FR2734823A1 - Optically active di:phosphine(s) prepd. from the racemic mixt. - Google Patents
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Abstract
Description
NOUVEAUX COMPLEXES METALLIQUES OPTIQUEMENT ACTIFS ET LEUR
UTILISATION EN CATALYSE ASYMETRIQUE
La présente invention a pour objet de nouveaux complexes métalliques optiquement actifs et leur utilisation comme catalyseurs d'hydrogénation asymétrique.NEW OPTICALLY ACTIVE METAL COMPLEXES AND THEIR
USE IN ASYMMETRIC CATALYSIS
The present invention relates to novel optically active metal complexes and their use as asymmetric hydrogenation catalysts.
Dans la demande de brevet français n"94/15757, on a décrit de nouvelles diphosphines optiquement actives de bis-[1 -phospha-2,3-d iphényl-4,5- diméthylnorbornadiène] répondant aux formules suivantes:
Les nouvelles phosphines sont obtenues selon un procédé de dédoublement du mélange racémique de bis-[l -phospha-2,3-diphény1-4,5- diméthylnorbornadiène] qui consiste à le faire réagir avec un complexe de palladium ou de platine comme auxiliaire chiral, dans un solvant organique formant ainsi des complexes diastéréoisomères, puis à dédoubler lesdits complexes optiquement purs. The novel phosphines are obtained by a method of resolving the racemic mixture of bis- [1 -phospha-2,3-diphenyl-4,5-dimethylnorbornadiene] which consists in reacting it with a palladium or platinum complex as a chiral auxiliary. in an organic solvent thus forming diastereoisomeric complexes, and then to split said optically pure complexes.
Le mélange des deux diastéroisomères de départ (d'une part un méso et d'autre part un racémique) peut être obtenu selon l'enseignement décrit par F. The mixture of the two starting diastereomers (on the one hand a meso and on the other hand a racemic one) can be obtained according to the teaching described by F.
Mathey et al, dans Bull. Soc. Chim. Fr. 129. pp.1-8 (1992].Mathey et al, in Bull. Soc. Chim. Fr. 129. pp.1-8 (1992).
Conformément au procédé de l'invention décrit dans FR n"94/15757, on effectue le dédoublement du mélange racémique de bis-[1-phospha-2,3-diphényl- 4,5-diméthylnorbornadiène] en le faisant réagir avec un complexe de palladium ou de platine, comme auxiliaire chiral. According to the process of the invention described in FR No. 94/15757, the racemic mixture of bis- [1-phospha-2,3-diphenyl-4,5-dimethylnorbornadiene] is reacted by reacting it with a complex of palladium or platinum, as a chiral auxiliary.
On peut faire appel à un complexe de palladium. Ce type d'auxiliaire chiral est largement décrit dans la littérature, notamment par Sei Otsuka et al, dans
Joumal of the American Chemical Society X, pp. 4301 (1971).It is possible to use a palladium complex. This type of chiral auxiliary is widely described in the literature, notably by Sei Otsuka et al, in
Joumal of the American Chemical Society X, pp. 4301 (1971).
II répond plus particulièrement à la formule générale:
dans ladite formule:
- M représente le palladium ou le platine,
- R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 10
atomes de carbone,
- R3 et R4 sont différents et au moins l'un des deux représentent un atome
d'hydrogène,
- R ayant la signification donnée pour R1, R2, R3 et R4,
- X représente un atome d'halogène,
- n est un nombre de 0 à 4,
- lorsque n est supérieur à 1, deux groupes R et les 2 atomes successifs du
cycle benzénique peuvent former entre eux, un cycle ayant de 5 à 7 atomes de
carbone.It responds more particularly to the general formula:
in said formula:
M represents palladium or platinum,
- R1, R2, R3 and R4 represent a hydrogen atom or an alkyl group
having 1 to 10 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 10
carbon atoms,
- R3 and R4 are different and at least one of them represents an atom
hydrogen,
R having the meaning given for R1, R2, R3 and R4,
X represents a halogen atom,
n is a number from 0 to 4,
when n is greater than 1, two groups R and the two successive atoms of
benzene ring can form between them, a ring having from 5 to 7 carbon atoms
carbon.
Plus préférentiellement, le complexe mis en oeuvre répond à la formule précitée dans laquelle R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un atome de chlore et n est égal à 0. More preferentially, the complex used corresponds to the above formula in which R 1, R 2, R 3 and R 4 represent a hydrogen atom or a methyl group, X represents a chlorine atom and n is equal to 0.
Lorsque n est égal à 2, deux groupes R forment un cycle benzénique. When n is 2, two R groups form a benzene ring.
Comme exemples plus spécifiques de complexes de palladium convenant à la présente invention obtenus indifféremment à partir de (R)-(+) ou (S)-(-)-N,Ndiméthylphényléthylamine, on peut mentionner:
On peut également faire appel à un complexe de platine et l'on peut se référer plus particulièrement aux travaux de A. C. Cope [Journal of the American
Chemical Society ga, pp. 909 (1968)].A platinum complex can also be used, and more specifically the work of AC Cope [Journal of the American
Chemical Society GA, pp. 909 (1968)].
La quantité de complexe des métaux précités exprimée en métal est généralement de 0,5 à 1 atome de métal par atome de phosphore. The amount of complex of the aforementioned metals expressed as metal is generally from 0.5 to 1 metal atom per phosphorus atom.
On fait appel à un solvant organique qui solubilise tous les réactifs. Le solvant doit être inerte vis-à-vis de la diphosphine. Comme exemples de solvants organiques, on peut citer les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogénés ou pas, notamment, le benzène ou le toluène. An organic solvent is used which solubilizes all the reagents. The solvent must be inert to the diphosphine. Examples of organic solvents that may be mentioned are aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated or not, in particular benzene or toluene.
La concentration de la diphosphine dans le solvant réctionnel est de préférence, entre 0,05 et 1 mole/litre et encore plus particulièrement entre 0,05 et 0,2 mole/litre. The concentration of the diphosphine in the rectional solvent is preferably between 0.05 and 1 mole / liter and even more particularly between 0.05 and 0.2 mole / liter.
La séparation est avantageusement conduite à température ambiante généralement comprise entre 1 50C et 250C. The separation is advantageously carried out at ambient temperature generally between 150 ° C. and 250 ° C.
Elle a lieu de préférence sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote. It preferably takes place under a controlled atmosphere of inert gases. It is possible to establish an atmosphere of rare gases, preferably argon, but it is more economical to use nitrogen.
On obtient un mélange de complexes de palladium ou platine et de diphosphine correspondant à chaque énantiomère. A mixture of palladium or platinum complexes and of diphosphine corresponding to each enantiomer is obtained.
Dans une étape suivante, on récupère les deux énantiomères purs. In a next step, the two pure enantiomers are recovered.
