FR2741804A1 - APPLICATION OF 2-IMINOBENZOTHIAZOLINES IN THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE AND PARKINSONIAN SYNDROMES - Google Patents

APPLICATION OF 2-IMINOBENZOTHIAZOLINES IN THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE AND PARKINSONIAN SYNDROMES Download PDF

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Abstract

The use of 2-iminobenzothiazolines of formula (II), wherein R is a polyfluoroalkoxy or polyfluoroalkyl radical, R1 is a hydrogen atom or a C1-4 alkyl radical, R2 is a 2-propynyl, -alk-S(O)n-alk, -alk-SO2-NH2, -alk-SO2-NHalk or 4-phenylpiperazinylethyl radical, n is 0, 1 or 2 and alk is alkyl, and enantiomers, diastereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, for treating Parkinson's disease and parkinsonian syndromes, is disclosed.

Description

APPLICATION DE 2-lMINOBENZOTHIAZOLINES DANS LE TRAITEMENT
DU PARKINSON ET DES SYNDROMES PARKINSONIENS
La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique des composés de formule:

Figure img00010001

dans laquelle R représente un radical polyfluoroalcoxy ou polyfluoroalkyle,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle, R2 représente un radical 2-propynyle, -alk-S(O)n-alk, -alk-SO2-NH2, -alk-SO2-NHalk ou 4-phénylpipérazinyléthyle, n est 0, 1 ou 2 et alk est alkyle contenant 1 à 3C en chaîne droite ou ramifiée, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.APPLICATION OF 2-MINIMENZOTHIAZOLINES IN TREATMENT
PARKINSON AND PARKINSONIAN SYNDROMES
The present invention relates to a new therapeutic application of the compounds of formula:
Figure img00010001

in which R represents a polyfluoroalkoxy or polyfluoroalkyl radical,
R1 represents a hydrogen atom or an allyl radical, R2 represents a 2-propynyl, -alk-S (O) n-alk, -alk-SO2-NH2, -alk-SO2-NHalk or 4-phenylpiperazinylethyl radical, n is 0, 1 or 2 and alk is alkyl containing 1 to 3C in a straight or branched chain, their enantiomers, their diastereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts.

Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.In the above definitions and those which will be cited below, unless otherwise stated, the radicals and the alkyl and alkoxy portions contain 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain.

De préférence R est trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle et R1 est hydrogène, méthyle ou éthyle.Preferably R is trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, trifluoromethyl or pentafluoroethyl and R1 is hydrogen, methyl or ethyl.

Les composés de formule (I) sont utiles dans le traitement des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale, de la maladie d'ALZHEIMER, de la maladie d'HUNTINGTON, de la sclérose latérale amyotrophique et de l'atrophie olivopontocérébelleuse (EP374040, EP375510, EP408437,
EP409692 et EP528968).The compounds of formula (I) are useful in the treatment of convulsive phenomena, schizophrenic disorders, sleep disorders, phenomena related to cerebral ischemia, ALZHEIMER disease, HUNTINGTON disease, amyotrophic lateral sclerosis and olivopontocerebellar atrophy (EP374040, EP375510, EP408437,
EP409692 and EP528968).

II a maintenant été trouvé de manière surprenante que ces composés et leurs sels peuvent être utilisés dans le traitement de la maladie de
PARKINSON et des syndromes parkinsoniens.It has now surprisingly been found that these compounds and their salts can be used in the treatment of
PARKINSON and parkinsonian syndromes.

