FR2731704A1 - Tetra:hydro naphthalene derivs. having 5-lipoxygenase inhibiting activity - Google Patents
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- QSOHKUCWCAKSIL-UHFFFAOYSA-N CC1(C=CC(C(CCC2)=O)=C2C=C1)OC Chemical compound CC1(C=CC(C(CCC2)=O)=C2C=C1)OC QSOHKUCWCAKSIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du tétrahydronaphtalène, inhibiteurs de l'enzyme 5-lipoxygénase (5-LO), leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to new tetrahydronaphthalene derivatives, inhibitors of the 5-lipoxygenase (5-LO) enzyme, their preparation process and the pharmaceutical compositions which contain them.
La 5-lipoxygénase est l'enzyme de la première étape du métabolisme de l'acide arachidonique conduisant à la synthèse des leucotriènes. Cette première étape aboutit à la synthèse du 5-hydroxyperoxy-eicosatétraénOique (5(S)-HPETE) qui est converti en époxyde instable, le leucotriène A4. Celui-ci est converti, par hydrogénation enzymatique, en leucotriène B4, ou, par conjugaison au glutathion, en leucotriène C4. Ce dernier conduit, par clivages protéolytiques successifs, à la formation des leucotriènes D4 et E4. (B. Samuelsson and C.D.5-lipoxygenase is the enzyme of the first stage of the metabolism of arachidonic acid leading to the synthesis of leukotrienes. This first step results in the synthesis of 5-hydroxyperoxy-eicosatétraénOique (5 (S) -HPETE) which is converted into unstable epoxide, leukotriene A4. This is converted, by enzymatic hydrogenation, to leukotriene B4, or, by conjugation to glutathione, to leukotriene C4. The latter leads, by successive proteolytic cleavages, to the formation of leukotrienes D4 and E4. (B. Samuelsson and C.D.
Funk, The Journal of Biochemistry, 264 (33),(1989), 19469-19472).Funk, The Journal of Biochemistry, 264 (33), (1989), 19469-19472).
Les leucotriènes précités sont des substances lipidiques puissamment pro-inflammatoires et spasmogéniques qui jouent un rôle important dans la physiopathologie de maladies diverses.The aforementioned leukotrienes are powerfully pro-inflammatory and spasmogenic lipid substances which play an important role in the pathophysiology of various diseases.
En effet, des modifications du métabolisme des leucotriènes ont été rapportées dans diverses pathologies telles que l'asthme, la rhinite allergique, I'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, le syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte, les maladies inflammatoires intestinales,
I'athérosclérose, I'ischémie myocardique et le choc endotoxinique. (S.D. Brain and T.J.Indeed, changes in the metabolism of leukotrienes have been reported in various pathologies such as asthma, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, psoriasis, acute respiratory distress syndrome in adults, inflammatory bowel diseases,
Atherosclerosis, myocardial ischemia and endotoxin shock. (SD Brain and TJ
Williams, Phannac. Ther., 46, (1990), 57-66 ; A.W. Ford-Hutchinson,Crit. Rev. Immunol., 10, (1990), 1-12 ; R.A. Lewis et al., The New England Journal ofMedecine, 323 (10), (1990), 645-665 ; K.P. Hui and N.C. Barnes, Pulmona Phamiacology, 6, (1993), 3-9).Williams, Phannac. Ther., 46, (1990), 57-66; A.W. Ford-Hutchinson, Crit. Rev. Immunol., 10, (1990), 1-12; R.A. Lewis et al., The New England Journal of Medicine, 323 (10), (1990), 645-665; K.P. Hui and N.C. Barnes, Pulmona Phamiacology, 6, (1993), 3-9).
La littérature décrit des inhibiteurs de 5-LO, notamment dans les brevets EP-A-581464 et US
A-5,268,379.The literature describes 5-LO inhibitors, in particular in patents EP-A-581464 and US
A-5,268,379.
La demanderesse a présentement découvert de nouveaux inhibiteurs de la 5-LO possédant une structure originale caractérisée par la présence d'un noyau tétrahydronaphtalène, et qui sont plus actifs, plus puissants et mieux tolérés que ceux décrits dans l'art antérieur. The Applicant has now discovered new 5-LO inhibitors having an original structure characterized by the presence of a tetrahydronaphthalene nucleus, and which are more active, more powerful and better tolerated than those described in the prior art.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I):
dans laquelle
R1 représente le groupement -(CH2)n-Ar, dans lequel n est choisi parmi 0, l, 2, 3 et 4 et
Ar est choisi parmi les radicaux phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle,
pyrrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadazolyle, oxadiazolyle,
pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, 2-oxo[lHlquinolyle, indolyle, isoindolyle, benzofuryle et
benzothiényle, chacun de ces radicaux pouvant être éventuellement substitué, et soit:
A.More particularly, the subject of the present invention is the compounds of general formula (I):
in which
R1 represents the group - (CH2) n-Ar, in which n is chosen from 0, 1, 2, 3 and 4 and
Ar is chosen from phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl,
pyrrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadazolyle, oxadiazolyle,
pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, 2-oxo [1Hlquinolyle, indolyle, isoindolyle, benzofuryle and
benzothienyl, each of these radicals possibly being substituted, and either:
AT.
R2 est choisi parmi le radical hydroxy et un radical alkoxy, éventuellement substitué,
R3 est choisi parmi l'hydrogène et un radical alkyle éventuellement substitué,
ou bien
R2 et R3 forment ensemble un cycle avec les atomes de carbone respectifs qui les portent
et avec un radical bivalent choisi parmi -O-CO- et -O-CH2-, et
R4 et Rg, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'hydrogène, un radical alkyle
éventuellement substitué, un radical aikényle, éventuellement substitué, un radical arall::yle,
éventuellement substitué et un radical hétéroarylalkyle, éventuellement substitué, et
R6 et R7 représentent chacun l'hydrogène, ou:
B.R2 is chosen from the hydroxyl radical and an alkoxy radical, optionally substituted,
R3 is chosen from hydrogen and an optionally substituted alkyl radical,
or
R2 and R3 together form a cycle with the respective carbon atoms which carry them
and with a bivalent radical chosen from -O-CO- and -O-CH2-, and
R4 and Rg, independently of one another, are chosen from hydrogen, an alkyl radical
optionally substituted, an akenyl radical, optionally substituted, an arall :: yl radical,
optionally substituted and an optionally substituted heteroarylalkyl radical, and
R6 and R7 each represent hydrogen, or:
B.
R2 et R3 forment ensemble un cycle avec les atomes de carbone respectifs qui les portent
et avec le radical bivalent -CH2-CH2-, et
R4 est choisi parmi l'hydrogène, le groupement hydroxy et un radical alkoxy,
éventuellement substitué,
R5 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle, éventuellement substitué, un radical
alkényle, éventuellement substitué, un radical arall:::yle, éventuellement substitué, et un
radical hétéroarylalkyle, éventuellement substitué,
ou bien
R4 et R5 forment ensemble un groupement oxo porté par l'atome de carbone auquel R4 et
R5 sont reliés, et
R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'hydrogène, un radical
alkyle, éventuellement substitué, un radical aikényle, éventuellement substitué, un radical
aralkyle, éventuellement substitué, et un radical hétéroarylalkyle, éventuellement substitué, ainsi que leurs isomères optiques sous forme pure ou en mélange, étant entendu que::
- le terme "éventuellement substitué" signifie que les radicaux ainsi qualifiés
peuvent être substitués par un ou plusieurs groupements ou radicaux choisis parmi
halogène, hydroxy, aikyle, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro,
carboxy, alkoxycarbonyle, acyle, cyano, alkylthio et trifluorométhyle,
- outre les éventuels substituants énumérés ci-dessus, le radical Ar défini dans R1
peut de plus être substitué par un radical choisi parmi tétrahydropyranyle,
alkoxytétrahydropyranyle et morpholinyle,
- les termes "alkyle", "alkoxy", "alkylamino", "dialkylamino", "aralkyle",
"hétéroarylalkyle", "alkoxycarbonyle", "alkylthio" et "acyle" désignent des
radicaux dont la chaîne hydrocarbonée saturée, éventuellement substituée,
comporte de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifié,
- le terme "alkényle" désigne un radical, éventuellement substitué, contenant de 2
à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et une ou plusieurs
insaturations sous forme de double liaison,
- le terme "aralkyle" désigne un radical dont la partie aromatique, éventuellement
substituée, est choisie parmi les radicaux phényle et naphtyle,
- et que, le terme "hétéroarylalkyle" désigne un radical, dont la partie
hétérocyclique éventuellement substituée, est choisie parmi les radicaux pyridyle,
quinolyle, isoquinolyle, indolyle et isoindolyle.R2 and R3 together form a cycle with the respective carbon atoms which carry them
and with the bivalent radical -CH2-CH2-, and
R4 is chosen from hydrogen, the hydroxy group and an alkoxy radical,
possibly substituted,
R5 is chosen from hydrogen, an optionally substituted alkyl radical, a radical
alkenyl, optionally substituted, an arall ::: yl radical, optionally substituted, and a
optionally substituted heteroarylalkyl radical,
or
R4 and R5 together form an oxo group carried by the carbon atom to which R4 and
R5 are connected, and
R6 and R7, independently of one another, are chosen from hydrogen, a radical
alkyl, optionally substituted, an akenyl radical, optionally substituted, a radical
aralkyl, optionally substituted, and a heteroarylalkyl radical, optionally substituted, as well as their optical isomers in pure form or as a mixture, it being understood that:
- the term "possibly substituted" means that the radicals thus qualified
may be substituted by one or more groups or radicals chosen from
halogen, hydroxy, aikyle, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro,
carboxy, alkoxycarbonyl, acyl, cyano, alkylthio and trifluoromethyl,
- in addition to the possible substituents listed above, the radical Ar defined in R1
may also be substituted by a radical chosen from tetrahydropyranyl,
alkoxytetrahydropyranyl and morpholinyl,
- the terms "alkyl", "alkoxy", "alkylamino", "dialkylamino", "aralkyle",
"heteroarylalkyl", "alkoxycarbonyl", "alkylthio" and "acyl" refer to
radicals with the saturated hydrocarbon chain, optionally substituted,
contains from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain,
- the term "alkenyl" denotes an optionally substituted radical containing 2
with 6 carbon atoms in a straight or branched chain, and one or more
unsaturations in the form of double bonds,
the term "aralkyl" denotes a radical, the aromatic part of which, optionally
substituted, is chosen from phenyl and naphthyl radicals,
- and that the term "heteroarylalkyl" denotes a radical, the part of which
optionally substituted heterocyclic, is chosen from pyridyl radicals,
quinolyle, isoquinolyle, indolyle et isoindolyle.