On concentre par évaporation le solvant puis on effectue la séparation d'une manière connue [A. Bertheillier - Dunod Paris (1972)] par chromatographie liquide sur colonne, avec, de préférence un support en silice. The solvent is evaporated off and the separation is carried out in a known manner [A. Bertheillier - Dunod Paris (1972)] by liquid chromatography on a column, preferably with a silica support.
On élue la colonne avec un mélange de solvants appropriés, de préférence, un mélange toluène/acétate d'éthyle comprenant préférentiellement, 80 % en volume de toluène et 20 % en volume d'acétate d'éthyle. The column is eluted with a mixture of suitable solvents, preferably a toluene / ethyl acetate mixture preferably comprising 80% by volume of toluene and 20% by volume of ethyl acetate.
On récupère les deux énantiomères isolés, purs, sous forme de deux complexes diastéréoisomères et l'on obtient les deux énantiomères des diphosphines purs en effectuant la décomplexation. The two isolated, pure enantiomers are recovered in the form of two diastereoisomeric complexes and the two enantiomers of the pure diphosphines are obtained by carrying out the decomplexation.
A cet effet, on utilise notamment un sel de l'acide cyanhydrique, de préférence, un sel alcalin et encore plus préférentiellement le sodium : ledit sel étant mis en solution dans le minimum d'eau nécessaire. For this purpose, use is made in particular of a salt of hydrocyanic acid, preferably an alkaline salt and even more preferably sodium: said salt being dissolved in the minimum amount of water required.
On solubilise les complexes dans un solvant organique tel que, par exemple, le dichlorométhane, puis l'on introduit sous agitation, le sel de l'acide cyanhydrique mis en oeuvre généralement en excès représentant de 2 à 5 moles par atome de métal. The complexes are solubilized in an organic solvent such as, for example, dichloromethane, and then, with stirring, the generally used hydrocyanic acid salt is introduced in excess representing from 2 to 5 moles per metal atom.
L'opération est également conduite sous atmosphère contrôlée et à température ambiante. The operation is also conducted under a controlled atmosphere and at room temperature.
On récupère l'énantiomère dans la phase organique qui est séparée, lavée à l'eau et séchée, par exemple sur sulfate de sodium. The enantiomer is recovered in the organic phase which is separated, washed with water and dried, for example on sodium sulphate.
On obtient les deux énantiomères du bis-[1 -phospha-2,3-diphényl-4,5- diméthylnorbornadiène], isolés purs répondant aux formules [(S,S) (+)] et [(R,R) (-)] précitées. The two enantiomers of pure bis- [1 -phospha-2,3-diphenyl-4,5-dimethylnorbornadiene] are obtained with the formulas [(S, S) (+)] and [(R, R) (-) )] above.
II a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, que les nouvelles diphosphines optiquement actives telles que précitées à l'état de complexes métalliques, pouvaient être utilisées comme catalyseurs d'hydrogénation asymétrique. It has now been found, and this is the object of the present invention, that the new optically active diphosphines as mentioned above in the form of metal complexes could be used as asymmetric hydrogenation catalysts.
Les diphosphines optiquement actives de formule (la) ou (lb) servent de ligands dans la formation de complexes avec des métaux de transition. The optically active diphosphines of formula (Ia) or (Ib) serve as ligands in the formation of complexes with transition metals.
Un objet de l'invention est donc de nouveaux complexes comprenant une diphosphine optiquement active et un métal de transition qui sont caractérisés par le fait que le ligand répond à l'une des formules suivantes:
Comme exemples de métaux de transition capables de former des complexes, on peut citer notamment les métaux tels le rhodium, le ruthénium, le rhénium, I'iridium, le cobalt, le nickel. Examples of transition metals capable of forming complexes include metals such as rhodium, ruthenium, rhenium, iridium, cobalt, nickel.
Parmi les métaux précités, le rhodium, le ruthénium et l'iridium sont préférés. Of the above metals, rhodium, ruthenium and iridium are preferred.
Des exemples spécifiques desdits complexes de la présente invention sont donnés ci-après, sans caractère limitatif. Specific examples of said complexes of the present invention are given below, without limitation.
Dans lesdites formules, (P*P) représente la diphosphine de formule (la) ou (1 b). In said formulas, (P * P) represents the diphosphine of formula (Ia) or (1b).
Les complexes de rhodium et d'iridium peuvent être représentés par les formules suivantes:
[M L2(P*P)] Y (lla)
[M L2(P*P] Y (lob) dans lesdites formules:
- (P*P) représente dans la formule (lla) la diphosphine de formule (la) et dans
la formule (lob) la diphosphine de formule (lb),
- M représente le rhodium ou l'iridium,
- Y représente un anion,
- L représente une oléfine ayant de 2 à 12 atomes de carbone et deux ligands
L peuvent être liés entre eux pour former une chaîne hydrocarbonée
polyinsaturée, linéaire ou cyclique.The rhodium and iridium complexes can be represented by the following formulas:
[M L2 (P * P)] Y (Ila)
[M L2 (P * P) Y (lob) in said formulas:
- (P * P) represents in the formula (IIa) the diphosphine of formula (Ia) and in
the formula (lob) diphosphine of formula (lb),
M represents rhodium or iridium,
Y represents an anion,
L represents an olefin having 2 to 12 carbon atoms and two ligands
L can be linked together to form a hydrocarbon chain
polyunsaturated, linear or cyclic.
Les complexes préférés de rhodium ou d'iridium répondent à la formule (lla) ou (lob) dans laquelle:
- L représente le 1,5-cyclooctadiène, le norbornadiène, I'éthylène,
- Y représente de préférence, un anion PF6-, BF4-, SbF6-, BPh4-, Cl04-,
CF3S03-" halogène de préférence, Cl- ou Br-.Preferred rhodium or iridium complexes have the formula (IIa) or (lob) wherein:
L represents 1,5-cyclooctadiene, norbornadiene, ethylene,
Y is preferably an anion PF6-, BF4-, SbF6-, BPh4-, ClO4-,
CF 3 SO 3 - preferably halogen, Cl- or Br-.
D'autres complexes d'iridium peuvent être représentés par les formules:
[Ir L (P*P)] Y (Illa)
[Ir L (P*P] Y (Illb) dans lesdites formules, (P*P), L et Y ayant les significations données pour les formules (lla) et (lob). Other iridium complexes can be represented by the formulas:
[Ir L (P * P)] Y (Illa)
[Ir L (P * P] Y (Illb) in said formulas, (P * P), L and Y having the meanings given for the formulas (lla) and (lob).
