FR2745181A1 - Compsn. for oral admin. of acid-labile omeprazole - Google Patents

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Abstract

Compsn. (I), exempt of alkaline reacting cpds., comprises: (a) a core contg. an acid-labile omeprazole active principle (II); (b) an intermediate layer; and (c) an enteric layer. The core is made of nuclei mixed together with (II) and compressed. (II) is not in the form of an alkaline salt.

Description

NOUVELLE COMPOSITION CONTENANT UN BENZIMIDAZOLE
ACIDO-LABILE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
La présente invention a pour objet une nouvelle composition contenant un benzimidazole acido-labile et son procédé de préparation. L'invention concerne plus particulièrement une composition contenant de l'oméprazole, du pantoprazole, du lansoprazole, du leminoprazole, ou du pariprazole. La nouvelle composition est parfaitement adaptée à une administration par voie orale. L'invention a aussi pour objet le procédé de préparation de ladite composition.NOVEL COMPOSITION CONTAINING BENZIMIDAZOLE
ACIDO-LABILE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
The present invention relates to a novel composition containing an acid-labile benzimidazole and its process of preparation. The invention more particularly relates to a composition containing omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, leminoprazole, or pariprazole. The new composition is ideally suited for oral administration. The invention also relates to the process for preparing said composition.

De nombreuses substances présentant un intérêt pharmaceutique, labiles en milieu acide, sont décrites dans la littérature. On peut citer à titre d'exemple les substances citées dans les brevets EP 244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370,
GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP- 0127 763,
EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 et US-4 182 766. D' autre part, 1 'oméprazole, de la famille des benzimidazoles, correspondant à une substance anti-ulcéreuse, classiquement utilisée pour diminuer la sécrétion acide gastrointestinale, est bien connu et a été notamment décrit dans la demande de brevet suédois nO 78 04231 déposé le 14 avril 1978, ainsi que dans de nombreux autres brevets. Le pantoprazole et le lansoprazole, correspondant tous les deux à des substances anti-ulcéreuses de la famille de l'oméprazole, ont notamment été décrits dans US-P-4 758 579 et dans USP-4 628 098, respectivement.Many substances of pharmaceutical interest, acid-labile, are described in the literature. By way of example, mention may be made of the substances mentioned in patents EP 244,380, US-P-4,045,563, EP-0,005,129, BE-898,880, GB-2,141,429 and EP-0146,370.
GB-2,082,580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0127 763,
EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580, SE-A-8504048-3 and US-4 182 766. On the other hand, omeprazole, of the benzimidazole family, corresponding to an anti-ulcer substance, conventionally used to reduce gastrointestinal acid secretion, is well known and has been described in particular in Swedish patent application No. 78 04231 filed on April 14, 1978, as well as in many other patents. Pantoprazole and lansoprazole, both of which are anti-ulcer substances of the omeprazole family, have been described in US-P-4,758,579 and USP-4,628,098, respectively.

Les substances chimiques facilement détruites en milieu acide (auxquelles il est fait référence ici sous le terme de substances chimiques labiles en milieu acide ou "acido labiles"), telles que les benzimidazoles et en particulier l'oméprazole, le lansoprazole et le pantoprazole, posent un problème pour le formulateur quand il s'agit de mettre au point une forme pharmaceutique destinée à une administration par voie orale. En effet, le produit entre en contact avec le contenu de l'estomac, qui est un milieu fortement acide, ce qui entraîne la dégradation de ces substances chimiques. Chemical substances easily destroyed in acidic medium (referred to here as labile acid-labile chemicals or "acid labile"), such as benzimidazoles and in particular omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, pose a problem for the formulator when it comes to developing a pharmaceutical form for oral administration. Indeed, the product comes into contact with the contents of the stomach, which is a strongly acidic medium, which leads to the degradation of these chemicals.

Dans le but d'éviter le contact de ces substances avec le suc gastrique acide après administration de la substance par voie orale, on utilise classiquement une formulation pharmaceutique, telle que gélule ou comprimé, comprenant un noyau (comprimé, microgranule, pellet, etc ...) contenant la substance active acido-labile et une couche externe enrobant ce noyau constituée d'une composition gastrorésistante et entérosoluble. De manière générale, l'agent d'enrobage est un composé qui est pratiquement insoluble en milieu acide, mais qui est soluble en milieu neutre ou alcalin. In order to avoid the contact of these substances with the acidic gastric juice after administration of the substance orally, a pharmaceutical formulation, such as a capsule or tablet, comprising a core (tablet, microgranule, pellet, etc.) is conventionally used. ..) containing the acid-labile active substance and an outer layer coating this core consisting of a gastroresistant and enteric-soluble composition. In general, the coating agent is a compound which is practically insoluble in an acid medium, but which is soluble in a neutral or alkaline medium.

Pour les substances qui sont très labiles en milieu acide mais qui sont plus stables en milieu neutre ou alcalin, telles que l'oméprazole, le pantoprazole et le lansoprazole, il est nécessaire d'ajouter à la composition une substance inerte conduisant à une réaction alcaline, dans le but d'améliorer la stabilité de la substance active durant le procédé de fabrication et durant le stockage de la forme pharmaceutique. For substances that are very labile in an acid medium but are more stable in a neutral or alkaline medium, such as omeprazole, pantoprazole and lansoprazole, it is necessary to add to the composition an inert substance leading to an alkaline reaction. in order to improve the stability of the active substance during the manufacturing process and during the storage of the pharmaceutical form.

Plusieurs documents de l'art antérieur décrivent de telles compositions adaptées pour l'administration par voie orale de substances acido-labiles. Several documents of the prior art describe such compositions suitable for the oral administration of acid-labile substances.

EP-0 244 380 décrit des formulations pharmaceutiques adaptées à l'administration par voie orale de substances acido-labiles. I1 est mentionné que les substances acidolabiles destinées à une administration par voie orale doivent être protégées par un revêtement entérique, mais les revêtements entériques classiques de nature acide ne sont pas adaptés à cette fin. En effet si l'on recouvre les substances acido-labiles par de tels enrobages, la substance se décompose rapidement par contact direct ou indirect avec le revêtement, ce qui se manifeste par un changement de couleur et une diminution de la teneur en substance active au cours du temps. La solution proposée par ce document correspond à des formulations constituées (a) d'un noyau sous la forme de petites perles, i.e. de pellets ou de comprimés, contenant la substance active ainsi qu'un composé à réaction alcaline, (b) d'une ou de plusieurs couches intermédiaires inertes comprenant des excipients pour comprimés qui sont solubles ou qui se désintègrent rapidement dans l'eau, ou des composés filmogènes polymères hydrosolubles, contenant éventuellement des composés alcalins servant de tampon de pH entre le noyau à réaction alcaline et la couche externe et (c) d'une couche externe constituée d'une composition entérique. I1 y est aussi décrit que pour améliorer la stabilité au stockage, les noyaux renfermant la substance active doivent contenir également des constituants à réaction alcaline, et que l'eau qui diffuse ou le suc gastrique va dissoudre une partie du noyau à proximité du revêtement entérique et former à ce niveau une solution alcaline à l'intérieur de la forme de dosage enrobée. Ce brevet revendique les formulations pharmaceutiques contenant les substances actives acidolabiles de formule I, à l'exception notamment de 1 'oméprazole.  EP-0 244 380 discloses pharmaceutical formulations adapted for oral administration of acid labile substances. It is mentioned that acidolabile substances intended for oral administration must be protected by an enteric coating, but conventional enteric acidic coatings are not suitable for this purpose. Indeed, if the acid-labile substances are covered by such coatings, the substance decomposes rapidly by direct or indirect contact with the coating, which manifests itself in a change in color and a decrease in the content of active substance in the coating. course of time. The solution proposed by this document corresponds to formulations consisting of (a) a core in the form of small beads, ie pellets or tablets, containing the active substance and an alkaline reaction compound, (b) one or more inert intermediate layers comprising tablet excipients which are rapidly soluble or disintegrable in water, or water-soluble polymeric film-forming compounds, optionally containing alkaline compounds as a pH buffer between the alkaline reactive nucleus and the outer layer and (c) an outer layer consisting of an enteric composition. It is also disclosed that to improve the storage stability, the nuclei containing the active substance must also contain alkaline-reacting components, and that the diffusing water or the gastric juice will dissolve a part of the nucleus in the vicinity of the enteric coating. and forming at this level an alkaline solution within the coated dosage form. This patent claims pharmaceutical formulations containing acidolabile active substances of formula I, with the exception of omeprazole.

EP-A-0 247 983 qui concerne des formulations pharmaceutiques adaptées pour l'administration par voie orale de substances acido-labiles, reprend les idées générales développées dans EP-A-0 244 380 et les applique plus particulièrement au cas de 1 'oméprazole. La revendication principale de cette demande couvre donc l'association d'oméprazole avec un auxiliaire à réaction alcaline. EP-A-0 247 983 which relates to pharmaceutical formulations adapted for the oral administration of acid-labile substances, takes up the general ideas developed in EP-A-0 244 380 and applies them more particularly to the case of omeprazole. . The main claim of this application therefore covers the combination of omeprazole with a helper alkaline reaction.

US-P-4 786 505 décrit de nouvelles préparations stables contenant de l'oméprazole destinées à une administration par voie orale, leur procédé de préparation et une méthode de traitement des maladies gastrointestinales utilisant ces nouvelles préparations. Ces préparations pharmaceutiques orales comprennent: (a) un noyau comprenant de l'oméprazole et un composé à réaction alcaline, un sel alcalin d'oméprazole et un composé à réaction alcaline, ou un sel alcalin d'oméprazole seul; (b) au moins une couche intermédiaire inerte hydrosoluble ou se désintégrant rapidement dans l'eau; et (c) une couche externe comprenant un revêtement entérique. US-P-4,786,505 discloses novel stable preparations containing omeprazole for oral administration, their method of preparation and a method of treating gastrointestinal diseases using these novel preparations. These oral pharmaceutical preparations include: (a) a core comprising omeprazole and an alkaline reacting compound, an omeprazole alkaline salt and an alkaline reacting compound, or an alkaline salt of omeprazole alone; (b) at least one inert intermediate layer which is water soluble or disintegrates rapidly in water; and (c) an outer layer comprising an enteric coating.

EP-A-0 519 365 décrit des formulations pharmaceutiques appropriées pour une administration par voie orale du pantoprazole, qui correspond à une substance acido-labile. EP-A-0 519 365 discloses pharmaceutical formulations suitable for oral administration of pantoprazole, which is an acid-labile substance.

