FR2738821A1 - Indeno[1,2-e]pyrazin-4-ones, leur preparation et les medicaments les contenant - Google Patents

Abstract

Composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un radical C=CH-R2 , C(R3 )R4 , CH-NH2 , CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-COOalk, R1 représente un radical -alk-NH2 ou -alk-NH-CO-R5 , R2 représente un radical -COOH, -COOalk, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het, R4 représente un radical -NH2 , -NH-alk, -N(alk)-alk', -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH, -NH-CO-alk-COOalk', -alk-COOH, -alk-COOalk', -NH-CO-NH2 , -NH-CO-NH-alk, -NH-CO-NH-Ar' ou -NH-CO-NH-alk-Ar', ou bien R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, ces cycles étant non substitués ou substitués, R5 représente un radical -NH2 , -NH-alk, -NH-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)-alk', leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONES, LEUR PREPARATION
ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule:

leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Dans la formule (I), - R représente un radical C=CH-R2, C(R3)R4, CH-NH2, CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-Coealk, - R1 représente un radical -alk-NH2 ou -alk-NH-CO-Rs, - R2 représente un radical -COOH1 -CoOalk, - R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het, - R4 représente un radical -NH2, -NH-alk, -N(alk)-alk', -NH-CO-alk, -N H-CO-Ar', -N H-CO-alk-Ar', -N H-CO-Het, -N H-CO-alk-Het, -N H-CO-alk-COOH, -NH-CO-alk-COOalk', -alk-COOH, -alk-COOalk', -N H-CO-N H2, -N H-CO-N H-alk, -N H-CO-N H-Ar' ou -N H-CO-N H-alk-Ar', ou bien R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, ces cycles étant non substitués ou substitués sur l'atome d'azote par un radical alkyle, -COOalk, -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-alk-NH2, -CO-alk-N H-alk', -CO-alk-N (alk')alk", -CO-alk, -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -COHet, -CO-alk-Het, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-NH-Ar', -CO-NH-alk-Ar, -alk-COOH, -alk-COOalk', -alk-Ar' ou -alk-Het, -Rs représente un radical -NH2, -NH-alk, -N H-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)-alk', - alk et alk' représentent des radicaux alkyle ou alkylène, - Ar représente un radical phényle, - Ar' représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -COOH, -COOalk, -alk-NH2, -alk-COOH et -alk-COOalk' - Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aikyle, phényle, phénylalkyle ou atomes d'halogène ou un radical phtalimido.

Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux et portions alkyle et alkylène contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

De préférence Het représente un cycle furyle, pyridyle, pyrimidinyle, thiazolinyle, pyrazinyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, imidazolinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrrolyle, pyrrol idinyle, azétidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, thiényle, oxazolyle, oxazolinyle, ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle ou atomes d'halogène.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=CH-R2 présentent des formes isomères (E et Z). Ces isomères et leurs mélanges font partie de l'invention.

Les énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, CH-NH2, CH-CH(OH)-COOH ou
CH-CH(OH)-COOalk font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=CH-R2 peuvent être préparés par déshydratation d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-CH(OH)-COOH ou
CH-CH(OH)-COOalk suivie éventuellement d'une hydrolyse de l'ester.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 10000 ou au sein de l'anhydride acétique, en présence d'une quantité quatalytique de chlorure de zinc, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue par toute méthode connue permettant de passer d'un ester à un acide sans modifier le reste de la molécule. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur (éthanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30"C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical
CH-CH(OH)COOH ou CH-CH(OH)COOalk peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de formule:

dans lequel R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé OHC-COORa pour lequel Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.

Cette condensation s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 et 80"C.

Les dérivés OHC-COORa sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par M.T. REETZ et coll.,
Tetrahedron Letters, 25, 511 (1984) et A.J.L. COOPER et coll., Chem. Rev., 83, 321 (1983).

Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par désaîkylation et désalifi- cation des dérivés de formule:

dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), Rb représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène et, de pre férence, un atome de brome.

Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'imidazole, à une température comprise entre 1 100 et 200 C et en particulier à 16000.

Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par action d'un 1-aIkyl 1 H-imidazole-2earboxamide sur une 2-halogénoindanone de formule:

dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de brome.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 50 et 15000 et, de préférence, à 115 C.

Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par halogénation des indanones correspondantes au moyen d'un agent d'halogénation tel que le brome, le chlore, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple), à une température de -15"C ou au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 20"C, ou un halogènure de cuivre, au sein du dioxanne, à une température voisine de 10000 ou par application ou adaptation des méthodes décrites par K. MORI, Agr.

Biol. Chem., 27 (1), 22 (1963); J. CHAKRAVARTY, Indian J. Chem., 7 (3), 215 (1969), F. G. HOLLIMAN et coll., J. Chem. Soc., 9 (1960), D.

MUKHOPADHYA et coll., J. Indian Chem. Soc., 47 (5), 450 (1970), dans les brevets DE 2640358, EP 346107 et dans les exemples.

Les indanones peuvent être obtenues par application ou adaptation des mS thodes décrites par M. OLIVIER et coll., Bull. Soc. Chim. de France, 3092 (1973), R. SEKA et coll., Chem. Ber., 75B, 1730 (1942), J.J. HOWBERT et coll., Synth. Commun., 20 (20), 3197 (1990), D.F. BIGGS et coll., J. Med.

Chem., 19 (4), 472 (1976), C.K. INGOLD et coll., J. Chem. Soc., 1469 (1923), dans les brevets US 4263319, 4096173, JP 80161237 et EP 314400 et dans les exemples.

Les dérivés de formule (Il) peuvent également être préparés par cyclisation éventuellement en présence d'acétate d'ammonium d'un dérivé de formule:

dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Rc représente un radical -NH2 ou -Oalk dans lequel alk représente un radical alkyle.