Pour ce qui est des complexes de ruthénium, ils répondent préférentiellement aux formules suivantes:
[RuY1 Y2(P*P)] (IVa)
[RuY1Y2(P*P)] (IVb) dans lesdites formules:
-- (P*P) représente dans la formule (IVa) la diphosphine de formule (la) et
dans la formule (IVb) la diphosphine de formule (lb),
- Y1 et Y2, identiques ou différents, représentent de préférence, un atome
d'halogène, plus particulièrement, chlore ou brome ou un anion carboxylate,
préférentiellement, acétate.As for the ruthenium complexes, they preferentially correspond to the following formulas:
[RuY1 Y2 (P * P)] (IVa)
[RuY1Y2 (P * P)] (IVb) in said formulas:
- (P * P) represents in formula (IVa) the diphosphine of formula (Ia) and
in formula (IVb), the diphosphine of formula (Ib),
Y1 and Y2, which are identical or different, preferably represent an atom
halogen, more particularly chlorine or bromine or a carboxylate anion,
preferentially, acetate.
D'autres complexes du ruthénium susceptibles d'être mis en oeuvre dans la procédé de l'invention répondent aux formules ci-après:
[RuY1Ar(P*P)Y2] (IVc)
[RuY1Ar(P*P)Y2] (IVd) dans lesdites formules:
- (P*P) représente dans la formule (IVc) la diphosphine de formule (la) et dans
la formule (IVd) la diphosphine de formule (lb),
- Ar représente le benzène, le méthylisopropylbenzéne,
- Y1 représente un atome d'halogène, de préférence, chlore ou brome,
- Y2 représente un anion de préférence, PF6-, BF4-, SbF6-, BPh4-, ClO4-, CF3S03-. Other ruthenium complexes that can be used in the process of the invention have the following formulas:
[RuY1Ar (P * P) Y2] (IVc)
[RuY1Ar (P * P) Y2] (IVd) in said formulas:
- (P * P) represents in the formula (IVc) the diphosphine of formula (la) and in
the formula (IVd) the diphosphine of formula (Ib),
Ar represents benzene, methylisopropylbenzene,
Y1 represents a halogen atom, preferably chlorine or bromine,
Y 2 represents an anion preferably PF6-, BF4-, SbF6-, BPh4-, ClO4-, CF3SO3-.
Les complexes comprenant la diphosphine précitée et le métal de transition peuvent être préparés selon les procédés connus décrits dans la littérature. The complexes comprising the above-mentioned diphosphine and the transition metal may be prepared according to the known methods described in the literature.
Pour la préparation des complexes de ruthénium, on peut se référer notamment à la publication de J.-P. Genêt [Acros Organics Acta, 1, Nr. 1, pp. 1-8 (1994)] et pour les autres complexes, à l'article de Schrock R. et Osborn J.A. For the preparation of the ruthenium complexes, reference can be made in particular to the publication of J.-P. Genet [Acros Organics Acta, 1, No. 1, pp. 1-8 (1994)] and for the other complexes, in the article by Schrock R. and Osborn J.A.
[Journal of the American Chemical Society, 93, pp. 2397 (1971)].[Journal of the American Chemical Society, 93, pp. 2397 (1971)].
Ils peuvent être préparés en particulier par réaction de la diphosphine de formule (la) ou (lb) avec le composé de métal de transition, dans un solvant organique approprié. They can be prepared in particular by reacting the diphosphine of formula (Ia) or (Ib) with the transition metal compound in a suitable organic solvent.
La réaction est conduite à une température comprise entre la température ambiante (de 15 à 25"C) et la température de reflux du solvant réactionnel. The reaction is conducted at a temperature between room temperature (15 to 25 ° C) and the reflux temperature of the reaction solvent.
Comme exemples de solvants organiques, on peut mentionner entre autres, les hydrocarbures aliphatiques, halogénés ou non et plus particulièrement,
I'hexane, I'heptane, I'isooctane, le décane, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ; des solvants de type éther ou acétone et notamment le diéthyléther, le tétrahydrofurane, I'acétone, la méthyléthylcétone ; les solvants de type alcool, de préférence, le méthanol ou l'éthanol. As examples of organic solvents, mention may be made, inter alia, of aliphatic hydrocarbons, halogenated or not, and more particularly
Hexane, heptane, isooctane, decane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform; ether or acetone type solvents and especially diethyl ether, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone; alcohol type solvents, preferably methanol or ethanol.
Les complexes métalliques selon l'invention, sont utilisés dans des réactions d'hydrogénation asymétrique de substrats précisés ci-après. The metal complexes according to the invention are used in asymmetric hydrogenation reactions of substrates specified below.
Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation d'un acide carboxylique ou dérivé optiquement actif, procédé qui est caractérisé par le fait que l'on effectue l'hydrogénation asymétrique d'un acide carboxylique a,p-insaturé ou de ses dérivés et qui répond plus particulièrement à la formule (V):
dans ladite formule (V): - R1, R2, R3 et R4, représentent un atome d'hydrogène, un groupe fonctionnel ou n'importe quel groupe hydrocarboné, dans la mesure où::
Si R1 et R2, sont identiques et si R3 est égal à - CH2 - R'3, (R'3, ayant la
même signification que R1, R2, R3 ou R4) alors R1 et R2 doivent être
différents de R'3,
.si R3 représente un atome d'hydrogène et si R1 et R2, ne sont des atomes
d'hydrogène mais des groupes hydrocarbonés, alors R1 doit être différent
de R2,
au moins l'un des radicaux R1, R2, R3 doit être différent d'un atome
d'hydrogène, - I'un des groupes R1, R2 et R3 pouvant représenter un groupe fonctionnel.Another object of the present invention is to provide a process for preparing a carboxylic acid or optically active derivative, which process is characterized in that the asymmetric hydrogenation of an α, β-unsaturated carboxylic acid is carried out. or derivatives thereof and which more particularly corresponds to formula (V):
in said formula (V): - R1, R2, R3 and R4 represent a hydrogen atom, a functional group or any hydrocarbon group, insofar as ::
If R1 and R2, are identical and R3 is - CH2 - R'3, (R'3, having the
same meaning as R1, R2, R3 or R4) then R1 and R2 must be
different from R'3,
.si R3 represents a hydrogen atom and if R1 and R2, are not atoms
of hydrogen but hydrocarbon groups, then R1 must be different
from R2,
at least one of the radicals R1, R2, R3 must be different from an atom
hydrogen, one of the groups R1, R2 and R3 may represent a functional group.
Les radicaux R1 à R4 identiques ou différents représentent un radical hydrocarboné éventuellement substitué ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un radical aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié un radical carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique. The radicals R1 to R4, which may be identical or different, represent an optionally substituted hydrocarbon radical having from 1 to 20 carbon atoms, which may be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic radical, a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic radical. ; a saturated or unsaturated aliphatic radical, linear or branched, carrying a cyclic substituent.
Dans la formule générale (V), R1 à R4, identiques ou différents peuvent prendre diverses significations. Différents exemples sont donnés ci-après mais ils ne sont en aucun cas limitatif. In the general formula (V), R1 to R4, the same or different can have various meanings. Different examples are given below but they are in no way limiting.