Parmi les composés de formule (I) sont préférés les composé suivants: - 3-(2-propynyl)-2-im ino-6-trifluorométhoxybenzothiazol ine, - -2-imino-3-méthylth iométhyl-6-trifluorométhoxybenzoth iazoline, - 3-[2-(éthylthio)éthyli-2-imino-6-trifluorométhoxybenzoth iazoline, - 3-[2-(éthykhio)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhylbenzoth iazoline, - 3-[2-(éthylthio)éthyl]-2-imino-6-pentafluoroéthoxybenzoth iazol iazol ine, - 2-imino-3-[2-(méthylthio)propyl]-6-trifluorométhoxybenzoth iazoline, - 2-imino-3-(méthylsulfinylméthyl)-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 2-imino-3-[2-(méthylsulfinyl)éthyl]-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulfinyl)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 2-imino-3-[3-(méthylsulfinyl)propyl]-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 2-imino-3-[2-(méthylsu If inyl)propyl]-6-trifl uorométhoxybenzoth iazoline, - 2-imino-3-[2-(méthylsu If onyl)éthyl]-6-trifl uorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulfonyl)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulfonyl)éthyl]-2-im ino-6-pentafluoroéthylbenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulfonyl)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhylbenzothiazoline, - 3-[2-(méthylthio)éthyl]-2-éthylimino-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulf inyl)éthyl]-2-méthylimino-6-trifluorométhoxybenzoth iazol ine, - 2-(2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazolin-3-yl)éthanesulfonamide, - N-méthyl-2-(2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazolin-3-yl)éthanesulfo namide, - 2-imino-3-[2-(4-phénylpipérazinyl)éthyl]6-trifluorométhoxybenzothiazoline, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.Among the compounds of formula (I), the following compounds are preferred: - 3- (2-propynyl) -2-im ino-6-trifluoromethoxybenzothiazol ine, - -2-imino-3-methylth iomethyl-6-trifluoromethoxybenzoth iazoline, - 3- [2- (ethylthio) ethyli-2-imino-6-trifluoromethoxybenzoth iazoline, - 3- [2- (ethykhio) ethyl] -2-imino-6-trifluoromethylbenzoth iazoline, - 3- [2- (ethylthio) ethyl ] -2-imino-6-pentafluoroethoxybenzoth iazol iazol ine, - 2-imino-3- [2- (methylthio) propyl] -6-trifluoromethoxybenzoth iazoline, - 2-imino-3- (methylsulfinylmethyl) -6-trifluoromethoxybenzothiazoline, - 2-imino-3- [2- (methylsulfinyl) ethyl] -6-trifluoromethoxybenzothiazoline, - 3- [2- (ethylsulfinyl) ethyl] -2-imino-6-trifluoromethoxybenzothiazoline, - 2-imino-3- [3- ( methylsulfinyl) propyl] -6-trifluoromethoxybenzothiazoline, - 2-imino-3- [2- (methylsu If inyl) propyl] -6-trifl uoromethoxybenzoth iazoline, - 2-imino-3- [2- (methylsu If onyl) ethyl] -6-trifl uoromethoxybenzothiazoline, - 3- [2- (ethylsulfonyl) ethyl] -2 -imino-6-trifluoromethoxybenzothiazoline, - 3- [2- (ethylsulfonyl) ethyl] -2-im ino-6-pentafluoroethylbenzothiazoline, - 3- [2- (ethylsulfonyl) ethyl] -2-imino-6-trifluoromethylbenzothiazoline, - 3 - [2- (methylthio) ethyl] -2-ethylimino-6-trifluoromethoxybenzothiazoline, - 3- [2- (ethylsulf inyl) ethyl] -2-methylimino-6-trifluoromethoxybenzoth iazol ine, - 2- (2-imino-6 -trifluoromethoxybenzothiazolin-3-yl) ethanesulfonamide, - N-methyl-2- (2-imino-6-trifluoromethoxybenzothiazolin-3-yl) ethanesulfo namide, - 2-imino-3- [2- (4-phenylpiperazinyl) ethyl] 6 -trifluoromethoxybenzothiazoline, their enantiomers, their diastereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts.

Les composés de formule (I), leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés selon les procédés décrits dans les brevets EP374040, EP375510, EP408437,
EP409692 et EP528968. The compounds of formula (I), their enantiomers, their diastereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared according to the methods described in patents EP374040, EP375510, EP408437,
EP409692 and EP528968.

II est connu que la neurotoxine MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydro- pyridine) induit un syndrome similaire à la maladie de Parkinson. Ce syndrome résulte d'une dégénération des neurones nigrostriataux dopaminergiques chez les primates (R. S. BURNS et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 80, 4546-4550 (1983), chez l'homme (J. W. LANGSTON et coll., Science, 219, 979-980 (1983)) et chez la souris (R. E. HEIKKILA et coll., Science, 224, 1451-1453 (1984). It is known that the neurotoxin MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) induces a syndrome similar to Parkinson's disease. This syndrome results from a degeneration of dopaminergic nigrostriatal neurons in primates (RS BURNS et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 80, 4546-4550 (1983), in humans (JW LANGSTON et al., Science, 219, 979-980 (1983)) and in mice (RE HEIKKILA et al., Science, 224, 1451-1453 (1984).