La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet la méthoxy-3,4-dihydro[2H]naphtalén-l-one de formule (II):
à une déméthylation, par exemple à l'aide d'acide bromhydrique, afin d'obtenir le composé de formule (III):
qui, soumis à l'action d'un halogénure de formule (mA) R1-X (VIA)
dans laquelle R1 est tel que défini pour les composés de formule (I) et X
représente un atome d'halogène, conduit au composé de formule (IVA):
demethylation, for example using hydrobromic acid, in order to obtain the compound of formula (III):
which, subjected to the action of a halide of formula (mA) R1-X (VIA)
in which R1 is as defined for the compounds of formula (I) and X
represents a halogen atom, resulting in the compound of formula (IVA):
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, celui-ci pouvant être soumis à l'action d'un halogénure de formule (V): :
R'8-X (V)
dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'8 est choisi parmi
un radical aikyle, alkényle, aralkyle et hétéroarylalkyle, chacun étant
éventuellement substitué, en présence d'une base forte, l'hydrure de potassium par exemple, afin de conduire au composé de formule (IVB):
dans laquelle R1 et R'8 sont tels que définis précédemment, puis éventuellement soumis, dans les mêmes conditions, à l'action d'un halogénure de formule (V')
R'9-X (V')
dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'g est choisi parmi
un radical alkyle, alkényle, aralkyle et hétéroarylalkyle, chacun étant
éventuellement substitué, de façon à obtenir le composé de formule (IVC)::
R'8-X (V)
in which X represents a halogen atom and R'8 is chosen from
an aikyl, alkenyl, aralkyl and heteroarylalkyl radical, each being
optionally substituted, in the presence of a strong base, potassium hydride for example, in order to yield the compound of formula (IVB):
in which R1 and R'8 are as defined above, then optionally subjected, under the same conditions, to the action of a halide of formula (V ')
R'9-X (V ')
in which X represents a halogen atom and R'g is chosen from
an alkyl, alkenyl, aralkyl and heteroarylalkyl radical, each being
optionally substituted, so as to obtain the compound of formula (IVC):
dans laquelle R1, R'8 et R'g sont tels que définis précédemment,
I'ensemble des composés de formules (IVA), (reg) et (IVC) formant l'ensemble des composés de formule (1V)
All of the compounds of formulas (IVA), (reg) and (IVC) forming all of the compounds of formula (1V)
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, R8 est choisi parmi
l'hydrogène et R'g, et Rg est choisi parmi l'hydrogène et R'g, qui, soumis à l'action de bromure d'allylmagnésium, conduisent après ozonolyse au composé de formule (VIA):
hydrogen and R'g, and Rg is chosen from hydrogen and R'g, which, subjected to the action of allylmagnesium bromide, lead after ozonolysis to the compound of formula (VIA):
dans laquelle R1, R8 et Rg sont tels que définis précédemment, pouvant éventuellement être mono- ou di- éthérifié, selon les conditions opératoires, en composé de formule (VIB)::
dans laquelle R1, R8 et Rg sont tels que définis précédemment, R'2
représente un radical alkoxy éventuellement substitué et R'3 représente
un radical alkyle éventuellement substitué, ou bien soumis à l'action de phosgène ou de dibromométhane afin d'obtenir respectivement les composés de formule (VIC) et (VID)
represents an optionally substituted alkoxy radical and R'3 represents
an alkyl radical optionally substituted, or else subjected to the action of phosgene or dibromomethane in order to obtain the compounds of formula (VIC) and (VID) respectively
dans lesquelles R1, R8 et Rg sont tels que définis précédemment, le composé de formule (IVA) pouvant également être réduit puis déshydraté de manière à obtenir le composé de formule (V1I):
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, puis oxydé, par le tétroxyde d'osmium par exemple, et à nouveau déshydraté pour obtenir le composé de formule (VIII)::
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, qui soumis à l'action d'un agent alkylant, tel que le diiododiéthyléther, en présence d'une base forte, l'hydrure de sodium par exemple, en solvant approprié, tel que le tétrahydrofurane, conduit au composé de formule (VIE1):
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, celui-ci pouvant être soumis à l'action d'un agent alkylant de formule (IX)::
R'6-X (IX)
dans laquelle X représente un halogène et R'6 a la même signification
que R'8 dans la formule (V) ci-dessus définie, de manière à obtenir le composé de formule (VIE2)
R'6-X (IX)
in which X represents a halogen and R'6 has the same meaning
that R'8 in formula (V) above defined, so as to obtain the compound of formula (VIE2)
dans laquelle R1 et R'6 sont tels que précédemment définis, pouvant être également soumis à une deuxième alkylation avec un composé de formule (X):
R'7-X (X)
dans laquelle X représente un halogène et R'7 a la même signification
que R'8 dans la formule (V) ci-dessus définie, de façon à obtenir le composé de formule (VIE3):
R'7-X (X)
in which X represents a halogen and R'7 has the same meaning
as R'8 in the formula (V) above defined, so as to obtain the compound of formula (VIE3):
dans laquelle R1, R'6 et R'7 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (VIE1), (VIE2) et (VIE3) formant l'ensemble des composés de formule (VIE)::
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, R6 est choisi parmi
l'hydrogène et R'6 et R7 est choisi parmi l'hydrogène et R'7, composés de formule (VIE) qui peuvent être soumis au composé de formule (XI): R's-Mg-X (M)
dans laquelle X représente un halogène et R'5 a la même signification
que R'8 dans la formule (V) ci-dessus définie, pour obtenir le composé de formule (VIF)
hydrogen and R'6 and R7 is chosen from hydrogen and R'7, compounds of formula (VIE) which can be subjected to the compound of formula (XI): R's-Mg-X (M)
in which X represents a halogen and R'5 has the same meaning
as R'8 in the formula (V) defined above, to obtain the compound of formula (VIF)
dans laquelle R1, R's, R6 et R7 sont tels que précédemment définis, dont la fonction alcool peut être éthérifiée, selon les méthodes classiques, au moyen d'un halogénure de formule (XII):
R'4-X (XII)
dans laquelle X représente un halogène et R'4 représente un radical
alkyle éventuellement substitué, de façon à obtenir le composé de formule (VIG)::
dans laquelle R1, R'4, R'5, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, le composé de formule (VIE) pouvant également être réduit simplement en alcool selon des techniques classiques de réduction, puis éventuellement éthérifié, de façon à obtenir les composés de formules respectives (VIH) et (VIT) :
R'4-X (XII)
in which X represents a halogen and R'4 represents a radical
optionally substituted alkyl, so as to obtain the compound of formula (VIG):
in which R1, R'4, R'5, R6 and R7 are as defined above, the compound of formula (VIE) can also be reduced simply to alcohol according to conventional reduction techniques, then optionally etherified, so as to obtain the compounds of respective formulas (HIV) and (VIT):
dans lesquelles R1, R'4, R6 et R7 sont tels que définis précédemment,
I'ensemble des composés de formules (VIA) à (VII) formant l'ensemble des composés de formule (I) qui sont le cas échéant purifiés selon une technique classique de purification, et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères optiques selon une technique classique de séparation.in which R1, R'4, R6 and R7 are as defined above,
All of the compounds of formulas (VIA) to (VII) forming all of the compounds of formula (I) which are optionally purified according to a conventional purification technique, and from which the isomers are separated, if desired optics according to a conventional separation technique.
Les composés de formule (I) pour lesquels le groupement R1 représente un radical pouvant être dégradé au cours des différentes étapes de synthèse énumérées ci-dessus, peuvent avantageusement être obtenus à partir du composé de formule (IX):
dans laquelle R2, R3, R4, Rg, R6, et R7 sont tels que définis
précédemment, qui, soumis à dé-O-alkylation, à l'aide par exemple de palladium sur charbon, conduit au composé de formule (X):
previously, which, subjected to de-O-alkylation, using for example palladium on carbon, leads to the compound of formula (X):
dans laquelle R2, R3, R4, Rg, R6, et R7 sont tels que définis
précédemment, puis à nouveau O-alkylé, afin d'obtenir les composés de formule (I'):
cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R'1 est tel que défini pour R1, le radical naphtylméthyle excepté.wherein R2, R3, R4, Rg, R6, and R7 are as defined
previously, then again O-alkylated, in order to obtain the compounds of formula (I '):
special case of the compounds of formula (I) in which R'1 is as defined for R1, the naphthylmethyl radical excepted.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques tout à fait intéressantes. En effet, ces composés sont de puissants inhibiteurs de 5-lipoxygénase (5-LO).The compounds of formula (I) have quite interesting pharmacological properties. Indeed, these compounds are powerful inhibitors of 5-lipoxygenase (5-LO).
L'inhibition de la 5-LO, première étape conduisant à la synthèse des leucotriènes, constitue une approche thérapeutique très pertinente visant à limiter les effets de ces lipides proinflammatoires que sont les leucotriènes. Les composés de l'invention ayant une activité inhibitrice de la 5-LO sont donc utiles dans le traitement des maladies dans lesquelles le rôle des leucotriènes est reconnu.The inhibition of 5-LO, the first step leading to the synthesis of leukotrienes, constitutes a very relevant therapeutic approach aimed at limiting the effects of these proinflammatory lipids, which are leukotrienes. The compounds of the invention having an inhibitory activity of 5-LO are therefore useful in the treatment of diseases in which the role of leukotrienes is recognized.
Ainsi les composés selon l'invention trouvent une application en thérapeutique dans la prévention et le traitement des pathologies pulmonaires, telles que l'asthme, la bronchite chronique, la bronchopneumopathie chronique obstructive, le syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte, dans la prévention et le traitement des manifestations O.R.L., ophtalmologiques ou cutanées, des maladies inflammatoires intestinales ou systémiques telles que l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoïde, des pathologies cardiovasculaires telles que l'athérosclérose, l'ischémie myocardique, le choc endotoxinique, ainsi que dans la prévention et le traitement des pathologies dermatologiques telles que l'eczéma et le psoriasis.Thus, the compounds according to the invention find a therapeutic application in the prevention and treatment of pulmonary pathologies, such as asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease, adult acute respiratory distress syndrome, in the prevention and treatment of ENT, ophthalmological or cutaneous manifestations, inflammatory intestinal or systemic diseases such as arthritis, in particular rheumatoid arthritis, cardiovascular pathologies such as atherosclerosis, myocardial ischemia, endotoxin shock, as well as in the prevention and treatment of dermatological pathologies such as eczema and psoriasis.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) ou leurs éventuels isomères optiques, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes et non toxiques.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I) or their possible optical isomers, alone or in combination with one or more inert and non-toxic excipients or vehicles.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, transdermique, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les patches, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales.Among the pharmaceutical compositions according to the invention, particular mention will be made of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, rectal, perlingual, transdermal, ocular or respiratory administration, and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, suppositories, creams, ointments, dermal gels, patches, injectable or drinkable preparations, aerosols, eye or nasal drops.
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuels associés et s'échelonne entre 0,001 mg et 25 mg par kg de poids corporel par voie intraveineuse et entre 0,01 mg et 100 mg par kg de poids corporel par voie orale, et en une ou plusieurs administrations quotidiennes.The useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication and any associated treatments and ranges from 0.001 mg to 25 mg per kg of body weight intravenously. and between 0.01 mg and 100 mg per kg of body weight orally, and in one or more daily administrations.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter en aucune façon. Les produits de départ sont connus ou préparés à partir de modes opératoires connus.The following examples illustrate the invention without, however, limiting it in any way. The starting materials are known or prepared from known procedures.
Exemple 1: 1-(2-Hydroxy-éthyl).7-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydro-
naphtalén-1-ol
Etape A: 7-hydroxy-3 ,4-dihydro[2!fjnaphtalén- 1 -one 32,00 g (182 mmol) de 7-méthoxy-3,4-dihydro[2H]naphtalén- l-one sont dissous dans 400 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48%. L'ensemble est placé sous agitation pendant 20 minutes à reflux puis refroidi avant l'addition de 400 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Le mélange réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle (600 ml) et la phase aqueuse est réextraite deux fois par de l'acétate d'éthyle. Après concentration de la phase organique jusqu'à environ 200 ml, le produit attendu précipite et 26,60 g (164 mmol) sont isolés après filtration.Example 1: 1- (2-Hydroxy-ethyl). 7- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4-tetrahydro-
naphthalen-1-ol
Step A: 7-hydroxy-3,4-dihydro [2! Fnnaphthalen-1 -one 32.00 g (182 mmol) of 7-methoxy-3,4-dihydro [2H] naphthalen-l-one are dissolved in 400 ml of a 48% aqueous hydrobromic acid solution. The whole is placed under stirring for 20 minutes at reflux and then cooled before the addition of 400 ml of a saturated solution of sodium chloride. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate (600 ml) and the aqueous phase is reextracted twice with ethyl acetate. After concentrating the organic phase to approximately 200 ml, the expected product precipitates and 26.60 g (164 mmol) are isolated after filtration.
Rendement : 90%
Etape B: 7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3 ,4-dihydro[2H]naphtalén- 1 -one 13,00 g (80 mmol) du composé obtenu dans l'Etape A, 21,27 g (96 mmol) de bromométhyl-2naphtalène et 27,64 g (200 mmol) de carbonate de potassium puis 390 ml de diméthylformamide anhydre sont introduits dans un ballon sous atmosphère d'azote. Après 60 heures à température ambiante sous agitation, le précipité obtenu est filtré. Le filtrat est évaporé sous vide et l'huile résiduelle est reprise par du dichlorométhane. Après traitement habituel de la phase organique et purification du produit par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/pentane, 1:1), 19,10 g (63 mmol) du composé attendu sont obtenus.Efficiency: 90%
Step B: 7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihydro [2H] naphthalen- 1 -one 13.00 g (80 mmol) of the compound obtained in Step A, 21.27 g (96 mmol ) of bromomethyl-2naphthalene and 27.64 g (200 mmol) of potassium carbonate and then 390 ml of anhydrous dimethylformamide are introduced into a flask under a nitrogen atmosphere. After 60 hours at room temperature with stirring, the precipitate obtained is filtered. The filtrate is evaporated in vacuo and the residual oil is taken up in dichloromethane. After usual treatment of the organic phase and purification of the product by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / pentane, 1: 1), 19.10 g (63 mmol) of the expected compound are obtained.
Rendement : 79%
Etape C: 1 -allyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3 ,4-tétrahydronaphtalén- 1 -ol
A une solution de 10,40 g (34 mmol) du composé obtenu dans l'Etape B dans 200 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidie à -50 C sont ajoutés, goutte à goutte et sous atmosphère d'azote, 41 ml (41 mmol) d'une solution molaire de bromure d'allylmagnésium dans l'éther anhydre. Après 24 heures à température ambiante, 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés. L'ensemble est laissé sous agitation 10 minutes puis dilué à l'éther éthylique (500 ml) et le mélange réactionnel est extrait.Après traitement habituel de la phase organique et purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle, 95:5 puis 9: 1), 8,00 g (23 mmol) du produit attendu sont obtenus.Efficiency: 79%
Step C: 1 -allyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -ol
To a solution of 10.40 g (34 mmol) of the compound obtained in Step B in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran cooled to -50 C are added dropwise and under a nitrogen atmosphere, 41 ml (41 mmol) of a molar solution of allylmagnesium bromide in anhydrous ether. After 24 hours at room temperature, 50 ml of a saturated solution of ammonium chloride are added. The whole is left under stirring for 10 minutes then diluted with ethyl ether (500 ml) and the reaction mixture is extracted. After usual treatment of the organic phase and purification by chromatography on silica gel (eluent: toluene / acetate) ethyl, 95: 5 then 9: 1), 8.00 g (23 mmol) of the expected product are obtained.
Rendement: 68%
Etape D: i -(2-hydroxy-éthyl)-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3 ,4-tétrahydro-
naphtalén- 1 -ol
Une solution de 2,00 g (5,8 mmol) du composé obtenu à l'Etape C dans 100 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol 1:1 est soumise à ozonolyse pendant 10 minutes à -50 C. Yield: 68%
Step D: i - (2-hydroxy-ethyl) -7- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4-tetrahydro-
naphthalen- 1 -ol
A solution of 2.00 g (5.8 mmol) of the compound obtained in Step C in 100 ml of a 1: 1 dichloromethane / methanol mixture is subjected to ozonolysis for 10 minutes at -50 C.
L'ensemble est placé sous agitation à -50 C sous atmosphère d'azote pendant 30 minutes avant l'addition de 0,40 g (10,6 mmol) de borohydrure de sodium. Après 30 minutes à -50 C, le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures en laissant la température évoluer progressivement vers la température ambiante. 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ensuite ajoutés et la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Après traitement habituel de la phase organique et purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/éther éthylique, 1:1), 1,64 g (4,7 mmol) du composé attendu sont obtenus sous forme de mousse.The whole is placed under stirring at -50 ° C. under a nitrogen atmosphere for 30 minutes before the addition of 0.40 g (10.6 mmol) of sodium borohydride. After 30 minutes at -50 ° C., the reaction mixture is kept under stirring for 2 hours while allowing the temperature to progressively change to room temperature. 20 ml of a saturated solution of ammonium chloride are then added and the aqueous phase is extracted with dichloromethane. After the usual treatment of the organic phase and purification by chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane / ethyl ether, 1: 1), 1.64 g (4.7 mmol) of the expected compound are obtained in the form of a foam.