Ainsi, les radicaux R1 à R4 représentent préférentiellement un radical hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (V'):
dans ladite formule (V'):
- n est un nombre entier de O à 5, de préférence de O à 3,
- Q représente Ro, I'un des groupes ou fonctions suivantes: :
un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de
préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle,
isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
un radical alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone,
de préférence, de 2 à 4 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle,
un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de
préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les radicaux méthoxy,
éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,
. un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone,
. un radical de formule::
-R5-OH
-R5-COOR7
-R5-CHO -R5-NO2
-R5-CN
-R5-(N R7)2
-R5-CO-(N R7)2
-R5-SH
-R5-X
-R5-CF3 dans lesdites formules, R5 représente un lien valentiel ou un radical hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, isopropylidène ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; X symbolise un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, de brome ou de fluor.Thus, the radicals R 1 to R 4 preferably represent an aromatic hydrocarbon radical, and in particular a benzene radical corresponding to the general formula (V '):
in said formula (V '):
n is an integer of from 0 to 5, preferably from 0 to 3,
- Q represents Ro, one of the following groups or functions:
a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms,
preferably from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl,
isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
a linear or branched alkenyl radical having from 2 to 6 carbon atoms,
preferably from 2 to 4 carbon atoms, such as vinyl, allyl,
a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms,
preferably from 1 to 4 carbon atoms such as methoxy radicals,
ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,
. an acyl group having 2 to 6 carbon atoms,
. a radical of formula ::
-R5-OH
-R 5 COOR 7
-R5-CHO -R5-NO2
-R5-CN
-R5- (N R7) 2
-R5-CO- (N R7) 2
-R5-SH
-R 5 X
-R5-CF3 in said formulas, R5 represents a valency bond or a divalent hydrocarbon radical, linear or branched, saturated or unsaturated, having from 1 to 6 carbon atoms such as, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, isopropylidene ; R7 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms; X symbolizes a halogen atom, preferably a chlorine, bromine or fluorine atom.
- O représente Rn, I'un des radicaux plus complexes suivants:
dans lequel:
- m est un nombre entier de O à 5, de préférence de O à 3,
Rg ayant la signification donnée précédemment,
. R6 représente un lien valentiel ; un groupe hydrocarboné divalent,
linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de
carbone tel que par exemple, méthylène, éthylène, propylène,
isopropylène, isopropylidène ou l'un des groupes suivants dénommés
Z:
-O-; -CO-;COO-; -N R7- ; -CO-NR7-; -S-; -SO2- ; -NRtCO-;
dans lesdites formules R7 représente un atome d'hydrogène, un
groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de
préférence, un radical méthyle ou éthyle.O represents Rn, one of the following more complex radicals:
in which:
m is an integer of from 0 to 5, preferably from 0 to 3,
Rg having the meaning given above,
. R6 represents a valency bond; a divalent hydrocarbon group,
linear or branched, saturated or unsaturated having from 1 to 6 carbon atoms
carbon such as, for example, methylene, ethylene, propylene,
isopropylene, isopropylidene or any of the following denominations
Z:
O-; -CO-; -COO-; -N R7-; -CO-NR7-; -S-; -SO2-; -NRtCO-;
in said formulas R7 represents a hydrogen atom, a
linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
preferably a methyl or ethyl radical.
Lorsque n est supérieur à 1, les radicaux Q peuvent être identiques ou différents et 2 atomes de carbone successifs du cycle benzénique peuvent être reliés entre eux par un pont cétalique tels que les radicaux méthylène dioxy ou éthylène dioxy extranucléaires. When n is greater than 1, the radicals Q may be identical or different and 2 successive carbon atoms of the benzene ring may be linked together by a ketal bridge such as methylene radicals dioxy or ethylene dioxy extranuclear.
De préférence, n est égal à 0, 1, 2 ou 3. Preferably, n is 0, 1, 2 or 3.
Parmi tous les radicaux R1 à R4 précités, on met en oeuvre tout préférentiellement dans le procédé de l'invention, les acides carboxyliques ou dérivés répondant à la formule générale (V) dans laquelle R1 à R4 représentent un radical aromatique répondant à la formule générale (V') dans laquelle: - n est égal à 0, 1,2ou3,
- Q représente l'un des groupes ou fonctions suivantes::
un atome d'hydrogène,
un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
.un groupe benzoyle,
. un groupe -OH,
. un groupe -CHO,
un groupe NH2,
. un groupe NO2,
.un radical phényle,
. un atome d'halogène, . un groupe CF3. Among all the radicals R 1 to R 4 mentioned above, the carboxylic acids or derivatives corresponding to the general formula (V) in which R 1 to R 4 represent an aromatic radical corresponding to the general formula, are preferably used in the process of the invention. (V ') in which: n is equal to 0, 1.2 or 3,
- Q represents one of the following groups or functions ::
a hydrogen atom,
a linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms,
a linear or branched alkoxy radical having from 1 to 4 carbon atoms,
a benzoyl group,
. a group -OH,
. a group -CHO,
an NH2 group,
. an NO2 group,
a phenyl radical,
. a halogen atom, a CF3 group.
Encore plus préférentiellement, on choisit les composés de formule (V) dans laquelle les radicaux Q identiques ou différents sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthoxy, un groupe benzoyle, un groupe NO2. Even more preferentially, the compounds of formula (V) in which the radicals Q which are identical or different are chosen from a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, a methoxy radical, a benzoyl group and a group are chosen. NO2.
Comme exemples de radicaux R1 à R4 répondant à la formule (V), on peut mentionner plus précisément les radicaux phényle, tolyle ou xylyle, 1méthoxyphényle, 2-nitrophényle et les radicaux biphényle, 1,1'méthylènebiphényle, 1,1'-isopropylidènebiphényle, 1,1 '-carboxybiphényle, 1,1'oxybiphényle, 1,1 '-iminobiphényle : lesdits radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs radicaux Q tels que prédéfini. As examples of radicals R 1 to R 4 corresponding to formula (V), phenyl, tolyl or xylyl, methoxyphenyl, 2-nitrophenyl and biphenyl, 1,1'-ethylenebiphenyl, 1,1'-isopropylidenebiphenyl, may be mentioned more specifically. , 1,1'-carboxybiphenyl, 1,1'-oxybiphenyl, 1,1'-iminobiphenyl: said radicals may be substituted with one or more radicals Q as predefined.