Cette cyclisation s'effectue au moyen d'un acide tel que l'acide acétique,
I'acide chlorhydrique, en milieu aqueux ou au sein d'un alcool aliphatique inférieur tel que l'éthanol ou le méthanol, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (V) pour lesquels Rc représente un radical -NH2 peuvent être obtenus par action d'ammoniac sur un dérivé de formule (V) correspondant pour lequel Rc représente un radical -Oalk.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (V) pour lesquels Rc représente un radical -Oalk peuvent être obtenus par action d'une 2-halogénoindanone de formule (IV) sur un 2-alcoxycarbonylimidazole.

Cette réaction s'effectue soit par fusion à une température comprise entre 130 et 180 C, soit au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20"C, soit au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme par exemple) en présence d'une base organique azotée (1 ,8-diazabicyclo[5,4,01 undéc-7-ène par exemple), à une température voisine de 20"C, soit au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (éthanol1 propanol par exemple), un solvant aromatique (toluène par exemple), un solvant chloré (chloroforme par exemple), éventuellement en présence d'iodure de sodium, à la température d'ébullition du milieu réactionnel, soit au sein de l'acétone, en présence d'un carbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les 2-alcoxycarbonylimidazoles peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans le brevet US 3600399.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-NH2 peuvent être préparés par réduction d'un dérivé de formule:

dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réduction s'effectue généralement au moyen de zinc, en présence d'acétate d'ammonium et d'ammoniaque à 28%, au sein d'un alcool aliphatique inférieur tel que l'éthanol, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (VI) peuvent être préparés par action d'un nitrite d'alkyle sur un dérivé de formule (II) correspondant.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, à une température voisine de 20"C. De préférence, on utilise le nitrite d'isoamyle.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-NH2 peuvent également être préparés par hydrolyse d'un dérivé de formule:

dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) et alk représente un radical aIkyle.

Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (VII) peuvent être préparés par action d'un agent ré ducteur sur un dérivé de formule (Vl) pour lequel R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) puis d'un traitement avec un anhydride (RdCO)2O pour lequel Rd représente un radical alkyle (1-5C) .

Cette réaction s'effectue généralement au sein de l'acide acétique, à une température comprise entre 50 et 10000. Comme agent réducteur on utilise de préférence le zinc.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4,
R3 représente un radical aIkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (VII) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) et alk représente un radical alkyle sur un halogénure Hal-R3 pour lequel Hal représente un atome d'halogène et R3 a les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une hydrolyse pour libérer la fonction amino.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsu ifoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tétrabutylammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4,
R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -alk-COOH ou -alk-COOalk' peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule:

dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un halogénure Hal-alk-COOalk' pour lequel Hal représente un atome d'halogène, alk et alk' ont les mêmes significations que dans la formule (I), éventuellement suivie d'une hydrolyse de l'ester.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le d iméthylsu lfoxyde, le diméthylformam ide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tétrabutylammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue par toute méthode connue permettant de passer d'un ester à un acide sans modifier le reste de la molécule.De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eaualcool aliphatique inférieur (éthanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30"C.

Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans la demande de brevet W095/02601.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4,
R3 représente un radical aikyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH-alk, -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH ou -NH-CO-alk-COOalk' peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical aIkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 sur un halogènure Hal-Re pour lequel Hal représente un atome d'halogène et Re représente un radical aIkyle, -00-alk, -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het, -CO-alk-Het ou -CO-alk-COOalk', alk, alk', Ar' et Het ayant les mêmes significations que dans la formule (I) éventuellement suivie d'une hydrolyse de l'ester.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tétrabutylammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur (éthanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30"C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4,
R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-alk, -NH-CO-NH-Ar' ou -NH-CO-NH-alk-Ar peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 sur un dérivé O=C=N-Rf pour lequel Rf représente un radical triméthylsilyle, alkyle, -Ar' ou -alk-Ar', alk et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), suivie pour les composés pour lesquels R4 représente un radical -NH-CO-NH2 d'une hydrolyse du dérivé silylé.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

L'hydrolyse du dérivé silylé précédemment obtenu s'effectue généralement au moyen d'une solution aqueuse, à une température comprise entre 20 et 50"C.

Les dérivés O=C=N-Rf sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action de phosgène sur l'amine primaire correspondante H2N-Rf, par adaptation des méthodes décrites par R.L. SHRINER et coll., Organic
Synth., Il, 453; G.M. DYON, Organic Synth., I, 165; R.J. SLOCOMPIE et coll., J. Am. Chem. Soc., 72, 1888 (1950) et S. PATAI, "The chemistry of cyanates and their thio derivatives", Ed. John Wiley and Sons, page 619 (1977).Les amines primaires correspondantes sont commercialisées ou celles pour lesquelles Rf représente un radical -alk-Ar' sont obtenues à partir des halogénures correspondants par action de NaN(SiCH3)3 ou du sel de potassium du phtalimide, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine ou la pyridine, à une température comprise entre OOC et la température d'ébullition du milieu réactionnel suivie d'une hydrolyse en milieu acide (HCI par exemple), à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les amines pour lesquelles Rf représente un radical -alk-Ar' peuvent également être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par J.F. KING et coll., J. Am. Chem. Soc., 114, 3028 (1992); B.M.ADGER et coll., Tetrahedron Lett., 25 (45), 5219 (1984); R.