Rendement : 81%
Analyse élémentaire: (Formule brute : C23H2403)
C H
% trouvé 79,51 6,95
% calculé 79,28 6,94
Exemple 2: 1-Méthoxy- 1-(2-méthoxy-éthyl)-7.(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4-
tétrahydro-naphtalène
A une solution de 3,86 g (11 mmol) du composé obtenu dans l'Exemple 1 dans 170 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, sont ajoutés 2,23 g (55,7 mmol) d'une suspension à 60% dans de l'huile d'hydrure de sodium puis, après 5 minutes sous agitation, 42 ml (690 mmol) d'iodure de méthyle.Après 20 heures sous agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué à l'éther éthylique et additionné d'eau glacée puis d'acide chlorhydrique iN. Le traitement habituel de la phase organique suivi d'une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : pentane/acétate d'éthyle, 4:1) conduit à 2,90 g (7,7 mmol) du composé attendu.Efficiency: 81%
Elementary analysis: (Raw formula: C23H2403)
CH
% found 79.51 6.95
% calculated 79.28 6.94
Example 2: 1-Methoxy- 1- (2-methoxy-ethyl) -7. (Naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-
tetrahydro-naphthalene
2.23 g (55.7 mmol) of a 60% suspension are added to a solution of 3.86 g (11 mmol) of the compound obtained in Example 1 in 170 ml of anhydrous dimethylformamide under nitrogen atmosphere. % in sodium hydride oil then, after 5 minutes with stirring, 42 ml (690 mmol) of methyl iodide. After 20 hours with stirring at room temperature, the reaction mixture is diluted with ethyl ether and added with ice water then hydrochloric acid iN. The usual treatment of the organic phase followed by purification by chromatography on silica gel (eluent: pentane / ethyl acetate, 4: 1) leads to 2.90 g (7.7 mmol) of the expected compound.
Rendement : 70%
Point de fusion: 82"C
Analyse élémentaire: (Formule brute : C25H2803)
C H
% trouvé 79,84 7,36
% calculé 79,76 7,50
Exemple 3: Spîro-[(1 ',3'-dioxan-2'-one)-6',1-(7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4-
tétrahydronaphtalène)]
A une solution de 0,300 g (0,86 mmol) du composé obtenu dans l'Exemple 1 dans 15 ml d'un mélange dichlorométhane anhydre/pyridine anhydre 2:1 sous atmosphère d'azote, sont ajoutés goutte à goutte 0,5 ml (0,965 mmol) d'une solution 1,93M de phosgène dans le toluène. Après
I nuit sous agitation à température ambiante, 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium sont ajoutés.Après traitement habituel de la phase organique, le milieu réactionnel est repris par du toluène puis évaporé. La purification par deux chromatographies sur gel de silice (éluants : pentane/acétate méthyle, 2:1 et éther éthylique/dichlorométhane, 1:1) conduit à 0,100 g (0,267 mmol) de composé attendu.Yield: 70%
Melting point: 82 "C
Elementary analysis: (Gross formula: C25H2803)
CH
% found 79.84 7.36
% calculated 79.76 7.50
Example 3: Spîro - [(1 ', 3'-dioxan-2'-one) -6', 1- (7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-
tetrahydronaphthalene)]
To a solution of 0.300 g (0.86 mmol) of the compound obtained in Example 1 in 15 ml of an anhydrous dichloromethane / anhydrous pyridine mixture 2: 1 under a nitrogen atmosphere, 0.5 ml are added dropwise (0.965 mmol) of a 1.93M solution of phosgene in toluene. After
I overnight with stirring at room temperature, 5 ml of a saturated sodium bicarbonate solution are added. After usual treatment of the organic phase, the reaction medium is taken up in toluene and then evaporated. Purification by two chromatographies on silica gel (eluents: pentane / methyl acetate, 2: 1 and ethyl ether / dichloromethane, 1: 1) leads to 0.100 g (0.267 mmol) of the expected compound.
Rendement: 31%
Point de fusion: 133"C
Analvse élémentaire: (Formule brute : C24H2204)
C H
% trouvé 76,59 6,00
% calculé 76,99 5,92
Exemple 4: Spiro-[(1',3'-dioxane)-6',1-(7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4-tétra-
hydronaphtalène)]
A une suspension de 0,335 g (8,4 mmol) d'hydrure de sodium à 60% dans 20 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, est ajoutée une solution de 0,500 g (1,4 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 1 dans 30 ml de diméthylformamide anhydre. Après une heure sous agitation à température ambiante, sont ajoutés goutte à goutte 0,12 ml (1,7 mmol) de dibromométhane et le mélange réactionnel est laissé sous agitation 48 heures. 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont alors ajoutés, le milieu est évaporé à sec puis repris par 250 ml de dichlorométhane. Après filtration de l'insoluble, le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : toluène/acétate d'éthyle, 98 : 2) et conduit à 0,025 g (0,07 mmol) du composé attendu sous forme de mousse. Yield: 31%
Melting point: 133 "C
Elementary analysis: (Gross formula: C24H2204)
CH
% found 76.59 6.00
% calculated 76.99 5.92
Example 4: Spiro - [(1 ', 3'-dioxane) -6', 1- (7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-tetra-
hydronaphthalene)]
To a suspension of 0.335 g (8.4 mmol) of 60% sodium hydride in 20 ml of anhydrous dimethylformamide under nitrogen atmosphere, is added a solution of 0.500 g (1.4 mmol) of compound obtained with 1 'Example 1 in 30 ml of anhydrous dimethylformamide. After one hour with stirring at room temperature, 0.12 ml (1.7 mmol) of dibromomethane is added dropwise and the reaction mixture is left stirring for 48 hours. 10 ml of a saturated ammonium chloride solution are then added, the medium is evaporated to dryness and then taken up in 250 ml of dichloromethane. After filtration of the insoluble material, the filtrate is evaporated under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate, 98: 2) and leads to 0.025 g (0.07 mmol) of the expected compound in the form of a foam.
Analyse élémentaire: (Formule brute : C24H2403)
C H
% trouvé 79,79 6,80
% calculé 79,97 6,71
Exemple 5: 1-(2-Hydroxy-éthyl)-2,2-diméthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4- tétrahydronaphtalén - 1 -ol
Etape A: 2,2-diméthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3 ,4-dihydro [2H]
naphtalén- I -one 8,30 g (72 mmol) d'une suspension d'hydrure de potassium dans de l'huile minérale sont mis en suspension dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'azote.Une solution de 5,00 g (16,5 mmol) du composé obtenu à l'Etape B de l'Exemple I dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre est ensuite ajoutée goutte à goutte à 0 C. Après 5 minutes sous agitation, 4,5 ml (72 mmol) d'iodure de méthyle sont ajoutés goutte à goutte à 0 C et l'ensemble est maintenu sous agitation à 0 C pendant 1 heure 30 avant l'addition de 50 ml d'eau et 250 ml d'éther éthylique. Après traitement habituel de la phase organique et purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : pentane/acétate méthyle, 4 :1), 5,40 g (16,3 mmol) du composé attendu sont obtenus.Elementary analysis: (Raw formula: C24H2403)
CH
% found 79.79 6.80
% calculated 79.97 6.71
Example 5: 1- (2-Hydroxy-ethyl) -2,2-dimethyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4- tetrahydronaphthalen - 1 -ol
Step A: 2,2-dimethyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihydro [2H]
naphthalen- I -one 8.30 g (72 mmol) of a suspension of potassium hydride in mineral oil are suspended in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. A solution of 5.00 g (16.5 mmol) of the compound obtained in Step B of Example I in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran is then added dropwise at 0 C. After 5 minutes with stirring, 4.5 ml (72 mmol) methyl iodide are added dropwise at 0 C and the whole is stirred at 0 C for 1 hour 30 minutes before the addition of 50 ml of water and 250 ml of ethyl ether. After the usual treatment of the organic phase and purification by chromatography on silica gel (eluent: pentane / methyl acetate, 4: 1), 5.40 g (16.3 mmol) of the expected compound are obtained.
Rendement: 99%
Etape B: l-allyl-2,2-diméthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3,4
tétrahydronaphtalén- l-ol
A une solution de 2,70 g (8,17 mmol) du produit obtenu à l'Etape A dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidie à -50 C sont ajoutés, goutte à goutte et sous atmosphère d'azote, 32,7 ml (32,7 mmol) d'une solution molaire de bromure d'allylmagnésium dans l'éther anhydre. Le mélange est maintenu 1 heure à -50 C avant l'addition de 25 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium.Après 10 minutes sous agitation, le milieu réactionnel est dilué à l'éther éthylique (250 ml). Le traitement habituel de la phase organique suivi d'une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle, 9:1) conduit à 2,44 g (6,55 mmol) du composé attendu.Efficiency: 99%
Step B: 1-allyl-2,2-dimethyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4
tetrahydronaphthalen- l-ol
To a solution of 2.70 g (8.17 mmol) of the product obtained in Step A in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran cooled to -50 ° C. are added dropwise and under a nitrogen atmosphere, 32.7 ml (32.7 mmol) of a molar solution of allylmagnesium bromide in anhydrous ether. The mixture is kept for 1 hour at -50 ° C. before the addition of 25 ml of a saturated ammonium chloride solution. After 10 minutes with stirring, the reaction medium is diluted with ethyl ether (250 ml). The usual treatment of the organic phase followed by purification by chromatography on silica gel (eluent: hexane / ethyl acetate, 9: 1) leads to 2.44 g (6.55 mmol) of the expected compound.
Rendement: 80%
Etape C: 1-(2-hydroxy-éthyl)-2,2-diméthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-l 2,3,4-
tétrahydronaphtalén- l-ol
En procédant selon le mode opératoire décrit dans l'Etape D de l'Exemple 1, à partir de 2,44 g (6,55 mmol) du composé obtenu à l'Etape précédente et de 0,455 g (12 mmol) de borohydrure de sodium, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : toluène/acétate déthyle, 9: 1), 1,11 g (2,95 mmol) de produit attendu sont obtenus.Efficiency: 80%
Step C: 1- (2-hydroxy-ethyl) -2,2-dimethyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -l 2,3,4-
tetrahydronaphthalen- l-ol
By proceeding according to the procedure described in Step D of Example 1, starting from 2.44 g (6.55 mmol) of the compound obtained in the previous step and 0.455 g (12 mmol) of borohydride from sodium, then purification by chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate, 9: 1), 1.11 g (2.95 mmol) of the expected product are obtained.
Rendement: 45%
Point de fusion: 138"C
Analvse élémentaire: (Formule brute : C25H2803)
C H
% trouvé 79,55 7,39
% calculé 79,76 7,50
Exemple 6: 1-Méthoxy- 1-(2-méthoxy-éthyl)-2,2-diméthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène 0,160 g (4 mmol) d'une suspension d'hydrure de sodium à 60% dans de l'huile minérale sont mis en suspension dans 5 ml de diméthylformamide anhydre. Une solution de 0,250 g (0,665 mmol) du produit obtenu à l'Exemple 5 dans 7 ml de diméthylformamide anhydre est ensuite ajoutée. Après 5 minutes sous agitation, 3,1 ml (49,8 mmol) d'iodure de méthyle sont ajoutés goutte à goutte et l'ensemble est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 4 heures.Le milieu réactionnel est dilué à l'éther éthylique et additionné d'eau glacée. Le traitement habituel de la phase organique, puis la purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : pentane/acétate d'éthyle, 9:1) conduisent après recristallisation dans l'acétate d'éthyle à 0,075 g (0,185 mmol) de produit attendu sous forme d'huile.Yield: 45%
Melting point: 138 "C
Elementary analysis: (Gross formula: C25H2803)
CH
% found 79.55 7.39
% calculated 79.76 7.50
Example 6: 1-Methoxy- 1- (2-methoxy-ethyl) -2,2-dimethyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -
1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 0.160 g (4 mmol) of a suspension of 60% sodium hydride in mineral oil are suspended in 5 ml of anhydrous dimethylformamide. A solution of 0.250 g (0.665 mmol) of the product obtained in Example 5 in 7 ml of anhydrous dimethylformamide is then added. After 5 minutes with stirring, 3.1 ml (49.8 mmol) of methyl iodide are added dropwise and the whole is kept stirring at room temperature for 4 hours. The reaction medium is diluted with ether ethyl and added with ice water. The usual treatment of the organic phase, then the purification by chromatography on silica gel (eluent: pentane / ethyl acetate, 9: 1) lead, after recrystallization from ethyl acetate, to 0.075 g (0.185 mmol) of product expected as an oil.
Rendement : 28%
Analyse élémentaire: (Formule brute : C27H3203)
C H
% trouvé 80,32 8,16
% calculé 80,16 7,97
Exemple 7: Spiro-[(1',3'-dioxan-2'-one)-6',1-(2,2-diméthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène)]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 3, à partir de 0,300 g (0,797 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 5, de 0,46 ml (0,888 mmol) d'une solution 1,93M de phosgène dans le toluène et de 0,100 g (0,8 mmol) de Sdiméthylaminopyridine, 0,075 g (0,186 mmol) du produit attendu sont obtenus après chromatographie sur gel de silice (éluant: toluène/acétate d'éthyle, 95:5) et cristallisation dans l'acétate d'éthyle.Efficiency: 28%
Elementary analysis: (Gross formula: C27H3203)
CH
% found 80.32 8.16
% calculated 80.16 7.97
Example 7: Spiro - [(1 ', 3'-dioxan-2'-one) -6', 1- (2,2-dimethyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4 -tetrahydronaphthalene)]
By proceeding according to the procedure described in Example 3, starting from 0.300 g (0.797 mmol) of compound obtained in Example 5, from 0.46 ml (0.888 mmol) of a 1.93 M solution of phosgene in toluene and 0.100 g (0.8 mmol) of Sdimethylaminopyridine, 0.075 g (0.186 mmol) of the expected product are obtained after chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate, 95: 5) and crystallization from l 'ethyl acetate.