Pour améliorer la stabilité des formulations de pantoprazole, ce document propose l'utilisation de la substance active sous une forme saline. Les formulations pharmaceutiques décrites comprennent: (a) un noyau renfermant le principe actif sous une forme saline, (b) au moins une couche intermédiaire hydrosoluble et (c) une couche externe correspondant à un revêtement entérique. I1 est indiquée que l'utilisation d'une forme saline dans le noyau permet de créer un environnement alcalin protégeant la substance active. Si l'effet de la forme saline sur le pH n'est pas suffisant, un constituant à réaction alcaline doit alors être ajouté dans le noyau.To improve the stability of pantoprazole formulations, this document proposes the use of the active substance in saline form. The disclosed pharmaceutical formulations comprise: (a) a core containing the active ingredient in saline form, (b) at least one water-soluble intermediate layer and (c) an outer layer corresponding to an enteric coating. It is indicated that the use of a saline form in the nucleus makes it possible to create an alkaline environment protecting the active substance. If the effect of the salt form on pH is not sufficient, then an alkaline reactive component must be added to the core.

EP-A-0 519 144 décrit un nouveau procédé de production d'une préparation stable contenant de 1'oméprazole destinée à une administration par voie orale. Ce document divulgue notamment un procédé de préparation de pellets contenant de l'oméprazole dans lequel un noyau constitué de substances inertes est recouvert de la substance active finement divisée dispersée dans une dispersion aqueuse tamponnée à un pH de 7,0, puis un revêtement entérique est appliqué et le produit fini est placé dans une gélule. EP-A-0 519 144 discloses a novel process for producing a stable preparation containing omeprazole for oral administration. This document notably discloses a process for the preparation of omeprazole-containing pellets in which a core consisting of inert substances is coated with the finely divided active substance dispersed in an aqueous dispersion buffered at a pH of 7.0, and then an enteric coating is applied and the finished product is placed in a capsule.

US-P-5 232 706 décrit de nouvelles préparations pharmaceutiques stables contenant de l'oméprazole destinées à une administration par voie orale. Les compositions pharmaceutiques décrites comprennent: (a) un noyau contenant de l'oméprazole ou un sel alcalin d'oméprazole mélangé avec un premier composé à réaction alcaline; (b) au moins une couche intermédiaire formée par un excipient et un second composé à réaction alcaline; et (c) une couche externe formée par un revêtement entérique. I1 est exposé que le problème de la faible stabilité de l'oméprazole est résolu d'une part par augmentation de la réponse basique du noyau soit par introduction de l'oméprazole sous une forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, soit par mélange de l'oméprazole avec un composé basique, ou par combinaison de ces deux possibilités; et d'autre part "par interposition d'une couche intermédiaire entre le noyau et le revêtement entérique pour éviter que le noyau alcalin ne provoque une dégradation du revêtement entérique."
FR-A-2 692 146 décrit des compositions stables de microgranules d'oméprazole gastroprotégés et leur procédé de préparation. Ce document décrit plus particulièrement une formulation stable de microgranules d'oméprazole comportant un noyau neutre constitué de sucre et d'amidon recouvert d'une couche active constituée d'une dilution d'oméprazole dans du mannitol en des quantités sensiblement égales et une couche intermédiaire comprenant du mannitol; une couche externe formée d'un revêtement entérique étant éventuellement présente. Il est indiqué, dans ce brevet, que l'oméprazole est utilisé sous forme de poudre diluée en une quantité sensiblement égale à celle du mannitol de façon à protéger l'oméprazole du contact des solvants et des traces d'eau présentes dans les solutions liantes utilisées pour appliquer le mélange d'oméprazole et de mannitol sur des grains neutres constitués de sucre et d'amidon. De plus, selon ce brevet on réalise une protection complémentaire de l'oméprazole appliqué sur les grains neutres par une seconde couche protectrice constituée de mannitol et de solution liante afin d'isoler définitivement le noyau sur lequel est appliqué l'oméprazole et le mannitol. Cette protection complémentaire isole l'oméprazole de la couche externe d'enrobage destinée à assurer la gastroprotection des noyaux actifs.US-P-5,232,706 discloses novel stable pharmaceutical preparations containing omeprazole for oral administration. The disclosed pharmaceutical compositions comprise: (a) a core containing omeprazole or an alkaline salt of omeprazole mixed with a first alkaline reacting compound; (b) at least one intermediate layer formed by an excipient and a second alkaline reacting compound; and (c) an outer layer formed by an enteric coating. It is stated that the problem of the low stability of omeprazole is solved on the one hand by increasing the basic response of the nucleus or by introducing omeprazole in the form of an alkali or alkaline earth metal salt, either by mixing omeprazole with a basic compound, or by combining these two possibilities; and on the other hand "by interposition of an intermediate layer between the core and the enteric coating to prevent the alkaline nucleus from causing degradation of the enteric coating."
FR-A-2,692,146 discloses stable compositions of microgranules of gastro-protected omeprazole and their method of preparation. This document describes more particularly a stable formulation of omeprazole microgranules comprising a neutral nucleus consisting of sugar and starch coated with an active layer consisting of a dilution of omeprazole in mannitol in substantially equal amounts and an intermediate layer. comprising mannitol; an outer layer formed of an enteric coating being optionally present. It is stated in this patent that omeprazole is used in the form of a diluted powder in an amount substantially equal to that of mannitol so as to protect omeprazole from contact with solvents and traces of water present in the binding solutions. used to apply the mixture of omeprazole and mannitol on neutral grains consisting of sugar and starch. In addition, according to this patent, a complementary protection of omeprazole applied to the neutral grains is provided by a second protective layer consisting of mannitol and binding solution in order to definitively isolate the nucleus on which omeprazole and mannitol are applied. This complementary protection isolates omeprazole from the outer coating layer intended to ensure the gastroprotection of the active nuclei.

Le demandeur a étudié de nouvelles compositions pharmaceutiques possibles destinées à l'administration par voie orale de substances acido-labiles, et notamment d'oméprazole, de pantoprazole, de lansoprazole, de leminoprazole et de pariprazole, présentant une excellente stabilité au stockage et durant leur procédé de préparation et a trouvé de façon surprenante de nouvelles compositions particulièrement stables ne comportant ni les composés à réaction alcaline, ni le mannitol en quantité sensiblement stoechiométrique, décrits comme essentiels dans l'état antérieur de la technique. The Applicant has investigated novel possible pharmaceutical compositions for the oral administration of acid labile substances, including omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, leminoprazole and pariprazole, having excellent storage stability and during their lifetime. method of preparation and surprisingly found new particularly stable compositions containing neither alkaline compounds nor mannitol in substantially stoichiometric amount, described as essential in the prior art.

Ainsi, la présente invention fournit une composition exempte de composé à réaction alcaline comprenant: (a)- un noyau renfermant un principe actif benzimidazole acido-labile, ledit noyau étant constitué de nuclei sur lesquels est présent le principe actif benzimidazole acidolabile, lesdits nuclei étant comprimés ensemble, et ledit principe actif n'étant pas sous forme d'un sel alcalin; (b)- une couche intermédiaire; et (c)- une couche entérique. Thus, the present invention provides an alkaline-reactive compound-free composition comprising: (a) - a core comprising an acid-labile benzimidazole active ingredient, said nucleus consisting of nuclei on which the acidolabile benzimidazole active ingredient is present, said nuclei being compressed together, and said active ingredient not being in the form of an alkaline salt; (b) - an intermediate layer; and (c) - an enteric layer.

Selon un mode de réalisation, dans la composition selon l'invention, lesdits nuclei présentent une dimension particulaire, en l'absence de principe actif, compris entre 80 et 500 pin, de préférence compris entre 150 et 300 pin.  According to one embodiment, in the composition according to the invention, said nuclei have a particle size, in the absence of active ingredient, between 80 and 500 μm, preferably between 150 and 300 μm.

Selon un autre mode, dans la composition selon l'invention, sont en outre présents sur lesdits nuclei des excipients pharmaceutiques, de préférence au moins un lubrifiant. According to another embodiment, in the composition according to the invention are further present on said nuclei pharmaceutical excipients, preferably at least one lubricant.

Selon encore un mode, dans la composition selon l'invention, le principe actif benzimidazole acido-labile est choisi dans le groupe consistant en oméprazole, lansoprazole, pantoprazole, leminoprazole et pariprazole. According to another embodiment, in the composition according to the invention, the active ingredient benzimidazole acid-labile is selected from the group consisting of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, leminoprazole and pariprazole.

La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention comprenant les étapes de: (i) revêtement des nuclei avec le principe actif; (ii) compression des nuclei en un noyau renfermant le principe actif; (iii) revêtement dudit noyau avec la couche intermédiaire; et (iv) revêtement du produit de l'étape (iii) avec une couche entérique. The present invention also relates to a process for preparing a composition according to the invention comprising the steps of: (i) coating the nuclei with the active principle; (ii) compressing the nuclei into a nucleus containing the active ingredient; (iii) coating said core with the intermediate layer; and (iv) coating the product of step (iii) with an enteric layer.

Selon un mode de réalisation, le revêtement de l'étape (i) est effectué par pulvérisation d'un milieu contenant le principe actif sur les nuclei dans un granulateur à lit fluidisé et séchage subséquent du produit ainsi obtenu. According to one embodiment, the coating of step (i) is carried out by spraying a medium containing the active ingredient on the nuclei in a fluidized bed granulator and subsequent drying of the product thus obtained.

Selon un mode de réalisation, le milieu contenant le principe actif est un milieu aqueux.  According to one embodiment, the medium containing the active ingredient is an aqueous medium.

Selon un mode de réalisation, le procédé selon l'invention comprend en outre une étape supplémentaire de revêtement des nuclei obtenus à l'étape (i) avec des excipients pharmaceutiques, de préférence avec au moins un lubrifiant. According to one embodiment, the method according to the invention further comprises an additional step of coating the nuclei obtained in step (i) with pharmaceutical excipients, preferably with at least one lubricant.

La présente invention est maintenant décrite plus en détails dans la description qui suit, en référence aux dessins annexés, dans lesquels - la figure 1 représente la stabilité de la composition selon l'exemple 1; - la figure 2 représente la stabilité d'une composition selon l'art antérieur, le PrilosecB.  The present invention is now described in more detail in the description which follows, with reference to the accompanying drawings, in which - Figure 1 shows the stability of the composition according to Example 1; - Figure 2 shows the stability of a composition according to the prior art, PrilosecB.

On entend par "substance acido-labile" dans le cadre de la présente invention les substances dont la demi-vie de dégradation est inférieure à 10 minutes et/ou comprise sensiblement entre 10 minutes et 65 heures dans des solutions aqueuses présentant respectivement un pH inférieur à 4 et/ou un pH de 7. On peut citer par exemple les principes actifs divulgués dans EP 244 380, et notamment 1 'oméprazole, le pantoprazole, le lansoprazole, le leminoprazole et le pariprazole. The term "acid-labile substance" in the context of the present invention means substances whose degradation half-life is less than 10 minutes and / or substantially between 10 minutes and 65 hours in aqueous solutions respectively having a lower pH at 4 and / or a pH of 7. There may be mentioned for example the active principles disclosed in EP 244 380, and in particular omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, leminoprazole and pariprazole.

