FR2739856A1 - Derives de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
Dérivés de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe phénylméthyle, ou bien un groupe de formule R représentant un groupe butyle, 4, 4, 4-trifluorobutyle, 4, 4, 4-trifluoro-3-hydroxybutyle, 3, 3, 3-trifluoro-2-hydroxypropyle, 3-cyanopropyle, p-fluorophénylméthyle, cyclopropylméthyle ou 2-(1-hydroxy cyclopentyl)éthyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one de formule générale (I)
dans laquelle
R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe phénylméthyle ou bien un groupe de formule R représentant un groupe butyle, 4,4,4-trifluorobutyle, 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyle, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyle, 3-cyanopropyle, p-fluorophénylméthyle, cyclopropylméthyle ou 2 - (l-hydroxy cyclopentyl)éthyle, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
dans laquelle
R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe phénylméthyle ou bien un groupe de formule R représentant un groupe butyle, 4,4,4-trifluorobutyle, 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutyle, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyle, 3-cyanopropyle, p-fluorophénylméthyle, cyclopropylméthyle ou 2 - (l-hydroxy cyclopentyl)éthyle, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Les composés de formule (I) comportent un ou deux atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces différentes formes ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté en annexe 1, qui consiste à traiter le 6-phénylméthoxybenzofurane-3-carbamate d'éthyle de formule (II) par la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one de formule (III), en présence de carbonate de potassium, pour obtenir le composé (Ia), composé de formule (I) dans laquelle
R1 représente un groupe phénylméthyle et R2 un groupe méthyle, qui est ensuite traité par la diméthylphénylamine et le chlorure d'aluminium pour donner le composé (Ib), composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un groupe méthyle, que l'on fait réagir, soit avec un composé de formule RX, dans laquelle R est défini comme précédemment, et X est un atome d'halogène ou un groupe labile tel que mésyloxy ou tosyloxy, pour obtenir le composé (Ic), composé de formule (I) dans laquelle R est défini comme précédemment et R2 est un groupe méthyle, qui est ensuite traité par le tribromure de bore pour donner le composé (Id), composé de formule (I) dans laquelle R2 un atome d'hydrogène, soit avec le tribromure de bore pour obtenir le composé (Ie), composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, qui est ensuite traité par un composé de formule
RX pour donner le composé (Id) tel que défini précédemment.
R1 représente un groupe phénylméthyle et R2 un groupe méthyle, qui est ensuite traité par la diméthylphénylamine et le chlorure d'aluminium pour donner le composé (Ib), composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un groupe méthyle, que l'on fait réagir, soit avec un composé de formule RX, dans laquelle R est défini comme précédemment, et X est un atome d'halogène ou un groupe labile tel que mésyloxy ou tosyloxy, pour obtenir le composé (Ic), composé de formule (I) dans laquelle R est défini comme précédemment et R2 est un groupe méthyle, qui est ensuite traité par le tribromure de bore pour donner le composé (Id), composé de formule (I) dans laquelle R2 un atome d'hydrogène, soit avec le tribromure de bore pour obtenir le composé (Ie), composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, qui est ensuite traité par un composé de formule
RX pour donner le composé (Id) tel que défini précédemment.
Le composé de formule (II) peut être préparé selon le procédé représenté en annexe 2, à partir du 2-hydroxy-4-phénylméthoxy benzaldéhyde de formule (IX), composé connu dont la préparation est décrite dans J. Chem. Soc. (1950), 3206-3213.
Ce procédé consiste à traiter le composé de formule (IX) par le nitroéthane ou par l'hydroxylamine et le formiate de sodium, à faire réagir le 2-hydroxy-4-phénylméthoxybenzonitrile de formule (VIII) avec l'hydrure de sodium puis le bromoacétate d'éthyle, à traiter le (2-cyano-5-phénylméthoxy)phénoxyacétate d'éthyle de formule (VII) par l'éthylate de sodium, à faire réagir le 3-amino-6-phénylméthoxybenzofurane-2-carboxylate d'éthyle de formule (VI) avec le chloroformiate d'éthyle en présence de carbonate de potassium, à hydrolyser le 3-éthoxycarbonylamino-6-phénylméthoxybenzofurane-2-carboxylate d'éthyle de formule (V) par l'hydroxyde de potassium en milieu alcoolique et enfin à décarboxyler 1 'acide 3-éthoxycarbonylamino-6-phénylméthoxybenzofurane-2-carboxylique de formule (IV) par chauffage à une température d'environ 190"C.