Rendement: 23%
Point de fusion: 136"C
Analvse élémentaire: (Formule brute : C26H2604)
C H
% trouvé 77,57 6,64
% calculé 77,58 6,48
Exemple 8 1-(2-Méthoxy-éthyl)-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalén- 1 -ol
A une suspension de 0,038 g (0,95 mmol) d'une suspension d'hydrure de sodium à 60% dans 5 ml de diméthylformamide anhydre sont ajoutés, sous atmosphère d'azote et à température ambiante, une solution de 0,300 g (0,86 mmol) de produit obtenu à l'Exemple 1 dans 10 ml de diméthylformamide anhydre puis, goutte à goutte, 0,065 ml (1,04 mmol) d'iodure de méthyle.Yield: 23%
Melting point: 136 "C
Elementary analysis: (Gross formula: C26H2604)
CH
% found 77.57 6.64
% calculated 77.58 6.48
Example 8 1- (2-Methoxy-ethyl) -7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1 -ol
To a suspension of 0.038 g (0.95 mmol) of a suspension of 60% sodium hydride in 5 ml of anhydrous dimethylformamide are added, under a nitrogen atmosphere and at room temperature, a solution of 0.300 g (0 , 86 mmol) of product obtained in Example 1 in 10 ml of anhydrous dimethylformamide then, dropwise, 0.065 ml (1.04 mmol) of methyl iodide.
Après une heure sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué à l'eau et à l'éther éthylique. Après traitement habituel de la phase organique et purification par deux chromatographies sur gel de silice (éluants : pentane/acétate d'éthyle, 9:1 et toluène/acétate méthyle, 9:1)0,063 g (0,174 mmol) de composé attendu sont obtenus.After one hour with stirring at room temperature, the reaction medium is diluted with water and ethyl ether. After usual treatment of the organic phase and purification by two chromatographies on silica gel (eluents: pentane / ethyl acetate, 9: 1 and toluene / methyl acetate, 9: 1) 0.063 g (0.174 mmol) of the expected compound are obtained .
Rendement: 20%
Point de fusion : 74"C
Analyse élémentaire: (Formule brute : C24H2603)
C H
% trouvé 79,23 7,39
% calculé 79,53 7,23
Exemple 9: Spiro-[(1',3'-dioxan-2'-one)-6',1-(5-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4-
tétrahydronaphtalène)1
Etape A: 5-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3 ,4-dihydro[2H]naphtalén- 1 -one
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Etape B de l'Exemple 1, à partir de 7,80 g (48 mmol) de 5-hydroxy-3,4-dihydro[2H]naphtalén-1-one, de 10,61 g (48 mmol) de bromométhyl-2-naphtalène et de 16,54 g (119 mmol) de carbonate de potassium, 11,70 g (38,7 mmol) de produit attendu sont obtenus.Yield: 20%
Melting point: 74 "C
Elementary analysis: (Gross formula: C24H2603)
CH
% found 79.23 7.39
% calculated 79.53 7.23
Example 9: Spiro - [(1 ', 3'-dioxan-2'-one) -6', 1- (5- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-
tetrahydronaphthalene) 1
Step A: 5- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihydro [2H] naphthalen- 1 -one
By proceeding according to the procedure described in Step B of Example 1, starting at 7.80 g (48 mmol) of 5-hydroxy-3,4-dihydro [2H] naphthalen-1-one, from 10 , 61 g (48 mmol) of bromomethyl-2-naphthalene and 16.54 g (119 mmol) of potassium carbonate, 11.70 g (38.7 mmol) of the expected product are obtained.
Rendement: 81%
Etape B: 1 -(2-hydroxy-éthyl)-5-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3 ,4-tétrahydro- naphtalén. i -ol
En procédant selon les modes opératoires décrits aux Etapes C et D de l'Exemple 1, à partir de 1,00 g (3 mmol) de composé obtenu à l'Etape A , 0,467 g (1,34 mmol) de produit attendu sont obtenus.Efficiency: 81%
Step B: 1 - (2-hydroxy-ethyl) -5- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen. i -ol
By proceeding according to the procedures described in Steps C and D of Example 1, starting from 1.00 g (3 mmol) of compound obtained in Step A, 0.467 g (1.34 mmol) of expected product are obtained.
Rendement: 45% (2 étapes)
Etape C: spiro-[( 1 ',3'-dioxan-2'-one)-6',1 -(5-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3,4-
tétrahydronaphtalène)]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 3, à partir de 0,300 g (0,86 mmol) de composé obtenu à étape B et de 0,5 ml (0,965 mmol) d'une solution 1,93M de phosgène dans le toluène, 0,100 g (0,267 mmol) de produit attendu sont obtenus sous forme de mousse.Yield: 45% (2 steps)
Step C: spiro - [(1 ', 3'-dioxan-2'-one) -6', 1 - (5- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4-
tetrahydronaphthalene)]
By proceeding according to the procedure described in Example 3, starting from 0.300 g (0.86 mmol) of compound obtained in step B and 0.5 ml (0.965 mmol) of a 1.93 M solution of phosgene in toluene, 0.100 g (0.267 mmol) of the expected product are obtained in the form of a foam.
Rendement : 31%
Analyse élémentaire: (Formule brute : C24H2204)
C H
% trouvé 76,68 6,14
% calculé 76,99 5,92
Exemple 10:1 -Méthoxy-1 .(2.méthoxy-éthyl)-5-(naphtalén-2-ylméthoxy)-î,2,3,4-
tétrahydro-naphtalène
A une solution de 0,450 g (1 mmol) du composé obtenu à l'Etape B de l'Exemple 9 dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, sont ajoutés 0,280 g (7 mmol) d'hydrure de sodium à 60% puis, après 10 minutes sous agitation à température ambiante, 5 ml (80 mmol) d'iodure de méthyle. Après une nuit à température ambiante, 8 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont additionnés et le mélange réactionnel est évaporé.Le résidu est repris par du dichlorométhane et, après le traitement habituel de la phase organique, deux chromatographies sur gel de silice (éluants dichlorométhane/éther éthylique, 4:1 et hexane/éther éthylique, 3:2) conduisent à 0,160 g (0,42 mmol) de produit attendu sous forme d'huile.Yield: 31%
Elementary analysis: (Gross formula: C24H2204)
CH
% found 76.68 6.14
% calculated 76.99 5.92
Example 10: 1 -Methoxy-1. (2.methoxy-ethyl) -5- (naphthalen-2-ylmethoxy) -î, 2,3,4-
tetrahydro-naphthalene
To a solution of 0.450 g (1 mmol) of the compound obtained in Step B of Example 9 in 20 ml of anhydrous dimethylformamide, 0.280 g (7 mmol) of 60% sodium hydride are added and then, after 10 minutes with stirring at room temperature, 5 ml (80 mmol) of methyl iodide. After overnight at room temperature, 8 ml of a saturated ammonium chloride solution are added and the reaction mixture is evaporated. The residue is taken up in dichloromethane and, after the usual treatment of the organic phase, two gel chromatographies of silica (eluents dichloromethane / ethyl ether, 4: 1 and hexane / ethyl ether, 3: 2) lead to 0.160 g (0.42 mmol) of the expected product in the form of an oil.
Rendement: 42%
Analvse élémentaire: (Formule brute : C25H2803)
C H
% trouvé 79,76 7,76
% calculé 79,76 7,50
Exemple 11: Spgro-[(1',3'-dioxane)-6',1-(5-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4-tétra-
hydronaphtalène)]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 4, à partir de 0,450 g (1,3 mmol) de produit obtenu à 1'Etape B de l'Exemple 9, de 0,300 g (7,5 mmol) d'hydrure de sodium à 60% et de 0,1 ml (1,4 mmol) de dibromométhane, 0,042 g (0,12 mmol) de composé attendu sont obtenus sous forme de mousse.Yield: 42%
Elementary analysis: (Gross formula: C25H2803)
CH
% found 79.76 7.76
% calculated 79.76 7.50
Example 11: Spgro - [(1 ', 3'-dioxane) -6', 1- (5- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-tetra-
hydronaphthalene)]
By proceeding according to the procedure described in Example 4, starting from 0.450 g (1.3 mmol) of product obtained in Step B of Example 9, from 0.300 g (7.5 mmol) of hydride 60% sodium and 0.1 ml (1.4 mmol) dibromomethane, 0.042 g (0.12 mmol) of the expected compound are obtained in the form of a foam.
Analvse élémentaire: (Formule brute : C24H2403)
C H
% trouvé 79,46 6,82
% calculé 79,97 6,71
Exemple 12: Spiro-1(1',3'-dioxan-2'-one)-6',1-(2,2-diméthyl-5-(naphtalén-2-ylméthoxy)-
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène)]
Etape A: l-(2.hydroxy-éthyl)-2,2-diméthyl-5-(naphtalén-2-ylméthoxy)-l ,2,3,4-
tétrahydronaphtalén- 1 -ol
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 5, 5,00 g (16,5 mmol) du composé obtenu à l'Etape A de l'Exemple 9 conduisent à 1,52 g (4 mmol) de produit attendu.Elementary analysis: (Gross formula: C24H2403)
CH
% found 79.46 6.82
% calculated 79.97 6.71
Example 12: Spiro-1 (1 ', 3'-dioxan-2'-one) -6', 1- (2,2-dimethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy) -
1,2,3,4-tetrahydronaphthalene)]
Step A: 1- (2.hydroxyethyl) -2,2-dimethyl-5- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-
tetrahydronaphthalen- 1 -ol
By proceeding according to the procedure described in Example 5, 5.00 g (16.5 mmol) of the compound obtained in Step A of Example 9 lead to 1.52 g (4 mmol) of the expected product.
Rendement : 24%(3 étapes)
Etape B: spiro-[(l ',3'-dioxan-2'-one)-6', 1 -(2,2-diméthyl-5-(naphtalén-2-yl-
méthoxy)- 1,2,3 ,4-tétrahydronaphtalène)]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 3, à partir de 0,300 g (0,797 mmol) de composé obtenu à l'Etape A et de 0,44 ml (0,85 mmol) d'une solution 1,93M de phosgène dans le toluène, 0,050 g (0,127 mmol) du produit attendu sont obtenus.Yield: 24% (3 steps)
Step B: spiro - [(l ', 3'-dioxan-2'-one) -6', 1 - (2,2-dimethyl-5- (naphthalen-2-yl-
methoxy) - 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene)]
By proceeding according to the procedure described in Example 3, starting from 0.300 g (0.797 mmol) of compound obtained in Step A and 0.44 ml (0.85 mmol) of a 1.93 M solution of phosgene in toluene, 0.050 g (0.127 mmol) of the expected product are obtained.
Rendement: 16%
Point de fusion: 1200C
Analyse élémentaire: (Formule brute : C26H2604)
C H
% trouvé 77,46 6,67
% calculé 77,59 6,51 Exemple 13 : 13: 1-(2-Méthoxy-éthyl)-2,2-diméthyi-5.(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4-
tétrahydronaphtalén- 1 -ol
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 6, 0,187 g (0,497 mmol) de composé obtenu à l'Etape A de l'Exemple 12 conduisent à 0,075 g (0,0192 mmol) de produit attendu.Yield: 16%
Melting point: 1200C
Elementary analysis: (Gross formula: C26H2604)
CH
% found 77.46 6.67
% calculated 77.59 6.51 Example 13: 13: 1- (2-Methoxy-ethyl) -2,2-dimethyl-5. (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-
tetrahydronaphthalen- 1 -ol
By proceeding according to the procedure described in Example 6, 0.187 g (0.497 mmol) of compound obtained in Step A of Example 12 leads to 0.075 g (0.0192 mmol) of the expected product.
Rendement: 39%
Point de fusion: 100"C
Analvse élémentaire: (Formule brute : C26H3003)
C H
% trouvé 80,31 7,84
% calculé 79,97 7,74
Exemple 14: 1-(2-Méthoxy-éthyl)-2,2-diméthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4-
tétrahydronaphtalén- 1 -ol
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 6, à partir de 0,300 g (0,796 mmol) de produit obtenu à l'Exemple 5, de 0,035 g (0,875 mmol) de suspension d'hydrure de sodium à 60% et de 0,055 ml (0,875 mmol) d'iodure de méthyle, 0,050 g (0,128 mmol) de composé attendu sont obtenus.Efficiency: 39%
Melting point: 100 "C
Elementary analysis: (Gross formula: C26H3003)
CH
% found 80.31 7.84
% calculated 79.97 7.74
Example 14: 1- (2-Methoxy-ethyl) -2,2-dimethyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-
tetrahydronaphthalen- 1 -ol
By proceeding according to the procedure described in Example 6, starting from 0.300 g (0.796 mmol) of product obtained in Example 5, 0.035 g (0.875 mmol) of 60% sodium hydride suspension and 0.055 ml (0.875 mmol) of methyl iodide, 0.050 g (0.128 mmol) of the expected compound are obtained.