On entend par "principe actif benzimidazole" dans le cadre de la présente invention les dérivés de benzimidazole présentant un intérêt thérapeutique. Les principes actifs benzimidazole selon la présente invention comprennent notamment l'oméprazole, le pantoprazole, le lansoprazole le leminoprazole et pariprazole ainsi que les dérivés de benzimidazole décrits dans EP 244 380, US-P-4 045 563, EP-0 005 129, BE-898 880, GB-2 141 429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-O 080 602, EP- 0127 763, EP-0 134 400, EP-0 130 729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2 082 580,
SE-A-8504048-3 et US-4 182 766. On utilisera de préférence dans le cadre de la présente invention les composés cités à titre préférentiel dans ces documents et en particulier 1 'oméprazole, le pantoprazole, le lansoprazole, le leminoprazole et le pariprazole; la forme saline alcaline des principes actifs cités ci-dessus étant exclue. Des mélanges de principes actifs sont aussi envisagés, par exemple ceux qui comprennent un benzimidazole en association avec un autre principe actif, ou ceux contenant deux benzimidazoles.The term "active ingredient benzimidazole" in the context of the present invention benzimidazole derivatives of therapeutic interest. The benzimidazole active ingredients according to the present invention comprise, in particular, omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, leminoprazole and pariprazole, as well as the benzimidazole derivatives described in EP 244,380, US-P-4,045,563, EP-0 005 129, BE -898,880, GB-2,141,429, EP-0 146 370, GB-2 082 580, EP-A-0 173 664, EP-A-0 080 602, EP-0127 763, EP-0 134 400, EP-0. 130,729, EP-0 150 586, DE-34 15971, GB-2,082,580,
SE-A-8504048-3 and US Pat. No. 4,182,766. Preferably used in the context of the present invention are the compounds cited preferentially in these documents and in particular omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, leminoprazole and pariprazole; the alkaline saline form of the active ingredients mentioned above being excluded. Mixtures of active ingredients are also contemplated, for example those which comprise a benzimidazole in combination with another active ingredient, or those containing two benzimidazoles.

On entend par l'expression "exempte de composé à réaction alcaline" dans le cadre de la présente invention une composition ne contenant sensiblement pas de composé à réaction alcaline, c'est-à-dire une composition dans laquelle la quantité de composé à réaction alcaline n'est pas suffisante pour créer un micro-environnement alcalin autour du principe actif lorsqu'il entre en contact avec un milieu aqueux acide ou neutre, par exemple un microenvironnement présentant un pH supérieur à 7. The term "alkaline-free compound-free" in the context of the present invention is understood to mean a composition containing substantially no alkaline-reactive compound, i.e. a composition in which the amount of reaction compound alkaline is not sufficient to create an alkaline microenvironment around the active ingredient when it comes into contact with an acidic or neutral aqueous medium, for example a microenvironment having a pH greater than 7.

Selon la présente invention le noyau est constitué d'un ensemble de nuclei à base d'excipients pharmaceutiquement inertes sur lesquels est déposé le principe actif acidolabile, lesdits nuclei ayant été comprimés ensemble. According to the present invention the nucleus consists of a set of nuclei based on pharmaceutically inert excipients on which is deposited the acidolabile active ingredient, said nuclei having been compressed together.

On entend par "un excipient inerte pharmaceutiquement acceptable" un composé ne conduisant pas à une réaction chimique dans les conditions opératoire utilisée susceptible de conduire à la dégradation du principe actif
Les nuclei peuvent être toute substance pharmaceutiquement inerte vis-à-vis du principe actif, cristalline ou amorphe. Ces nucléi peuvent être, en général, composés d'un sucre, tel que le lactose, le saccharose, l'amidon de maïs, etc ou l'un quelconque de leurs mélanges.The term "a pharmaceutically acceptable inert excipient" means a compound which does not lead to a chemical reaction under the operating conditions used which may lead to the degradation of the active ingredient.
The nuclei can be any substance that is pharmaceutically inert with respect to the active ingredient, crystalline or amorphous. These nuclei can be, in general, composed of a sugar, such as lactose, sucrose, corn starch, etc. or any of their mixtures.

Le principe actif, éventuellement en mélange avec des excipients pharmaceutiques, est appliqué sur les nuclei par toute technique de revêtement classiquement utilisée, par exemple dans une cuve de revêtement appropriée ou dans un dispositif à lit fluidisé tel qu'un granulateur, par utilisation de solvants aqueux et/ou organiques appropriés, ou par voie sèche. Le revêtement est réalisé de préférence dans un granulateur à lit fluidisé. On ajoute par exemple du polysorbate 80 ou du sodium lauryl sulfate en mélange avec le principe actif. De préférence un lubrifiant et notamment du stéarylfumarate de sodium ou du stéarate de magnésium est ajouté après le dépôt du principe actif sur les nuclei inertes.The active principle, optionally mixed with pharmaceutical excipients, is applied to the nuclei by any coating technique conventionally used, for example in a suitable coating vessel or in a fluidized bed device such as a granulator, using solvents. aqueous and / or organic, or by the dry route. The coating is preferably carried out in a fluidized bed granulator. For example, polysorbate 80 or sodium lauryl sulfate are added in admixture with the active ingredient. Preferably a lubricant and in particular sodium stearyl fumarate or magnesium stearate is added after the deposition of the active ingredient on the inert nuclei.

On peut utiliser tous les excipients classiquement utilisés dans le domaine pharmaceutique et chimiquement compatibles avec le principe actif, tels que les agents liants, les charges, les plastifiants, les agents tensioactifs, les pigments, les agents de désintégration, les lubrifiants, les agents mouillant, etc à l'exception des composés à réaction alcaline. On peut citer à titre d'exemple de tels excipients utilisables dans la présente invention: polysorbate 80 (Tween80), sodium lauryl sulfate, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, talc, cellulose microcristalline, silice colloïdale, polyvinylpyrrolidone, stéarylfumarate de sodium, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, etc. Any excipients conventionally used in the pharmaceutical field and chemically compatible with the active ingredient, such as binding agents, fillers, plasticizers, surfactants, pigments, disintegrating agents, lubricants, wetting agents, may be used. , etc. with the exception of alkaline compounds. Examples of such excipients that can be used in the present invention are polysorbate 80 (Tween 80), sodium lauryl sulfate, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, talc, microcrystalline cellulose, colloidal silica, polyvinylpyrrolidone, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, and dioxide. titanium, etc.

La couche intermédiaire selon la présente invention est constituée d'au moins une sous-couche. Elle correspond à une ou plusieurs couches inertes hydrosolubles ou se désintégrant rapidement en milieu aqueux, contenant des excipients pharmaceutiques inertes non-acides. Elle comprend au moins un polymère classiquement utilisé dans les applications de revêtement par un film tel que: sucres, polyéthylèneglycol, polyvinylpyrolidone, poly(alcool vinylique), hydroxypropylcellulose, hydroxyméthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, etc. La couche intermédiaire peut contenir en outre l'un quelconque des excipients pharmaceutiques classiques cité dans le chapitre relatif au noyau ou un mélange de ces derniers, et notamment du dioxyde de silicium. Ce dioxyde de silicium est présent en une quantité qui peut varier de 2 à 45% en poids par rapport au poids sec de la couche intermédiaire, de préférence de 5 à 18% en poids, par exemple environ 9%. The intermediate layer according to the present invention consists of at least one underlayer. It corresponds to one or more inert layers water-soluble or rapidly disintegrating in an aqueous medium, containing inert nonacid pharmaceutical excipients. It comprises at least one polymer conventionally used in film coating applications such as: sugars, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and the like. The intermediate layer may further contain any of the conventional pharmaceutical excipients cited in the chapter relating to the core or a mixture thereof, and in particular silicon dioxide. This silicon dioxide is present in an amount which can vary from 2 to 45% by weight relative to the dry weight of the intermediate layer, preferably from 5 to 18% by weight, for example about 9%.

Cette couche intermédiaire est appliquée sur le noyau par toute technique de revêtement classiquement utilisée dans une cuve de revêtement appropriée ou dans un dispositif à lit fluidisé, par utilisation de solvants aqueux et/ou organiques appropriés ou par utilisation de suspensions de latex desdits excipients. This intermediate layer is applied to the core by any coating technique conventionally used in a suitable coating vessel or in a fluidized bed device, by use of appropriate aqueous and / or organic solvents or by the use of latex suspensions of said excipients.

La couche entérique selon la présente invention correspond à une couche entérosoluble et gastrorésistante. The enteric layer according to the present invention corresponds to an enteric and gastroresistant layer.

Elle est appliquée sur la couche intermédiaire par des techniques de revêtement classiques, telles que par revêtement dans une cuve ou en lit fluidisé en utilisant des solutions de polymères dans l'eau ou dans des solvants organiques appropriés ou par utilisation de suspensions de latex de ces polymères. On peut utiliser comme polymère: acétyl phtalate de cellulose, phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, acétate phtalate de polyvinyle, esters méthyliques d'acide méthacrylique/acide méthacrylique copolymérisés, tels que par exemple les composés connus sous les marques EudragitL12,5 ou Eudragit(E)L100 (Rohm Pharma), ou les composés similaires classiquement utilisés pour la préparation des revêtement entériques, ainsi que leurs mélanges.It is applied to the interlayer by conventional coating techniques, such as by tank coating or fluidized bed use of polymer solutions in water or in suitable organic solvents or by use of latex suspensions of these. polymers. The following may be used as polymer: cellulose acetyl phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, methyl esters of methacrylic acid / methacrylic acid copolymerized, such as, for example, the compounds known under the trade names EudragitL12.5 or Eudragit (E) L100 (Rohm Pharma), or similar compounds conventionally used for the preparation of enteric coatings, as well as mixtures thereof.

Le revêtement entérique peut également être appliqué par utilisation de dispersions aqueuses des polymères, par exemple Aquateric (FMC corporation), Eudragit8L100-55 (Rohm Pharma), revêtement CE5142 (BASF). La couche entérique peut également contenir un plastifiant pharmaceutiquement acceptable tel que, par exemple, cétanol, triacétine, esters d'acide citrique tels que ceux connus sous les marques CitroflexB (Pfizer), esters d'acide phtalique, dibutylsuccinate ou tout autre plastifiant similaire. La quantité de plastifiant est en général optimisée pour chaque polymère et représente généralement de 1 à 30% du polymère, par exemple de 5 à 20%. Des agents complémentaires tels que du talc, des pigments, des colorants, des agents arômatisants, ainsi que tout autre excipient entrant classiquement dans la composition des revêtements entériques peut être utilisé. The enteric coating may also be applied using aqueous dispersions of the polymers, for example Aquateric (FMC corporation), Eudragit8L100-55 (Rohm Pharma), coating CE5142 (BASF). The enteric layer may also contain a pharmaceutically acceptable plasticizer such as, for example, cetanol, triacetin, citric acid esters such as those known under the trade names CitroflexB (Pfizer), phthalic acid esters, dibutyl succinate or any other similar plasticizer. The amount of plasticizer is generally optimized for each polymer and generally represents from 1 to 30% of the polymer, for example from 5 to 20%. Complementary agents such as talc, pigments, dyes, flavoring agents, as well as any other excipient conventionally included in the composition of enteric coatings may be used.