L'activité des composés de formule (I) a été mise en évidence chez la souris en mesurant la diminution du taux de dopamine du striatum induite par la
MPTP comparée à celle des animaux témoins. Le coefficient d'efficacité de chaque composé est calculé par le rapport [taux de dopamine du groupe
MPTP+produit à tester] / [taux de dopamine du groupe MPTP].The activity of the compounds of formula (I) has been demonstrated in mice by measuring the decrease in striamine dopamine level induced by the
MPTP compared to that of control animals. The efficacy coefficient of each compound is calculated by the ratio [group dopamine level
MPTP + product to be tested] / [dopamine level of the MPTP group].

On injecte, 3 fois à 2 heures et 30 minutes d'intervalle, 15 mg/kg de MPTP par voie intrapéritonéale à des souris (C57BL6) pesant 19-25 g. Trente minutes avant la première injection de MPTP, puis 2 heures, 4 heures et 30 minutes et enfin 7 heures après la première injection de MPTP on administre par voie orale 5mg/kg du produit à étudier. Les souris sont tuées 24 heures après la dernière injection de MPTP. Le striatum est disséqué et conservé à -70 C jusqu'au moment de son analyse. Les taux de dopamine, sont mesurés par chromatographie liquide haute performance avec une détection électrochimique. Les analyses statistiques sont effectuées en utilisant une analyse de variance (ANOVA).Mice (C57BL6) weighing 19-25 g are injected 3 times at 2 hours and 30 minutes apart, 15 mg / kg of MPTP intraperitoneally. Thirty minutes before the first MPTP injection, then 2 hours, 4 hours and 30 minutes and finally 7 hours after the first MPTP injection, 5 mg / kg of the product to be studied are administered orally. Mice are killed 24 hours after the last MPTP injection. The striatum is dissected and stored at -70 C until the time of its analysis. Dopamine levels are measured by high performance liquid chromatography with electrochemical detection. Statistical analyzes are performed using an analysis of variance (ANOVA).

Les composés de formule (I) présentent un coefficient d'efficacité égal ou supérieur à 1,80.The compounds of formula (I) have an efficiency coefficient of 1.80 or more.

Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtal inate, méthylène-bis-ss-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés.As pharmaceutically acceptable salts, mention may in particular be made of addition salts with mineral acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or organic salts such as acetate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophillin- acetate, salicylate, phenolphthalate, methylene-bis-ss-oxynaphthoate or substitution derivatives of these derivatives.

Les médicaments sont constitués par au moins un composé de formule (I), un énantiomère, un diastéréoisomère sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments peuvent être employés par voie orale ou parentérale.The medicaments consist of at least one compound of formula (I), an enantiomer, a diastereoisomer in free form or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active. The drugs can be used orally or parenterally.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used. In these compositions, the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon. These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau,
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.As liquid compositions for oral administration, there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water,
Ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil. These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.The sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating.

Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols.The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semisynthetic glycerides or polyethylene glycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.The compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, mouthwashes, nasal drops or aerosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 50 et 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active.The doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 50 and 400 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 25 to 200 mg of active substance.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.In general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.

Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention
Exemple A
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante
- Composé de formule (I) .............. 50 mg - Mannitol . . ................. 64 mg
- Cellulose microcristalline ................ 50 mg
- Polyvidone excipient . . ......................... 12 mg
- Carboxyméthylamidon sodique . .................. 16 mg
- Talc............. ........... ......... 4mg
- Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloïdale anhydre... ................... 2 mg
- Mélange de méthylhydroxypropylcellulose,
polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5)
q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
Exemple B
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I) .............. 50 mg - Cellulose ........... .......................... 18 mg
- Lactose . .................. 55 mg -Silice colloïdale .. . . ....................... 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique .................... 10 mg -Talc . ................... 10mg
- Stéarate de magnésium ................ 1 mg
Exemple C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I) ............. ........ 10 mg
- Acide benzoïque ...... 80 mg
- Alcool benzylique... ............... 0,06 cm3
- Benzoate de sodium ...... 80 mg
- Ethanol à 95 %... . ......... 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium ............ .. 24 mg
- Propylène glycol .. ......... 1,6cm3
- Eau . q.s.p. 4 cm3
L'invention concerne également le procédé de préparation de médicaments utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens consistant à mélanger un composé de formule (I) ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.The following examples illustrate medicaments according to the invention
Example A
Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique
- Compound of formula (I) .............. 50 mg - Mannitol. . ................. 64 mg
- Microcrystalline cellulose ................ 50 mg
- Polyvidone excipient. . ......................... 12 mg
- Sodium carboxymethyl starch. .................. 16 mg
- Talc ............. ........... ......... 4mg
- Magnesium stearate 2 mg - Colloidal anhydrous silica ... ................... 2 mg
- Mixture of methylhydroxypropylcellulose,
polyethylene glycol 6000, titanium dioxide (72-3,5-24,5)
qs 1 film-coated tablet finished at 245 mg
Example B
Using the usual technique, capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
- Compound of formula (I) .............. 50 mg - Cellulose ........... .............. ............ 18 mg
- Lactose. .................. 55 mg - Colloidal silica ... . ....................... 1 mg
- Carboxymethyl starch sodium .................... 10 mg -Talc. ................... 10mg
- Magnesium stearate ................ 1 mg
Example C
A solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared: - Compound of formula (I) ............. ........ 10 mg
- Benzoic acid ...... 80 mg
- Benzyl alcohol ... ............... 0.06 cm3
- Sodium benzoate ...... 80 mg
- 95% ethanol .... ......... 0.4 cm3
- Sodium hydroxide ............ .. 24 mg
- Propylene glycol .. ......... 1.6cm3
- Water. qs 4 cm3
The invention also relates to the process for the preparation of medicaments useful in the treatment of Parkinson's disease and of parkinsonian syndromes comprising mixing a compound of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salts of this compound with one or more diluents and / or compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants.

L'invention concerne également une méthode de traitement d'un mammifère et, notamment l'homme, présentant la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (I), un énantiomère, un diastéréoisomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. The invention also relates to a method of treating a mammal and, in particular a man, presenting with PARKINSON disease or parkinsonian syndromes comprising the administration of an effective amount of a compound of formula (I), an enantiomer , a diastereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt of this compound.

Claims (4)