Les énantiomères 5(R) et 5(S) des composés de formule (I) sont préparés respectivement à partir des énantiomères 4(S) et 4(R) de la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one de formule (III), selon le procédé décrit ci-dessus.
La 4(S)-méthoxyméthyl-l,3-dioxolane-2-one est un composé connu dont la préparation est décrite dans le brevet
EP 0511 031.
EP 0511 031.
La 4(R)-méthoxyméthyl-l,3-dioxolane-2-one est préparée selon la même méthode, à partir du (R) -2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4- méthanol.
Les exemples suivants illustrent l'invention
Exemple 1 : 5(R) -méthoxyméthyl-3- (6-phénylméthoxybenzofuran- 3-yl)oxazolidin-2-one 1.1. 4(R) -méthoxyméthyl-2 ,2-diméthyl-l, 3-dioxolane
Dans un réacteur de 6 litres muni d'un réfrigérant, d'une sonde de température et d'une ampoule d'addition, on introduit 420 ml d'eau déminéralisée et 420 g (10,5 mol) d'hydroxyde de sodium en pastilles. A la solution agitée à 200C, on ajoute 2,3 1 de dichlorométhane, 396 g (3,00 mol) de (R)-2,2diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol (ta]20 = - 110 ; c = 4 ; méthanol) et 20,5 g (0,090 mol) de chlorure de benzyltriéthylammonium.On ajoute ensuite 567 g (4,50 mol) de sulfate de diméthyle en 50 mn, en maintenant la température en dessous de 300C. On agite le mélange pendant 18 heures puis on ajoute 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et on la lave avec 0,5 1 d'eau. On réextrait les phases aqueuses avec 3 1 de dichlorométhane puis on réunit les phases organiques, on les filtre et on les concentre par distillation sous pression réduite. On obtient 496 g de produit.
Exemple 1 : 5(R) -méthoxyméthyl-3- (6-phénylméthoxybenzofuran- 3-yl)oxazolidin-2-one 1.1. 4(R) -méthoxyméthyl-2 ,2-diméthyl-l, 3-dioxolane
Dans un réacteur de 6 litres muni d'un réfrigérant, d'une sonde de température et d'une ampoule d'addition, on introduit 420 ml d'eau déminéralisée et 420 g (10,5 mol) d'hydroxyde de sodium en pastilles. A la solution agitée à 200C, on ajoute 2,3 1 de dichlorométhane, 396 g (3,00 mol) de (R)-2,2diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol (ta]20 = - 110 ; c = 4 ; méthanol) et 20,5 g (0,090 mol) de chlorure de benzyltriéthylammonium.On ajoute ensuite 567 g (4,50 mol) de sulfate de diméthyle en 50 mn, en maintenant la température en dessous de 300C. On agite le mélange pendant 18 heures puis on ajoute 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et on la lave avec 0,5 1 d'eau. On réextrait les phases aqueuses avec 3 1 de dichlorométhane puis on réunit les phases organiques, on les filtre et on les concentre par distillation sous pression réduite. On obtient 496 g de produit.
1.2. 3(S)-Méthoxypropane-1,2-diol
On chauffe à 600C, sous agitation, un mélange des 496 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'eau déminéralisée, puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On maintient le chauffage pendant 40 mn, puis on amène le milieu à pH 8-9 par addition de 19 ml de triéthylamine. On évapore le solvant sous une pression de 5,2 kPa, à une température inférieure à 70"C puis on distille le résidu à 610C sous une pression de 13 Pa. On obtient 246 g de produit.
On chauffe à 600C, sous agitation, un mélange des 496 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'eau déminéralisée, puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On maintient le chauffage pendant 40 mn, puis on amène le milieu à pH 8-9 par addition de 19 ml de triéthylamine. On évapore le solvant sous une pression de 5,2 kPa, à une température inférieure à 70"C puis on distille le résidu à 610C sous une pression de 13 Pa. On obtient 246 g de produit.
[a]20 = + 5,80 (c= 4 ; méthanol).
1.3. 4(R)-Méthoxyméthyl-l,3-dioxolan-2-one
Dans un ballon muni d'une ampoule à addition et d'un montage à distiller, on introduit 245 g (3,31 mol) de 3(S)-méthoxypropane-1,2-diol et 560 ml (4,62 mol) de diéthylcarbonate. On chauffe le mélange à 950C puis on ajoute une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 10 ml de méthanol et de 0,5 g (0,02 mol) de sodium. On distille pendant 2 heures l'éthanol formé au cours de la réaction (température de masse : 95 à 1120C ; température de colonne : 82 à 780C), puis on refroidit le mélange et on le distille sous une pression de 13 Pa pour séparer l'excès de diéthylcarbonate.