Les compositions selon la présente invention comprennent en général un noyau représentant de 40 à 90% en poids, de préférence 60-70% en poids, par rapport au poids total de la composition, une couche intermédiaire représentant de 5 à 30% en poids, de préférence 15-20% en poids, par rapport au poids total de la composition, et une couche entérique représentant de 5 à 30% en poids, de préférence 15-20% en poids, par rapport au poids total de la composition. Le noyau renferme en général le principe actif en une quantité de 2 à 50%, de préférence de 5 à 20%. The compositions according to the present invention generally comprise a core representing from 40 to 90% by weight, preferably 60-70% by weight, relative to the total weight of the composition, an intermediate layer representing from 5 to 30% by weight, preferably 15-20% by weight, relative to the total weight of the composition, and an enteric layer representing 5 to 30% by weight, preferably 15-20% by weight, relative to the total weight of the composition. The nucleus generally contains the active ingredient in an amount of 2 to 50%, preferably 5 to 20%.

Selon un mode de réalisation, la composition selon la présente invention se présente sous la forme de comprimes.  According to one embodiment, the composition according to the present invention is in the form of tablets.

Selon un autre mode de réalisation, la composition selon la présente invention se présente sous la forme de microcomprimés enfermés dans une gélule de gélatine. Toute gélule de gélatine classiquement utilisée dans le domaine de la formulation pharmaceutique peut être utilisée à cette fin, comme celle en gélatine dure de Eli Lilly, Capsugel.According to another embodiment, the composition according to the present invention is in the form of microtablets encased in a gelatin capsule. Any gelatin capsule conventionally used in the field of the pharmaceutical formulation may be used for this purpose, such as that of hard gelatin Eli Lilly, Capsugel.

Les compositions selon la présente invention sont particulièrement appropriées pour l'administration par voie orale des principes actifs et sont particulièrement appropriées pour le traitement des maladies gastrointestinales. The compositions according to the present invention are particularly suitable for oral administration of the active ingredients and are particularly suitable for the treatment of gastrointestinal diseases.

Selon un mode de réalisation particulier la composition selon la présente invention se présente sous la forme d'une gélule renfermant 16 microcomprimés, qui présente la composition suivante, exprimée en mg/gélule, du noyau vers l'extérieur: lactose 50-500, principe actif 10-40, hydroxypropylméthylcellulose 1-100, polysorbate 80 ou sodium lauryl sulfate 0,0-5,0, stéarylfumarate de sodium ou stéarate de magnésium 0,8-8,0, crospovidone 0,0-50; couche intermédiaire: talc 0-20, dioxyde de titane 0-20, dioxyde de silicium 0-20, hydroxypropylméthylcellulose 3-50; couche entérique: copolymère d'acide méthacrylique, type C 5-50, citrate de triéthyle 0-15, talc 0-30. According to one particular embodiment, the composition according to the present invention is in the form of a capsule containing 16 microcompressed tablets, which has the following composition, expressed in mg / capsule, from the nucleus to the outside: lactose 50-500, principle active 10-40, hydroxypropyl methylcellulose 1-100, polysorbate 80 or sodium lauryl sulfate 0.0-5.0, sodium stearyl fumarate or magnesium stearate 0.8-8.0, crospovidone 0.0-50; intermediate layer: talc 0-20, titanium dioxide 0-20, silicon dioxide 0-20, hydroxypropyl methylcellulose 3-50; enteric layer: methacrylic acid copolymer, type C 5-50, triethyl citrate 0-15, talc 0-30.

L'eau nécessaire à la fabrication de chaque élément est présente en une quantité de 30-1000 pour le noyau, 10-500 pour la couche intermédiaire et 0-1000 pour la couche entérique. On peut utiliser cependant un autre milieu, tel qu'un milieu contenant de l'eau et un autre solvant. The water required for the manufacture of each element is present in an amount of 30-1000 for the core, 10-500 for the intermediate layer and 0-1000 for the enteric layer. However, another medium may be used, such as a medium containing water and another solvent.

La présente invention va à présent être décrite de façon plus détaillée à l'aide des exemples suivants qui sont donnés à titre uniquement illustratif. The present invention will now be described in more detail with the aid of the following examples which are given by way of illustration only.

Exemple 1: Préparation d'une composition pharmaceutique d'oméprazole destinée à une administration par voie orale.Example 1: Preparation of a pharmaceutical composition of omeprazole for oral administration.

Une composition pharmaceutique selon la présente invention, sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg est préparée.  A pharmaceutical composition according to the present invention, in the form of microcompounds contained in a gelatin capsule, having the following composition expressed in mg is prepared.

1- Composition du noyau:

Figure img00120001
1- Composition of the nucleus:
Figure img00120001

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X16 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Oméprazole <SEP> 1,250 <SEP> 20,00
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 0,625 <SEP> 10,00
<tb> <SEP> Lactose <SEP> 11,875 <SEP> 190,00
<tb> <SEP> Stéarylfumarate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,150 <SEP> 2,40
<tb> <SEP> Cros <SEP> ovidone <SEP> 0,750 <SEP> 12,00
<tb> <SEP> Eau <SEP> 7,500 <SEP> 120,00 <SEP>
<tb> 2- Composition de la couche intermédiaire

Figure img00120002
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X16 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Omeprazole <SEP> 1,250 <SEP> 20,00
<tb> Hydroxypropyl methylcellulose <SEP> 0.625 <SEP> 10.00
<tb><SEP> Lactose <SEP> 11,875 <SEP> 190,00
<tb><SEP> Stearyl fumarate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 0.150 <SEP> 2.40
<tb><SEP> Cros <SEP> ovidone <SEP> 0.750 <SEP> 12.00
<tb><SEP> Water <SEP> 7,500 <SEP> 120,00 <SEP>
<tb> 2- Composition of the intermediate layer
Figure img00120002

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X16 <SEP> coma.) <SEP>
<tb> <SEP> Talc <SEP> 0,375 <SEP> 6,00
<tb> <SEP> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 0,150 <SEP> 2,40
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 0,750 <SEP> 12,00
<tb> <SEP> Eau <SEP> 5,000 <SEP> 80,00 <SEP>
<tb> 3- Composition de la couche entérique

Figure img00120003
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X16 <SEP> coma.) <SEP>
<tb><SEP> Talc <SEP> 0.375 <SEP> 6.00
<tb><SEP> Dioxide <SEP> of <SEP> Titanium <SEP> 0.150 <SEP> 2.40
<tb> Hydroxypropyl methylcellulose <SEP> 0.750 <SEP> 12.00
<tb><SEP> Water <SEP> 5,000 <SEP> 80,00 <SEP>
<tb> 3- Composition of the enteric layer
Figure img00120003

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X16 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Copolymère <SEP> d'acide <SEP> 1,375 <SEP> 22,00
<tb> méthacrylique, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> triéthyle <SEP> 0,206 <SEP> 3,30
<tb> <SEP> Talc <SEP> 0,275 <SEP> 4,40
<tb> <SEP> Eau <SEP> 3,750 <SEP> 60,00
<tb>
On prépare dans un premier temps le noyau par dissolution de l'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau, puis addition de l'oméprazoîe et homogénéisation de la suspension résultante. La suspension d'oméprazole ainsi obtenue est pulvérisée sur des nuclei de lactose présentant une dimension particulaire de 250 pin, dans un granulateur à lit fluidisé approprié, tel qu'un granulateur commercialisé par les sociétés Glatt, Aeromatic, etc. . Tout type de granulateur en lit fluidisé classiquement utilisé pour ce type d'étape peut être utilisé dans le cadre de la présente invention. Après que la totalité de la suspension ait été pulvérisée, les nuclei sont séchés de manière classique, par exemple en lit fluidisé, la température de produit restant inférieure de préférence à 450C. Le stéarylfumarate de sodium et la crospovidone sont alors ajoutés aux nuclei séchés et on mélange l'ensemble. On réalise une compression du mélange obtenu pour obtenir des microcomprimés présentant un diamètre d'environ 2,5 mm ( en général compris entre 2 et 4 mm); alternativement on réalise une compresion du mélange obtenu pour obtenir des comprimés de dimensions classiques.<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X16 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Copolymer <SEP> acid <SEP> 1,375 <SEP> 22,00
<tb> methacrylic, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> of <SEP> Triethyl <SEP> 0.206 <SEP> 3.30
<tb><SEP> Talc <SEP> 0.275 <SEP> 4.40
<tb><SEP> Water <SEP> 3,750 <SEP> 60.00
<Tb>
The nucleus is first prepared by dissolving the hydroxypropyl methylcellulose in water, then adding the omeprazo and homogenizing the resulting suspension. The omeprazole suspension thus obtained is sprayed onto lactose nuclei having a particle size of 250 μm in a suitable fluidized bed granulator, such as a granulator marketed by Glatt, Aeromatic, etc. . Any type of fluidized bed granulator conventionally used for this type of step can be used in the context of the present invention. After all of the suspension has been pulverized, the nuclei are dried in a conventional manner, for example in a fluidized bed, the product temperature remaining preferably below 450C. Sodium stearyl fumarate and crospovidone are then added to the dried nuclei and mixed together. The resulting mixture is compressed to obtain microcompressed products having a diameter of approximately 2.5 mm (generally between 2 and 4 mm); alternatively compression of the resulting mixture is carried out to obtain tablets of conventional dimensions.

Les microcomprimés et les comprimés contiennent des quantités appropriées de principe actif.Microcompressed tablets and tablets contain appropriate amounts of active ingredient.

La couche intermédiaire, préparée par dissolution de l'hydroxypropylméthylceîlulose dans l'eau, puis addition du talc et du dioxyde de titane et homogénéisation de l'ensemble, est déposée par pulvérisation sur les microcomprimés. Cette opération peut être mise en oeuvre dans tout dispositif de revêtement approprié, permettant l'obtention d'un film régulier, par exemple Glatt avec colonne type Wurster.  The intermediate layer, prepared by dissolving hydroxypropyl methylcellulose in water, then adding talc and titanium dioxide and homogenizing the whole, is deposited by spraying the microcompressed materials. This operation can be carried out in any suitable coating device, allowing obtaining a regular film, for example Glatt with Wurster type column.