Rendement: 16%
Point de fusion : 93"C
Analvse élémentaire: (Formule brute : C26H3003)
C H
% trouvé 79,67 7,57
% calculé 79,97 7,74
Exemple 15: 1-(2-Méthoxy.éthyl).2-méthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3,;
tétrahydronaphtalén- 1-ol (diastéréoisomère B)
Etape A: 2-méthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3,4-dihydro[2H]naphtalén-1-one
A une solution de 5,8 ml (41,3 mmol) de N,N-diisopropylamine dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'azote, sont ajoutés, goutte à goutte et à -78 C, 16,5 ml (41,3 mmol) d'une solution 2,5M de n-butyllithium dans l'hexane.Après 20 minutes sous agitation, 2,50 g (8,27 mmol) de composé obtenu à l'Etape B de l'Exemple 1 en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre sont additionnés goutte à goutte et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à -78 C pendant 30 minutes avant l'addition de 5,15 ml (82,7 mmol) d'iodure de méthyle, 1,44 ml (8,27 mmol) d'hexaméthyl-phosphoramide et 50 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 30 minutes à-78 C et une nuit à température ambiante, 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés et le milieu réactionnel est dilué au dichlorométhane.Le traitement habituel de la phase organique et deux purifications par chromatographie sur gel de silice (éluants : toluène/acétate d'éthyle, 9:1 et toluène/pentane, 4:1) conduisent à 1,50 g (4,7 mmol) du composé attendu sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères.Yield: 16%
Melting point: 93 "C
Elementary analysis: (Gross formula: C26H3003)
CH
% found 79.67 7.57
% calculated 79.97 7.74
Example 15: 1- (2-Methoxy.ethyl) .2-methyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3 ,;
tetrahydronaphthalen-1-ol (diastereoisomer B)
Step A: 2-methyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihydro [2H] naphthalen-1-one
To a solution of 5.8 ml (41.3 mmol) of N, N-diisopropylamine in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen, are added dropwise and at -78 ° C., 16.5 ml (41 , 3 mmol) of a 2.5M solution of n-butyllithium in hexane. After 20 minutes with stirring, 2.50 g (8.27 mmol) of compound obtained in Step B of Example 1 in solution in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added dropwise and the reaction mixture is stirred at -78 C for 30 minutes before the addition of 5.15 ml (82.7 mmol) of methyl iodide, 1, 44 ml (8.27 mmol) of hexamethylphosphoramide and 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After 30 minutes at -78 ° C. and overnight at room temperature, 50 ml of a saturated ammonium chloride solution are added and the reaction medium is diluted with dichloromethane. The usual treatment of the organic phase and two purifications by chromatography on silica gel (eluents: toluene / ethyl acetate, 9: 1 and toluene / pentane, 4: 1) lead to 1.50 g (4.7 mmol) of the expected compound in the form of a mixture of two diastereoisomers.
Rendement : 57% (mélange des deux diastéréoisomères)
Etape B: 1 -allyl-7-(naphtalén-2 -ylméthoxy)-2-méthyl- 1,2,3 ,4-tétrahydro-
naphtalén- 1 -ol
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Etape C de l'Exemple 1, à partir de 3,30 g (10,43 mmol) du mélange de diastéréoisomères obtenu à l'Etape précédente et de 15 ml (15 mmol) d'une solution molaire de bromure d'allylmagnésium dans l'éther anhydre, 2,53 g (7,07 mmol) du mélange diastéréoisomérique attendu sont obtenus.Yield: 57% (mixture of the two diastereoisomers)
Step B: 1 -allyl-7- (naphthalen-2 -ylmethoxy) -2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-
naphthalen- 1 -ol
By proceeding according to the procedure described in Step C of Example 1, starting from 3.30 g (10.43 mmol) of the mixture of diastereoisomers obtained in the previous Step and from 15 ml (15 mmol) d '' a molar solution of allylmagnesium bromide in anhydrous ether, 2.53 g (7.07 mmol) of the expected diastereoisomeric mixture are obtained.
Rendement : 68% (mélange des deux diastéréoisomères)
Etape C: l-(2-hydroxy-éthyl)-2-méthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3,4-
tétrahydronaphtalén- 1 -ol
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Etape D de l'Exemple 1, à partir de 2,00 g (5,58 mmol) du mélange de diastéréoisomères obtenu à l'Etape précédente et de 0,600 g (15,86 mmol) de borohydrure de sodium, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle, 4:1), 0,145 g (0,4 mmol) de diastéréoisomère A ainsi que 0,420 g (1,16 mmol) de diastéréoisomère B sont obtenus.Yield: 68% (mixture of the two diastereoisomers)
Step C: 1- (2-hydroxy-ethyl) -2-methyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4-
tetrahydronaphthalen- 1 -ol
By proceeding according to the procedure described in Step D of Example 1, starting from 2.00 g (5.58 mmol) of the mixture of diastereoisomers obtained in the previous Step and from 0.600 g (15.86 mmol ) of sodium borohydride, then purification by chromatography on silica gel (eluent: hexane / ethyl acetate, 4: 1), 0.145 g (0.4 mmol) of diastereoisomer A as well as 0.420 g (1.16 mmol) of diastereoisomer B are obtained.
Rendement : diastéréoisomère A : 7% diastéréoisomère B : 21%
Etape D: 1 -(2-méthoxy-éthyl)-2-méthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3,4-
tétrahydronaphtalén- l-ol (diastéréoisomère B)
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 6, à partir de 0,300 g (0,83 mmol) du diastéréoisomère B obtenu à 1'Etape précédente, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : pentane/acétate d'éthyle, 4:1), 0,140 g (0,37 mmol) du diastéréoisomère
B attendu sont obtenus.Yield: diastereoisomer A: 7% diastereoisomer B: 21%
Step D: 1 - (2-methoxy-ethyl) -2-methyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4-
tetrahydronaphthalen- l-ol (diastereoisomer B)
By proceeding according to the procedure described in Example 6, starting from 0.300 g (0.83 mmol) of diastereoisomer B obtained in the preceding step, then purification by chromatography on silica gel (eluent: pentane / acetate ethyl, 4: 1), 0.140 g (0.37 mmol) of the diastereoisomer
Expected B are obtained.
Rendement : 45%
Point de fusion: 86"C
Rf: 0,21 (Eluant : pentane/acétate d'éthyle, 4: 1)
Analvse élémentaire: (Formule brute :C25H2803)
C H
% trouvé 79,39 7,36
% calculé 79,76 7,50
Exemple 16: 1 -Méthoxy- 1 -(2-méthoxy-éthyl)-2-méthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (diastéréoisomère B)
A une solution de 0,078 g (0,2 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 15 dans 0,5 ml de diméthylformamide anhydre, sont ajoutés 0,050 g (1,25 mmol) d'une suspension d'hydrure de sodium à 60%.Après 45 minutes à 50"C, 2 ml (32 mmol) d'iodure de méthyle sont ajoutés et, après une heure à 50"C, I'ensemble est refroidi avant l'addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le mélange réactionnel est dilué à l'éther éthylique et, après traitement habituel de la phase organique, puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant toluène/acétate méthyle, 98:2), 0,070 g (0,179 mmol) du diastéréoisomère B attendu sont obtenus.Yield: 45%
Melting point: 86 "C
Rf: 0.21 (Eluent: pentane / ethyl acetate, 4: 1)
Elementary analysis: (Gross formula: C25H2803)
CH
% found 79.39 7.36
% calculated 79.76 7.50
Example 16: 1 -Methoxy- 1 - (2-methoxy-ethyl) -2-methyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -
1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (diastereoisomer B)
To a solution of 0.078 g (0.2 mmol) of compound obtained in Example 15 in 0.5 ml of anhydrous dimethylformamide, are added 0.050 g (1.25 mmol) of a suspension of sodium hydride at 60 %. After 45 minutes at 50 "C, 2 ml (32 mmol) of methyl iodide are added and, after one hour at 50" C, the whole is cooled before the addition of a saturated solution of chloride d 'ammonium. The reaction mixture is diluted with ethyl ether and, after usual treatment of the organic phase, then purification by chromatography on silica gel (eluent toluene / methyl acetate, 98: 2), 0.070 g (0.179 mmol) of the expected diastereomer B are obtained.
Rendement: 89%
Point de fusion : 94"C Rf: 0,33 (Eluant : pentane/acétate d'éthyle, 4: 1)
Analvse élémentaire: (Formule brute : C26H3003)
C H
% trouvé 79,86 7,69
% calculé 79,97 7,74 Exemple 17: 1-Méthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-2-méthyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-
1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (diastéréoisomère A)
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 6, 0,180 g (0,497 mmol) du diastéréoisomère A obtenu à l'Etape C de l'Exemple 15 conduisent à 0,015 g (0,04 mmol) du diastéréoisomère A attendu.Efficiency: 89%
Melting point: 94 "C Rf: 0.33 (Eluent: pentane / ethyl acetate, 4: 1)
Elementary analysis: (Gross formula: C26H3003)
CH
% found 79.86 7.69
% calculated 79.97 7.74 Example 17: 1-Methoxy-1- (2-methoxy-ethyl) -2-methyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -
1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (diastereoisomer A)
By proceeding according to the procedure described in Example 6, 0.180 g (0.497 mmol) of the diastereomer A obtained in Step C of Example 15 leads to 0.015 g (0.04 mmol) of the expected diastereomer.
Rf: 0,37 (Eluant : pentane/acétate d'éthyle, 4: 1)
Point de fusion : 63"C
Analvse élémentaire: (Formule brute : C26H3003)
C H
% trouvé 79,92 7,75
% calculé 79,97 7,74
Exemple 18: Spiro.[(1 ',3'-dioxan-2'-one)-6', 1-(2-méthyl-7-(naphtalén.2-ylméthoxy)- 1 ,2,3,4-tétrahydronaphtalène)]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 3, à partir de 0,280 g (0,77 mmol) du diastéréoisomère B du composé obtenu à l'Etape C de l'Exemple 15, 0,160 g (0,41 mmol) du composé attendu sont obtenus.Rf: 0.37 (Eluent: pentane / ethyl acetate, 4: 1)
Melting point: 63 "C
Elementary analysis: (Gross formula: C26H3003)
CH
% found 79.92 7.75
% calculated 79.97 7.74
Example 18: Spiro. [(1 ', 3'-dioxan-2'-one) -6', 1- (2-methyl-7- (naphthalen.2-ylmethoxy) - 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene )]
By proceeding according to the procedure described in Example 3, starting from 0.280 g (0.77 mmol) of the diastereoisomer B of the compound obtained in Step C of Example 15, 0.160 g (0.41 mmol) of the expected compound are obtained.
Rendement : 53%
Point de fusion: 129"C
Analvse élémentaire: (Formule brute : C25H2404)
C H
% trouvé 76,86 6,18
% calculé 77,30 6,23
Exemple 19: Spiro-[(7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3,4-dihydro[lBlnaphtalén-2-one)-1,4'-
tétrahydropyrane]
Etape A: 7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3 ,4-dihydronaphtalène
A une suspension de 18,14 g (60 mmol) de composé obtenu à l'Etape B de l'Exemple 1 dans 150 ml d'éthanol à 95" , sont ajoutés, à 40"C et par petites fractions, 1,40 g (37 mmol) de borohydrure de sodium. L'ensemble est porté à reflux 30 minutes, puis refroidi avant l'addition de 150 ml d'eau.Après concentration du milieu , les cristaux obtenus après filtration sont dissous dans du dichlorométhane et l'ensemble est séché sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu après évaporation est repris par 300 ml de toluène. 0,060 g (0,3 mmol) d'acide paratoluènesulfonique monohydraté sont ajoutés et le mélange réactionnel est porté à reflux I heure 15, puis refroidi. Le traitement habituel de la phase organique conduit, après évaporation, à 16,50 g (57,6 mmol) de produit attendu.Efficiency: 53%
Melting point: 129 "C
Elementary analysis: (Gross formula: C25H2404)
CH
% found 76.86 6.18
% calculated 77.30 6.23
Example 19: Spiro - [(7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihydro [lBlnaphthalen-2-one) -1,4'-
tetrahydropyran]
Step A: 7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihydronaphthalene
To a suspension of 18.14 g (60 mmol) of compound obtained in Step B of Example 1 in 150 ml of 95 "ethanol, are added, at 40" C and in small fractions, 1.40 g (37 mmol) sodium borohydride. The whole is brought to reflux for 30 minutes, then cooled before the addition of 150 ml of water. After concentration of the medium, the crystals obtained after filtration are dissolved in dichloromethane and the whole is dried over magnesium sulphate. The residue obtained after evaporation is taken up in 300 ml of toluene. 0.060 g (0.3 mmol) of paratoluenesulfonic acid monohydrate are added and the reaction mixture is brought to reflux for 1 hour 15 minutes, then cooled. The usual treatment of the organic phase leads, after evaporation, to 16.50 g (57.6 mmol) of the expected product.
Rendement: 96%
Etape B: 2-hydroxy-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3 ,4-tétrahydronaphtalén- 1 -ol
A une solution de 7,90 g (67,5 mmol) de N-oxyde de N-méthylmorpholine dans un mélange eau (40 ml)/acétone (25 ml)/t-butanol (25 ml), sont ajoutés 3,7 ml (0,31 mmol) d'une solution de tétroxyde d'osmium à 2,5% dans le t-butanol, puis 17,18 g (60 mmol) de composé obtenu à l'Etape A en solution dans 320 ml d'acétone. Après 30 minutes sous agitation à température ambiante, 190 ml d'eau sont ajoutés avant concentration du milieu réactionnel. L'ensemble est extrait à l'acétate d'éthyle et la phase organique est ensuite lavée successivement par une solution de bisulfite de sodium, de bicarbonate de sodium, puis par de l'eau.Après concentration sous vide de la phase organique, le solide résultant est recristallisé dans le toluène et, après filtration, 16,50 g (51,5 mmol) de composé attendu sont obtenus.Efficiency: 96%
Step B: 2-hydroxy-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -ol
To a solution of 7.90 g (67.5 mmol) of N-methylmorpholine N-oxide in a water (40 ml) / acetone (25 ml) / t-butanol (25 ml) mixture, are added 3.7 ml (0.31 mmol) of a 2.5% osmium tetroxide solution in t-butanol, then 17.18 g (60 mmol) of compound obtained in Step A in solution in 320 ml d 'acetone. After 30 minutes with stirring at room temperature, 190 ml of water are added before concentration of the reaction medium. The whole is extracted with ethyl acetate and the organic phase is then washed successively with a solution of sodium bisulfite, sodium bicarbonate, then with water. After concentration in vacuo of the organic phase, the resulting solid is recrystallized from toluene and, after filtration, 16.50 g (51.5 mmol) of the expected compound are obtained.