Dans un ballon muni d'une ampoule à addition et d'un montage à distiller, on introduit 245 g (3,31 mol) de 3(S)-méthoxypropane-1,2-diol et 560 ml (4,62 mol) de diéthylcarbonate. On chauffe le mélange à 950C puis on ajoute une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 10 ml de méthanol et de 0,5 g (0,02 mol) de sodium. On distille pendant 2 heures l'éthanol formé au cours de la réaction (température de masse : 95 à 1120C ; température de colonne : 82 à 780C), puis on refroidit le mélange et on le distille sous une pression de 13 Pa pour séparer l'excès de diéthylcarbonate.
On obtient 267 g de produit.
[a)20= + 30,30 (c = 1 ; dichlorométhane).
1.4. 2-Hydroxy-4-phenylmethoxybenzonitrile
On chauffe à 1040C pendant 8 heures, un mélange de 226 g (1,00 mol) de 2-hydroxy-4-phénylméthoxybenzaîdéhyde dans 287 ml (3,83 mol) de nitroéthane et de 313 g (2,3 mol) d'acétate de sodium dans 570 ml d'acide acétique, puis on le verse dans 3 1 d'un mélange d'eau et de glace. On filtre ensuite le précipité, on le rince à l'éther diisopropylique et on le sèche. On obtient 118 g de produit.
On chauffe à 1040C pendant 8 heures, un mélange de 226 g (1,00 mol) de 2-hydroxy-4-phénylméthoxybenzaîdéhyde dans 287 ml (3,83 mol) de nitroéthane et de 313 g (2,3 mol) d'acétate de sodium dans 570 ml d'acide acétique, puis on le verse dans 3 1 d'un mélange d'eau et de glace. On filtre ensuite le précipité, on le rince à l'éther diisopropylique et on le sèche. On obtient 118 g de produit.
D'autre part, on extrait le filtrat avec de l'éther diéthylique, on lave la phase organique avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite, puis on triture le résidu dans l'éther diisopropylique. On obtient ainsi 67 g de produit supplémentaires.
Point de fusion : 1300C.
1.5. (2-Cyano-5-phénylméthoxy)phénoxyacétate d ' éthyle
A une solution de 46 g (0,20 mol) de 2-hydroxy-4-phényl méthoxybenzonitrile dans un mélange de 450 ml de tétrahydrofurane et 450 ml de diméthylformamide, on ajoute par petites portions 9,7 g (0,20 mol) d'hydrure de sodium à 50 %. On agite le mélange pendant 30 minutes puis on ajoute goutte à goutte 22,4 ml (0,20 mol) de bromoacétate d'éthyle.
A une solution de 46 g (0,20 mol) de 2-hydroxy-4-phényl méthoxybenzonitrile dans un mélange de 450 ml de tétrahydrofurane et 450 ml de diméthylformamide, on ajoute par petites portions 9,7 g (0,20 mol) d'hydrure de sodium à 50 %. On agite le mélange pendant 30 minutes puis on ajoute goutte à goutte 22,4 ml (0,20 mol) de bromoacétate d'éthyle.
On laisse réagir pendant 30 minutes, puis on verse le milieu réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après trituration du résidu dans l'éther diisopropylique, on obtient 50 g de produit.
Point de fusion : 840C.
1.6. 3-Amino-6-phénylméthoxybenzofurane-2-carboxylate d'éthyle
A une solution d'éthylate de sodium obtenue à partir de 1,8 g (0,080 mol) de sodium et 400 ml d'éthanol, on ajoute par portions, 50 g (0,16 mol) de (2-cyano-5-phénylméthoxy) phénoxyacétate d'éthyle. On chauffe le mélange pendant 1 heure à reflux, puis on le verse dans l'eau et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 40 g de produit.
A une solution d'éthylate de sodium obtenue à partir de 1,8 g (0,080 mol) de sodium et 400 ml d'éthanol, on ajoute par portions, 50 g (0,16 mol) de (2-cyano-5-phénylméthoxy) phénoxyacétate d'éthyle. On chauffe le mélange pendant 1 heure à reflux, puis on le verse dans l'eau et on extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 40 g de produit.