SCARPATI et coll., Gazz. Chim. Ital., 97 (5), 654 (1967). Les amines
H2N-Ar' peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par B.A. TERTOV et coll., Khim. Geterotsikl. Soedin, Il, 1552 (1972) et R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, page 399, qui consiste à faire réagir l'organolithien ou l'organomagnésien du benzène éventuellement substitué considéré sur Phi3, en présence d'acide acétique, de (PhO)2PON3, de NH2OCH3 ou de N3CH2Si(CH3)3. Les organolithiens ou organomagnésiens peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par D.L. COMINS et coll., J. Org.

Chem., 52, 104 (1987); N. FURUKANA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Prep. Procedure Int., 20 (6), 585 (1988); A.J. CLARKE et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974) et kW.

GSCHWEND et coll., Organic Reaction, 26, (1979).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4,
R3 représente un radical aIkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -N(alk)-alk' peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH-alk sur un halogénure Hal-alk' pour lequel Hal représente un atome d'halogène et alk' représente un radical alkyle.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthyHormamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (pyridine ou triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle 2-pyrrolidine, 2-pipéridine ou 2-azacycloheptane peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-NH2 dont le NH2 est protégé par un groupe protecteur tel qu'un radical tert-butoxycarbonyle sur un dérivé
Hal-(CH2)p-Hal' pour lequel Hal et Hal' sont identiques ou différents et représentent des atomes d'halogène (chlore ou brome de préférence) et p estégalà3,4ou5.

Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsul- foxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20"C. La déprotection s'effectue par toute méthode connue de l'homme de l'art. En particulier, lorsque le groupe protecteur est un radical tert-butoxycarbonyle, on opère au moyen d'acide trifluoroacétique, à une température voisine de 20"C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle 3-pyrrolidine peuvent être préparés par condensation de N-n butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine sur un dérivé de formule:

dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une débenzylation du NH.

La condensation s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide1 en présence d'une quantité catalytique d'acide trifluoroacétique, à une température comprise entre 15 et 700C. La débenzylation s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide, acide acétique par exemple), en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladium,
I'hydroxyde de palladium ou le palladium, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 20 bar, à une température comprise entre 20 et 500C.

Le N-n-butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine peut être obtenu par la méthode décrite par Y. TERAO et coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

Les dérivés de formule (IX) peuvent être obtenus selon le shéma réactionnel suivant:

Dans ces formules R1 a les mêmes significations que dans la formule (I).

L'étape a s'effectue au moyen de tert-butoxybis(diméthylamino)méthane, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température voi sine de 25"C. L'étape b s'effectue au moyen d'un solution d'acide chlorhydrique 5N, à une température voisine de 25"C. L'étape c s'effectue au moyen de borohydrure de sodium, au sein du méthanol, à une température voisine de 20"C. L'étape d s'effectue au moyen d'une solution de soude N, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur, le diméthylsulfoxyde ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 20"C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle 4-pipéridine peuvent être préparés par action de N,N-bis(2-chloroB- thyl)p-toluènesulfonamide sur un dérivé de formule (II) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une hydrolyse de la fonction sulfonam ido.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20"C. L'hydrolyse de la fonction sulfonamido s'effectue de préférence au sein d'un acide tel que l'acide bromhydrique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (1C) peuvent être préparés par action de formaldéhyde et d'acide formique sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4pipéridine ou 2-azacycloheptane.

Cette réaction s'effectue à une température comprise entre 20 et 35"C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-NH2 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel
R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4pi- péridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé de formule:

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle puis déprotection du NH2.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (pyridine, trialkylamine comme la triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La déprotection s'effectue généralement au sein d'un alcool aliphatique inférieur (éthanol par exemple), en présence d'hydrazine, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par K. BALENOVIC et coll., J. Org. Chem., 17, 1149 (1952).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (2-6C), -COOalk, -alk-Het, -alk-Ar', -CO-alk, -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het ou -CO-alk-Het peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical
C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un halogénure Hal-Rg dans lequel Hal représente un atome d'halogène et Rg représente un radical alkyle (2-6C), -COOalk, -alk-Het, -alk-Ar', -00-aI k, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het ou -CO-alk-Het, alk, alk', Het et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), éventuellement suivie d'un hydrolyse de l'ester.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate de métal alcalin (carbonate de sodium ou de potassium par exemple), une trialkylamine (triéthylamine par exemple) ou la pyridine, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eaualcool aliphatique inférieur (éthanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30"C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-NH-Ar' ou -CO-NH-alk-Ar' peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical
C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé O=C=N-Rh pour lequel Rh représente un radical aIkyle, -Ar', -alk-Ar' ou triméthylsilyle, alk et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), suivie, pour le produit silylé obtenu, d'une hydrolyse.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

L'hydrolyse du dérivé silylé précédemment obtenu s'effectue généralement au moyen d'une solution aqueuse, à une température comprise entre 20 et 50"C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOH, -CO-alk-CO0alk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -00-alk, -CO-Het ou -CO-alk-Het peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé
HOOC-Ri dans lequel Ri représente un radical -alk-COOalk', -Ar', -alk-Ar', -Het, -alk-Het ou aIkyle, alk, alk', Het et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), suivie éventuellement d'une hydrolyse de l'ester.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformam ide, en présence d'hydroxybenzotriazole ou de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et d'une base organique telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0 et 300C. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur (éthanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30"C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOH dans lequel alk représente un radical alkyle (1 à 3 atomes de carbone) en chaîne droite, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -cH2-cH2-c(cH3)2- ou -CH2-C(CH3)2- peuvent être préparés par action d'un anhydride de formule::