Rendement: 85%
Etape C: 7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3,4-dihydro[lHlnaphtalén-2-one 3,20 g (10 mmol) du composé obtenu à l'Etape B sont solubilisés à chaud dans 100 ml de benzène avant l'addition de 0,400 g (2,1 mmol) d'acide paratoluènesulfonique monohydraté.Efficiency: 85%
Step C: 7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihydro [1 Hlnaphthalen-2-one 3.20 g (10 mmol) of the compound obtained in Step B are dissolved hot in 100 ml of benzene before the addition of 0.400 g (2.1 mmol) of paratoluenesulfonic acid monohydrate.
L'ensemble est porté à reflux 15 minutes, puis refroidi avant le traitement habituel de la phase organique. Une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 4:1) conduit à 2,10 g (6,95 mmol)de produit attendu.The whole is brought to reflux for 15 minutes, then cooled before the usual treatment of the organic phase. Purification by chromatography on silica gel (eluent: heptane / ethyl acetate, 4: 1) leads to 2.10 g (6.95 mmol) of the expected product.
Rendement: 69% Etape D: spiro-[(7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3,4-dihydrof l Hlnaphtalén-2-one)-
1 ,4'-tétrahydropyrane] 2,00 g (48,5 mmol) d'une suspension d'hydrure de sodium à 60% sont mis en suspension dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'azote. Une solution de 5,88 g (19,4 mmol) de composé obtenu à l'Etape C dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajoutée goutte à goutte au milieu réactionnel avant l'addition rapide d'une solution de 7,20 g (22 mmol) de diiododiéthyléther dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 2 heures à reflux, I'ensemble est refroidi et 50 ml d'eau sont additionnés lentement.Après extraction au pentane, puis au dichlorométhane, la concentration sous vide de la phase organique conduit, après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 4: 1) à 5,85 g (15,7 mmol) du produit attendu sous forme de mousse.Yield: 69% Step D: spiro - [(7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihydrof l Hlnaphthalen-2-one) -
1, 4'-tetrahydropyran] 2.00 g (48.5 mmol) of a 60% sodium hydride suspension are suspended in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. A solution of 5.88 g (19.4 mmol) of compound obtained in Step C in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise to the reaction medium before the rapid addition of a solution of 7.20 g ( 22 mmol) of diiododiethylether in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After 2 hours at reflux, the whole is cooled and 50 ml of water are added slowly. After extraction with pentane, then with dichloromethane, the vacuum concentration of the organic phase leads, after purification by chromatography on silica gel (eluent : heptane / ethyl acetate, 4: 1) to 5.85 g (15.7 mmol) of the expected product in the form of a foam.
Rendement : 80%
Analyse élémentaire: (Formule brute : C25H2403)
C H
% trouvé 80,26 6,53
% calculé 80,62 6,49
Exemple 20: Spiro -[(7-(1 méthyl[lBlquinolin-2-one-6-ylméthoxy)-3,4-dihydro[1H naphtalén-2-one)- 1,4' -tétrahydropyrane]
Etape A:: spiro-[(7-(hydroxy)-3,4-dihydro[ îH]naphtalén-2-one)- 1,4'
tétrahydropyrane]
Après solubilisation de 1,50 g (4 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 19 dans 15 ml de diméthylformamide, sont ajoutés 1,50 g de palladium sur charbon à 10%, 6 ml d'éthanol absolu, puis 1,9 ml (20 mmol) de 1,4-cyclohexadiène. L'ensemble est chauffé à 60"C pendant 2 heures 30, puis refroidi avant filtration du palladium sur charbon. L'évaporation du filtrat conduit, après filtration sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 1:1), à 0,850 g (3,66 mmol) de composé attendu.Efficiency: 80%
Elementary analysis: (Gross formula: C25H2403)
CH
% found 80.26 6.53
% calculated 80.62 6.49
Example 20: Spiro - [(7- (1 methyl [1Blquinolin-2-one-6-ylmethoxy) -3,4-dihydro [1H naphthalen-2-one) - 1,4 '-tetrahydropyran]
Step A :: spiro - [(7- (hydroxy) -3,4-dihydro [ÎH] naphthalen-2-one) - 1,4 '
tetrahydropyran]
After dissolving 1.50 g (4 mmol) of the compound obtained in Example 19 in 15 ml of dimethylformamide, 1.50 g of 10% palladium on carbon, 6 ml of absolute ethanol are added, then 1.9 ml (20 mmol) of 1,4-cyclohexadiene. The whole is heated at 60 ° C. for 2 hours 30 minutes, then cooled before filtration of palladium on carbon. Evaporation of the filtrate leads, after filtration on silica gel (eluent: heptane / ethyl acetate, 1: 1) 0.850 g (3.66 mmol) of the expected compound.
Rendement : 91%
Etape B: spiro-[(7-(1-méthyle[1H]quinolin-2-one-6-ylméthoxy)-3,4-
dihydro [1 H]naphtalén-2-one)- 1,4'-tétrahydropyrane] 0,500 g (2,15 mmol) de produit obtenu à l'Etape A, 0,650 g (2,5 mmol) de l-méthyl[iH]6- bromométhylquinolin-2-one, 0,476 g (3,5 mmol) de carbonate de potassium puis 20 ml de diméthylformamide anhydre sont introduits dans un ballon sous atmosphère d'azote. Après une nuit à température ambiante, le précipité obtenu est filtré et le filtrat est évaporé sous vide.Yield: 91%
Step B: spiro - [(7- (1-methyl [1H] quinolin-2-one-6-ylmethoxy) -3,4-
dihydro [1 H] naphthalen-2-one) - 1,4'-tetrahydropyran] 0.500 g (2.15 mmol) of product obtained in Step A, 0.650 g (2.5 mmol) of l-methyl [iH ] 6-bromomethylquinolin-2-one, 0.476 g (3.5 mmol) of potassium carbonate and then 20 ml of anhydrous dimethylformamide are introduced into a flask under a nitrogen atmosphere. After overnight at room temperature, the precipitate obtained is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo.
Le milieu est ensuite repris par du dichlorométhane et, après traitement habituel de la phase organique, une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/heptane, 2:1 puis 4: 1) conduit à 0,770 g (1,91 mmol) de composé attendu sous forme de mousse.The medium is then taken up in dichloromethane and, after usual treatment of the organic phase, purification by chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / heptane, 2: 1 then 4: 1) leads to 0.770 g (1 , 91 mmol) of the expected compound in the form of a foam.
Rendement: 88%
Analvse élémentaire : (Formule brute : C25H25N04)
C H N
% trouvé 74,78 6,32 3,48
% calculé 74,42 6.25 3,47
Exemple 21: Spiro -[(5-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3,4-dihydro[1H]naphtalén-2-one)-1,4'-
tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 19, à partir de 3,02 g (10 mmol) de composé obtenu à l'Etape A de l'Exemple 9, 0,756 g (2,03 mmol) de produit attendu sont obtenus sous forme de mousse.Efficiency: 88%
Elementary analysis: (Gross formula: C25H25N04)
CHN
% found 74.78 6.32 3.48
% calculated 74.42 6.25 3.47
Example 21: Spiro - [(5- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihydro [1H] naphthalen-2-one) -1,4'-
tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 19, starting from 3.02 g (10 mmol) of compound obtained in Step A of Example 9, 0.756 g (2.03 mmol) of expected product are obtained in the form of foam.
Rendement: 20% (4 étapes)
Analvse élémentaire: (Formule brute : C25H2403)
C H
% trouvé 80,39 6,51
% calculé 80,62 6,49 Exemple22: 1-Méthoxy-1-(2-méthoxy-éthyl)-7-(1-méthyl[lBlquinolin-2-one-6-
ylméthoxy)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 20, à partir de 0,500 g (1,33 mmol) de produit obtenu à l'Exemple 2 puis purification par chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle, 1:1), 0,463 g (1,37 mmol) de composé attendu sont obtenus sous forme de mousse.Yield: 20% (4 steps)
Elementary analysis: (Gross formula: C25H2403)
CH
% found 80.39 6.51
% calculated 80.62 6.49 Example 22: 1-Methoxy-1- (2-methoxy-ethyl) -7- (1-methyl [1 Blquinolin-2-one-6-
ylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
By proceeding according to the procedure described in Example 20, starting from 0.500 g (1.33 mmol) of product obtained in Example 2 then purification by chromatography on silica gel (eluent: heptane / ethyl acetate, 1: 1), 0.463 g (1.37 mmol) of the expected compound are obtained in the form of a foam.
Rendement: 85% (2 étapes)
Analyse élémentaire: (Formule brute: C25H29NO4)
C H N
% trouvé 73,61 7,27 3,38
% calculé 73,69 7,17 3,44
Exemple 23: Spiro-[(7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-2-benzyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-
2-ol)-1,4'-tétrahydropyrane]
A une solution de 0,500 g (1,34 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 19 dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre sous atmosphère d'azote, sont ajoutés, goutte à goutte et à -500C, 5,36 ml (5,36 mmol) d'une solution 1M de chlorure de benzylmagnésium dans l'éther éthylique. Après une heure à -50 C et une heure à température ambiante, 5 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont additionnés et le mélange réactionnel est extrait à l'éther éthylique.Le traitement habituel de la phase organique et une purification par chromatographie sur gel de silice conduisent à 0,525 g (1,13 mmol) de produit attendu sous forme de mousse.Efficiency: 85% (2 steps)
Elementary analysis: (Raw formula: C25H29NO4)
CHN
% found 73.61 7.27 3.38
% calculated 73.69 7.17 3.44
Example 23: Spiro - [(7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-
2-ol) -1,4'-tetrahydropyran]
To a solution of 0.500 g (1.34 mmol) of compound obtained in Example 19 in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen atmosphere, are added dropwise and at -500C, 5.36 ml (5, 36 mmol) of a 1M solution of benzylmagnesium chloride in ethyl ether. After one hour at -50 ° C. and one hour at room temperature, 5 ml of a saturated ammonium chloride solution are added and the reaction mixture is extracted with ethyl ether. The usual treatment of the organic phase and purification by chromatography on silica gel give 0.525 g (1.13 mmol) of the expected product in the form of a foam.
Rendement: 84%
Analvse élémentaire: (Formule brute : C32H3203)
C H
% trouvé 81,97 6,85
% calculé 82,73 6,94 Exemple24: Spiro-[(7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-2-allyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-
2-ol)-1,4'-tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 23, à partir de 0,500 g (1,34 mmol) de produit obtenu à l'Exemple 19 et de 5,36 ml (5,36 mmol) d'une solution 1M de bromure d'allylmagnésium dans l'éther éthylique, 0,500 g (1,21 mmmol) de composé attendu sont obtenus sous forme de mousse.Efficiency: 84%
Elementary analysis: (Gross formula: C32H3203)
CH
% found 81.97 6.85
% calculated 82.73 6.94 Example 24: Spiro - [(7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -2-allyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-
2-ol) -1,4'-tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 23, starting from 0.500 g (1.34 mmol) of product obtained in Example 19 and 5.36 ml (5.36 mmol) of a 1M solution of allylmagnesium bromide in ethyl ether, 0.500 g (1.21 mmmol) of the expected compound are obtained in the form of a foam.
Rendement: 90%
Analvse élémentaire: (Formule brute : C28H3003)
C H
% trouvé 80,91 7,24
% calculé 81,13 7,29
Exemple 25: Spiro-[(5-(naphtalén-2-ylméthoxy)-2-allyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-
2-ol)-1,4'-tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 23, à partir de 0,500 g (1,34 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 21 et de 5,36 ml (5,36 mmol) d'une solution 1M de bromure d'allylmagnésium dans l'éther éthylique, 0,530 g (1,28 mmol) de produit attendu sont obtenus sous forme de mousse.Efficiency: 90%
Elementary analysis: (Gross formula: C28H3003)
CH
% found 80.91 7.24
% calculated 81.13 7.29
Example 25: Spiro - [(5- (naphthalen-2-ylmethoxy) -2-allyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-
2-ol) -1,4'-tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 23, starting from 0.500 g (1.34 mmol) of compound obtained in Example 21 and 5.36 ml (5.36 mmol) of a 1M solution of allylmagnesium bromide in ethyl ether, 0.530 g (1.28 mmol) of the expected product are obtained in the form of a foam.
Rendement: 95%
Analvse élémentaire: (Formule brute : C28H3003)
C H
%trouvé 81,11 7,24
% calculé 81,13 7,29
Exemple 26 : Spfro-[(5-(1-méthyl[IH]quinolin-2-one-6-ylméthoxy)-3,4-dihydro[ [1 H
naphtalén-2-one)-1,4'-tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 20, 0,500 g (1,34 mmol) de produit obtenu à l'Exemple 21 conduisent à 0,380 g (0,94 mmol) de composé attendu sous forme de mousse.Yield: 95%
Elementary analysis: (Gross formula: C28H3003)
CH
% found 81.11 7.24
% calculated 81.13 7.29
Example 26: Spfro - [(5- (1-methyl [1H] quinolin-2-one-6-ylmethoxy) -3,4-dihydro [[1 H
naphthalen-2-one) -1,4'-tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 20, 0.500 g (1.34 mmol) of product obtained in Example 21 leads to 0.380 g (0.94 mmol) of the expected compound in the form of a foam.
Rendement : 70% (2 étapes)
Analyse élémentaire: (Formule brute : C25H25N04)
C H N
% trouvé 73,91 6,34 3,35
% calculé 74,42 6,25 3,47
Exemple 27: Spiro-[(6-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3,4-dihydro[1H]naphtalén-2-one)-1,4'-
tétrahydropyrane]
En procédant selon les modes opératoires décrits aux étapes A et B de l'Exemple 1 puis à l'Exemple 19, à partir de 32,00 g (182 mmol) de 6-méthoxy-3,4-dihydro[2H]naphtalén-l-one, 13,18 g (35 mmol) de composé attendu sont obtenus sous forme de mousse.Yield: 70% (2 steps)
Elementary analysis: (Raw formula: C25H25N04)
CHN
% found 73.91 6.34 3.35
% calculated 74.42 6.25 3.47
Example 27: Spiro - [(6- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihydro [1H] naphthalen-2-one) -1,4'-
tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedures described in steps A and B of Example 1 then in Example 19, starting from 32.00 g (182 mmol) of 6-methoxy-3,4-dihydro [2H] naphthalen- l-one, 13.18 g (35 mmol) of the expected compound are obtained in the form of a foam.
Rendement: 19% (6 étapes)
Analvse élémentaire: (Formule brute : C25H2403)
C H
% trouvé 80,78 6,56
% calculé 80,62 6,49 Exemple 28 Spire SpUo-[(6-(naphtaién-2-ylméthoxy)-2-allyl 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-
2-ol)-1,4'-tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 23, à partir de 0,370 g (1 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 27 et de 4 ml (4 mmol) d'une solution 1M de bromure d'allylmagnésium dans l'éther éthylique, 0,350 g (0,84 mmol) de produit attendu sont obtenus sous forme de mousse.Yield: 19% (6 steps)
Elementary analysis: (Gross formula: C25H2403)
CH
% found 80.78 6.56
% calculated 80.62 6.49 Example 28 Spire SpUo - [(6- (naphthaien-2-ylmethoxy) -2-allyl 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-
2-ol) -1,4'-tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 23, starting from 0.370 g (1 mmol) of compound obtained in Example 27 and from 4 ml (4 mmol) of a 1M solution of allylmagnesium bromide in 1 ethyl ether, 0.350 g (0.84 mmol) of the expected product are obtained in the form of a foam.
Rendement: 84%
Analyse élémentaire: (Formule brute : C28H3003)
C H
% trouvé 80,71 7,36
%calculé 81,13 7,29
Exemple 29: Spiro-[(6-(1-méthyl[lBlquinolin-2-one-6-ylméthoxy)-3,4-dihydro[1H naphtalén-2-one)- 1,4' -tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 20, 0,750 g (2 mmol) de produit obtenu à l'Exemple 27 conduisent à 0,621 g (1,54 mmol) de composé attendu sous forme de mousse.Efficiency: 84%
Elementary analysis: (Gross formula: C28H3003)
CH
% found 80.71 7.36
% calculated 81.13 7.29
Example 29: Spiro - [(6- (1-methyl [1Blquinolin-2-one-6-ylmethoxy) -3,4-dihydro [1H naphthalen-2-one) - 1,4 '-tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 20, 0.750 g (2 mmol) of product obtained in Example 27 lead to 0.621 g (1.54 mmol) of the expected compound in the form of a foam.
Rendement : 77% (2 étapes)
Analvse élémentaire: (Formule brute: C25H25N04)
C H N
% trouvé 74,08 6,20 3,68
% calculé 74,42 6,25 3,47
Exemple 30: Spiro-[(7-(quinolin-2-ylméthoxy)-3,4-dihydro[1H]naphtalén-2-one)-1,4'-
tétrahydropyrane] 0,200 g (0,86 mmol) de composé obtenu à 1'Etape A de l'Exemple 20, 0,200 g (0,95 mmol) de chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoline, 0,380 g (2,75 mmol) de carbonate de potassium, 0,025 g (0,15 mmol) d'iodure de potassium et 10 ml de diméthylformamide anhydre sont introduits dans un ballon sous atmosphère d'azote. Après une nuit sous agitation à 60"C,
I'ensemble est refroidi avant concentration sous vide du solvant.Le résidu est repris par du dichlorométhane et, après traitement habituel de la phase organique, une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate méthyle, 2:1) conduit à 0,090 g (0,24 mmol) de produit attendu sous forme de mousse.Yield: 77% (2 steps)
Elementary analysis: (Gross formula: C25H25N04)
CHN
% found 74.08 6.20 3.68
% calculated 74.42 6.25 3.47
Example 30: Spiro - [(7- (quinolin-2-ylmethoxy) -3,4-dihydro [1H] naphthalen-2-one) -1,4'-
tetrahydropyran] 0.200 g (0.86 mmol) of compound obtained in Step A of Example 20, 0.200 g (0.95 mmol) of 2-chloromethylquinoline hydrochloride, 0.380 g (2.75 mmol) of carbonate potassium, 0.025 g (0.15 mmol) of potassium iodide and 10 ml of anhydrous dimethylformamide are introduced into a flask under a nitrogen atmosphere. After one night with stirring at 60 "C,
The whole is cooled before concentration under vacuum of the solvent. The residue is taken up in dichloromethane and, after usual treatment of the organic phase, purification by chromatography on silica gel (eluent: heptane / methyl acetate, 2: 1) leads to 0.090 g (0.24 mmol) of the expected product in the form of a foam.
Rendement: 28%
Analyse élémentaire: (Formule brute : C24H23NO3)
C H N
% trouvé 76,80 6,24 3,57
% calculé 77,19 6,21 3,75
Exemple 31: Spiro-[(6-(quinolin-2.ylméthoxy)-3,4-dihydro[ 1H]naphtalén-2-one)-1,4'-
tétrahydropyrane]
En procédant selon les modes opératoires décrits à l'Etape A de l'Exemple 20 puis à l'Exemple 30, 0,345 g (0,926 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 27 conduisent à 0,090 g (0,24 mmol) de composé attendu sous forme de mousse.Efficiency: 28%
Elementary analysis: (Raw formula: C24H23NO3)
CHN
% found 76.80 6.24 3.57
% calculated 77.19 6.21 3.75
Example 31: Spiro - [(6- (quinolin-2.ylmethoxy) -3,4-dihydro [1H] naphthalen-2-one) -1,4'-
tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedures described in Step A of Example 20 and then in Example 30, 0.345 g (0.926 mmol) of compound obtained in Example 27 lead to 0.090 g (0.24 mmol) of compound expected in the form of foam.
Rendement: 26% (2 étapes)
Analyse élémentaire: (Formule brute : C24H23NO3)
C H N
% trouvé 76,83 6,26 3,85
% calculé 77,19 6,21 3,75 Exemple 32: Spiro-[(6-(3'-(4méthoxytétrahydropyran-4-yl)-benzyloxy)-3,4-dihydro
[1H]naphtalén-2-one)-1,4'-tétrahydropyrane]
0,420 g (1,46 mmol) de bromure de 3'-(4-méthoxytétrahydropyrane4-yl)-benzyle, préparé suivant le mode opératoire décrit par Ducharme Y. et al (J. Med. Chem., 37, (1994), 512-518), 0,200 g (0,86 mmol) de composé préparé selon le mode opératoire décrit à l'Etape A de l'Exemple 20 à partir de 0,345 g (0,925 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 27, 0,310 g (2,24 mmol) de carbonate de potassium et 6 ml de diméthylformamide anhydre sont introduits dans un ballon sous atmosphère d'azote.Après 2 heures 30 sous agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 20 ml d'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. Le traitement habituel de la phase organique suivi d'une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 2:1 puis 1:1) conduit à 0,360 g (0,825 mmol) de produit attendu sous forme de gomme.Yield: 26% (2 steps)
Elementary analysis: (Raw formula: C24H23NO3)
CHN
% found 76.83 6.26 3.85
% calculated 77.19 6.21 3.75 Example 32: Spiro - [(6- (3 '- (4methoxytetrahydropyran-4-yl) -benzyloxy) -3,4-dihydro
[1H] naphthalen-2-one) -1,4'-tetrahydropyran]
0.420 g (1.46 mmol) of 3 '- (4-methoxytetrahydropyran4-yl) -benzyl bromide, prepared according to the procedure described by Ducharme Y. et al (J. Med. Chem., 37, (1994), 512-518), 0.200 g (0.86 mmol) of compound prepared according to the procedure described in Step A of Example 20 from 0.345 g (0.925 mmol) of compound obtained in Example 27, 0.310 g (2.24 mmol) of potassium carbonate and 6 ml of anhydrous dimethylformamide are introduced into a flask under a nitrogen atmosphere. After 2 hours 30 minutes with stirring at room temperature, the reaction mixture is poured into 20 ml of water and then extract with ethyl acetate. The usual treatment of the organic phase followed by purification by chromatography on silica gel (eluent: heptane / ethyl acetate, 2: 1 then 1: 1) leads to 0.360 g (0.825 mmol) of the expected product in the form of rubber.
Rendement: 96%
Analyse élémentaire: (Formule brute : C27H32O5)
C H
% trouvé 74,56 7,54
% calculé 74,29 7,39
Exemple 33: Spiro -[(7-(3-(4-méthoxytétrahydropyran-4-yl)-benzyloxy)-3,4-dihydro [1H]naphtalén-2-one )-1,4'-té trahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32, à partir de 0,353 g (0,948 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 19, 0,360 g (0,825 mmol) de produit attendu sont obtenus sous forme de gomme.Efficiency: 96%
Elementary analysis: (Raw formula: C27H32O5)
CH
% found 74.56 7.54
% calculated 74.29 7.39
Example 33: Spiro - [(7- (3- (4-methoxytetrahydropyran-4-yl) -benzyloxy) -3,4-dihydro [1H] naphthalen-2-one) -1,4'-tee trahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 32, from 0.353 g (0.948 mmol) of compound obtained in Example 19, 0.360 g (0.825 mmol) of the expected product are obtained in the form of a gum.
Rendement: 87% (2 étapes)
Analvse élémentaire: (Formule brute : C27H32O5)
C H
% trouvé 74,01 7,41
% calculé 74,29 7,39
Exemple 34: Spiro-[(S-(3-(4-méthoxytétrahydropyran-4.yl)-benzyloxy)-3,4-dihydro [IHlnaphtalén-2-one)-1,4'-tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 32, à partir de 0,384 g (1,03 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 21, 0,360 g (0,825 mmol) de produit attendu sont obtenus sous forme de mousse.Yield: 87% (2 steps)
Elementary analysis: (Gross formula: C27H32O5)
CH
% found 74.01 7.41
% calculated 74.29 7.39
Example 34: Spiro - [(S- (3- (4-methoxytetrahydropyran-4.yl) -benzyloxy) -3,4-dihydro [IHnaphthalen-2-one) -1,4'-tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 32, from 0.384 g (1.03 mmol) of compound obtained in Example 21, 0.360 g (0.825 mmol) of the expected product are obtained in the form of a foam.
Rendement: 80% (2 étapes)
Analyse élémentaire: (Formule brute : C27M32O5)
C H
% trouvé 74,23 7,67
% calculé 74,29 7,39
Exemple 35: Spiro-[(7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtalén-2-ol)-1,4' -
tétrahydropyranel
A une solution de 0,370 g (1 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 19 dans 16 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol 1:1, sont ajoutés, à température ambiante, 0,038 g (1 mmol) de borohydrure de sodium. Après une heure sous agitation, 5 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont additionnés et la phase aqueuse est ensuite extraite au dichlorométhane.Après le traitement habituel de la phase organique et une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 1:1), 0,360 g (0,96 mmol) de produit attendu sont obtenus sous forme de mousse.Yield: 80% (2 steps)
Elementary analysis: (Raw formula: C27M32O5)
CH
% found 74.23 7.67
% calculated 74.29 7.39
Example 35: Spiro - [(7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1, 2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol) -1,4 '-
tetrahydropyranel
To a solution of 0.370 g (1 mmol) of the compound obtained in Example 19 in 16 ml of a dichloromethane / methanol mixture 1: 1, 0.038 g (1 mmol) of sodium borohydride are added at room temperature. After 1 hour with stirring, 5 ml of a saturated ammonium chloride solution are added and the aqueous phase is then extracted with dichloromethane. After the usual treatment of the organic phase and purification by chromatography on silica gel (eluent: heptane / ethyl acetate, 1: 1), 0.360 g (0.96 mmol) of the expected product are obtained in the form of a foam.
Rendement: 96%
Analvse élémentaire: (Formule brute : C25H2603)
C H
% trouvé 79,47 7,03
% calculé 80,18 7,00
Exemple 36: Spiro-[(5-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-2-ol)-1,4'-
tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décnt à l'Exemple 35, à partir de 0,370 g (1 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 21, 0,360 g (0,96 mmol) de produit attendu sont obtenus sous forme de mousse.Efficiency: 96%
Elementary analysis: (Gross formula: C25H2603)
CH
% found 79.47 7.03
% calculated 80.18 7.00
Example 36: Spiro - [(5- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol) -1,4'-
tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure decnt in Example 35, from 0.370 g (1 mmol) of compound obtained in Example 21, 0.360 g (0.96 mmol) of the expected product are obtained in the form of a foam.
Rendement: 96%
Analvse élémentaire: (Formule brute: C25H2603)
C H
% trouvé 80,36 7,15
% calculé 80,18 7,00
Exemple 37: Spiro-[(6-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalén-2-ol)- 1,4'-
tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 35, à partir de 0,370 g (1 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 27, 0,330 g (0,88 mmol) de produit attendu sont obtenus sous forme de mousse.Efficiency: 96%
Elementary analysis: (Gross formula: C25H2603)
CH
% found 80.36 7.15
% calculated 80.18 7.00
Example 37: Spiro - [(6- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol) - 1,4'-
tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 35, starting from 0.370 g (1 mmol) of compound obtained in Example 27, 0.330 g (0.88 mmol) of the expected product are obtained in the form of a foam.