Point de fusion : 950C.
1.7. 3-Ethoxycarbonylamino-6-phénylméthoxybenzofurane-2carboxylate d'éthyle
On chauffe à reflux pendant 18 heures, un mélange de 40 g (0,13 mol) de 3-amino-6-phénylméthoxybenzofurane-2carboxylate d'éthyle, 18 ml (0,19 mol) de chloroformiate d'éthyle et 51 g (0,37 mol) de carbonate de potassium dans 400 ml de benzène, puis on le refroidit, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par recristallisation du résidu dans l'éther diisopropylique, on obtient 41 g de produit.
On chauffe à reflux pendant 18 heures, un mélange de 40 g (0,13 mol) de 3-amino-6-phénylméthoxybenzofurane-2carboxylate d'éthyle, 18 ml (0,19 mol) de chloroformiate d'éthyle et 51 g (0,37 mol) de carbonate de potassium dans 400 ml de benzène, puis on le refroidit, on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par recristallisation du résidu dans l'éther diisopropylique, on obtient 41 g de produit.
Point de fusion : 1000C.
1.8. Acide 3 -éthoxycarbonylamino-6-phénylméthoxybenzofurane- 2 -carboxyl ique
A une solution de 41 g (0,11 mol) de 3-ethoxycarbonylamino-6- phénylméthoxybenzofurane-2-carboxylate d'éthyle dans 400 ml d'éthanol, on ajoute 200 ml d'une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium à 10 %. On chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. Par filtration du précipité formé, on obtient 41 g de produit.
A une solution de 41 g (0,11 mol) de 3-ethoxycarbonylamino-6- phénylméthoxybenzofurane-2-carboxylate d'éthyle dans 400 ml d'éthanol, on ajoute 200 ml d'une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium à 10 %. On chauffe le mélange à reflux pendant 30 minutes puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. Par filtration du précipité formé, on obtient 41 g de produit.
Point de fusion : 1980C.
1.9. 6-Phénylméthoxybenzofurane-3-carbamate d'éthyle
On plonge dans un bain d'huile à 185-190"C pendant 5 minutes, un réacteur contenant 38,6 g (0,11 mol) d'acide 3 éthoxyCarbonylamino-6-phénylméthoxybenzofurane-2-carboxylique sous azote. On reprend ensuite le résidu avec de l'acétate d'éthyle puis on lave la solution avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de potassium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et on purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange à 20 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane. Après trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 25 g de produit.
On plonge dans un bain d'huile à 185-190"C pendant 5 minutes, un réacteur contenant 38,6 g (0,11 mol) d'acide 3 éthoxyCarbonylamino-6-phénylméthoxybenzofurane-2-carboxylique sous azote. On reprend ensuite le résidu avec de l'acétate d'éthyle puis on lave la solution avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de potassium puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et on purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange à 20 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane. Après trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 25 g de produit.
Point de fusion : 1400C.
1.10. 5(R) -Méthoxyméthyl-3- (6-phénylméthoxybenzofuran-3- yl)oxazolidin-2-one
On chauffe à 1400C un mélange de 85 mg (0,6 mmol) de carbonate de potassium sec dans 40 ml de diméthylformamide anhydre, puis on ajoute successivement 1,6 g (12 mmol) de 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one et une solution de 2,0 g (6,4 mmol) de 6-phénylméthoxybenzofurane-3-carbamate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 3 heures et demie à 1400C, puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait ensuite le produit avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.
On chauffe à 1400C un mélange de 85 mg (0,6 mmol) de carbonate de potassium sec dans 40 ml de diméthylformamide anhydre, puis on ajoute successivement 1,6 g (12 mmol) de 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one et une solution de 2,0 g (6,4 mmol) de 6-phénylméthoxybenzofurane-3-carbamate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 3 heures et demie à 1400C, puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait ensuite le produit avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane puis avec un mélange à 2 % d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane. Après trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 1,2 g de produit.
Point de fusion : 112,6-112,80C.
lazzi = - 340 (c = 1 ; dichlorométhane).
Selon le même procédé, à partir du 6-phénylméthoxybenzofurane-3-carbamate d'éthyle et de la 4(R)-méthoxyméthyl-1,3- dioxolane-2-one, on a obtenu la 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6- phénylméthoxybenzofuran-3-yl) oxazolidin-2-one.