dans laquelle A représente un radical alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2- sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical
C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, à une température voisine de 20"C ou en présence de 4diméthylaminopyridine, au sein du dioxane, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-NH-alk' ou -COalk-N(alk alk" peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé Hal-CO-alk-NH-alk' ou Hal-CO-alk-N(alk')alk" dans lequel Hal représente un atome d'halogène, alk, alk' et alk" ont les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (pyridine ou trialkylamine comme la triéthylamine), à une température comprise entre 0 C et la rtempérature d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés Hal-CO-alk-NH-alk' ou Hal-CO-alk-N(alk')alk" peuvent être obtenus par chauffage de l'acide carboxylique correspondant et d'un réactif d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, au sein d'un solvant inerte tel que le 1,2-dichloroéthane, à une température voisine de 60"C. Les acides correspondants sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action des dérivés Hal-alk-COOalk' pour lesquels Hal représente un atome d'halogène, alk et alk' représentent des radicaux alkyle, sur une amine H2N-alk' ou
HN(alk')alk", au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un carbonate de métal alcalin ou une trialkylamine, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu récationnel suivie éventuellement d'une hydrolyse en milieu basique, au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 0 et 60"C et d'une acidification au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, à une température comprise entre 20 et 60"C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical -alk-NH-C0-R5 pour lequel R5 représente un radical -NH-alk, -N H-Ar,' -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)alk' peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical -alk-NH2 sur un dérivé de formule:

dans laquelle Rj représente un radical -NH-alk, -N H-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)alk', alk, Ar' et alk' ayant les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (XII) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par J. IZDEBSKI et coll., Synthesis, 423 (1989) et
T. KONAKAHARA et coll., Synthesis, 103 (1993).

Les différents halogénures Hal-alk-0OOalk', Hal-R3, Hal-Re et Hal-Rg utilisés dans les procédés décrits précédemment sont commercialisés ou peuvent être obtenus selon les méthodes suivantes: - les halogénures Hal-alk-COOalk' peuvent être obtenus par action d'un dérivé Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle sur un cyanure alcalin (cyanure de sodium ou de potassium), au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivie de l'action d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, en présence d'un alcool aliphatique C1-C6 en chaîne droite ou ramifiée, à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, - les halogénures Hal-CO-alk, Hal-CO-alk-COOalk', Hal-COAr',
Hal-CO-alk-Ar', Hal-CO-Het et Hal-CO-alk-Het peuvent être obtenus par chauffage d'un acide correspondant HOOC-Rk dans lequel Rk représente un radical -alk, -alk-COOalk', -Ar', -alk-Ar', -Het ou -alk-Het et d'un réactif d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, un halogénure de phosphore (Ils, POC13 par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (1,2-dichloroéthane par exemple), à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.Les acides correspondants sont commercialisés ou les acides
HOOC-Het, HOOC-Ar', HOOC-alk-Ar' et HOOC-alk-Het peuvent être obtenus à partir de l'hétérocycle et du benzène éventuellement substitué correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites par L.

ESTEL et coll., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983); A. TURCK et coll., Synthesis, 881 (1988), A.J.

CLARKE et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974); A.R. KATRITZKY et coîl.1 Org. Perp. Procedure Int., 20 (6), 585 (1988); N. FURUKAWA et coll.,
Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); H.W. GSCHWEND et coll., Organic
Reactions, 26, 1 (1979) et V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990).De préférence, on prépare le dérivé organométallique correspondant de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué (organolithien, organomagnésien par exemple) et le fait réagir soit sur du C02 soit sur un dérivé Hal-alk-COOalk' dans lequel Hal représente un atome d'halogène, alk et alk' représentent un radical alkyle suivie d'une réaction d'hydrolyse laquelle s'effectue généralement au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple) au sein d'un mélange eaualcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 20 et 80"C - les halogénures Hal-alk-Ar' et Hal-alk-Het peuvent être obtenus à partir des alcools correspondants HOH2C-alk-Ar' et HOH2C-alk-Het par application ou adaptation des méthodes décrites par R.C. LAROCK, "Comprehensive
Organic Transformations", ed.VCH, page 353 (1989). Les alcools correspondants sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des dérivés organométalliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par L. ESTEL et coll., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983) et Tetrahedron
Lett., 22 (29), 2797 (1981); H.W. GSCHWEND et coll., Organic Reactions, 26, (1979), V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990) et F. MARCHAIS et coll., J. Heterocyclic Chem, 25, 81 (1988). De préférence, on fait réagir l'organolithien ou l'organomagnésien de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué sur le formol ou Hal-alk-OP où P est un groupe protecteur (méthyléther, tétrahydropyranyléther, benzyléther ou triéthylsilyléther par exemple) puis on libère la fonction alcool par application ou adaptation des méthodes décrites par W.GREENE et coll., Protecting
Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons. Les alcools correspondants peuvent aussi être obtenus par réduction des acides carboxyliques ou des esters correspondants au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol. 1,
Academic Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.

Les isomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) peuvent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation ou chromatographie.

II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introdu ire des groupes protecteurs des fonctions amino, hydroxy et carboxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino on peut citer les carbamates de tert-butyle ou de méthyle avec régénération de l'amine au moyen d'iodotriméthylsilane et les phtalimido avec régénération de l'amine au moyen d'hydrazine. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les triéthylsilyle et benzyle.Comme groupes protecteurs des fonctions carboxy, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, tétrahydropyranylester, benzylester par exemple, les oxazoles et les 2-alkyl-1 ,3-oxazolines. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic
Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons.

Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.

Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.

Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être ob- tenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.

Ces sels font également partie de l'invention.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé thanesunonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-fr oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-frphé néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).

Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropion ique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.

Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur
NMDA.

Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit péri natale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales.

Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes ettou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll.,
Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll.,
Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J.

Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J.

Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111(1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)).Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.

Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, I'hyperprolinémie, I'hydroxybutirique-aminoacidurie, I'en céphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.