La couche entérique, préparée par dissolution du citrate de triéthyle dans une portion de l'eau, addition à la dispersion aqueuse du copolymère d'acide méthacrylique de type C (Eudragit L 30D-55), puis agitation du mélange obtenu pendant 30 minutes et finalement addition de la suspension de talc, préparée en parallèle par homogénéisation du talc dans la portion d'eau restante, est déposée par pulvérisation sur le comprimé enrobé avec la couche intermédiaire. The enteric layer, prepared by dissolving the triethyl citrate in a portion of the water, adding to the aqueous dispersion of the type C methacrylic acid copolymer (Eudragit L 30D-55), then stirring the mixture obtained for 30 minutes and finally addition of the talc suspension, prepared in parallel by homogenization of the talc in the remaining portion of water, is deposited by spraying on the coated tablet with the intermediate layer.

Afin de vérifier la stabilité des microcomprimés préparés selon le procédé décrit ci-dessus, les microcomprimés préparés ont été soumis à des essais de conservation à 450C en présence de 75% d'humidité relative. In order to verify the stability of the microcompresses prepared according to the method described above, the prepared microcompresses were subjected to conservation tests at 450 ° C. in the presence of 75% relative humidity.

Une composition selon l'art antérieur, commercialisée sous la dénomination de PrilosecB, est aussi testée. Cette composition selon l'art antérieur contient des agents à réaction alcaline. La quantité d'oméprazole présente dans les microcomprimés à l'issue de la période de stockage est déterminée par le procédé suivant
La quantité d'oméprazole est dosée par HPLC sur une colonne
Nucleosil C18 5 150x4,6mm, en utilisant comme phase mobile: tampon (8,9 g Na2HPO4, 2H20 dans 1000ml d'eau purifiée; pH ajusté à 7,6 par H3PO4) 73%/ acétonitrile 27%. La détection se fait par mesure de l'absorbance à 280nm.A composition according to the prior art, marketed under the name PrilosecB, is also tested. This composition according to the prior art contains alkaline reaction agents. The amount of omeprazole present in the microcompounds at the end of the storage period is determined by the following process
The amount of omeprazole is assayed by HPLC on a column
Nucleosil C18 150x4.6mm, using as mobile phase: buffer (8.9 g Na 2 HPO 4, 2H 2 O in 1000 ml purified water, pH adjusted to 7.6 by H 3 PO 4) 73% / 27% acetonitrile. The detection is done by measuring the absorbance at 280 nm.

La solution de l'échantillon devant être dosée est préparée de la façon suivante. On introduit dans un ballon jaugé de 50 ml une quantité pesée de façon précise des microcomprimés, correspondant environ à 20mg d'oméprazole en théorie. Après addition de la phase mobile, on place le ballon dans un bain à ultrasons pendant 5 minutes. Après que la solution soit revenue à la température ambiante le ballon est ajusté à un volume de 50 ml par addition de la phase mobile.The solution of the sample to be assayed is prepared as follows. A precisely weighed amount of microcompressed tablets, corresponding to about 20 mg of omeprazole in theory, is introduced into a 50 ml volumetric flask. After addition of the mobile phase, the flask is placed in an ultrasonic bath for 5 minutes. After the solution has returned to room temperature the flask is adjusted to a volume of 50 ml by addition of the mobile phase.

La concentration Cd en oméprazole, exprimée en mg/pesée théorique de microcomprimés, est donnée par la formule suivante:
Cd= (Aéch/Aét) x(Pét/Péch) x (Vd éch/Vd ét) x Pth où: Aéch = aire du pic de la solution échantillon; Aét aire du pic de la solution étalon, cette solution a été préparée dans les mêmes conditions que la solution échantillon mais à partir d'une quantité déterminée d'oméprazole (20 mg); Pét = pesée de la substance étalon;
Péch = pesée de 1' échantillon; Vd éch = facteur de dilution de l'échantillon; Vd ét= facteur de dilution de l'étalon;
Pth = poids théorique de la prise d'essai des microcomprimés (correspondant théoriquement à 20 mg d'oméprazole).The concentration Cd in omeprazole, expressed in mg / theoretical weight of microcompressed, is given by the following formula:
Cd = (Aech / Aet) x (Pet / Pes) x (Vd ech / Vd et) x Pth where: Ach = peak area of the sample solution; As a peak area of the standard solution, this solution was prepared under the same conditions as the sample solution but from a determined amount of omeprazole (20 mg); Pet = weighing of the standard substance;
Pech = weighing of the sample; Vd ech = dilution factor of the sample; Vd est = dilution factor of the standard;
Pth = theoretical weight of the test sample of microcompressed (theoretically corresponding to 20 mg of omeprazole).

Les résultats obtenus respectivement au bout de 0 jour, 14 jours et de 30 jours sont donnés dans les figures 1 et 2, respectivement pour la composition selon l'invention et pour le PrilosecB. Les courbes la et 2a représentent l'état initial, les pourcentages respectifs d'aire du pic d' 75,09%, respectivement. Les courbes lc et 2c représentent l'état à 30 jours, les pourcentages sont alors de 99,38% et de 15,89%, respectivement.The results obtained respectively after 0 days, 14 days and 30 days are given in Figures 1 and 2, respectively for the composition according to the invention and for PrilosecB. Curves la and 2a represent the initial state, the respective percentages of peak area of 75.09%, respectively. Curves lc and 2c represent the state at 30 days, the percentages are then 99.38% and 15.89%, respectively.

Exemple 2: Préparation d'une composition pharmaceutique d'oméprazole destinée à une administration par voie orale.Example 2 Preparation of a pharmaceutical composition of omeprazole for oral administration.

Une composition pharmaceutique selon la présente invention , sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg est préparée. A pharmaceutical composition according to the present invention, in the form of microcompounds contained in a gelatin capsule, having the following composition expressed in mg is prepared.

1- Composition du noyau:

Figure img00150001
1- Composition of the nucleus:
Figure img00150001

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X16 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Oméprazole <SEP> 1,250 <SEP> 20,00
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 0,625 <SEP> 10,00
<tb> <SEP> Lactose <SEP> 11,875 <SEP> 190,00
<tb> <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,150 <SEP> 2,40
<tb> <SEP> Crospovidone <SEP> 0,750 <SEP> 12,00
<tb> <SEP> Eau <SEP> 7,500 <SEP> 120,00 <SEP>
<tb> 2- Composition de la couche intermédiaire

Figure img00150002
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X16 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Omeprazole <SEP> 1,250 <SEP> 20,00
<tb> Hydroxypropyl methylcellulose <SEP> 0.625 <SEP> 10.00
<tb><SEP> Lactose <SEP> 11,875 <SEP> 190,00
<tb><SEP> Stearate <SEP> of <SEP> Magnesium <SEP> 0.150 <SEP> 2.40
<tb><SEP> Crospovidone <SEP> 0.750 <SEP> 12.00
<tb><SEP> Water <SEP> 7,500 <SEP> 120,00 <SEP>
<tb> 2- Composition of the intermediate layer
Figure img00150002

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X16 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Talc <SEP> 0,375 <SEP> 6,00
<tb> <SEP> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 0,150 <SEP> 2,40
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 0,750 <SEP> 12,00
<tb> <SEP> Eau <SEP> 5,000 <SEP> 80,00
<tb> 3- Composition de la couche entérique

Figure img00160001
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X16 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Talc <SEP> 0.375 <SEP> 6.00
<tb><SEP> Dioxide <SEP> of <SEP> Titanium <SEP> 0.150 <SEP> 2.40
<tb> Hydroxypropyl methylcellulose <SEP> 0.750 <SEP> 12.00
<tb><SEP> Water <SEP> 5,000 <SEP> 80,00
<tb> 3- Composition of the enteric layer
Figure img00160001

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X16 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Copolymère <SEP> d'acide <SEP> 1,375 <SEP> 22,00
<tb> méthacrylique, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> triéth <SEP> le <SEP> 0,206 <SEP> 3,30
<tb> <SEP> Talc <SEP> 0,275 <SEP> 4,40
<tb> <SEP> Eau <SEP> ~ <SEP> <SEP> 3,750 <SEP> 60,00
<tb>
La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1, sauf que le stéarylfumarate de sodium est remplacé par du stéarate de magnésium.<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X16 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Copolymer <SEP> acid <SEP> 1,375 <SEP> 22,00
<tb> methacrylic, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> of <SEP> trieth <SEP><SEP> 0.206 <SEP> 3.30
<tb><SEP> Talc <SEP> 0.275 <SEP> 4.40
<tb><SEP> Water <SEP> ~ <SEP><SEP> 3,750 <SEP> 60.00
<Tb>
The pharmaceutical composition is prepared according to the method described in Example 1, except that the sodium stearyl fumarate is replaced by magnesium stearate.

La stabilité des microcomprimés d'oméprazole obtenus est évaluée par le procédé décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus confirment ceux obtenus pour la composition selon l'exemple 1, la stabilité exprimée sous la forme du % d'oméprazole dans le pic à 30 jours étant supérieure à 99%. The stability of the omeprazole microcompresses obtained is evaluated by the method described in Example 1. The results obtained confirm those obtained for the composition according to Example 1, the stability expressed as the% omeprazole in the peak to 30 days being greater than 99%.

Exemple 3: Préparation d'une composition pharmaceutique d'oméprazole destinée à une administration par voie orale.Example 3 Preparation of a pharmaceutical composition of omeprazole for oral administration.

Une composition pharmaceutique selon la présente invention, sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg est préparée. A pharmaceutical composition according to the present invention, in the form of microcompounds contained in a gelatin capsule, having the following composition expressed in mg is prepared.

1- Composition du noyau:

Figure img00160002
1- Composition of the nucleus:
Figure img00160002

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X17 <SEP> coma.) <SEP>
<tb> <SEP> Oméprazole <SEP> 1,176 <SEP> 20,0
<tb> Hydroxypropylméthyl <SEP> cellulose <SEP> 0,588 <SEP> 10,0
<tb> <SEP> Lactose <SEP> 6,824 <SEP> 116,0
<tb> <SEP> Stéarylfumarate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,103 <SEP> 1,75
<tb> <SEP> Cros <SEP> ovidone <SEP> 1,603 <SEP> 27,25
<tb> <SEP> Eau <SEP> 6,470 <SEP> 110,0
<tb> 2- Composition de la couche intermédiaire

Figure img00170001
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X17 <SEP> coma.) <SEP>
<tb><SEP> Omeprazole <SEP> 1,176 <SEP> 20.0
<tb> Hydroxypropylmethyl <SEP> cellulose <SEP> 0.588 <SEP> 10.0
<tb><SEP> Lactose <SEP> 6.824 <SEP> 116.0
<tb><SEP> Stearyl fumarate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 0.103 <SEP> 1.75
<tb><SEP> Cros <SEP> ovidone <SEP> 1,603 <SEP> 27,25
<tb><SEP> Water <SEP> 6,470 <SEP> 110.0
<tb> 2- Composition of the intermediate layer
Figure img00170001

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Talc <SEP> 0,294 <SEP> 5,00
<tb> <SEP> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 0,118 <SEP> 2,00
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 0 <SEP> 588 <SEP> 10,0
<tb> <SEP> Eau <SEP> 4,000 <SEP> 68,0
<tb> 3- Composition de la couche entérique

Figure img00170002
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Talc <SEP> 0.294 <SEP> 5.00
<tb><SEP> Dioxide <SEP> of <SEP> titanium <SEP> 0.118 <SEP> 2.00
<tb> Hydroxypropyl methylcellulose <SEP> 0 <SEP> 588 <SEP> 10.0
<tb><SEP> Water <SEP> 4,000 <SEP> 68.0
<tb> 3- Composition of the enteric layer
Figure img00170002

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Copolymère <SEP> d'acide <SEP> 1,059 <SEP> 18,0
<tb> méthacrylique, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> triéth <SEP> le <SEP> 0,159 <SEP> 2,70
<tb> <SEP> Talc <SEP> 0,212 <SEP> 3,60
<tb> <SEP> Eau <SEP> 4,411 <SEP> 75,0
<tb>
La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1.<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP><SEP> Copolymer of acid <SEP> 1.059 <SEP> 18.0
<tb> methacrylic, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> of <SEP> trieth <SEP><SEP> 0,159 <SEP> 2,70
<tb><SEP> Talc <SEP> 0.212 <SEP> 3.60
<tb><SEP> Water <SEP> 4,411 <SEP> 75.0
<Tb>
The pharmaceutical composition is prepared according to the method described in Example 1.