REVENDICATIONS 1 - Application d'un composé de formule (I) 1 - Application of a compound of formula (I)
Figure img00070001
Figure img00070001
 dans laquelle R représente un radical polyfluoroalcoxy ou polyfluoroalkyle, in which R represents a polyfluoroalkoxy or polyfluoroalkyl radical, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R2 représente un radical 2-propynyle, -alk-S(O)n-alk, -alk-SO2-NH2, -alk-SO2-N Halk ou 4-phénylpipérazinyléthyle, n est 0, 1 ou 2 et alk est alkyle contenant 1 à 3C en chaîne droite ou ramifiée, étant entendu que, sauf mention contraire, les radicaux ou portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens.R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, R2 represents a 2-propynyl, -alk-S (O) n-alk, -alk-SO2-NH2, -alk-SO2-N Halk or 4-phenylpiperazinylethyl radical, n is 0, 1 or 2 and alk is alkyl containing 1 to 3C in a straight or branched chain, it being understood that, unless otherwise stated, the alkyl or alkoxy radicals or portions contain 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, their enantiomers, their diastereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a medicament useful for the treatment of PARKINSON disease or parkinsonian syndromes. 2 - Application selon la revendication 1 pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R est trifluorométhoxy, pentafluoroéthoxy, trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle et R1 est hydrogène, méthyle ou éthyle.2 - Application according to claim 1 for the preparation of compounds of formula (I) for which R is trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, trifluoromethyl or pentafluoroethyl and R1 is hydrogen, methyl or ethyl. 3 - Application d'un composé choisi parmi les composé suivants: - 3-(2-propynyl)-2-imino-6-trifluorométhoxybenzoth iazol ine, -2-im ino-3-méthylthiométhyl-6-trif luorométhoxybenzoth iazoline, - 3-[2-(éthylth io)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhoxybenzoth iazoline, - 3-[2-(éthylth io)éthyl]-2-imino-6-trifluorométhylbenzothiazol ine, - 3-[2- (éthylthio)éthyl]-2-imino-6-pentaf luoroéthoxybenzoth iazoline, - 2-imino-3-[2-(méthylthio)propyl]-6-trif luorométhoxybenzothiazoline, - 2-imino-3-(méthylsulfinylméthyl)-6-trif luorométhoxybenzoth iazol ine, - 2-imino-3-[2-(méthylsulfinyl)éthyl]-6-trifl uorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsu lfinyl)éthyl]-2-im ino-6-trifluorométhoxybenzoth iazol ine, - 2-imino-3-[3-(méthylsu lfinyl)propyl]-6-trifl uorométhoxybenzoth iazol ine, - 2-imino-3-[2-(méthylsu lfinyl)propyl]-6-trifl uorométhoxybenzothiazoline, - 2-imino-3-[2-(méthylsulfonyl)éthyl]-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsulfonyl)éthyl]-2-im ino-6-trif luorométhoxybenzoth iazol ine, - 3-[2-(éthylsu lfonyl)éthyl]-2-im îno-6-pentafluoroéthylbenzothiazoline, - 3-[2-(éthylsu Ifonyl)éthyl]-2-im ino-6-trifluorométhylbenzoth iazoline, - 3-[2-(méthylthio)éthyl]-2-éthylimino-6-trifluorométhoxybenzoth iazol ine, - 3-[2-(éthylsulfinyl)éthyl]-2-méthylim ino-6-trifluorométhoxybenzothiazoline, - 2-(2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazol in-3-yl)éthanesu Ifonamide, - N-méthyl-2-(2-imino-6-trifluorométhoxybenzothiazolin-3-yl)éthanesulfo namide, - 2-imino-3-[2-(4-phénylpipérazinyl)éthyl]6-trifluorométhoxybenzothiazoline, leurs énantiomères, leurs diastéréoisomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens.3 - Application of a compound chosen from the following compounds: - 3- (2-propynyl) -2-imino-6-trifluoromethoxybenzoth iazol ine, -2-im ino-3-methylthiomethyl-6-trif luoromethoxybenzoth iazoline, - 3 - [2- (ethylth io) ethyl] -2-imino-6-trifluoromethoxybenzoth iazoline, - 3- [2- (ethylth io) ethyl] -2-imino-6-trifluoromethylbenzothiazol ine, - 3- [2- (ethylthio ) ethyl] -2-imino-6-pentaf luoroethoxybenzoth iazoline, - 2-imino-3- [2- (methylthio) propyl] -6-trif luoromethoxybenzothiazoline, - 2-imino-3- (methylsulfinylmethyl) -6-trif luoromethoxybenzoth iazol ine, - 2-imino-3- [2- (methylsulfinyl) ethyl] -6-trifl uoromethoxybenzothiazoline, - 3- [2- (ethylsu lfinyl) ethyl] -2-im ino-6-trifluoromethoxybenzoth iazol ine, - 2 -imino-3- [3- (methylsu lfinyl) propyl] -6-trifl uoromethoxybenzoth iazol ine, - 2-imino-3- [2- (methylsu lfinyl) propyl] -6-trifl uoromethoxybenzothiazoline, - 2-imino-3 - [2- (methylsulfonyl) ethyl] -6-trifluoromethoxybenzothiazoline, - 3- [2- (ethylsulfonyl) ethyl] -2-im ino -6-trif luoromethoxybenzoth iazol ine, - 3- [2- (ethylsu lfonyl) ethyl] -2-im îno-6-pentafluoroethylbenzothiazoline, - 3- [2- (ethylsu Ifonyl) ethyl] -2-im ino-6- trifluoromethylbenzoth iazoline, - 3- [2- (methylthio) ethyl] -2-ethylimino-6-trifluoromethoxybenzoth iazol ine, - 3- [2- (ethylsulfinyl) ethyl] -2-methylim ino-6-trifluoromethoxybenzothiazoline, - 2- ( 2-imino-6-trifluoromethoxybenzothiazol in-3-yl) ethanesu Ifonamide, - N-methyl-2- (2-imino-6-trifluoromethoxybenzothiazolin-3-yl) ethanesulfo namide, - 2-imino-3- [2- ( 4-phenylpiperazinyl) ethyl] 6-trifluoromethoxybenzothiazoline, their enantiomers, their diastereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of a medicament useful for the treatment of PARKINSON disease or parkinsonian syndromes. 4 - Application selon l'une des revendications 1 à 3 pour obtenir un médicament contenant 25 à 200 mg de matière active. 4 - Application according to one of claims 1 to 3 to obtain a medicament containing 25 to 200 mg of active material.
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Title
A. BENAZZOUZ ET AL.: "Riluzole prevents MPTP-induced parkinsonism in the Rhesus monkey: a pilot study.", EUR. J. PHARMACOL., vol. 284, no. 3, 1995, pages 299 - 307, XP000600898 *

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