L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été dé- terminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll.,
Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon
KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1 mu. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 zM.

L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur
NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992).

Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4 C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 mu. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 zM.

Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.

Sont préférés les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-NH2 ou CH-CH(OH)COOH, R1 représente un radical -alk-NH-CO-R5 et R5 représente un radical -NH-alk, leurs énantiomères et diastéréoisomères et leurs sels.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

EXEMPLE 1
Un mélange de 1,76 g de 1 0-hydrnxyimino-(3-méthyluréido)méthyl- 5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazin-4-one, 50 ml d'acide trifluoroacé- tique, 30 ml d'acide acétique et 0,2 g de palladium sur charbon à 10% est mis sous atmosphère d'hydrogène à une température de 40 C et à une pression de 1,5 bar pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml d'éthanol, filtré sur verre fritté, lavé par 2x30 ml d'éthanol, puis 2x30 ml d'éther éthylique et séché sous vide à 60 C pendant 18 heures.La poudre blanche ainsi obtenue est mise en solution dans 10 ml d'acide acétique et 2 ml d'acide chlorhydrique 12N. Après une heure d'agitation à une tempéra- ture voisine de 20 C, le milieu réactionnel est concentré, repris par 50 ml d'éther isopropylique et laissé sous agitation pendant 18 heures. La suspension est filtrée, lavée par 2x30 ml d'éther éthylique et séchée sous pression réduite pendant 4 heures à 60 C.On obtient ainsi 0,41 g de dichlorhydrate de (1 0-RS)- 1 O-amino-9- (3-méthyluréido) m8thyl-5H,1 OH-imidazoEl ,2-a]indé no[1,2-e]pyrazin-4-one sous forme de poudre blanche fondant au-dessus de 260 C (Analyse C16H18Cl2N6O2, 1,36 H2O: % cal-culé C : 48,38, H : 4,57,
Cl : 17,85, N : 21,15, O : 8,05. % trouvé C : 48,4, H : 4,3, Cl: 17,6, N : 20,5).

La 1 O-hydroxyimino-9-(3-méthyluréido)méthyl-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indé no[1 ,2-e]pyrazin-4-one peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 1,6 g de 9-(3-méthyluréido)méthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indé no[1 ,2-e]pyrazin4-one dans 60 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,4 g d'hydrure de sodium à 80% en maintenant le milieu réactionnel à une température voisine de 20 C. Après 30 minutes d'agitation à cette température, 0,7 ml de nitrite d'isoamyle est ajouté et l'agitation est poursuivie pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est amené à un pH voisin de 2 par ajout de 5,5 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis versé sur 250 ml d'eau et la suspension est filtrée sur verre fritté. Le gel ainsi obtenu est lavé par 3x30 ml d'eau et agité en présence de 250 ml d'acétone pendant 30 minutes. La suspension obtenue est filtrée, lavée à l'acétone, puis séchée sous pression réduite pendant 3 heures à 60 C. On obtient ainsi 2 g de 10-hydroxyimino-9-(3-méthyluréido)méthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazin-4-one (mélange des isomères Z et E) sous forme de solide orange dont le point de fusion est supérieur à 260 C [Rf = 0,23; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant: chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes)].

La 9-(3-méthyluréido)méthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazin-4one peut être synthétisée de la façon suivante : un mélange de 17,1 g de chlorhydrate de 9-aminométhyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazin 4-one, 25,2 g de 4nitrophényl-N-méthylcarbamate et 16 ml de triéthylamine dans 800 ml de diméthylformamide est agité pendant 60 heures à une température voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est filtré et le solide est lavé par 2x100 ml de diméthylformamide, 2x100 ml d'eau distillée, 2x100 ml de méthyltertbutyléther et séché sous pression réduite à 60 C pendant 20 heures.On obtient ainsi 16,6 g de 9-(3-méthyluréido)méthyl-5H,10H-imidazo[1,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-4-one sous forme d'un solide gris dont le point de fusion est supérieur à 260 C. [Rf = 0,37; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant: chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes)].

Le 4nitrophényl-N-méthylcarbamate peut être préparé comme décrit par T.

KONAKAHARA et coll., Synthesis, 103 (1993).

La 9-aminométhyl-5H , 1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-4-one peut être synthétisée de la manière suivante: une solution de 25,3 g de 9-phtali midométhyl-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2.e]pyrazin-4-one, 800 ml d'éthanol, 250 ml d'eau distillée et 28 ml d'hydrate d'hydrazine est portée au reflux pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à une température voisine de 30 C, puis la suspension est filtrée sur verre fritté et lavée par 2x250 ml d'eau et 2x250 ml d'éthanol. Le solide ainsi obtenu est agité dans 300 ml d'acide chlorhydrique 2N pendant 2 heures à une température voisine de 20 C.La suspension ainsi obtenue est filtrée et le solide rincé avec 3x100 ml d'eau et 3x100 ml d'acétone. Le produit est repris par 300 ml de diméthylformamide, agité 45 minutes à 90 C et la suspension est filtrée à une température voisine de 20 C, lavée par 2x100 ml de diméthylformamide et 2x100 ml de méthyltertbutyléther. Le solide ainsi obtenu est séché sous pression réduite à 60 C pendant 20 heures.On obtient ainsi 14 g de chlorhydrate de 9-aminométhyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazin-4-one sous forme d'un solide gris dont le point de fusion est supérieur à 260 C [Rf = 0,23; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant: chloroforme- méthanol-ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes)].