R1 à R4 peuvent également représenter un radical hydrocarboné aromatique polycyclique ; les cycles pouvant former entre eux des systèmes orthocondensés, ortho- et péri-condensés. On peut citer plus particulièrement, un radical naphtalénique ; lesdits cycles pouvant être substitués par 1 à 4 radicaux Ro, de préférence 1 à 3, Ro ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (V'). R1 to R4 may also represent a polycyclic aromatic hydrocarbon radical; the cycles can form between them ortho-condensed, ortho- and peri-condensed systems. There may be mentioned more particularly, a naphthalenic radical; said rings may be substituted with 1 to 4 radicals Ro, preferably 1 to 3, Ro having the meanings stated above for the substituents of the aromatic hydrocarbon radical of general formula (V ').
Dans la formule générale (V) des acides carboxyliques, R1 à R4 peuvent représenter également un radical carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué par 1 à 5 radicaux RoX de préférence 1 à 3, Ro ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (V'). In the general formula (V) of the carboxylic acids, R1 to R4 may also represent a saturated carbocyclic radical or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally having 3 to 7 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms in the ring. cycle; said ring may be substituted with 1 to 5 radicals RoX preferably 1 to 3, Ro having the meanings stated above for the substituents of the aromatic hydrocarbon radical of general formula (V ').
Comme exemples préférés de radicaux R1 à R4, on peut citer les radicaux cyclohexyle ou cyclohexène-yle, éventuellement substitué par des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Preferred examples of radicals R 1 to R 4 include cyclohexyl or cyclohexenyl radicals, optionally substituted by linear or branched alkyl radicals having from 1 to 4 carbon atoms.
Comme mentionné précédemment, R1 à R4 peuvent représenter un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. As previously mentioned, R1 to R4 may represent an acyclic aliphatic radical, saturated or unsaturated, linear or branched.
Plus précisément, R1 à R4 représentent un radical aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé ou comprenant une à plusieurs insaturations sur la chaîne, généralement, 1 à 3 insaturations qui peuvent être des doubles liaisons simples ou conjuguées ou des triples liaisons. More specifically, R 1 to R 4 represent a linear or branched acyclic aliphatic radical preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated or comprising one to more unsaturations on the chain, generally 1 to 3 unsaturations which may be single or double bonds. conjugates or triple bonds.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement:
- interrompue par l'un des groupes suivants Z: -O-; -CO-; COO-; -N R7- ; -CO-NR7-; -S-; -S02- ; R7-CO-;
dans lesdites formules R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe
alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence,
un radical méthyle ou éthyle,
- et/ou porteuse de l'un des substituants suivants:
-OH, -COOR7, -CHO, -N02, -CN, -N H2, -SH, -X, -CF3, dans ces formules, R7 ayant la signification donnée précédemment.The hydrocarbon chain can be optionally:
- interrupted by one of the following groups Z: -O-; -CO-; COO; -N R7-; -CO-NR7-; -S-; -SO2-; R7-CO-;
in said formulas R7 represents a hydrogen atom, a group
linear or branched alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, preferably
a methyl or ethyl radical,
and / or carrier of one of the following substituents:
-OH, -COOR7, -CHO, -NO2, -CN, -N H2, -SH, -X, -CF3, in these formulas, R7 having the meaning given above.
II est également possible de faire appel à un acide carboxylique ou dérivé de formule (V) dans laquelle R1 à R4 représentent un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié pouvant être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique. It is also possible to use a carboxylic acid or derivative of formula (V) in which R1 to R4 represent a linear or branched, saturated or unsaturated, acyclic aliphatic radical which may optionally carry a cyclic substituent. By ring is meant a carbocyclic or heterocyclic ring, saturated, unsaturated or aromatic.
Le radical aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des groupes Z précités. The acyclic aliphatic radical can be linked to the ring by a valency bond or by one of the aforementioned Z groups.
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs de 1, 2, 3, 4 ou 5 radicaux Ros identiques ou différents, Rg ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (V'). As examples of cyclic substituents, it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic, substituents comprising 6 ring carbon atoms or benzenes, these cyclic substituents being themselves optionally carrying 1, 2, 3, 4 or 5 radicals. Identical or different ros, Rg having the meanings stated above for the substituents of the aromatic hydrocarbon radical of general formula (V ').
Comme exemples de tels radicaux, on peut mentionner, entre autres, le radical benzyle. Examples of such radicals include, among others, the benzyl radical.
Dans la formule générale (V) des acides carboxyliques, R1 à R4 peuvent également représenter un radical hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène; les atomes de carbone de l'hétérocycle pouvant éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des radicaux Ro, Ro ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (V'). In the general formula (V) of the carboxylic acids, R 1 to R 4 may also represent a heterocyclic radical, saturated or unsaturated, in particular containing 5 or 6 atoms in the ring, including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen; the carbon atoms of the heterocycle possibly being substituted, in their entirety or for a part of them only by radicals Ro, Ro having the meanings given above for the substituents of the aromatic hydrocarbon radical of general formula (V ') .
R1 à R4 peuvent aussi représenter un radical hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un radical constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un radical constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes orthoou ortho- et péri-condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des radicaux Ro, Ro ayant les significations énoncées précédemment pour les substituants du radical hydrocarboné aromatique de formule générale (V'). R 1 to R 4 may also represent a polycyclic heterocyclic radical defined as being either a radical consisting of at least 2 aromatic or non-aromatic heterocycles containing at least one heteroatom in each ring and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems or a radical consisting of at least one aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- and peri-condensed orthoou systems; the carbon atoms of said rings may possibly be substituted, in whole or in part only by radicals Ro, Ro having the meanings given above for the substituents of the aromatic hydrocarbon radical of general formula (V ').
A titre d'exemples de groupements R1 à R4 de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les radicaux furyle, pyrrolyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle et les radicaux quinolyle, naphtyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle, indolyle. As examples of heterocyclic groups R 1 to R 4, mention may be made, inter alia, of furyl, pyrrolyl, thienyl, isoxazolyl, furazanyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyranyl radicals, and the quinolyl radicals, naphthyridinyl, benzopyranyl, benzofuranyl, indolyl.
II est également possible que parmi les radicaux R1 à R3, I'un d'entre eux représente un groupement fonctionnel et l'on peut citer notamment, les groupes fonctionnels de type NRgR'g dans lesquels Rg, R'9, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe acyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone de préférence, un groupe acétyle ou benzoyle. It is also possible that among the radicals R1 to R3, one of them represents a functional group and there may be mentioned in particular, the functional groups of NRgR'g type in which Rg, R'9, identical or different. represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group or an acyl group having 2 to 12 carbon atoms, preferably an acetyl or benzoyl group.
Une première classe de substrats auxquels s'appliquent plus préférentiellement le procédé de l'invention sont les acides acryliques substitués précurseurs d'aminoacides. A first class of substrates to which the process of the invention more preferably applies are substituted acrylic acid precursors of amino acids.