La stabilité des microcomprimés d'oméprazole obtenus est évaluée par le procédé décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus confirment ceux obtenus pour la composition selon l'exemple 1. The stability of the omeprazole microcompresses obtained is evaluated by the method described in Example 1. The results obtained confirm those obtained for the composition according to Example 1.

Exemple 4: Préparation d'une composition pharmaceutique d'oméprazole destinée à une administration par voie orale.Example 4 Preparation of a pharmaceutical composition of omeprazole for oral administration.

Une composition pharmaceutique selon la présente invention, sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg est préparée.  A pharmaceutical composition according to the present invention, in the form of microcompounds contained in a gelatin capsule, having the following composition expressed in mg is prepared.

1- Composition du noyau:

Figure img00180001
1- Composition of the nucleus:
Figure img00180001

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Oméprazole <SEP> 1,176 <SEP> 20,0
<tb> HYdroxypropylméthvlcellulose <SEP> 0,588 <SEP> 10,0
<tb> <SEP> Lactose <SEP> 6,824 <SEP> 116,0
<tb> <SEP> laurylsulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,029 <SEP> 0,500
<tb> <SEP> Stéarylfumarate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,103 <SEP> 1,75
<tb> <SEP> Crospovidone <SEP> 1,603 <SEP> 27,25
<tb> <SEP> Eau <SEP> 6 <SEP> 470 <SEP> 110,0
<tb> 2- Composition de la couche intermédiaire

Figure img00180002
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Omeprazole <SEP> 1,176 <SEP> 20.0
<tb> HYdroxypropylmethylcellulose <SEP> 0.588 <SEP> 10.0
<tb><SEP> Lactose <SEP> 6.824 <SEP> 116.0
<tb><SEP> laurylsulfate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 0.029 <SEP> 0.500
<tb><SEP> Stearyl fumarate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 0.103 <SEP> 1.75
<tb><SEP> Crospovidone <SEP> 1,603 <SEP> 27,25
<tb><SEP> Water <SEP> 6 <SEP> 470 <SEP> 110.0
<tb> 2- Composition of the intermediate layer
Figure img00180002

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Talc <SEP> 0,294 <SEP> 5,00
<tb> <SEP> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 0,118 <SEP> 2,00
<tb> Hydroxypropy <SEP> Iméthylcellulose <SEP> 0,588 <SEP> 10,0
<tb> <SEP> Eau <SEP> ~ <SEP> <SEP> 4,000 <SEP> 68,0
<tb> 3- Composition de la couche entérique

Figure img00180003
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Talc <SEP> 0.294 <SEP> 5.00
<tb><SEP> Dioxide <SEP> of <SEP> titanium <SEP> 0.118 <SEP> 2.00
<tb> Hydroxypropy <SEP> Imethylcellulose <SEP> 0.588 <SEP> 10.0
<tb><SEP> Water <SEP> ~ <SEP><SEP> 4,000 <SEP> 68.0
<tb> 3- Composition of the enteric layer
Figure img00180003

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Copolymère <SEP> d'acide <SEP> 1,059 <SEP> 18,0
<tb> méthacrylique, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> triéthyle <SEP> 0,159 <SEP> 2,70
<tb> <SEP> Talc <SEP> 0,212 <SEP> 3,60
<tb> <SEP> Eau <SEP> 4,411 <SEP> 75,0
<tb>
La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à l'exception du fait que, au cours de la préparation du noyau, du laurylsulfate de sodium est dissous dans l'eau en même temps que l'hydroxyméthylpropylcellulose puis l'oméprazole est mis en suspension dans cette solution. <tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP><SEP> Copolymer of acid <SEP> 1.059 <SEP> 18.0
<tb> methacrylic, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> of <SEP> Triethyl <SEP> 0.159 <SEP> 2.70
<tb><SEP> Talc <SEP> 0.212 <SEP> 3.60
<tb><SEP> Water <SEP> 4,411 <SEP> 75.0
<Tb>
The pharmaceutical composition is prepared according to the method described in Example 1, except that, during the preparation of the core, sodium lauryl sulphate is dissolved in water together with hydroxymethylpropylcellulose and then omeprazole is suspended in this solution.

La stabilité des microcomprimés d'oméprazole obtenus est évaluée par le procédé décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus confirment ceux obtenus pour la composition selon l'exemple 1. The stability of the omeprazole microcompresses obtained is evaluated by the method described in Example 1. The results obtained confirm those obtained for the composition according to Example 1.

Exemple 5: Préparation d'une composition pharmaceutique d'oméprazole destinée à une administration par voie orale.Example 5: Preparation of a pharmaceutical composition of omeprazole for oral administration.

Une composition pharmaceutique selon la présente invention, sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg est préparée. A pharmaceutical composition according to the present invention, in the form of microcompounds contained in a gelatin capsule, having the following composition expressed in mg is prepared.

1- Composition du noyau:

Figure img00190001
1- Composition of the nucleus:
Figure img00190001

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Oméprazole <SEP> 1,176 <SEP> 20,0
<tb> Hydroxypropvlméthvlcellulose <SEP> 0,588 <SEP> 10,0
<tb> <SEP> Lactose <SEP> 6,824 <SEP> 116,0
<tb> <SEP> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 0,029 <SEP> 0,500
<tb> <SEP> Stéa <SEP> Ifurnarate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,103 <SEP> 1,75
<tb> <SEP> CrosPovidone <SEP> 1,603 <SEP> 27,25
<tb> <SEP> Eau <SEP> 6,470 <SEP> 110,0
<tb> 2- Composition de la couche intermédiaire

Figure img00190002
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Omeprazole <SEP> 1,176 <SEP> 20.0
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 0.588 <SEP> 10.0
<tb><SEP> Lactose <SEP> 6.824 <SEP> 116.0
<tb><SEP> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 0.029 <SEP> 0.500
<tb><SEP> Company <SEP> Ifurnarate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 0.103 <SEP> 1.75
<tb><SEP> CrosPovidone <SEP> 1,603 <SEP> 27,25
<tb><SEP> Water <SEP> 6,470 <SEP> 110.0
<tb> 2- Composition of the intermediate layer
Figure img00190002

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Talc <SEP> 0,294 <SEP> 5,00
<tb> <SEP> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 0,118 <SEP> 2,00
<tb> Hvdroxypropylméthylcellulose <SEP> 0,588 <SEP> 10,0
<tb> <SEP> Eau <SEP> 4,000 <SEP> j <SEP> 68,0
<tb> 3- Composition de la couche entérique

Figure img00200001
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Talc <SEP> 0.294 <SEP> 5.00
<tb><SEP> Dioxide <SEP> of <SEP> titanium <SEP> 0.118 <SEP> 2.00
<tb> Hydroxypropyl methylcellulose <SEP> 0.588 <SEP> 10.0
<tb><SEP> Water <SEP> 4,000 <SEP> j <SEP> 68.0
<tb> 3- Composition of the enteric layer
Figure img00200001

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Copolymère <SEP> d'acide <SEP> 1,059 <SEP> 18,0
<tb> méthacrylique, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> triéthyle <SEP> 0,159 <SEP> 2,70
<tb> <SEP> Talc <SEP> 0,212 <SEP> 3,60
<tb> <SEP> Eau <SEP> ~ <SEP> <SEP> 4,411 <SEP> 75,0
<tb>
La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à l'exception du fait que, au cours de la préparation du noyau du polysorbate 80 est dissous dans 1 'eau en même temps que l'hydroxyméthylpropylcellulose puis l'oméprazole est mis en suspension dans cette solution.<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP><SEP> Copolymer of acid <SEP> 1.059 <SEP> 18.0
<tb> methacrylic, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> of <SEP> Triethyl <SEP> 0.159 <SEP> 2.70
<tb><SEP> Talc <SEP> 0.212 <SEP> 3.60
<tb><SEP> Water <SEP> ~ <SEP><SEP> 4,411 <SEP> 75.0
<Tb>
The pharmaceutical composition is prepared according to the method described in Example 1, except that during the preparation of the polysorbate 80 core is dissolved in water together with hydroxymethylpropylcellulose and then omeprazole. is suspended in this solution.

La stabilité des microcomprimés d'oméprazole (mesurée selon l'exemple 1) confirment les résultats obtenus pour la composition selon l'exemple 1. The stability of the microcompressed omeprazole (measured according to Example 1) confirm the results obtained for the composition according to Example 1.

Exemples 6-8: Préparation de compositions pharmaceutiques de pantoprazole destinées à une administration par voie orale.Examples 6-8: Preparation of pantoprazole pharmaceutical compositions for oral administration.

Des compositions pharmaceutiques selon l'invention sous la forme de comprimés individuels contenant 40 mg de principe actif pantoprazole, présentant la composition suivante exprimée en mg/comprimé sont préparées. Pharmaceutical compositions according to the invention in the form of individual tablets containing 40 mg of pantoprazole active ingredient, having the following composition expressed in mg / tablet are prepared.