La 9-phtalimidométhyl-5H,1 OH-imidazoEl ,2-a]indBnoEl ,2-e]pyrazin-4-one peut être obtenue de la façon suivante: un mélange de 33,8 g de 1-(4-phtalimi- dométhyl-1-oxo-indan-2-yl)imidazole-2-carboxylate d'éthyle, 1,4 litre d'acide acétique et 300 g d'acétate d'ammonium est porté à reflux pendant 75 minutes. Après refroidissement à une température comprise entre 10 et 15"C, le milieu réactionnel est versé sur 1,5 litre d'eau et agité pendant une heure. Le précipité ainsi obtenu est filtré sur verre fritté, rincé par 3x300 ml d'eau, puis séché à l'étuve sous pression réduite à 60 C pendant 18 heures.On obtient ainsi 25,3 g de 9-phtalimidométhyl-5H,1 OH-imidazdl ,2-a]indBnoEl ,2-e]pyra- zin-4One sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260 C [Rf = 0,23; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant : dichlorométhane méthanol-ammoniaque à 28% (40/5/0,5 en volumes)].

Le 1 -(4-phtalimidométhyl-1 -oxoindan-2-yl)imidazole-2arboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante: une solution de 9,7 g d'imidazole-2- carboxylate d'éthyle dans 400 ml d'acétone est additionnée de 45,8 g de carbonate de potassium. Cette suspension est portée au reflux pendant 15 minutes, puis est ajoutée une solution de 25,6 g de 2-bromo-4-phtalimi dométhylindan-1 -one dans 350 ml d'acétone. Après 4 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20 C et filtré sur verre fritté. Le filtrat est évaporé et on obtient 27,8 g d'un solide jaune vert.La purification par chromatographie flash sur colonne de silice (éluant: dichlorométhane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes)) de 5 g de ce solide conduit à 2,1 g de 1-(4-phtalimidométhyl-1-oxo-indan-2-yl)imidazole-2- carboxylate d'éthyle sous forme de solide beige fondant à 202"C.

L'imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé comme décrit dans le brevet US 3600399.

La 2-bromo-4-phtalimidométhylindan-1 -one peut être synthétisée de la façon suivante : une solution de 23,7 g de 4-phtalimidométhylindan-1 -one dans 160 ml d'acide acétique est additionnée de 0,1 ml d'acide bromhydrique (47%), puis maintenue à une température inférieure à 18 C. On ajoute alors une solution de 4,2 ml de brome dans 40 ml d'acide acétique goutte à goutte et durant une heure 15 minutes.Après 20 heures à une température voisine de 22"C, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritté et le résidu solide ainsi obtenu est rincé par 2x150 ml d'eau, 2x150 ml de méthyltertbutyléther, puis séché sous pression réduite pendant 4 heures à 60 C. On obtient ainsi 25,6 g de 2-bromo-4-phtalimidométhylindan-1-one sous forme de solide blanc fondant à 175 C.

La 4phtalimidométhylindan-1-one peut être préparée de la façon suivante: à une solution de 19,1 ml de chlorure de thionyle et 160 ml de dichlorométhane sont additionnés 40,6 g d'acide 3-[2-(phtalimidométhyl)phényl]propanoïque.

Après avoir ajouté 10 ml de diméthylformamide, le milieu réactionnel est porté à 35 C pendant 4 heures. L'évaporation du milieu conduit à une poudre jaune ocre. Cette poudre est solubilisée dans 250 ml de 1 ,2-dichloroéthane, puis est additionnée goutte à goutte à 0 C sous atmosphère d'argon à une solution de 52,4 g de chlorure d'aluminium et de 400 ml de 1,2-dichloroé thane. Après 18 heures de réaction à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est versé sur 500 g de glace. La solution est ensuite neutralisée par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, puis le mélange est extrait par 2x300 ml de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont lavées par 2x300 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu solide ainsi obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (éluant : dichlorométhanvacétate d'éthyle (97/3 en volumes)). On obtient ainsi 23,7 g de 4phtalimido- méthylindan-1 -one fondant à 198 C.

L'acide 3-[2-(phtalimidométhyl)phényl]propanoïque peut être préparé de la manière suivante une solution de 61 g d'acide 2-(phtalimidométhyl)cinnamique dans 500 ml de diméthyliformamide est additionnée de 59 de palladium sur charbon à 10%, et placée sous hydrogène à une pression voisine de 1,7 bar et à une température voisine de 20 C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile ainsi obtenue est reprise par 300 ml d'éther éthylique et le précipité formé est filtré, lavé par 2x300 ml d'éther éthylique et séché sous pression réduite à une température voisine de 20"C.

On obtient ainsi 40,6 g d'acide 3-[2-(phtalimidométhyl)phényl]propanolque sous forme de solide blanc fondant à 185 C.

L'acide 2-(phtalimidométhyl)cinnamique peut être obtenu de la manière suivante : dans un ballon sous atmosphère d'azote sont introduits successivement 79 g de 1 -bromo-2-(phtalimidométhyl)benzène, 180 ml de tributylamine, 3 g de tri-o-tolylphosphine, 0,56 g d'acétate de palladium, puis 21,4 ml d'acide acrylique. Le mélange est chauffé 2 heures et 30 minutes à 105"C.

Après retour à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est décanté et la phase supérieure éliminée. La phase inférieure est reprise par 500 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux (12N). Le précipité gris ainsi obtenu est filtré sur verre fritté et lavé par 3x500 ml d'eau. Le solide obtenu est additionné de 250 ml de diméthylformamide et de 2 g de noir animal. La suspension est chauffée 15 minutes à 80"C, filtrée sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est lavé par 2x200 ml d'éther éthylique et séché sous pression réduite à 60 C pendant 4 heures.

On obtient ainsi 61 g d'acide 2-(phtalimidométhyl)cinnamique sous forme de solide blanc fondant à 230 C.