Point de fusion : 111,90C.
ta]20 = + 33,30C (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 2 : 5 (R0 -méthoxvméthvl-3- (6-hvdroxvbenzofuran-3-vl oxazolidin-2-one
A une solution de 1,3 g (3,7 mmol) de 5 (R) -méthoxyméthyl-3- (6-phénylméthoxybenzofuran-3-yl) oxazolidin-2-one dans 50 ml de dichlorométhane refroidie à OOC, on ajoute 1,4 ml (11 mmol) de diméthylphénylamine et 1,9 g (15 mmol) de chlorure d'aluminium. On agite le mélange pendant 1 heure jusqu'à température ambiante puis on le verse dans l'eau et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On lave ensuite la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après trituration du résidu dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éther de pétrole, on obtient 0,64 g de produit.
A une solution de 1,3 g (3,7 mmol) de 5 (R) -méthoxyméthyl-3- (6-phénylméthoxybenzofuran-3-yl) oxazolidin-2-one dans 50 ml de dichlorométhane refroidie à OOC, on ajoute 1,4 ml (11 mmol) de diméthylphénylamine et 1,9 g (15 mmol) de chlorure d'aluminium. On agite le mélange pendant 1 heure jusqu'à température ambiante puis on le verse dans l'eau et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On lave ensuite la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après trituration du résidu dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éther de pétrole, on obtient 0,64 g de produit.
Point de fusion : 136,0-136,5 C.
C20 = - 55,30 (c = 1 ; méthanol).
Selon le même procédé, à partir de la 5(5)-méthoxyméthyl-3- (6-phénylméthoxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-one, on a obtenu la 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)oxazolidin2-one.
Point de fusion : 141,2 C.
[a120 = + 50,50 (c = 1 ; méthanol).
Exemple 3 : 5 5(R) -hvdroxvméthvl-3-(6-hvdroxvbenzofuran-3- oxazolidin-2-one
A une solution de 1,5 g (5,7 mol) de 5(R)-méthoxyméthyl-3-(6hydroxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-one dans 100 ml de dichlorométhane refroidie à OOC, on ajoute 17 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le milieu réactionnel pendant 2 heures puis on le verse dans une solution d'ammoniaque. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 4 % de méthanol dans le dichlorométhane et trituration dans l'éther diéthylique, on obtient 0,80 g de produit.
A une solution de 1,5 g (5,7 mol) de 5(R)-méthoxyméthyl-3-(6hydroxybenzofuran-3-yl)oxazolidin-2-one dans 100 ml de dichlorométhane refroidie à OOC, on ajoute 17 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le milieu réactionnel pendant 2 heures puis on le verse dans une solution d'ammoniaque. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 4 % de méthanol dans le dichlorométhane et trituration dans l'éther diéthylique, on obtient 0,80 g de produit.
Point de fusion : 172,1-172,2 C.
[α]D20 = - 39,30 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde).
Exemple 4 : 5(R)-hydroxyméthyl-3-[6-(4.4,4-trifluorobutoxy) benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one
On agite à 80 OC, pendant 2 heures, un mélange de 0,30 g (1,2 mol) de 5(R)-hydroxyméthyl-3-(6-hydroxybenzofuran-3- yl)oxazolidin-2-one, 0,30 g (1,6 mol) de 1-bromo-4,4,4- trifluorobutane et 0,33 g (2,4 mol) de carbonate de potassium dans 10 ml d'un mélange 2/8 de diméthylformamide et d'acétonitrile, puis on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend ensuite le résidu avec de l'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 0,30 g de produit.
On agite à 80 OC, pendant 2 heures, un mélange de 0,30 g (1,2 mol) de 5(R)-hydroxyméthyl-3-(6-hydroxybenzofuran-3- yl)oxazolidin-2-one, 0,30 g (1,6 mol) de 1-bromo-4,4,4- trifluorobutane et 0,33 g (2,4 mol) de carbonate de potassium dans 10 ml d'un mélange 2/8 de diméthylformamide et d'acétonitrile, puis on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend ensuite le résidu avec de l'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 0,30 g de produit.
Point de fusion : 194,0 C.
ta]20 = - 26,70 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde).
Exemple 5 : SR)-méthoxvméthvl-3-r6-(4.4.4-trifluoro hydroxybutoxy)benzofuran-3-ylloxazolidin-2-one
On agite à reflux pendant 2 heures, un mélange de 0,43 g (1,6 mmol) de 5(R) -méthoxyméthyl-3-(6-hydroxybenzofuran-3- yl)oxazolidin-2-one, 0,63 g (2,1 mmol) de tosylate de 4,4,4trifluoro-3(R)-hydroxybutyle et 0,45 g (3,6 mmol) de carbonate de potassium dans 40 ml d'acétonitrile, puis on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 50 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane.Par cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'hexane, on obtient 0,52 g de produit.