1- Composition du noyau:

Figure img00200002
1- Composition of the nucleus:
Figure img00200002

<tb> <SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX. <SEP>
<tb><tb><SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX. <September>
<Tb>

<SEP> N 6 <SEP> N 7 <SEP> N 8 <SEP>
<tb> <SEP> Pantoprazole <SEP> 40,00 <SEP> 40,00 <SEP> 40,00
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 20,00 <SEP> 20,00 <SEP> 20,00
<tb> <SEP> Lactose <SEP> 120,00 <SEP> 120,00 <SEP> 120,00
<tb> <SEP> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> - <SEP> <SEP> 1,00 <SEP> <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> laurylsulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> - <SEP> - <SEP> <SEP> 1,00
<tb> <SEP> Stéa <SEP> lfumarate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1 <SEP> 00 <SEP> 1 <SEP> 00 <SEP> 1 <SEP> 00
<tb> <SEP> Crospovidone <SEP> 20,00 <SEP> 20,00 <SEP> 20,00
<tb> <SEP> Eau <SEP> 250,0 <SEP> 250,0 <SEP> 250,0
<tb> 2- Composition de la couche intermédiaire

Figure img00210001
<SEP> N 6 <SEP> N 7 <SEP> N 8 <SEP>
<tb><SEP> Pantoprazole <SEP> 40.00 <SEP> 40.00 <SEP> 40.00
<tb> Hydroxypropyl methylcellulose <SEP> 20.00 <SEP> 20.00 <SEP> 20.00
<tb><SEP> Lactose <SEP> 120.00 <SEP> 120.00 <SEP> 120.00
<tb><SEP> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> - <SEP><SEP> 1.00 <SEP><SEP> - <SEP>
<tb><SEP> laurylsulfate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> - <SEP> - <SEP><SEP> 1.00
<tb><SEP> Company <SEP> lfumarate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 1 <SEP> 00 <SEP> 1 <SEP> 00 <SEP> 1 <SEP> 00
<tb><SEP> Crospovidone <SEP> 20.00 <SEP> 20.00 <SEP> 20.00
<tb><SEP> Water <SEP> 250.0 <SEP> 250.0 <SEP> 250.0
<tb> 2- Composition of the intermediate layer
Figure img00210001

<tb> <SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX.
<tb><tb><SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX.
<Tb>

<SEP> 6 <SEP> No7 <SEP> No8 <SEP>
<tb> <SEP> Talc <SEP> ~1 <SEP> <SEP> 2,5 <SEP> 2,5 <SEP> 2,5
<tb> <SEP> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 1,0 <SEP> 1,0 <SEP> 1,0
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 5,0 <SEP> 5,0 <SEP> 5,0
<tb> <SEP> Eau <SEP> ~1 <SEP> <SEP> 35,0 <SEP> 35,0 <SEP> 35,0
<tb> 3- Composition de la couche entérique

Figure img00210002
<SEP> 6 <SEP> No7 <SEP> No8 <SEP>
<tb><SEP> Talc <SEP> ~ 1 <SEP><SEP> 2.5 <SEP> 2.5 <SEP> 2.5
<tb><SEP> Dioxide <SEP> of <SEP> titanium <SEP> 1.0 <SEP> 1.0 <SEP> 1.0
<tb> Hydroxypropyl methylcellulose <SEP> 5.0 <SEP> 5.0 <SEP> 5.0
<tb><SEP> Water <SEP> ~ 1 <SEP><SEP> 35.0 <SEP> 35.0 <SEP> 35.0
<tb> 3- Composition of the enteric layer
Figure img00210002

<tb> <SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX.
<tb><tb><SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX.
<Tb>

<SEP> N 6 <SEP> N07 <SEP> N08
<tb> <SEP> Copolymère <SEP> d'acide <SEP> 10,00 <SEP> 10,00 <SEP> 10,00
<tb> méthacrylique, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> triéth <SEP> le <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <SEP> 1,5
<tb> <SEP> Talc <SEP> 2,0 <SEP> 2,0 <SEP> 2,0
<tb> <SEP> Eau <SEP> 40,0 <SEP> 40,0 <SEP> 40,0
<tb>
La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à l'exception du fait que, d'une part, au cours de la préparation du noyau des compositions des exemples 7 et 8, du polysorbate 80 et du sodium lauryl sulfate, respectivement, sont dissous dans l'eau en même temps que l'hydroxyméthylpropylcellulose puis le pantoprazole est mis en suspension dans cette solution et d'autre part, la composition finale est obtenue sous la forme de comprimés et non de microcomprimés contenus dans une gélule.<SEP> N 6 <SEP> N07 <SEP> N08
<tb><SEP><SEP> Copolymer of acid <SEP> 10.00 <SEP> 10.00 <SEP> 10.00
<tb> methacrylic, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> of <SEP> trieth <SEP><SEP> 1.5 <SEP> 1.5 <SEP> 1.5
<tb><SEP> Talc <SEP> 2.0 <SEP> 2.0 <SEP> 2.0
<tb><SEP> Water <SEP> 40.0 <SEP> 40.0 <SEP> 40.0
<Tb>
The pharmaceutical composition is prepared according to the method described in Example 1, except that, during the preparation of the core of the compositions of Examples 7 and 8, polysorbate 80 and sodium lauryl are sulfate, respectively, are dissolved in water at the same time as hydroxymethylpropylcellulose and then the pantoprazole is suspended in this solution and secondly, the final composition is obtained in the form of tablets and not microcompressed contained in a capsule.

La stabilité des comprimés de pantoprazole obtenus est évaluée par le procédé décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus confirment ceux obtenus pour la composition selon l'exemple 1. The stability of the pantoprazole tablets obtained is evaluated by the method described in Example 1. The results obtained confirm those obtained for the composition according to Example 1.

Exemples 9-11: Préparation de compositions pharmaceutiques de lansoprazole destinées à une administration par voie orale.Examples 9-11: Preparation of lansoprazole pharmaceutical compositions for oral administration.

Des compositions pharmaceutiques selon la présente invention, sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg/gelule sont préparées. Pharmaceutical compositions according to the present invention, in the form of microcompounds contained in a gelatin capsule, having the following composition expressed in mg / gel are prepared.

1- Composition du noyau:

Figure img00220001
1- Composition of the nucleus:
Figure img00220001

<tb> <SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX.
<tb><tb><SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX.
<Tb>

<SEP> N 9 <SEP> N 10 <SEP> N 11 <SEP>
<tb> <SEP> lanzoprazole <SEP> 30,00 <SEP> 30,00 <SEP> 30,00
<tb> hydroxypropylméthyl <SEP> cellulose <SEP> 15,00 <SEP> 15,00 <SEP> 15,00
<tb> <SEP> Lactose <SEP> 120,00 <SEP> 120,00 <SEP> 120,00
<tb> <SEP> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> - <SEP> <SEP> 0,75 <SEP> <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> laurylsulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> - <SEP> - <SEP> 0,75
<tb> <SEP> Stéarylfumarate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25
<tb> <SEP> Crospovidone <SEP> 20,00 <SEP> 20,00 <SEP> 20,00
<tb> <SEP> Eau <SEP> 200,0 <SEP> 200,0 <SEP> 200,0
<tb> 2- Composition de la couche intermédiaire

Figure img00220002
<SEP> N 9 <SEP> N 10 <SEP> N 11 <SEP>
<tb><SEP> lanzoprazole <SEP> 30.00 <SEP> 30.00 <SEP> 30.00
<tb> Hydroxypropylmethyl <SEP> Cellulose <SEP> 15.00 <SEP> 15.00 <SEP> 15.00
<tb><SEP> Lactose <SEP> 120.00 <SEP> 120.00 <SEP> 120.00
<tb><SEP> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> - <SEP><SEP> 0.75 <SEP><SEP> - <SEP>
<tb><SEP> laurylsulfate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> - <SEP> - <SEP> 0.75
<tb><SEP> Stearyl fumarate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 1.25 <SEP> 1.25 <SEP> 1.25
<tb><SEP> Crospovidone <SEP> 20.00 <SEP> 20.00 <SEP> 20.00
<tb><SEP> Water <SEP> 200.0 <SEP> 200.0 <SEP> 200.0
<tb> 2- Composition of the intermediate layer
Figure img00220002

<tb> <SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX.
<tb><tb><SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX.
<Tb>

<SEP> N 9 <SEP> N 10 <SEP> N 11 <SEP>
<tb> <SEP> Talc <SEP> 5,0 <SEP> 5,0 <SEP> 5,0
<tb> <SEP> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 2,0 <SEP> 2,0 <SEP> 2,0
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 10,0 <SEP> 10,0 <SEP> 10,0
<tb> <SEP> Eau <SEP> 68,0 <SEP> 68,0 <SEP> 68,0
<tb> 3- Composition de la couche entérique

Figure img00220003
<SEP> N 9 <SEP> N 10 <SEP> N 11 <SEP>
<tb><SEP> Talc <SEP> 5.0 <SEP> 5.0 <SEP> 5.0
<tb><SEP> Dioxide <SEP> of <SEP> titanium <SEP> 2.0 <SEP> 2.0 <SEP> 2.0
<tb> Hydroxypropyl methylcellulose <SEP> 10.0 <SEP> 10.0 <SEP> 10.0
<tb><SEP> Water <SEP> 68.0 <SEP> 68.0 <SEP> 68.0
<tb> 3- Composition of the enteric layer
Figure img00220003

<tb> <SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX.
<tb><tb><SEP> EX. <SEP> EX. <SEP> EX.
<Tb>

<SEP> N 9 <SEP> N 10 <SEP> N 11 <SEP>
<tb> <SEP> Copolymère <SEP> d'acide <SEP> 18,0 <SEP> 10,0 <SEP> 10,0
<tb> méthacrylique, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> de <SEP> triéth <SEP> le <SEP> 2,7 <SEP> 2,7 <SEP> 2,7
<tb> <SEP> Talc <SEP> 3,6 <SEP> 3,6 <SEP> 3,6 <SEP>
<tb> <SEP> Eau <SEP> 75,0 <SEP> 75,0 <SEP> 75,0
<tb>
La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans l'exemple 1, à l'exception du fait que, au cours de la préparation du noyau des compositions des exemples 10 et 11, du polysorbate 80 et du laurylsulfate de sodium, respectivement, sont dissous dans l'eau en même temps que l'hydroxyméthylpropylcellulose puis le lansoprazole est mis en suspension dans cette solution.<SEP> N 9 <SEP> N 10 <SEP> N 11 <SEP>
<tb><SEP><SEP> Copolymer of acid <SEP> 18.0 <SEP> 10.0 <SEP> 10.0
<tb> methacrylic, <SEP> type <SEP> C
<tb> Citrate <SEP> of <SEP> trieth <SEP><SEP> 2.7 <SEP> 2.7 <SEP> 2.7
<tb><SEP> Talc <SEP> 3,6 <SEP> 3,6 <SEP> 3,6 <SEP>
<tb><SEP> Water <SEP> 75.0 <SEP> 75.0 <SEP> 75.0
<Tb>
The pharmaceutical composition is prepared according to the method described in Example 1, except that, during the preparation of the core of the compositions of Examples 10 and 11, polysorbate 80 and sodium lauryl sulphate, respectively, are dissolved in water together with hydroxymethylpropylcellulose and then lansoprazole is suspended in this solution.

