préparations de l'invention décrites ci-après sont exprimées en pourcentage en poids par rapport au poids total de la formulation finale.

a) Crème ou lait antiallergénipue de base
Fucose 0-10%
Rhamnose 0-10% Salcaree 91 0-5%
Conservateur Qsp
Eau Qsp 100
b) Gel apaisant
Fucose 0-10%
Rhamnose 0-10%
Chitosan 1-2%
Eau Qsp 100
c) Sirop pour allergique
Rhamnose 10%
Glycérine 3%
Arôme Qs
Conservateur Qs
Eau Qsp 100
d) Sirop pour atoxique
Chitosan 1%
Rhamnose 5%
Fucose 1%
Eau Qsp 100
Arômes et conservateurs Qs

Claims

REVENDICATIONS 1. Agent d'inhibition de l'expression de la protéine d'adhérence ICAM-1 par les kératinocytes activés, comprenant un support biologiquement acceptable par l'homme, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé choisi parmi un composé fucosique et un composé rhamnosique.
2. Agent selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé choisi parmi le a-Lfucose et le a-L-rhamnose.
3. Agent selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit composé est associé ou combiné à un reste chimique, biochimique ou biologique, ne modifiant pas le pouvoir inhibiteur dudit agent, par exemple à un reste lipidique ou protéique.
4. Agent selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le ou les composés sont encapsulés dans des liposomes.
5. Utilisation d'un composé fucosique et/ou d'un composé rhamnosique pour obtenir un agent d'inhibition de l'expression de la protéine d'adhérence ICAM-1 par les kératinocytes activés.
6. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins un agent d'inhibition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
7. Composition selon la revendication 6, comprenant, à titre de principe actif, au moins un agent selon la revendication 2.
8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la concentration pondérale du composé ou de chacun des composés, dans l'agent d'inhibition, est comprise entre 0,001 % et 25 % du poids de la composition.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que la concentration pondérale du composé dans l'agent d'inhibition est comprise entre 0,01 % et 5 % du poids de la composition.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie topique.
11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent anti-radicalaire.
12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'agent anti-radicalaire est choisi parmi l'acide glycyrrhétinique et ses dérivés, les théophyllines et leurs dérivés, et le silicium et ses dérivés.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration pondérale de l'acide glycyrrhétinique est comprise entre 0,01 % et 20 %, par rapport au poids total de la composition.
14. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration pondéra le des théophyllines est comprise entre 0,01 % et 20 %, par rapport au poids total de la composition.
15. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration pondérale du silicium est comprise entre 0,001 % et 10 %, par rapport au poids total de la composition.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent filmogène.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'agent filmogène est choisi parmi le chitosane, les agents connus sous la marque Salcare, et les silicones.
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que la concentration pondérale du chitosane est comprise entre 0,001 % et 5 %, par rapport au poids total de la composition.
19. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que la concentration pondérale de l'agent Salcares est comprise entre 0,1 % et 10 %, par rapport au poids total de la composition.
20. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que la concentration pondérale des silicones est comprise entre 0,1 % et 50 %, par rapport au poids total de la composition.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 20, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une lotion, d'un gel, d'une crème ou d'un lait.
22 Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce qu'elle est administrée par voie orale.
23. Composition selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'elle se présente sous la forme d'un sirop.
24 Médicament comprenant au moins un agent inhibiteur selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
25. Médicament comprenant une quantité efficace d'un agent inhibiteur selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour prévenir ou traiter l'allergie de contact d'un épithélium chez l'homme.
26. Médicament selon la revendication 25, pour prévenir ou traiter l'allergie de contact de l'épiderme.
27. Médicament selon la revendication 25 ou 26, pour prévenir ou traiter l'allergie de contact par voie systémique.
28. Médicament selon la revendication 25 ou 26 pour traiter l'allergie de contact par un traitement local.
29. Médicament selon la revendication 25 ou 26 pour traiter l'allergie de contact par voie topique.
30. Médicament selon la revendication 25 ou 26 pour traiter une affection choisie parmi l'eczéma, une dermatite atopique.
31. Composition cosmétique comprenant au moins un agent d'inhibition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
32. Préparation cosmétique incorporant une composition selon la revendication 31, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une lotion, d'un gel, d'une crème ou d'un lait.