On agite à reflux pendant 2 heures, un mélange de 0,43 g (1,6 mmol) de 5(R) -méthoxyméthyl-3-(6-hydroxybenzofuran-3- yl)oxazolidin-2-one, 0,63 g (2,1 mmol) de tosylate de 4,4,4trifluoro-3(R)-hydroxybutyle et 0,45 g (3,6 mmol) de carbonate de potassium dans 40 ml d'acétonitrile, puis on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 50 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane.Par cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'hexane, on obtient 0,52 g de produit.
Point de fusion : 80,5-82,00C.
ta]20 = - 5,3 0 (c = 1 ; dichlorométhane).
Selon le même procédé, à partir de la 5(S)-methoxyméthyl-3- (6-hydroxybenzofuran-3-yl) oxazolidin-2-one et du tosylate de 4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxybutyle, on a obtenu la 5(S) méthoxyméthyl-3-(6-(4,4,4-trifluoro-3 (R) -hydroxybutoxy) benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one.
Point de fusion : 119,6-119,70C.
ta]20 = + 50,80 (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 6 : 5(S)-hydroxyméthyl-3- r 6-(4.4.4-trifluoro-3(R)- hvdroxvbutoxv benzofuran-3-vl i oxazolidin-2-one
A une solution de 100 mg (0,26 mmol) de S(S)-méthoxyméthyl-3 t6-(4,4,4-trifluoro-3 (R) -hydroxybutoxy)benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one dans 8 ml de dichlorométhane refroidie à OOC, on ajoute 0,8 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le milieu réactionnel pendant 2 heures puis on le verse dans une solution d'ammoniaque glacée. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 70 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 50 mg de produit.
A une solution de 100 mg (0,26 mmol) de S(S)-méthoxyméthyl-3 t6-(4,4,4-trifluoro-3 (R) -hydroxybutoxy)benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one dans 8 ml de dichlorométhane refroidie à OOC, on ajoute 0,8 ml d'une solution 1M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le milieu réactionnel pendant 2 heures puis on le verse dans une solution d'ammoniaque glacée. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 70 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 50 mg de produit.
Point de fusion : 163,9-164,00C.
ta]D0 = + 57,90 (c=1 ; dichlorométhane).
Exemple 7 : 5(R)-méthoxyméthyl-3-(6-cyclopropylméthoxy benzofuran-3-yl)oxazolidin-2-one
A une solution de 0,47 g (1,8 mmol) de 5(R)-méthoxyméthyl-3 (6-hydroxybenzofuran-3-yl) oxazolidin-2-one dans 40 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,50 g (3,6 mmol) de carbonate de potassium et 0,20 ml (2,1 mmol) de bromométhylcyclopropane.
A une solution de 0,47 g (1,8 mmol) de 5(R)-méthoxyméthyl-3 (6-hydroxybenzofuran-3-yl) oxazolidin-2-one dans 40 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,50 g (3,6 mmol) de carbonate de potassium et 0,20 ml (2,1 mmol) de bromométhylcyclopropane.
On chauffe le mélange réactionnel à 50-600C pendant 24 heures, puis on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec du dichlorométhane, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 40 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane et deux recristallisations dans l'alcool isopropylique, on obtient 0,39 g de produit.
Point de fusion : 139,9-140,0 C.
t]D = - 39,20 (c = 1 ; dichlorométhane).
Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques.
Tableau
<tb> NO <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Config. <SEP> P.F. <SEP> (OC) <SEP> t]20 <SEP> *
<tb> 1 <SEP> Me <SEP> R <SEP> 112,6-112,8 <SEP> - <SEP> 34
<tb> 2 <SEP> Me <SEP> S <SEP> 111,9 <SEP> + <SEP> 33,30
<tb> 3 <SEP> R <SEP> 136,0-136,5 <SEP> - <SEP> 55,30
<tb> <SEP> H <SEP> Me
<tb> 4 <SEP> S <SEP> 141,2 <SEP> + <SEP> 50,50
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> R <SEP> 172,1-172,2 <SEP> - <SEP> 39,30
<tb> 6 <SEP> R <SEP> 92,6-93,0 <SEP> - <SEP> 30,30
<tb> <SEP> F3C~\ <SEP> Me
<tb> 7 <SEP> S <SEP> 93,6 <SEP> + <SEP> 28,60
<tb> 8 <SEP> F3r <SEP> - <SEP> - <SEP> rs <SEP> H <SEP> R <SEP> 194,0 <SEP> - <SEP> 26,70
<tb> <SEP> H
<tb> 9 <SEP> S <SEP> 194,0-194,1 <SEP> + <SEP> 27,50
<tb> 10 <SEP> r3rA <SEP> - <SEP> OH <SEP> 3(R),5(R) <SEP> 80,5-82,0 <SEP> - <SEP> 5,30
<tb> FcN <SEP> Me <SEP> 3(R),5(S) <SEP> 119,6-119,7 <SEP> + <SEP> 50,8
<tb> 12 <SEP> OH <SEP> H <SEP> 3(R),5(R) <SEP> 146-148 <SEP> -2,40
<tb> <SEP> H
<tb> 13 <SEP> 3(R),5(S) <SEP> 163,9-164,0 <SEP> + <SEP> 57,90
<tb> 14 <SEP> oh <SEP> 3(S),5(R) <SEP> 119,7-119,8 <SEP> - <SEP> 51,10
<tb> <SEP> F3 < <SEP> CH3
<tb> 15 <SEP> 3(S),5(S) <SEP> 81,1-81,7 <SEP> + <SEP> 5,30
<tb> <SEP> OH
<tb> 16 <SEP> I <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 99,2-99,4 <SEP> - <SEP> 28,60
<tb> F3c
<tb> 17 <SEP> H3Cou <SEP> - <SEP> - <SEP> s <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 72,3-72,4 <SEP> - <SEP> 35,00
<tb>
<tb> 1 <SEP> Me <SEP> R <SEP> 112,6-112,8 <SEP> - <SEP> 34
<tb> 2 <SEP> Me <SEP> S <SEP> 111,9 <SEP> + <SEP> 33,30
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<tb> <SEP> H <SEP> Me
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<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> R <SEP> 172,1-172,2 <SEP> - <SEP> 39,30
<tb> 6 <SEP> R <SEP> 92,6-93,0 <SEP> - <SEP> 30,30
<tb> <SEP> F3C~\ <SEP> Me
<tb> 7 <SEP> S <SEP> 93,6 <SEP> + <SEP> 28,60
<tb> 8 <SEP> F3r <SEP> - <SEP> - <SEP> rs <SEP> H <SEP> R <SEP> 194,0 <SEP> - <SEP> 26,70
<tb> <SEP> H
<tb> 9 <SEP> S <SEP> 194,0-194,1 <SEP> + <SEP> 27,50
<tb> 10 <SEP> r3rA <SEP> - <SEP> OH <SEP> 3(R),5(R) <SEP> 80,5-82,0 <SEP> - <SEP> 5,30
<tb> FcN <SEP> Me <SEP> 3(R),5(S) <SEP> 119,6-119,7 <SEP> + <SEP> 50,8
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<tb> <SEP> H
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<tb> F3c
<tb> 17 <SEP> H3Cou <SEP> - <SEP> - <SEP> s <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 72,3-72,4 <SEP> - <SEP> 35,00
<tb>
<tb> NO <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Config. <SEP> P.F.<SEP> (OC) <SEP> CODO <SEP> *
<tb> 18 <SEP> 0 <SEP> NC <SEP> - <SEP> - <SEP> \ <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 90,8-90,9 <SEP> - <SEP> 33,70
<tb> <SEP> R <SEP> 139,9-140,0 <SEP> - <SEP> 39,20
<tb> 19 <SEP> D <SEP> CH3
<tb> <SEP> S <SEP> 141,5 <SEP> + <SEP> 35,30
<tb> 20 <SEP> HOX <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 85,1-85,5 <SEP> - <SEP> 30,80
<tb> 21 <SEP> Fv <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 92,7-92,8 <SEP> - <SEP> 31,00
<tb> * les pouvoirs rotatoires ont été mesurés dans le dichloro
méthane, sauf pour les composés 3 et 4 : dans le méthanol,
et les composés 5, 8, 9, 12 et 13 : dans le diméthyl
sulfoxyde.
<tb> 18 <SEP> 0 <SEP> NC <SEP> - <SEP> - <SEP> \ <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 90,8-90,9 <SEP> - <SEP> 33,70
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<tb> 21 <SEP> Fv <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> 92,7-92,8 <SEP> - <SEP> 31,00
<tb> * les pouvoirs rotatoires ont été mesurés dans le dichloro
méthane, sauf pour les composés 3 et 4 : dans le méthanol,
et les composés 5, 8, 9, 12 et 13 : dans le diméthyl
sulfoxyde.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B.
Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et
M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983).
M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983).
Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 Al d'homogénat (5 mg de tissu) à 370C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est démarrée par l'addition de [14C]sérotonine ([14C]5HT, concentration finale 125 ZM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de (14C]phényléthylamine ([14C]PEA, concentration finale 8 MM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 l. Après 5 minutes d'incubation pour la [14C]5HT et 1 minute d'incubation pour la [14C]PEA, la réaction est arrétée par addition de 200 M1 d'acide chlorhydrique 4N. Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radioactivité.
Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la
MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).
MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).
Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 1,5 nM et des valeurs supérieures à 1000 nM et les Ki (MAO-B) entre 0,3 nM et des valeurs supérieures à 1000 nM.
Certains composés de l'invention sont des inhibiteurs sélectifs de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) pouvant être supérieur à 103.
D'autres sont des inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la
MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) pouvant être compris entre 0,1 et 10.
MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) pouvant être compris entre 0,1 et 10.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-B ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs, des attaques de panique, des phobies, de l'anxiété, de la migraine, des déficits cognitifs liés à l'age ou aux démences et dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, et des accidents cérébrovasculaires.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires.
Par voies orale, parentérale et rectale, la dose de principe actif administrée par jour peut varier entre 1 et 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Annexe 1
Annexe 2
Claims (8)
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères purs ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique.R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe phénylméthyle, ou bien un groupe de formule R représentant un groupe butyle, 4,4,4-trifluorobutyle, 4,4, 4-trifluoro-3-hydroxybutyle, 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyle, 3-cyanopropyle, p-fluorophénylméthyle, cyclopropylméthyle ou 2-(l-hydroxy cyclopentyl)éthyle, etdans laquelle
Revendications 1. Dérivés de 3-benzofuranyloxazolidin-2-one de formule générale (I) - 2. La 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3-hydroxy butoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one et ses diastéréoisomères.
- 3. La 5(R) -méthoxyméthyl-3- (6-cyclopropylméthylbenzofuran-3- yl)oxazolidin-2-one.
- 4. La 5(5) -méthoxyméthyl-3-(6-phénylméthylbenzofuran-3- yl)oxazolidin-2-one.
- 5. La 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy) benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one.
- 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le 6-phényl méthoxybenzofurane-3-carbamate d'éthyle de formule (II)
par la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolane-2-one de formule (III)
à faire réagir le composé de formule (Ia)
avec la diméthylphénylamine et le chlorure d'aluminium, à traiter le composé de formule (Ib)
soit avec un composé de formule RX dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et X est un atome d'halogène ou un groupe labile tel que mésyloxy ou tosyloxy, pour obtenir un composé de formule (Ic)
dans laquelle R est défini comme précédemment, qui est ensuite traité par le tribromure de bore pour donner le composé de formule (Id)
soit par le tribromure de bore pour obtenir le composé de formule (Ie)
qui est ensuite traité par un composé de formule RX tel que défini précédemment pour donner un composé de formule (Id). - 7. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de formule (I) selon la revendication 1.
- 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.
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| EP96932663A EP0891358A1 (fr) | 1995-10-11 | 1996-10-08 | Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
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| JP9514756A JPH11513400A (ja) | 1995-10-11 | 1996-10-08 | オキサゾリジン−２−オンから誘導される化合物、それらの製造法およびそれらの治療への応用 |
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| EP0657440A1 (fr) * | 1993-12-13 | 1995-06-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dérivés d'oxazolidine-2-one |
-
1995
- 1995-10-11 FR FR9511902A patent/FR2739856B1/fr not_active Expired - Fee Related
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1996
- 1996-10-10 ZA ZA968568A patent/ZA968568B/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006524A1 (fr) * | 1978-06-22 | 1980-01-09 | Ciba-Geigy Ag | Dérivés de tétrahydropyridine et de tétrahydropipéridine, leurs sels d'addition acides, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0657440A1 (fr) * | 1993-12-13 | 1995-06-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dérivés d'oxazolidine-2-one |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2739856B1 (fr) | 1997-11-14 |
| ZA968568B (en) | 1997-05-13 |
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