La stabilité des microcomprimés de lansoprazole obtenus est évaluée par le procédé décrit dans l'exemple 1. Les résultats obtenus confirment ceux obtenus pour la composition selon l'exemple 1. The stability of the lansoprazole microcompresses obtained is evaluated by the method described in Example 1. The results obtained confirm those obtained for the composition according to Example 1.

Exemple 12: Préparation d'une composition pharmaceutique d'oméprazole destinée à une administration par voie orale. Example 12: Preparation of a pharmaceutical composition of omeprazole for oral administration.

Une composition pharmaceutique selon la présente invention, sous la forme de microcomprimés contenus dans une gélule de gélatine, présentant la composition suivante exprimée en mg est préparée. A pharmaceutical composition according to the present invention, in the form of microcompounds contained in a gelatin capsule, having the following composition expressed in mg is prepared.

1- Composition du noyau:

Figure img00230001
1- Composition of the nucleus:
Figure img00230001

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcom <SEP> rimé <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> OméPrazole <SEP> 1,176 <SEP> 20,0
<tb> HvdroxYpropYlméthylcellulose <SEP> 0,588 <SEP> e <SEP> 0,588 <SEP> 10,0
<tb> <SEP> Lactose <SEP> 6,823 <SEP> 116,0
<tb> <SEP> Polyplasdone <SEP> XL <SEP> 1,603 <SEP> 27,25
<tb> <SEP> Stéarylfumarate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0 <SEP> 103 <SEP> 1,75
<tb> <SEP> Eau <SEP> 6,471 <SEP> 110,0 <SEP>
<tb> 2- Composition de la couche intermédiaire

Figure img00230002
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcom <SEP> rhymed <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Omeprazole <SEP> 1,176 <SEP> 20.0
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 0.588 <SEP> e <SEP> 0.588 <SEP> 10.0
<tb><SEP> Lactose <SEP> 6.823 <SEP> 116.0
<tb><SEP> Polyplasdone <SEP> XL <SEP> 1,603 <SEP> 27,25
<tb><SEP> Stearyl fumarate <SEP> of <SEP> sodium <SEP> 0 <SEP> 103 <SEP> 1.75
<tb><SEP> Water <SEP> 6,471 <SEP> 110,0 <SEP>
<tb> 2- Composition of the intermediate layer
Figure img00230002

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> <SEP> Talc <SEP> (micronisé) <SEP> 0,176 <SEP> 3,00
<tb> <SEP> Dioxyde <SEP> de <SEP> titane <SEP> 0,118 <SEP> 2,00
<tb> Hydroxapropylméthylcellulose <SEP> 0,588 <SEP> 10,0
<tb> <SEP> Silicon <SEP> dioxide <SEP> 0,088 <SEP> 1,50
<tb> <SEP> Eau <SEP> 5,588 <SEP> 95,00
<tb> 3- Composition de la couche entérique

Figure img00240001
<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb><SEP> Talc <SEP> (micronized) <SEP> 0.176 <SEP> 3.00
<tb><SEP> Dioxide <SEP> of <SEP> titanium <SEP> 0.118 <SEP> 2.00
<tb> Hydroxapropylmethylcellulose <SEP> 0.588 <SEP> 10.0
<tb><SEP> Silicon <SEP> dioxide <SEP> 0.088 <SEP> 1.50
<tb><SEP> Water <SEP> 5,588 <SEP> 95,00
<tb> 3- Composition of the enteric layer
Figure img00240001

<tb> <SEP> par <SEP> par <SEP> gélule
<tb> <SEP> microcomprimé <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> Eudra <SEP> it <SEP> L <SEP> 30D <SEP> 55 <SEP> (solide) <SEP> 1,059 <SEP> 18,0
<tb> <SEP> Citrate <SEP> de <SEP> triéthyle <SEP> 0,159 <SEP> 2,70
<tb> <SEP> Talc <SEP> (micronisé) <SEP> 0,212 <SEP> 3,60
<tb> <SEP> Eau <SEP> ~ <SEP> <SEP> 4,412 <SEP> ~ <SEP> <SEP> 75,0
<tb>
La composition pharmaceutique est préparée selon le procédé décrit dans les exemples précédents.<tb><SEP> by <SEP> by <SEP> capsule
<tb><SEP> microcompounded <SEP> (X17 <SEP> comp.) <SEP>
<tb> Eudra <SEP> it <SEP> L <SEP> 30D <SEP> 55 <SEP> (solid) <SEP> 1,059 <SEP> 18,0
<tb><SEP> Citrate <SEP> of <SEP> Triethyl <SEP> 0.159 <SEP> 2.70
<tb><SEP> Talc <SEP> (micronized) <SEP> 0.212 <SEP> 3.60
<tb><SEP> Water <SEP> ~ <SEP><SEP> 4,412 <SEP> ~ <SEP><SEP> 75.0
<Tb>
The pharmaceutical composition is prepared according to the method described in the preceding examples.

La stabilité des microcomprimés d'oméprazole (mesurée selon l'exemple 1) confirment les résultats obtenus pour la composition selon l'exemple 1. The stability of the microcompressed omeprazole (measured according to Example 1) confirm the results obtained for the composition according to Example 1.

Il est clair que les excipients pharmaceutiques particuliers décrits dans les compositions des exemples 1 à 12 peuvent être remplacés par d'autres excipients pharmaceutiques présentant la même fonction qui sont classiquement utilisés dans le domaine de la formulation pharmaceutique, à la simple condition qu'ils soient chimiquement compatibles avec le principe actif. It is clear that the particular pharmaceutical excipients described in the compositions of Examples 1 to 12 may be replaced by other pharmaceutical excipients having the same function which are conventionally used in the field of pharmaceutical formulation, provided that they are chemically compatible with the active ingredient.

Toutes ces variantes sont incluses dans la portée de la présente invention, dans la mesure où la stabilité de la composition pharmaceutique résultante n'est pas sensiblement affectée. Il est clair qu'il est possible d'inclure dans les compositions selon la présente invention tout principe actif acido-labile cité dans la partie introductive de la présente invention, notamment les formes de réalisation préférées et les exemples de l'art antérieur. De telles compositions font également partie de la présente invention. Les étapes de revêtement du procédé selon la présente invention peuvent être mises en oeuvre par toute technique connue classiquement utilisée à cette fin. On peut citer à titre d'exemple le revêtement par immersion, par voie sèche, par pulvérisation, etc. All of these variations are included within the scope of the present invention insofar as the stability of the resulting pharmaceutical composition is not substantially affected. It is clear that it is possible to include in the compositions according to the present invention any acid-labile active ingredient cited in the introductory part of the present invention, especially the preferred embodiments and examples of the prior art. Such compositions are also part of the present invention. The coating steps of the process according to the present invention can be carried out by any known technique conventionally used for this purpose. Examples include dip coating, dry coating, spray coating, etc.

Enfin il convient de noter que des couches ou souscouches supplémentaires peuvent être ajoutées, conférant un arôme, et/ou une couleur, et/ou améliorant l'acceptabilité du médicament et/ou permettant un marquage.  Finally, it should be noted that additional layers or sub-layers may be added, imparting aroma, and / or color, and / or improving the acceptability of the drug and / or enabling labeling.

Claims (10)

REVENDICATIONS 1.- Une composition exempte de composé à réaction alcaline comprenant: (a)- un noyau renfermant un principe actif benzimidazole acido-labile, ledit noyau étant constitué de nuclei sur lesquels est présent le principe actif benzimidazole acidolabile, lesdits nuclei étant comprimés ensembles, et ledit principe actif n'étant pas sous forme d'un sel alcalin; (b)- une couche intermédiaire; et (c)- une couche entérique.1. A composition free of alkaline reaction compound comprising: (a) - a core containing an acid-labile benzimidazole active ingredient, said nucleus consisting of nuclei on which is present the active ingredient benzimidazole acidolabile, said nuclei being compressed together, and said active ingredient not being in the form of an alkaline salt; (b) - an intermediate layer; and (c) - an enteric layer. 2.- La composition selon la revendication 1, dans laquelle lesdits nuclei présentent une dimension particulaire, en l'absence de principe actif, compris entre 80 et 500 pin. 2. The composition according to claim 1, wherein said nuclei have a particle size, in the absence of active ingredient, of between 80 and 500 μm. 3.- La composition selon la revendication 2, dans laquelle lesdits nuclei présentent une dimension particulaire, en l'absence de principe actif, compris entre 150 et 300 pin. 3. The composition according to claim 2, wherein said nuclei have a particle size, in the absence of active ingredient, of between 150 and 300 μm. 4.- La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle sont en outre présents sur lesdits nuclei des excipients pharmaceutiques, de préférence au moins un lubrifiant.4. The composition according to any one of claims 1 to 3, wherein are further present on said nuclei pharmaceutical excipients, preferably at least one lubricant. 5.- La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle la couche intermédiaire contient du dioxide de silicium.5. The composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the intermediate layer contains silicon dioxide. 6.- La composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le principe actif benzimidazole acido-labile est 1 'oméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole, le leminoprazole ou le pariprazole. 6. The composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the active ingredient benzimidazole acid-labile is omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, leminoprazole or pariprazole. 7.- Un procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant les étapes de: (i) revêtement des nuclei avec le principe actif; (ii) compression des nuclei en un noyau renfermant le principe actif; (iii) revêtement dudit noyau avec la couche intermédiaire; et (iv) revêtement du produit de l'étape (iii) avec une couche entérique.7. A process for preparing a composition according to any one of claims 1 to 6, comprising the steps of: (i) coating the nuclei with the active ingredient; (ii) compressing the nuclei into a nucleus containing the active ingredient; (iii) coating said core with the intermediate layer; and (iv) coating the product of step (iii) with an enteric layer. 8.- Le procédé selon la revendication 7, dans lequel le revêtement de l'étape (i) est effectué par pulvérisation d'un milieu contenant le principe actif sur les nuclei dans un granulateur à lit fluidisé et séchage subséquent du produit ainsi obtenu.8. The process according to claim 7, wherein the coating of step (i) is carried out by spraying a medium containing the active ingredient on the nuclei in a fluidized bed granulator and subsequent drying of the product thus obtained. 9.- Le procédé selon la revendication 7 ou 8, dans lequel le milieu contenant le principe actif est un milieu aqueux.9. The method of claim 7 or 8, wherein the medium containing the active ingredient is an aqueous medium. 10.- Le procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, comprenant en outre une étape supplémentaire de revêtement des nuclei obtenus à l'étape (i) avec des excipients pharmaceutiques, de préférence avec au moins un lubrifiant. The method according to any one of claims 7 to 9, further comprising a further step of coating the nuclei obtained in step (i) with pharmaceutical excipients, preferably with at least one lubricant.
FR9602265A 1995-09-21 1996-02-23 Compsn. for oral admin. of acid-labile omeprazole Withdrawn FR2745181A1 (en)

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