Rendement: 88%
Analvse élémentaire: (Formule brute : C25H2603)
C H
% trouvé 80,32 7,22
% calculé 80,18 7,00
Exemple 38: Spiro-[(2-méthoxy-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydro
naphtalène)-1,4'-tétrahydropyrane]
A une solution de 0,200 g (0,54 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 35 dans 3 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, sont ajoutés, à 0 C, 0,080 g (2 mmol) d'une suspension d'hydrure de sodium à 60%. Après 1 heure 30 sous agitation à température ambiante, 0,100 ml ( 1,61 mmol) d'iodure de méthyle sont additionnés et l'ensemble est laissé une nuit sous agitation avant d'être versé sur 15 ml d'eau.Le mélange réactionnel est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle et, après le traitement habituel de la phase organique, une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 2:1) conduit à 0,120 g (0,31 mmol) de produit attendu sous forme de mousse.Efficiency: 88%
Elementary analysis: (Gross formula: C25H2603)
CH
% found 80.32 7.22
% calculated 80.18 7.00
Example 38: Spiro - [(2-methoxy-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) - 1,2,3,4-tetrahydro
naphthalene) -1,4'-tetrahydropyran]
To a solution of 0.200 g (0.54 mmol) of compound obtained in Example 35 in 3 ml of anhydrous dimethylformamide under nitrogen atmosphere, are added, at 0 ° C., 0.080 g (2 mmol) of a suspension of '' 60% sodium hydride. After 1 hour 30 minutes with stirring at room temperature, 0.100 ml (1.61 mmol) of methyl iodide is added and the whole is left stirring overnight before being poured onto 15 ml of water. is then extracted with ethyl acetate and, after the usual treatment of the organic phase, purification by chromatography on silica gel (eluent: heptane / ethyl acetate, 2: 1) leads to 0.120 g (0, 31 mmol) of expected product in the form of foam.
Rendement: 57%
Analvse élémentaire: (Formule brute : C26H28O3)
C H
% trouvé 79,53 7,28
% calculé 80,38 7,26
Exemple 39: Spiro-[(2-méthoxy-5-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4-tétrahydro-
naphtalène)- 1,4' -tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 38, 0,200 g (0,54 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 36 conduisent à 0,160 g (0,41 mmol) de produit attendu sous forme de mousse.Efficiency: 57%
Elementary analysis: (Gross formula: C26H28O3)
CH
% found 79.53 7.28
% calculated 80.38 7.26
Example 39: Spiro - [(2-methoxy-5- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydro-
naphthalene) - 1,4 '-tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 38, 0.200 g (0.54 mmol) of compound obtained in Example 36 leads to 0.160 g (0.41 mmol) of the expected product in the form of a foam.
Rendement : 76%
Analyse élémentaire: (Formule brute : C26H28O3)
C H
% trouvé 79,71 7,25
% calculé 80,38 7,26
Exemple 40: Spiro-[(2-méthoxy-6-(naphtalén-2-ylméthoxy)-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène)- 1,4' -tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 38, 0,200 g (0,54 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 37 conduisent à 0,180 g (0,463 mmol) de produit attendu sous forme de mousse.Efficiency: 76%
Elementary analysis: (Gross formula: C26H28O3)
CH
% found 79.71 7.25
% calculated 80.38 7.26
Example 40: Spiro - [(2-methoxy-6- (naphthalen-2-ylmethoxy) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene) - 1,4 '-tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 38, 0.200 g (0.54 mmol) of compound obtained in Example 37 leads to 0.180 g (0.463 mmol) of the expected product in the form of a foam.
Rendement: 85%
Analvse élémentaire: (Formule brute: C26H28O3)
C H
% trouvé 79,57 7,20
% calculé 80,38 7,26
Exemple 41: Spiro-[(5-(quinolin-2-ylméthoxy)-3,4-dihydro[lBlnaphtalén-2-one)-1,4'-
tétrahydropyrane]
En procédant selon les modes opératoires décrits à l'Etape A de l'Exemple 20 puis à l'Exemple 30, 0,384 g (1,03 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 21 conduisent à 0,2 g (0,535 mmol) de composé attendu sous forme de mousse.Efficiency: 85%
Elementary analysis: (Gross formula: C26H28O3)
CH
% found 79.57 7.20
% calculated 80.38 7.26
Example 41: Spiro - [(5- (quinolin-2-ylmethoxy) -3,4-dihydro [lBlnaphthalen-2-one) -1,4'-
tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedures described in Step A of Example 20 and then in Example 30, 0.384 g (1.03 mmol) of compound obtained in Example 21 leads to 0.2 g (0.535 mmol) of expected compound in the form of foam.
Rendement: 51% (2 étapes)
Analyse élémentaire: (Formule brute : C24H23NO3)
C H N
% trouvé 76,55 5,97 3,70
% calculé 77,19 6,21 3,75
Exemple 42 : S p i r o -[(3-allyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3,4-dihydro[ H]naphtalén-2- one)-1,4'-tétrahydropyrane]
A une solution de 1,36 g (13,4 mmol) de diisopropylamine dans le tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés goutte à goutte, à -78 C, 5,36 ml (13,4 mmol) d'une solution 2,5M de nbutyllithium dans l'hexane.Après 20 minutes sous agitation, une solution de 1 g (2,6 mmol) de composé obtenu à l'Exemple 19 dans le tétrahydrofurane anhydre est ajoutée puis, après 30 minutes à -78 C, sont additionnés lentement 1,16 ml (13,4 mmol) de bromure d'allyle puis, rapidement, 0,46 ml (2,6 mmol) d'hexaméthylphosphoramide. L'ensemble est placé à température ambiante et, après 2 heures sous agitation, une solution saturée de chlorure d'ammonium est ajoutée avant extraction du mélange réactionnel à l'éther. Après traitement habituel de la phase organique puis chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/acétate d'éthyle, 9:1), 0,23 g (0,56 mmol) de composé attendu sont obtenus sous forme de mousse.Yield: 51% (2 steps)
Elementary analysis: (Raw formula: C24H23NO3)
CHN
% found 76.55 5.97 3.70
% calculated 77.19 6.21 3.75
Example 42: S piro - [(3-allyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihydro [H] naphthalen-2- one) -1,4'-tetrahydropyran]
To a solution of 1.36 g (13.4 mmol) of diisopropylamine in anhydrous tetrahydrofuran, are added dropwise, at -78 ° C., 5.36 ml (13.4 mmol) of a 2.5M solution of nbutyllithium in hexane. After 20 minutes with stirring, a solution of 1 g (2.6 mmol) of compound obtained in Example 19 in anhydrous tetrahydrofuran is added and then, after 30 minutes at -78 C, are added slowly 1.16 ml (13.4 mmol) of allyl bromide then, quickly, 0.46 ml (2.6 mmol) of hexamethylphosphoramide. The whole is placed at room temperature and, after 2 hours with stirring, a saturated solution of ammonium chloride is added before extraction of the reaction mixture with ether. After usual treatment of the organic phase and then chromatography on silica gel (eluent: heptane / ethyl acetate, 9: 1), 0.23 g (0.56 mmol) of the expected compound is obtained in the form of a foam.
Rendement: 21,5 %
Analvse élémentaire: (Formule brute : C28H28O3)
C H
% trouvé 81,19 6,80
% calculé 81,52 6,84
Exemple 43: Spiro-[(3,3-diallyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3,4-dihyhydro[lB
naphtalén-2-one)- 1,4' -tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 42, 0,23 g (0,51 mmol) du produit attendu sont obtenus sous forme de mousse. Yield: 21.5%
Elementary analysis: (Gross formula: C28H28O3)
CH
% found 81.19 6.80
% calculated 81.52 6.84
Example 43: Spiro - [(3,3-diallyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihyhydro [1B
naphthalen-2-one) - 1,4 '-tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 42, 0.23 g (0.51 mmol) of the expected product is obtained in the form of a foam.
Rendment: 19,5 %
Analvse élémentaire: (Formule brute : C3 lH3203)
C H
% trouvé 82,15 7,20
% calculé 82,27 7,13 Exemple 44 : Spiro-[(3-henzyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3,4-dihybydro[ 1ho
naphtalén-2-one)- 1,4' -tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 42, à partir de 1,6 ml (13,4 mmol) de bromure de benzyle, 0,200 g (0,43 mmol) de composé attendu sont obtenus sous forme de mousse.Yield: 19.5%
Elementary analysis: (Gross formula: C3 lH3203)
CH
% found 82.15 7.20
% calculated 82.27 7.13 Example 44: Spiro - [(3-henzyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihybydro [1ho
naphthalen-2-one) - 1,4 '-tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 42, starting from 1.6 ml (13.4 mmol) of benzyl bromide, 0.200 g (0.43 mmol) of the expected compound are obtained in the form of a foam.
Rendment:16,5 %
Analvse élémentaire: (Formule brute : C32H3003)
C H
% trouvé 83,06 6,61
% calculé 83,09 6,54
Exemple 45: Spiro -[(3,3-dibenzyl-7-(naphtalén-2-ylméthoxy)-3,4-dihyhydrot lB
naphtalén-2-one)-1,4' -tétrahydropyrane]
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'Exemple 42, à partir de 1,6 ml (13,4 mmol) de bromure de benzyle, 0,240 g (0,43 mole) de produit attendu sont obtenus sous forme de mousse.Yield: 16.5%
Elementary analysis: (Gross formula: C32H3003)
CH
% found 83.06 6.61
% calculated 83.09 6.54
Example 45: Spiro - [(3,3-dibenzyl-7- (naphthalen-2-ylmethoxy) -3,4-dihyhydrot 1B
naphthalen-2-one) -1,4 '-tetrahydropyran]
By proceeding according to the procedure described in Example 42, from 1.6 ml (13.4 mmol) of benzyl bromide, 0.240 g (0.43 mole) of the expected product are obtained in the form of a foam.
Rendment:16,5 %
Analvse élémentaire: (Formule brute : C39H3603)
C H
% trouvé 84,27 6,67
% calculé 84,75 6,57
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
DES COMPOSES DE L'INVENTION
Exemple A: Détermination de l'activité inhibitrice de 5-lipoxygénase in vitro
Cette étude a été réalisée en se basant sur les travaux de M.E. Goldyne et al. (The Journal of
Biological Chemistry, 259 (4), (1984), 8815-8819) et de C. New-Chang and Gin Wensu (Biochemical Pharmacology, 36 (8), (1987), 3033-3036). Yield: 16.5%
Elementary analysis: (Gross formula: C39H3603)
CH
% found 84.27 6.67
% calculated 84.75 6.57
PHARMACOLOGICAL STUDY
COMPOUNDS OF THE INVENTION
Example A: Determination of the inhibitory activity of 5-lipoxygenase in vitro
This study was carried out based on the work of ME Goldyne et al. (The Journal of
Biological Chemistry, 259 (4), (1984), 8815-8819) and C. New-Chang and Gin Wensu (Biochemical Pharmacology, 36 (8), (1987), 3033-3036).
La détermination des activités inhibitrices de 5-lipoxygénase a été effectuée sur leucocytes péritonéaux de rat. Une leucocytose est induite chez des rats mâles OFA (IFFA CREDO) pesant de 200 à 250 g, par injection intrapéritonéale de caséinate de sodium à 12%. 18 heures après l'injection, les cellules sont recueillies par lavage de la cavité abdominale. Le nombre de cellules est ajusté à 2.106 par ml.The inhibitory activities of 5-lipoxygenase were determined on rat peritoneal leukocytes. Leukocytosis is induced in OFA male rats (IFFA CREDO) weighing 200 to 250 g, by intraperitoneal injection of sodium caseinate 12%. 18 hours after the injection, the cells are collected by washing the abdominal cavity. The number of cells is adjusted to 2.106 per ml.
La suspension cellulaire est incubée en présence de Ca++ (5.104 M) et de Mg++ (2.10-3 M) et de différentes concentrations des composés de l'invention, pendant 10 min. à 37 C. Des contrôles sont réalisés en incubant les cellules avec le solvant des produits diméthylsulfoxyde à 2 %.The cell suspension is incubated in the presence of Ca ++ (5.104 M) and Mg ++ (2.10-3 M) and of different concentrations of the compounds of the invention, for 10 min. at 37 C. Controls are carried out by incubating the cells with the solvent for the 2% dimethyl sulfoxide products.
Après arrêt de la réaction à +4 C et centrifugation, la quantité de LTB4, exprimée en ng par 2.106 cellules dans les surnageants, est déterminée par la méthode E.I.A. (STALLERGENES
FRANCE). Les résultats sont exprimés en % d'inhibition calculé selon la formule suivante
ng de LTB4 (contrôles solvant) - ng de LTB4 (pour une concentration de produit)
% inhibition :
ng de LTB4 (contrôles solvant)
La majorité des composés de l'invention a montré un pourcentage d'inhibition compris entre 70 et 100 % pour une concentration en produit de 10-6 M.After stopping the reaction at + 4 ° C. and centrifuging, the amount of LTB4, expressed in ng per 2,106 cells in the supernatants, is determined by the EIA method (STALLERGENES
FRANCE). The results are expressed as% inhibition calculated according to the following formula
ng of LTB4 (solvent controls) - ng of LTB4 (for a product concentration)
% inhibition:
ng of LTB4 (solvent controls)
The majority of the compounds of the invention showed a percentage of inhibition of between 70 and 100% for a product concentration of 10-6 M.
Exemple B: Composition pharmaceutique : comprimés
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg.Example B: Pharmaceutical composition: tablets
Preparation formula for 1000 tablets dosed at 50 mg.
Composé de l'exemple 33 : 50 g
Amidon de blé :. 15 g
Amidon de mais: . 15 g
Lactose: . . . . 65 g
Stéarate de magnésium:. 2 g
Silice: . . lg Hydroxypropylcellulose: . 2g Compound of Example 33: 50 g
Wheat starch :. 15g
Corn starch: . 15g
Lactose:. . . . 65g
Magnesium stearate :. 2 g
Silica:. . lg Hydroxypropylcellulose:. 2g
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1995
- 1995-03-16 FR FR9503036A patent/FR2731704B1/en not_active Expired - Fee Related
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