Le 1 -bromo-2-(phtalimidométhyl)benzène peut être obtenu de la façon suivante : une solution de 150 g de bromure de 2-bromobenzyle dans 1,2 litre de diméthylformamide, additionnée de 155,5 g de phtalimidate de potassium, est chauffée 5 heures à 60"C, puis laissée sous agitation à une température voisine de 20 C pendant 60 heures. Le milieu réactionnel est porté à nouveau à 60 C pendant 8 heures et on ajoute 11,1 g de phtalimidate de potassium. Après 2 heures à 60"C, le mélange réactionnel est ramené à une température voisine de 20"C, filtré sur verre fritté et le filtrat est évaporé. Le résidu est repris par 200 ml d'éther éthylique, filtré et le filtrat est évaporé. Ce nouveau résidu est repris par 200 ml de méthanol.On isole par filtration 128,5 g de 1 -bromo-2-(phtalimidométhyl)benzène sous forme de solide blanc fondant à 172 C.

EXEMPLE 2
A une solution de 4,02 g de 9-(3-méthyluréido)méthyl-5H,1 OH-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-4-one et de 1,8 g d'acide glyoxylique monohydrate dans 140 ml de diméthylsulfoxyde sont additionnés lentement 2,25 g d'hydrure de sodium à 80%. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20 C. On ajoute ensuite 15 ml d'acide acétique et le milieu est porté à 80 C pendant une heure. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le milieu est versé sur 1,3 litre d'acétone et agité pendant 30 minutes. La suspension est filtrée, puis reprise avec 160 ml d'eau et acidifiée à un pH voisin de 1 avec 18 ml d'acide chlorhydrique 4N.

Après 30 minutes d'agitation, le précipité formé est filtré, rincé par 2x200 ml d'eau, puis par 2x200 ml de méthyltertbutyléther et séché sous pression ré duite à 60 C pendant 20 heures. A 120 mg de la poudre ainsi obtenue sont ajoutés 3 ml d'eau et 3 ml de soude aqueuse 0,1N et la solution résultante est agitée pendant 15 minutes, puis filtrée. Le filtrat est concentré, repris par de l'acétone et le solide formé est filtré sur verre fritté et séché sous pression réduite.On obtient ainsi 120 mg du mélange des diastéréoisomères du disel de sodium de 10-(1-carboxy-1-hydroxyméthyl)-9-(3-méthyluréido)méthyl- 5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-one sous forme de poudre ocre dont le point de fusion est supérieur à 260 C (Analyse C18H15N5Na2O5:,% calculé C: 50,59, H : 3,54, N : 16,39, Na 10,76, O 18,76, % trouvé C:50,6, H :3,1, N:16,4).

Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vemis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau,
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulière ment utiles pour le traitement eVou la prévention des conditions qui requise rent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PAR
KINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes etlou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, des traumatismes liés à le dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, de l'encéphalo pathie hépatique, en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos.Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptomes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés ainsi que pour le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, I'encéphalopathie de
WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie,
I'hydroxybutirique-aminoacidurie, I'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention:
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I) .............. 50 mg
- Cellulose ... .. ... 18 mg
- Lactose...................... ..................................... 55 mg
- Silice colloïdale..................... ........... .............. 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique................. ................. 10 mg
- Talc..................... ................................... 10 mg
- Stéarate de magnésium .............. .......... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (I) ........................................... 50 mg - Lactose
- Cellulose.............. .................................. 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique.............................. 22 mg
- Talc......................... ............................ 10 mg
- Stéarate de magnésium...................................... 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Composé de formule (l)..... .............................. 10 mg
- Acide benzoïque...... ... .. ............................. 80 mg
- Alcool benzylique .. . 0,06 ml
-Benzoatedesodium 8Omg
- Ethanol à 95 %.............................................. 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium......................................... 24 mg
- Propylène glycol............................................ 1,6 ml
- Eau............ .....................................q.s.p. 4 ml

Claims (23)

REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: dans laquelle - R représente un radical C=CH-R2, C(R3)R4, CH-NH2, CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-COOalk, - R1 représente un radical -alk-NH2 ou -alk-NH-CO-R5, - R2 représente un radical -COOH, -COOalk, - R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het, - R4 représente un radical -NH2, -NH-alk, -N(alk)-alk', -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH, -NH-CO-alk-COOalk', -alk-COOH, -alk-COOalk', -N H-CO-N H2, -N H-CO-N H-alk, -N H-CO-N H-Ar' ou -N H-CON H-alk-Ar', ou bien R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, ces cycles étant non substitués ou substitués sur l'atome d'azote par un radical alkyle, -COOalk, -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-alk-NH2, -CO-alk-NH-alk', -CO-alk-N (alk')alk", -CO-alk, -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -COHet, -CO-alk-Het, -00-N H2, -CO-N H-alk, -CO-N H-Ar' , -CO-N H-alk-Ar, -alk-COOH, -alk-COOalk', -alk-Ar' ou -alk-Het, -Rs représente un radical -NH2, -NH-alk, -N H-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)-alk', - alk et alk' représentent des radicaux alkyle ou alkyléne, - Ar représente un radical phényle, - Ar' représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -COOH, -COOalk, -alk-NH2, -alk-COOH et -alk-COOalk' - Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N, I'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aIkyle, phényle, phénylalkyle ou atomes d'halogène ou un radical phtalimido. étant entendu que les radicaux et portions alkyle et alkylène contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, les isomères des composés pour lesquels R représente un radical C=CH-R2, les énantiomères et diastéréoisomères des composés pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, CH-NH2, CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-COOalk, et leurs sels.
1. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Het représente un cycle furyle, pyridyle, pyrimidinyle, thiazolinyle, pyrazinyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, imidazolinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolidinyle, azétidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, thiényle, oxazolyle, oxazolinyle, ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux aIkyle, phényle ou phénylalkyle, leurs isomères, énantiomères et diastéréoisomères et leurs sels.
2. 3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-NH2 ou CH-CH(OH)-COOH, R1 représente un radical -alk-NH-CO-Rs et R5 représente un radical -NH-alk, leurs isomères, énantiomères et diastéréoisomères et leurs sels.
3. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=CH-R2 caractérisé en ce que l'on déshydrate un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)COOalk et éventuellement hydrolyse l'ester, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
4. 5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-CH(OH)COOH ou