Sous le terme acides acryliques substitués, on entend l'ensemble des composés dont la formule dérive de celle de l'acide acrylique et en substituant au plus deux des atomes d'hydrogène portés par les atomes de carbone éthylénique par un groupe hydrocarboné ou par un groupe fonctionnel. By the term "substituted acrylic acids" is meant all the compounds whose formula is derived from that of acrylic acid and substituting at most two of the hydrogen atoms borne by the ethylenic carbon atoms by a hydrocarbon group or by a functional group.
Ils peuvent être svmbolisés par la formule chimique suivante:
dans ladite formule (Va):
- Rg, R'g, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un
groupe alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un
groupe phényle ou un groupe acyle ayant de 2 à 12 atomes de carbone de
préférence, un groupe acétyle ou benzoyle,
- R8 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un
radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle
ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes
de carbone, un radical hétérocyclique ayant de 4 à 7 atomes de carbone.They can be symbolized by the following chemical formula:
in said formula (Va):
- Rg, R'g, identical or different represent a hydrogen atom, a
alkyl group, linear or branched having from 1 to 12 carbon atoms, a
phenyl group or an acyl group having 2 to 12 carbon atoms
preferably an acetyl or benzoyl group,
R8 represents an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a
cycloalkyl radical having 3 to 8 carbon atoms, an arylalkyl radical
having from 6 to 12 carbon atoms, an aryl radical having from 6 to 12 atoms
of carbon, a heterocyclic radical having from 4 to 7 carbon atoms.
Comme exemples plus spécifiques de groupes Rg, on peut mentionner un groupe alkyle tel que méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle ; un groupe cycloalkyle tel que cyclopentyle, cyclohexyle ; un groupe aromatique tel que phényle, naphtyle ou un groupe hétérocyclique tel que furyle, pyrannyle, benzopyrannyle, pyrrolyle, pyridyle, indolyle. As more specific examples of Rg groups, there may be mentioned an alkyl group such as methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl; a cycloalkyl group such as cyclopentyl, cyclohexyl; an aromatic group such as phenyl, naphthyl or a heterocyclic group such as furyl, pyranyl, benzopyranyl, pyrrolyl, pyridyl, indolyl.
Parmi les acides acryliques substitués précurseurs d'acides aminés, on peut citer l'acide N-acétyl a-amino ss-phénylacrylique, L'acide N-benzoyl a-amino fr phénylacrylique, dans lesquels le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle, alcoyloxy ou hydroxy, L'acide N-acétyl aamino frindolylacrylique, L'acide N-benzoyl a-amino frindolylacrylique, L'acide Nacétyl a-amino frisobutyl acrylique. Among the substituted acrylic amino acid precursor acids, mention may be made of N-acetyl-α-amino-phenylacrylic acid, N-benzoyl-α-amino-phenylacrylic acid, in which the phenyl ring is optionally substituted with one or several alkyl, alkyloxy or hydroxy groups, N-acetylamino frindolylacrylic acid, N-benzoyl-α-amino-frindolylacrylic acid, Nacetyl-α-amino-frisobutyl acrylic acid.
L'invention s'applique également, tout à fait bien pour effectuer l'hydrogénation des dérivés de l'acide itaconique et plus spécifiquement aux composés répondant à la formule (Vb):
dans ladite formule (Vb):
- R10, R1 1, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un
groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un
radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical arylalkyle
ayant de 6 à 12 atomes de carbone, un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes
de carbone, un radical hétérocyclique ayant de 4 à 7 atomes de carbone.The invention is also applicable, quite well for carrying out the hydrogenation of the itaconic acid derivatives and more specifically for the compounds corresponding to the formula (Vb):
in said formula (Vb):
- R10, R1 1, identical or different, represent a hydrogen atom, a
linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a
cycloalkyl radical having 3 to 8 carbon atoms, an arylalkyl radical
having from 6 to 12 carbon atoms, an aryl radical having from 6 to 12 atoms
of carbon, a heterocyclic radical having from 4 to 7 carbon atoms.
- R12, R'12, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou
un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.R12, R'12, identical or different, represent a hydrogen atom or
a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Les substrats préférés répondent à la formule (Vb) dans laquelle R10, R11, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R12, R'12, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. The preferred substrates correspond to the formula (Vb) in which R10, R11, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms and R12, R'12, which may be identical or different, represent an atom of hydrogen or a methyl group.
Le procédé de l'invention s'applique tout particulièrement à la préparation des acides arylpropioniques par hydrogénation d'un substrat répondant à la formule (Vc):
dans ladite formule R13 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement porteur d'un substituant ou plusieurs substituants R - R peut représenter Ro, I'un des groupes suivants
- un groupe alkyle ou alcényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de
carbone, de préférence, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4
atomes de carbone,
- un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
de préférence, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes
de carbone,
- un groupe acyloxy linéaire ou ramifié ayant de 2 à 8 atomes de carbone,
de préférence, un groupe acétoxy,
- un groupe acylamido linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de
carbone, de préférence, un groupe acétamido,
- un groupe NO2, - R peut représenter Ro', I'un des groupes plus complexes suivants:
un groupe de formule
dans lequel:
- R6 représente un lien valentiel ; un groupe hydrocarboné divalent,
linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone
tel que par exemple, méthylène, éthylène, propylène, isopropylène,
isopropylidène ou l'un des groupes suivants dénommés Z:
-O-; -CO-; COO-; -NR7 ; -CO-NR7-; -S-; -S02- ;-NR7-CO-; dans lesdites formules R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - Ro ayant la signification donnée précédemment, - m est un nombre entier de O à 4,
Comme exemples spécifiques, on peut citer l'acide 2-(3-benzoylphényl)propionique (Kétoprofène)), I'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique (lbuprofène),
L'acide 2-(5-méthoxynaphtyl)propionique (Naproxène)). The process of the invention is particularly applicable to the preparation of arylpropionic acids by hydrogenation of a substrate corresponding to formula (Vc):
in said formula R13 represents a phenyl or naphthyl group, optionally carrying one or more substituents R - R may represent Ro, one of the following groups
a linear or branched alkyl or alkenyl group having from 1 to 12 atoms
carbon, preferably a linear or branched alkyl group having from 1 to 4
carbon atoms,
a linear or branched alkoxy group having from 1 to 12 carbon atoms,
preferably, a linear or branched alkoxy group having from 1 to 4 atoms
of carbon,
a linear or branched acyloxy group having from 2 to 8 carbon atoms,
preferably, an acetoxy group,
a linear or branched acylamido group having from 1 to 8 carbon atoms
carbon, preferably an acetamido group,
a group NO2, -R can represent Ro ', one of the following more complex groups:
a group of formula
in which:
R6 represents a valency bond; a divalent hydrocarbon group,
linear or branched, saturated or unsaturated having from 1 to 6 carbon atoms
such as, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene,
isopropylidene or one of the following groups referred to as Z:
O-; -CO-; COO; -NR7; -CO-NR7-; -S-; -SO2-; -NR7-CO-; in said formulas R7 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, - Ro having the meaning given above, - m is an integer of 0 to 4,
As specific examples, mention may be made of 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid (ketoprofen), 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid (lbuprofen),
2- (5-methoxynaphthyl) propionic acid (Naproxen)).
L'hydrogénation asymétrique sélective est effectuée en utilisant comme catalyseurs les complexes métalliques de l'invention ligandés par les diphosphines optiquement actives de formule générale (la) ou (lb). The selective asymmetric hydrogenation is carried out using as catalysts the metal complexes of the invention liganded by optically active diphosphines of general formula (Ia) or (Ib).
Quand les complexes de l'invention diphosphine-métal de transition sont utilisés comme catalyseur d'hydrogénation asymétrique des acides carboxyliques insaturés, le produit désiré peut être obtenu avec un rendement optique élevé. When the diphosphine-transition metal invention complexes are used as an asymmetric hydrogenation catalyst for unsaturated carboxylic acids, the desired product can be obtained in high optical yield.
En choisissant l'un des isomères optiques de la diphosphine ayant un pouvoir rotatoire (+) ou (-), et en utilisant un complexe diphosphine-métal de transition comprenant l'isomère choisi, L'acide carboxylique insaturé est hydrogéné en un composé ayant la configuration absolue désirée, avec un rendement optique élevé. By selecting one of the optical isomers of the diphosphine having a (+) or (-) rotational power, and using a diphosphine-transition metal complex comprising the selected isomer, the unsaturated carboxylic acid is hydrogenated to a compound having the absolute configuration desired, with a high optical efficiency.
L'hydrogénation s'effectue généralement à une température comprise entre 20 et 100"C. The hydrogenation is generally carried out at a temperature of between 20 and 100 ° C.
La pression d'hydrogène peut être comprise entre 0,1 et 200 bar, et plus préférentiellement entre 1 et 150 bar. The hydrogen pressure may be between 0.1 and 200 bar, and more preferably between 1 and 150 bar.
Le complexe diphosphine/métal de transition est utilisé de telle manière que le rapport entre le nombre d'atomes de métal présent dans le complexe et le nombre de moles du composé à hydrogéner soit compris entre 0,1 et 0,0001. The diphosphine / transition metal complex is used in such a way that the ratio of the number of metal atoms present in the complex to the number of moles of the compound to be hydrogenated is between 0.1 and 0.0001.
Le procédé d'hydrogénation est mis en oeuvre, de préférence, dans un solvant organique. On fait appel à n'importe quel solvant dans la mesure où il est stable dans les conditions réactionnelles. The hydrogenation process is preferably carried out in an organic solvent. Any solvent is used as long as it is stable under the reaction conditions.
On a recours de préférence, à un solvant organique polaire et plus particulièrement aux solvants suivants:
- les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, le diéthyléth er, le dipropyléther, le diisopropyléther, le dibutyléther, le méthyltertiobutyléther, le ditertiobutyléther, le diméthyléther de l'éthylèneglycol, le diméthyléther du diéthylèneglycol ; le diphényléther, le dibenzyléther, I'anisole, le phénétole, le 1 ,4-dimèthoxybenzène, le vératrole ; le 1 ,4-dioxane, le tétrahydrofurane (THF)
- les alcools mono- ou polyhydroxylés et plus particulièrement, les monoalcools aliphatiques tels que le méthanol, I'éthanol, le propanol, le butanol, le sec-butanol, le tert-butanol, le pentanol, I'hexanol ;; les dialcools aliphatiques tels que l'éthylène glycol, le diéthylène glycol, le propylène glycol ; les alcools cycloaliphatiques tels que le cyclopentanol, le cyclohexanol. It is preferable to use a polar organic solvent and more particularly to the following solvents:
aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ether-oxides and, more particularly, diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, di-tert-butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; diphenyl ether, dibenzyl ether, anisole, phenetole, 1,4-dimethoxybenzene, veratrole; 1,4-dioxane, tetrahydrofuran (THF)
monohydric or polyhydric alcohols and more particularly aliphatic monoalcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, pentanol, hexanol; aliphatic dialcohols such as ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol; cycloaliphatic alcohols such as cyclopentanol, cyclohexanol.
- les cétones aliphatiques telles que l'acétone, la méthyéthylcétone, la diéthylcétone,
- les esters aliphatiques tels que notamment l'acétate de méthyle, L'acétate d'éthyle, L'acétate de propyle.aliphatic ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone,
aliphatic esters such as in particular methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate.
La concentration du substrat dans le solvant organique varie avantageusement entre 0,01 et 1 mol/l. The concentration of the substrate in the organic solvent advantageously varies between 0.01 and 1 mol / l.
On peut éventuellement ajouter, après la formation du complexe d'hydrogénation, un composé basique. It is possible to add, after the formation of the hydrogenation complex, a basic compound.
Ce composé basique peut être une base alcaline telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou bien une amine primaire, secondaire ou tertiaire, et plus particulièrement, la pyridine, la pipéridine, la triéthylamine et de préférence, la triéthylamine. This basic compound may be an alkaline base such as sodium or potassium hydroxide or a primary, secondary or tertiary amine, and more particularly pyridine, piperidine, triethylamine and preferably triethylamine.
La quantité de base ajoutée est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre d'atome métallique présent dans le complexe diphosphine/métal de transition, soit compris entre 0 et 25, de préférence, entre 0 et 12. The amount of base added is such that the ratio between the number of moles of base and the number of metal atoms present in the diphosphine / transition metal complex is between 0 and 25, preferably between 0 and 12.
On donne ci-après un mode de réalisation préférentiel du procédé de l'invention. The following is a preferred embodiment of the method of the invention.
On met en oeuvre ledit procédé dans un autoclave que l'on purge à l'aide d'un gaz inerte, de préférence, I'azote. On charge de préférence, le substrat en solution dans le solvant organique, puis le catalyseur également en solution dans le solvant organique. This process is carried out in an autoclave which is purged with an inert gas, preferably nitrogen. The substrate is preferably loaded in solution in the organic solvent, and then the catalyst is also dissolved in the organic solvent.
On remplace l'azote par l'hydrogène. Nitrogen is replaced by hydrogen.
L'hydrogénation est terminée lorsque la pression d'hydrogène devient stable. Hydrogenation is complete when the hydrogen pressure becomes stable.
Le procédé d'hydrogénation selon l'invention permet d'accéder avec des excès énantiomériques élevés, aux différents énantiomères de nombreux dérivés. The hydrogenation process according to the invention allows access with high enantiomeric excesses to the different enantiomers of many derivatives.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. The following examples, given by way of non-limiting example, illustrate the present invention.
EXEMPLES
Dans les exemples 1 à 3, on décrit la synthèse des catalyseurs utilisés en hydrogénation.EXAMPLES
In Examples 1 to 3, the synthesis of the catalysts used in hydrogenation is described.
Les exemples 4 à 6 correspondent aux exemples d'application. Examples 4 to 6 correspond to the application examples.
ExemDle 1:
Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formule [Rh+(COD)(P*P)]PF6- dans laquelle COD représente le 1 ,5-cyclooctadiène et (P*P) représente la diphosphine de formule (lb).EXAMPLE 1
In this example, the preparation of a complex of the formula [Rh + (COD) (P * P)] PF6- in which COD represents 1,5-cyclooctadiene and (P * P) represents the diphosphine of formula (Ib ).
Dans un schlenk de 10 ml, on dissout, sous argon, dans 3 ml d'acétone, 11,6 mg de Rh(COD)2PF6. In a 10 ml solution, 11.6 mg of Rh (COD) 2 PF 6 were dissolved under argon in 3 ml of acetone.
On ajoute alors goutte à goutte, toujours sous gaz inerte, une solution de 7,5 mg de ladite diphosphine dans l'acétone. A solution of 7.5 mg of said diphosphine in acetone is then added dropwise, still under an inert gas.
Après quelques minutes d'agitation, on obtient le complexe attendu. After stirring for a few minutes, the expected complex is obtained.
RMN 31 p: 6 = 73,8 ppm, J(Rh-P) = 155Hz. 31 P NMR: 6 = 73.8 ppm, J (Rh-P) = 155 Hz.
Exemple 2:
Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formule [Rh+(COD)(P*P)]PF6- dans laquelle COD représente le 1,5-cyclooctadiène et (P*P) représente la diphosphine de formule (la).Example 2
In this example, the preparation of a complex of the formula [Rh + (COD) (P * P)] PF 6 - in which COD represents 1,5-cyclooctadiene and (P * P) represents the diphosphine of the formula ).
La préparation dudit complexe est effectuée selon le même mode opératoire que celui de l'exemple 1. The preparation of said complex is carried out according to the same procedure as that of Example 1.
Exemple 3:
Dans cet exemple, on décrit la préparation d'un complexe de formule RuBr2(P*P) dans laquelle (P*P) représente la diphosphine de formule (la).Example 3
In this example, the preparation of a complex of formula RuBr 2 (P * P) in which (P * P) represents the diphosphine of formula (Ia) is described.
Dans un schlenk de 10 ml, on dissout sous argon, dans 2 ml d'acétone, 7,5 mg de diphosphine, 4 mg de Ru(COD)(allyl)2. In a 10 ml solution, 7.5 mg of diphosphine and 4 mg of Ru (COD) (allyl) 2 were dissolved under argon in 2 ml of acetone.
On ajoute ensuite, goutte à goutte, 0,11 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique 0,29 M dans du méthanol. 0.11 ml of a 0.29 M aqueous hydrobromic acid solution in methanol are then added dropwise.
On agite 30 mn à température ambiante (- 200C) et on obtient le complexe attendu. Stirred 30 min at room temperature (-200C) and the expected complex is obtained.
RMN 31P : système AB 6 = 98,2 ppm, 88,1 ppm (JAB = 21 Hz). 31 P NMR: AB system 6 = 98.2 ppm, 88.1 ppm (JAB = 21 Hz).
Exemple 4:
Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide du catalyseur de l'exemple 1 du composé suivant:
In this example, the asymmetric hydrogenation is carried out using the catalyst of Example 1 of the following compound:
Dans un ballon, on dissout 400 mg dudit composé dans 20 ml de méthanol. In a flask, 400 mg of said compound are dissolved in 20 ml of methanol.
On prépare ensuite comme proposé plus haut, le complexe 1 de l'exemple 1. The complex 1 of Example 1 is then prepared as proposed above.
On évapore l'acétone et on dissout le résidu dans 5 ml de méthanol. The acetone is evaporated and the residue is dissolved in 5 ml of methanol.
On introduit alors les 2 solutions dans un autoclave préalablement purgé et maintenu sous atmosphère d'azote. The 2 solutions are then introduced into an autoclave previously purged and maintained under a nitrogen atmosphere.
Puis, on introduit l'hydrogène jusqu'à une pression de 3 atmosphères. Then, the hydrogen is introduced to a pressure of 3 atmospheres.
On agite à 20"C pendant 1 h. Stir at 20 ° C for 1 hour.
On vide l'hydrogène en excès et on récupère la solution de la réaction. Excess hydrogen is removed and the reaction solution is recovered.
Le solvant est évapore et le résidu analysé en RMN1 H pour vérifier l'avancement de la réaction. The solvent is evaporated and the residue analyzed in 1 H NMR to check the progress of the reaction.
La réaction est quantitative. The reaction is quantitative.
L'excès énantiomérique est déterminé par chromatographie liquide haute performance chirale (colonne chirale protéine HSA 150 x 6,4 mm Shandon) et la configuration absolue du produit par mesure de l'aD, par polarimétrie. The enantiomeric excess is determined by chiral high performance liquid chromatography (Shandon SHA 150 x 6.4 mm chiral protein column) and the absolute configuration of the product by aD measurement, by polarimetry.
Avec la diphosphine (lb), ee 2 98 %, aD (éthanol, C = 1) > 0. With diphosphine (1b), 98%, aD (ethanol, C = 1)> 0.
ExemDle 5 :
Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide du catalyseur de l'exemple 3 du composé suivant:
In this example, the asymmetric hydrogenation is carried out using the catalyst of Example 3 of the following compound:
La mise en oeuvre est la même qu'avec 1. La différence réside dans le catalyseur, le temps de réaction est inférieur à 24 heures et la pression atmosphérique. The implementation is the same as with 1. The difference lies in the catalyst, the reaction time is less than 24 hours and the atmospheric pressure.
Avec la diphosphine (la), ee = 80 %, aD (éthanol, C = 1) < 0. With diphosphine (la), ee = 80%, aD (ethanol, C = 1) <0.
Exemple 6:
Dans cet exemple, on effectue l'hydrogénation asymétrique, à l'aide du catalyseur de l'exemple 2 du composé suivant:
In this example, the asymmetric hydrogenation is carried out using the catalyst of Example 2 of the following compound:
La mise en oeuvre est identique. The implementation is identical.
On introduit 165 mg d'acide itaconique pour toujours les mêmes quantités de solvant et de catalyseur. 165 mg of itaconic acid are introduced for always the same amounts of solvent and catalyst.
La réaction s'effectue à température ambiante, en moins de 3 heures.
Avec la diphosphine (la), ee = 80 %, αD (éthanol, C = 2,16) < 0. The reaction is carried out at ambient temperature in less than 3 hours.
With diphosphine (la), ee = 80%, α D (ethanol, C = 2.16) <0.
Claims (20)
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