   CH-CH(OH)COOalk caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule:

   

   dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un dérivé OHC-COORa pour lequel Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
5. 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-NH2 caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule:

   

   dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
6. 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-NH2 caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé de formule:

   

   dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1 et alk représente un radical aIkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
7. 8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule:

   

   dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1 et alk représente un radical alkyle sur un halogénure Hal-R3 pour lequel Hal représente un atome d'halogène et R3 a les mêmes significations que dans la revendication 1, puis hydrolyse pour libérer la fonction amino, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
8. 9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -alk-COOH ou -alk-COOalk' caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:

   

   dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un halogénure Hal-alk-COOalk' pour lequel Hal représente un atome d'halogène, alk et alk' ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et éventuellement hydrolyse l'ester, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
9. 10 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -N H-alk, -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH ou -NH-CO-alk-COOalk' caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 sur un halogènure Hal-Re pour lequel Hal représente un atome d'halogène et Re représente un radical alkyle, -CO-alk, -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het, -CO-alk-Het ou -CO-alk-COOalk', alk, alk', Ar', Het ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, et éventuellement hydrolyse l'ester, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

   1 1 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -N H-CO-N H2, -N H-CO-N H-alk, -NH-CO-NH-Ar' ou -N H-CO-N H-alk-Ar' caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 sur un dérivé O=C=N-Rf pour lequel Rf représente un radical triméthylsilyle, aikyle, -Ar' ou -alk-Ar', alk et Ar' ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, puis pour les composés pour lesquels R4 représente un radical -NH-CONH2 on hydrolyse le dérivé silylé, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
10. 12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -N(alk)-alk' caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH-alk sur un halogènure Hal-alk' pour lequel Hal représente un atome d'halogène et alk' représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
11. 13 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel

    R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle 2-pyrrolidine, 2-pipéridine ou 2-azacycloheptane caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-NH2 dont le NH2 est protégé par un groupe protecteur sur un dérivé Hal-(CH2)p-Hal' pour lequel Hal et Hal' sont identiques ou différents et représentent des atomes d'halogène et p est égal à 3, 4 ou 5, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
12. 14 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel

    R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle 3-pyrrolidine caractérisé en ce que l'on condense la N-n-butoxyméthyl-N triméthylsilylméthyl-benzylamine sur un dérivé de formule:

    

    dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1, suivie d'une débenzylation du NH, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
13. 15 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel

    R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle 4-pipéridine caractérisé en ce que l'on fait réagir le N,N-bis(2-chloroéthyl)p- toluènesulfonamide sur un dérivé de formule:

    

    dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1, et hydrolyse la fonction sulfonamido, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
14. 16 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel

    R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (1 C) caractérisé en ce que l'on fait réagir le formaldéhyde et l'acide formique sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
15. 17 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel

    R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-NH2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé de formule:

    

    dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle puis déprotège l'amino, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
16. 18 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel

    R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (2-6C), -COOalk, -alk-Het, -alk-Ar', -CO-alk, -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -COHet ou -CO-alk-Het caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2ou 3-pyrrolidine,
17. 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un halogénure

    Hal-Rg dans lequel Hal représente un atome d'halogène et Rg représente un radical alkyle (2-6C), -COOalk, -alk-Het, -alk-Ar', -CO-alk, -COalk-COOalk', -CO-Ar', -COalk-Ar', -CO-Het ou -CO-alk-Het, alk, alk', Het et Ar' ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 et éventuellement hydrolyse l'ester, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
18. 19 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel

    R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-NH2, -CONH-alk, -CON H-Ar' ou -CO-NH-alk-Ar' caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel

    R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé

    O=C=N-Rh pour lequel Rh représente un radical alkyle, -Ar', -alk-Ar' ou triméthylsilyle, alk et Ar' ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, puis, pour le dérivé silylé, on hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
19. 20 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel

    R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-alk, -CO-Het ou -CO-alk-Het caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé HOOC-Ri dans lequel Ri représente un radical -alk-COOalk', -Ar', -alk-Ar', -Het, -alk-Het ou aIkyle, alk, alk', Het et Ar' ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 et éventuellement hydrolyse l'ester, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
20. 21 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel

    R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOH dans lequel alk représente un radical alkyle (1 à 3 atomes de carbone) en chaîne droite, -CHz-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2- caractérisé en ce que l'on fait réagir un anhydride de formule::

    

    dans laquelle A représente un radical alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2- sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical

    C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
21. 22 - Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-NH-alk' ou -CO-alk-N(alk')alk" caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé Hal-CO-alk-NH-alk' ou Hal-COalk-N(alk')alk" dans lequel Hal représente un atome d'halogène, alk, alk' et alk" ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
22. 23 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical -alk-NH-CO-R5 pour lequel R5 représente un radical -NH-alk, -N H-Ar,' -NHcycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)alk' caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical -alk-NH2 sur un dérivé de formule:

    

    dans laquelle Rj représente un radical -NH-alk, -N H-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)alk', alk, Ar' et alk' ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
23. 24 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé.