FR2723372A1 - Nouveaux derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Dérivés de streptogramine de formule générale (I) dans laquelle le radical R1 représente un radical méthyle ou éthyle le radical R2 représente un atome de chlore ou de brome, ou un radical alcényle contenant 3 à 5 atomes de carbone lorsque R3 et R4 sont méthyle et les symboles R3 et R4 sont l'un un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et l'autre un radical méthyle. Les dérivés de streptogramines de formule générale (I) sont particulièrement intéressants pour leur activité antibactérienne, éventuellement en association avec un dérivé de pristinamycine II. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
NOUVEAUX DERIVES DE STREPTOGRAMINE, LEUR PREPARATION ET LES
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne des dérivés de streptogramine de formule générale
dans laquelle - le radical R1 représente un radical méthyle ou éthyle, - le radical R2 représente un atome de chlore ou de brome, ou représente un radical alcényle contenant 3 à 5 atomes de carbone si
R3 et R4 sont des radicaux méthyle et - les symboles R3 et R4 sont l'un un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et l'autre un radical méthyle.
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne des dérivés de streptogramine de formule générale
dans laquelle - le radical R1 représente un radical méthyle ou éthyle, - le radical R2 représente un atome de chlore ou de brome, ou représente un radical alcényle contenant 3 à 5 atomes de carbone si
R3 et R4 sont des radicaux méthyle et - les symboles R3 et R4 sont l'un un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et l'autre un radical méthyle.
Des dérivés solubles appartenant au groupe B des streptogramines ont été décrits précédemment dans les demandes de brevet européens
EP 133 097 et EP 248 703. Cependant ces dérivés seuls ou associés à une composante synergisante du groupe A, sont seulement actifs par voie injectable et ne sont pas ou peu actifs par voie orale.
EP 133 097 et EP 248 703. Cependant ces dérivés seuls ou associés à une composante synergisante du groupe A, sont seulement actifs par voie injectable et ne sont pas ou peu actifs par voie orale.
Les dérivés de formule générale (I) définis ci-dessus ouvrent ainsi la voie à de nouvelles streptogramines destinées à un traitement oral.
Selon l'invention, les streptogramines de formule générale (I) pour lesquelles R2 est un atome de chlore ou de brome peuvent être obtenus par action du dérivé N-halogéno succinimide correspondant sur la pristinamycine I pour laquelle R2 est un atome d'hydrogène.
La réaction s'effectue au moyen de N-chloro ou de N-bromo succinimide dans un solvant organique comme par exemple un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme) ou un nitrile (acétonitrile), à une température comprise entre 20 et la température de reflux du solvant utilisé.
Selon l'invention, les streptogramines de formule générale (I) pour lesquelles R2 est un radical alcényle contenant 3 à 5 atomes de carbone peuvent être obtenues par réarrangement en milieu légèrement basique d'un sel dérivé de 4-N-alcénylammonio pristinamycine IA de formule générale
dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, R5, R6, R7 et R8 sont un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pourvu que 2 d'entre eux au moins soient des atomes d'hydrogène et XO représente un anion, pour donner le dérivé de formule générale
pour lequel R1, R5, R6, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus.
dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, R5, R6, R7 et R8 sont un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pourvu que 2 d'entre eux au moins soient des atomes d'hydrogène et XO représente un anion, pour donner le dérivé de formule générale
pour lequel R1, R5, R6, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus.
La réaction s'effectue par chauffage à une température comprise entre 80 et 1000C en milieu aqueux ou biphasique (par exemple en milieu acétate d'éthyle/eau), en présence d'acétate de sodium ou de bicarbonate de sodium ou de potassium. On utilise avantageusement un halogénure de 4-N-alcénylammonio pristinamycine IA.
L'halogénure de 4-N-alcénylammonio pristinamycine IA peut être obtenu par action d'un halogénure d'alcényle de formule générale
pour lequel R5, R6, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus, et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de la pristinamycine de formule générale
dans laquelle R1 est défini comme précédemment.
pour lequel R5, R6, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus, et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de la pristinamycine de formule générale
dans laquelle R1 est défini comme précédemment.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple) ou un alcool (éthanol par exemple) ou dans un mélange, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. De préférence on fait agir un produit de formule générale (IV) pour lequel Hal est un atome de chlore ou de brome.
Les produits de formule générale (V) sont des produits connus, qui sont décrits par J. Preud'Homme, P. Tarridec, et A. Belloc, Bull.
Soc. Chim. Fr., 2, 585 (1968).
Les nouveaux dérivés de streptogramine de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les dérivés de streptogramine selon la présente invention présentent des propriétés antibactériennes et des propriétés synergisantes de l'activité antibactérienne des dérivés de la pristinamycine II.
In vivo, il a été montré qu'ils synergisent l'activité antimicrobienne de la pristinamycine IIB sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 30 et 150 mg/kg par voie orale (association 30/70).
Leur toxicité (DL50) est supérieure à 1000 mg/kg par voie orale.
Les exemples suivants illustrent la préparation des produits selon 1 'invention.
Dans les exemples qui suivent, les spectres de RMN ont été étudiés dans le deutérochloroforme, la nomenclature utilisée est celle de
J.O. Anteunis et coll., Eur. Biochem., 58, 259 (1975) et notamment
à titre d'exemple les protons en 46 et 4 sont respectivement nommés comme H2, H3 de l'aromatique en 4 ; les chromatographies flash sont effectuées selon W.C. Still et coll., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), sous une pression d'azote moyenne de 50 kPa en utilisant une silice de granulométrie 40-53um ; dans tous les cas, le suivi de la chromatographie flash est réalisé par chromatographie sur couche mince.
J.O. Anteunis et coll., Eur. Biochem., 58, 259 (1975) et notamment
à titre d'exemple les protons en 46 et 4 sont respectivement nommés comme H2, H3 de l'aromatique en 4 ; les chromatographies flash sont effectuées selon W.C. Still et coll., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978), sous une pression d'azote moyenne de 50 kPa en utilisant une silice de granulométrie 40-53um ; dans tous les cas, le suivi de la chromatographie flash est réalisé par chromatographie sur couche mince.
Exemole 1 4e-chloro pristinamycine IA.
On place dans un ballon 8 g de pristinamycine IA dans 80 cm3 d'acétonitrile puis on ajoute 1,39 g de N-chlorosuccinimide. Le mélange est chauffé au reflux pendant 16 heures 30 minutes puis on ajoute 0,12 g de N-chlorosuccinimide et on poursuit le reflux 3 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. Le solide obtenu est repris par 50 cm3 de dichlorométhane et 60 cm3 d'eau distillée additionnée de chlorure de sodium, la phase aqueuse est décantée puis la phase organique lavée par 50 cm3 d'eau distillée saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C pour donner un solide jaune qui est recristallisé dans 100 cm3 de propanol-1 au reflux puis une deuxième fois dans 50 cm3 de propanol-1 au reflux.
Après refroidissement, filtration des cristaux et séchage sous pression réduite (135 Pa) à 500C on obtient 3g de 4#-chloro pristinamycine IA sous forme de cristaux beige clair fondant à 2200C.
Spectre de R.M.N. du proton (300 MHz, CDCl3, 6 en ppm): 0,58 (dd,
J=16 et 6 Hz, 1H, 5 ss2), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), de 1,05 à 1,35 (mt, 2H: 3 ss2 et 3 Y2), 1,32 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,50 à 1,85 (mt, 3H: 3 y1 et CH2 2 ), 2,03 (mt, 1H, 3 1), 2,17 (mt, 1H, 5 ), 2,39 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,44 (d, J=16 Hz, 1H: 5 1), 2,77 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,85 (dt, J=13,5 et 4,5 Hz, 1H: 5 e2), 2,97
(dd, J=12 et 5 Hz, 1H: 4 ss2), 3,23 (s, 3H: NCH3 4), 3,35 (t, J=12 Hz, 1H: 4 ss1), 3,30 et 3,58 (2 mts, 1H chacun: CH2 3 b), 4,57 (dd, J=8 et 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,76 (dd large, J=13,5 et 8 Hz, 1H: 5 E1), 4,85
(mt, 1H: 2a), 4,90 (dd, J=10 et 1,5 Hz, 1H: 1α), 5,25 (dd, J=12 et 5
Hz, 1H: 4 a), 5,31 (d large, J=6 Hz, 1H: 5 a), 5,86 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1P), 6,50 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 6,97 (d, J=8
Hz, 1H: H 5 de 1' aromatique en 4), 7,08 (dd, J=8 et2 Hz, 1H: H 6 de 1' aromatique en 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 6H: H Aromatiques 6 et H 2 de 1' aromatique en 4), 7,43 (dd, J=8,5 et 2 Hz, 1H: 1' H4), 7,52
(dd, J=8,5 et 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,83 (dd, J =4,5 et 2 Hz, 1H: 1'
H6), 8,38 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,73 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,65
(s, 1H: OH).
J=16 et 6 Hz, 1H, 5 ss2), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), de 1,05 à 1,35 (mt, 2H: 3 ss2 et 3 Y2), 1,32 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,50 à 1,85 (mt, 3H: 3 y1 et CH2 2 ), 2,03 (mt, 1H, 3 1), 2,17 (mt, 1H, 5 ), 2,39 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,44 (d, J=16 Hz, 1H: 5 1), 2,77 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,85 (dt, J=13,5 et 4,5 Hz, 1H: 5 e2), 2,97
(dd, J=12 et 5 Hz, 1H: 4 ss2), 3,23 (s, 3H: NCH3 4), 3,35 (t, J=12 Hz, 1H: 4 ss1), 3,30 et 3,58 (2 mts, 1H chacun: CH2 3 b), 4,57 (dd, J=8 et 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,76 (dd large, J=13,5 et 8 Hz, 1H: 5 E1), 4,85
(mt, 1H: 2a), 4,90 (dd, J=10 et 1,5 Hz, 1H: 1α), 5,25 (dd, J=12 et 5
Hz, 1H: 4 a), 5,31 (d large, J=6 Hz, 1H: 5 a), 5,86 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1P), 6,50 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 6,97 (d, J=8
Hz, 1H: H 5 de 1' aromatique en 4), 7,08 (dd, J=8 et2 Hz, 1H: H 6 de 1' aromatique en 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 6H: H Aromatiques 6 et H 2 de 1' aromatique en 4), 7,43 (dd, J=8,5 et 2 Hz, 1H: 1' H4), 7,52
(dd, J=8,5 et 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,83 (dd, J =4,5 et 2 Hz, 1H: 1'
H6), 8,38 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,73 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,65
(s, 1H: OH).
Exemple 2 4E-bromo pristinamycine IA
On place dans un ballon 30 g de pristinamycine IA dans 300 cm3 de dichlorométhane puis on ajoute 6,85 g de N-bromosuccinimide. Le mélange est agité à température ambiante pendant 29 heures puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est agité dans 400 cm3 d'éther diéthylique, filtré puis lavé par 2 fois 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration le solide est trituré pendant 45 minutes dans 400 cm3 d'eau distillée, filtré puis lavé par 2 fois 150 cm3 d'eau. Le solide obtenu est séché puis recristallisé dans 1600 cm3 d'éthanol au reflux. Après refroidissement, filtration des cristaux et séchage sous pression réduite (135 Pa) à 50 C on obtient 23,2 g de 4#-bromo pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 2200C.
On place dans un ballon 30 g de pristinamycine IA dans 300 cm3 de dichlorométhane puis on ajoute 6,85 g de N-bromosuccinimide. Le mélange est agité à température ambiante pendant 29 heures puis concentré à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est agité dans 400 cm3 d'éther diéthylique, filtré puis lavé par 2 fois 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration le solide est trituré pendant 45 minutes dans 400 cm3 d'eau distillée, filtré puis lavé par 2 fois 150 cm3 d'eau. Le solide obtenu est séché puis recristallisé dans 1600 cm3 d'éthanol au reflux. Après refroidissement, filtration des cristaux et séchage sous pression réduite (135 Pa) à 50 C on obtient 23,2 g de 4#-bromo pristinamycine IA sous forme de cristaux blancs fondant à 2200C.
Spectre de R.M.N. du proton (300 MHz, CDC13, 6 en ppm): 0,58 (dd,
J=16 et 6 Hz, 1H, 5 ss2), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), de 1,10 à 1,40 (mt, 2H: 3 B2 et 3 γ2), 1,32 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,50 à 1,85 (mt, 3H: 3 y1 et CH2 2 ), 2,03 (mt, 1H, 3 ss1), 2,19 (mt, 1H, 5 ), 2,39 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,44 (d, J=16 Hz, 1H: 5 ss1), 2,76 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,83 (dt, J=13,5 et 4 Hz, 1H: 5 e2), 2,97
(dd, J=12,5 et 4,5 Hz, 1H: 4 ss2) 3,23 (s, 3H: NCH3 4), 3,30 et 3,57
(2 mts, 1H chacun: CH2 3 b), 3,33 (t, J=12,5 Hz, 1H: 4 ss1), 4,55 (dd, J=8 et 7,5 Hz, 1H, 3 ), 4,74 (dd large, J=13,5 et 8 Hz, 1H: 5 e1), 4,84 (mt, 1H: 2 ), 4,92 (dd, J=10 et 2 Hz, 1H: la), 5,27 (dd, J=12,5 et 4,5 Hz, 1H: 4 a), 5,33 (d large, J=6 Hz, 1H: 5 a), 5,88( d, J=9,5
Hz, 1H: 6 ), 5,90 (mt, 1H: 1P), 6,53 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 7,00 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 de l'aromatique en 4), 7,12 (dd, J=8 et 2 Hz, 1H: H 6 de l' aromatique en 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H Aromatiques 6), 7,43 (dd, J=8,5 et 2 Hz, 1H: 1' H4), 7,46 (d, J=2 Hz, 1H: H 2 de 1' aromatique en 4), 7,52 (dd, J=8,5 et 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,87 (dd, J -4,5 et 2 Hz, 1H: 1' H6), 8,41 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,74 (d, J=9,5
Hz, 1H: NH 6), 11,65 (s, 1H: OH).
J=16 et 6 Hz, 1H, 5 ss2), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), de 1,10 à 1,40 (mt, 2H: 3 B2 et 3 γ2), 1,32 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,50 à 1,85 (mt, 3H: 3 y1 et CH2 2 ), 2,03 (mt, 1H, 3 ss1), 2,19 (mt, 1H, 5 ), 2,39 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,44 (d, J=16 Hz, 1H: 5 ss1), 2,76 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,83 (dt, J=13,5 et 4 Hz, 1H: 5 e2), 2,97
(dd, J=12,5 et 4,5 Hz, 1H: 4 ss2) 3,23 (s, 3H: NCH3 4), 3,30 et 3,57
(2 mts, 1H chacun: CH2 3 b), 3,33 (t, J=12,5 Hz, 1H: 4 ss1), 4,55 (dd, J=8 et 7,5 Hz, 1H, 3 ), 4,74 (dd large, J=13,5 et 8 Hz, 1H: 5 e1), 4,84 (mt, 1H: 2 ), 4,92 (dd, J=10 et 2 Hz, 1H: la), 5,27 (dd, J=12,5 et 4,5 Hz, 1H: 4 a), 5,33 (d large, J=6 Hz, 1H: 5 a), 5,88( d, J=9,5
Hz, 1H: 6 ), 5,90 (mt, 1H: 1P), 6,53 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 7,00 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 de l'aromatique en 4), 7,12 (dd, J=8 et 2 Hz, 1H: H 6 de l' aromatique en 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H Aromatiques 6), 7,43 (dd, J=8,5 et 2 Hz, 1H: 1' H4), 7,46 (d, J=2 Hz, 1H: H 2 de 1' aromatique en 4), 7,52 (dd, J=8,5 et 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,87 (dd, J -4,5 et 2 Hz, 1H: 1' H6), 8,41 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,74 (d, J=9,5
Hz, 1H: NH 6), 11,65 (s, 1H: OH).
Exemple 3 4e-chloro pristinamycine 1B
En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,7 g de pristinamycine IB, de 320 mg de N-chlorosuccinimide dans 17 cm3 d'acétonitrile, on obtient après 1 heure 30 minutes de reflux puis concentration à sec du mélange réactionnel, 1,8 g d'un solide beige qui est purifié par chromatographie flash (éluant dichlorométhaneméthanol, 98/2) pour donner 1,2 g de 4#-chloro pristinamycine 1B sous
forme d'un solide jaune pâle fondant à 1980C.
En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,7 g de pristinamycine IB, de 320 mg de N-chlorosuccinimide dans 17 cm3 d'acétonitrile, on obtient après 1 heure 30 minutes de reflux puis concentration à sec du mélange réactionnel, 1,8 g d'un solide beige qui est purifié par chromatographie flash (éluant dichlorométhaneméthanol, 98/2) pour donner 1,2 g de 4#-chloro pristinamycine 1B sous
forme d'un solide jaune pâle fondant à 1980C.
Spectre de R.M.N. du proton (400 MHz, CDC13, 6 en ppm): 0,79 (dd,
J=16 et 5,5 Hz, 1H, 5 ss2), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), 1,15 (mt,
1H: 3 ss2), de 1,25 à 1,40 (mt, 1H: 3 Y2), 1,34 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3
1 y), de 1,50 à 1,85 (mt, 3H: 3 y1 et CH2 2 ss), 2,03 (mt, 1H, 3 ss1), 2,23 (mt, 1H, 5 2) 2,40 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,47(d, J=16
Hz, 1H: 5 ss1), 2,85 (dt, J=13 et 4 Hz, 1H: 5 E2), de 2,85 à 2,90 (mt,
1H: 4 ss2) 2,88 (s, 3H: ArNCH3 4), 3,25 (s, 3H: NCH3 4), 3,28 et 3,58
(2 mts, 1H chacun: CH2 3 b), 3,31 (t, J=12 Hz, 1H: 4 ss1), 4,40 (mf,
1H: ArNH), 4,57 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,78 (dd large, J=13 et 8
Hz, 1H: 5 E1), 4,84 (mt, 1H: 2a), 4,91 (d large, J=10 Hz, 1H: 1α), 5,23 (dd, J=12 et 5 Hz, 1H: 4 a), 5,36 (d large, J=5,5 Hz, 1H: 5 ), 5,89 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1ss), 6,51 (d, J=10 Hz, 1H:
NH 2), 6,55 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 de 1' aromatique en 4), 7,0,2 (dd, J=8 et 2 Hz, 1H: H 6 de 1' aromatique en 4), 7,13 (d, J=2 Hz, 1H: H 2 de 1' aromatique en 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H Aromatiques 6), 7,43 (d large, J=8,5 Hz, 1H: 1' H4), 7,52 (dd, J=8,5 et 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,79 (d large, J =4,5 Hz, 1H: 1' H6), 8,40 (d, J=10 Hz, 1H:
NH 1), 8,75 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).
J=16 et 5,5 Hz, 1H, 5 ss2), 0,91 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), 1,15 (mt,
1H: 3 ss2), de 1,25 à 1,40 (mt, 1H: 3 Y2), 1,34 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3
1 y), de 1,50 à 1,85 (mt, 3H: 3 y1 et CH2 2 ss), 2,03 (mt, 1H, 3 ss1), 2,23 (mt, 1H, 5 2) 2,40 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,47(d, J=16
Hz, 1H: 5 ss1), 2,85 (dt, J=13 et 4 Hz, 1H: 5 E2), de 2,85 à 2,90 (mt,
1H: 4 ss2) 2,88 (s, 3H: ArNCH3 4), 3,25 (s, 3H: NCH3 4), 3,28 et 3,58
(2 mts, 1H chacun: CH2 3 b), 3,31 (t, J=12 Hz, 1H: 4 ss1), 4,40 (mf,
1H: ArNH), 4,57 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,78 (dd large, J=13 et 8
Hz, 1H: 5 E1), 4,84 (mt, 1H: 2a), 4,91 (d large, J=10 Hz, 1H: 1α), 5,23 (dd, J=12 et 5 Hz, 1H: 4 a), 5,36 (d large, J=5,5 Hz, 1H: 5 ), 5,89 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1ss), 6,51 (d, J=10 Hz, 1H:
NH 2), 6,55 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 de 1' aromatique en 4), 7,0,2 (dd, J=8 et 2 Hz, 1H: H 6 de 1' aromatique en 4), 7,13 (d, J=2 Hz, 1H: H 2 de 1' aromatique en 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H Aromatiques 6), 7,43 (d large, J=8,5 Hz, 1H: 1' H4), 7,52 (dd, J=8,5 et 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,79 (d large, J =4,5 Hz, 1H: 1' H6), 8,40 (d, J=10 Hz, 1H:
NH 1), 8,75 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).
Exemple 4 4e-bromo pristinamycine 1B
En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 2 g de pristinamycine IB, de 420 mg de N-bromosuccinimide dans 30 cm3 de dichlorométhane, on obtient après 1 heure 30 minutes d'agitation à température ambiante, puis concentration à sec du mélange réactionnel, 2,1 g d'un solide beige qui est purifié par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol, 98/2) pour donner 1,7 g de 4e-bromo pristinamycine 1B sous forme d'un solide blanc fondant à 2200C.
En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 2 g de pristinamycine IB, de 420 mg de N-bromosuccinimide dans 30 cm3 de dichlorométhane, on obtient après 1 heure 30 minutes d'agitation à température ambiante, puis concentration à sec du mélange réactionnel, 2,1 g d'un solide beige qui est purifié par chromatographie flash (éluant dichlorométhane-méthanol, 98/2) pour donner 1,7 g de 4e-bromo pristinamycine 1B sous forme d'un solide blanc fondant à 2200C.
Spectre de R.M.N. du proton (400 MHz, CDCl3, 6 en ppm): 0,80 (dd,
J=16 et 5,5 Hz, 1H, 5 ss2), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), 1,13 (mt,
1H: 3 ss2) de 1,20 à 1,40 (mt, 1H: 3 Y2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3
1 y), de 1,50 à 1,85 (mt, 3H: 3 y1 et CH2 2 ss), 2,03 (mt, 1H, 3 ss1), 2,28 (mt, 1H, 5 ), 2,40 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,46 (d, J=16
Hz, 1H: 5 ss1), 2,85 (dt, J=13 et 5 Hz, 1H: 5 e2), 2,88 (d, J=5,5 Hz, 3H: ArNCH3 4), 2,90 (dd, J=12 et 4 Hz, 1H: 4 ss2), 3,24 (s, 3H: NCH3 4), 3,30 et 3,58 (2 mts, 1H chacun: CH2 3 6), 3,31 (t, J=12 Hz, 1H: 4 ss1), 4,41 (q, J=5,5 Hz, 1H: ArNH), 4,57 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,78
(dd large, J=13 et 8 Hz, 1H: 5 eî), 4,85 (mt, 1H: 2 ), 4,91 (d large,
J=10 Hz, 1H: la), 5,24 (dd, J=12 et 4 Hz, 1H: 4 a), 5,37 (d large,
J=5,5 Hz, 1H: 5 a), 5,89 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1ss), 6,51 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 6,53 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 de 1' aromatique en 4), 7,0,5 (dd, J=8 et 2 Hz, 1H: H 6 de 1' aromatique en 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 6H: H Aromatiques 6 et H 2 de 1' aromatique en 4), 7,43 (d large, J=8,5 Hz, 1H: 1' H4), 7,48 (dd, J=8,5 et 5 Hz, 1H: 1' H5), 7,79 (d large, J =5 Hz, 1H: 1' H6), 8,40 (d, J=10 Hz, 1H:
NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).
J=16 et 5,5 Hz, 1H, 5 ss2), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), 1,13 (mt,
1H: 3 ss2) de 1,20 à 1,40 (mt, 1H: 3 Y2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3
1 y), de 1,50 à 1,85 (mt, 3H: 3 y1 et CH2 2 ss), 2,03 (mt, 1H, 3 ss1), 2,28 (mt, 1H, 5 ), 2,40 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,46 (d, J=16
Hz, 1H: 5 ss1), 2,85 (dt, J=13 et 5 Hz, 1H: 5 e2), 2,88 (d, J=5,5 Hz, 3H: ArNCH3 4), 2,90 (dd, J=12 et 4 Hz, 1H: 4 ss2), 3,24 (s, 3H: NCH3 4), 3,30 et 3,58 (2 mts, 1H chacun: CH2 3 6), 3,31 (t, J=12 Hz, 1H: 4 ss1), 4,41 (q, J=5,5 Hz, 1H: ArNH), 4,57 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,78
(dd large, J=13 et 8 Hz, 1H: 5 eî), 4,85 (mt, 1H: 2 ), 4,91 (d large,
J=10 Hz, 1H: la), 5,24 (dd, J=12 et 4 Hz, 1H: 4 a), 5,37 (d large,
J=5,5 Hz, 1H: 5 a), 5,89 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,90 (mt, 1H: 1ss), 6,51 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 6,53 (d, J=8 Hz, 1H: H 5 de 1' aromatique en 4), 7,0,5 (dd, J=8 et 2 Hz, 1H: H 6 de 1' aromatique en 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 6H: H Aromatiques 6 et H 2 de 1' aromatique en 4), 7,43 (d large, J=8,5 Hz, 1H: 1' H4), 7,48 (dd, J=8,5 et 5 Hz, 1H: 1' H5), 7,79 (d large, J =5 Hz, 1H: 1' H6), 8,40 (d, J=10 Hz, 1H:
NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,63 (s, 1H: OH).
Exemple 5 4e-allyl pristinamycine IA
On place dans un tricol maintenu sous atmosphère d'azote 7,07 g d'acétate de sodium dans 100 cm3 d'eau distillée. La solution est portée au reflux puis on ajoute par une ampoule de coulée, une solution de 15,5 g de bromure de 4-N-allylammonio pristinamycine IA dans 100 cm3 d'eau distillée. Après 2 heures de réaction on ajoute 1 g d'acétate de sodium et le mélange est agité 22 heures au reflux.
On place dans un tricol maintenu sous atmosphère d'azote 7,07 g d'acétate de sodium dans 100 cm3 d'eau distillée. La solution est portée au reflux puis on ajoute par une ampoule de coulée, une solution de 15,5 g de bromure de 4-N-allylammonio pristinamycine IA dans 100 cm3 d'eau distillée. Après 2 heures de réaction on ajoute 1 g d'acétate de sodium et le mélange est agité 22 heures au reflux.
Une nouvelle portion de 5 g d'acétate de sodium est ajoutée et la réaction poursuivie pendant 20 heures. Le précipité formé est filtré à chaud, rinçé par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée puis séché sous pression réduite (2,75 kPa) pour donner 7 g d'un solide blanc qui est purifié par chromatographie flash (éluant : toluène, acétone 70/30) pour donner 4,6 g de 4e-allyl pristinamycine IA sous forme d'un solide blanc fondant à 1600C.
Spectre de R.M.N. du proton (400 MHz, CDCl3, 6 en ppm): 0,42 (dd,
J=16 et 5,5 Hz, 1H, 5 ss2), 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), de 1,15 à 1,40 (mt, 2H: 3 132 et 3 γ2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,55 à 1,80 (mt, 3H: 3 Y1 et CH2 2 ss), de 2,00 à 2,15 (mt, 2H, 3 ss1 et 5 ), 2,30 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,33 (d, J=16 Hz, 1H: 5 ss1), 2,63 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,76 (dt, J=13,5 et 4,5 Hz, 1H: 5 E2), 2,98
(dd, J=12 et 4,5 Hz, 1H: 4 ss2), de 3,20 à 3,40 (mt, 3H: 4 ss1 - 3 61 et 1H du ArCH2 allyle), 3,25 (s, 3H: NCH3 4), 3,48 (dd, J=16 et 6,5
Hz, 1H: 1' autre H du ArCH2 allyle), 3,56 (mt, 1H: 3 62), 4,57 (dd,
J=6,5 et 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,68 (dd large, J=13,5 et 7,5 Hz, 1H: 5
E1), 4,84 (mt, 1H: 2α), 4,90 (d large, J=10 Hz, 1H: la), de 5,00 à 5,15 (mt, 2H: CH2), 5,23 (d large, J=5,5 Hz, 1H: Sa), 5,28 (dd,
J=12 et 4,5 Hz, 1H 4a), de 5,80 à 5,95 (mt, 3H: 6 a - 1ss et CH allyle), 6,53 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 7,04 (mt, 3H: H Aromatiques en 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H Aromatiques 6), 7,45 (dd, J=8,5 et 2
Hz, 1H: 1' H4), 7,48 (dd, J=8,5 et 4 Hz, 1H: 1' H5), 7,88 (dd, J =4 et 2 Hz, 1H: 1' H6), 8,45 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,64 (s, 1H: OH).
J=16 et 5,5 Hz, 1H, 5 ss2), 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), de 1,15 à 1,40 (mt, 2H: 3 132 et 3 γ2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,55 à 1,80 (mt, 3H: 3 Y1 et CH2 2 ss), de 2,00 à 2,15 (mt, 2H, 3 ss1 et 5 ), 2,30 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,33 (d, J=16 Hz, 1H: 5 ss1), 2,63 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,76 (dt, J=13,5 et 4,5 Hz, 1H: 5 E2), 2,98
(dd, J=12 et 4,5 Hz, 1H: 4 ss2), de 3,20 à 3,40 (mt, 3H: 4 ss1 - 3 61 et 1H du ArCH2 allyle), 3,25 (s, 3H: NCH3 4), 3,48 (dd, J=16 et 6,5
Hz, 1H: 1' autre H du ArCH2 allyle), 3,56 (mt, 1H: 3 62), 4,57 (dd,
J=6,5 et 7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,68 (dd large, J=13,5 et 7,5 Hz, 1H: 5
E1), 4,84 (mt, 1H: 2α), 4,90 (d large, J=10 Hz, 1H: la), de 5,00 à 5,15 (mt, 2H: CH2), 5,23 (d large, J=5,5 Hz, 1H: Sa), 5,28 (dd,
J=12 et 4,5 Hz, 1H 4a), de 5,80 à 5,95 (mt, 3H: 6 a - 1ss et CH allyle), 6,53 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), 7,04 (mt, 3H: H Aromatiques en 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H Aromatiques 6), 7,45 (dd, J=8,5 et 2
Hz, 1H: 1' H4), 7,48 (dd, J=8,5 et 4 Hz, 1H: 1' H5), 7,88 (dd, J =4 et 2 Hz, 1H: 1' H6), 8,45 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,64 (s, 1H: OH).
Le bromure de 4-N-allylammonio pristinamycine IA peut être préparé de la manière suivante :
On place dans un tricol maintenu sous atmosphère d'azote, 10 g de pristinamycine IA en solution dans 25 cm3 de dichloro-1,2 éthane puis 2,5 cm3 de bromure d'allyle. Le mélange est chauffé 7 heures à 400C puis agité à température ambiante pendant 14 heures. On ajoute alors sous agitation en 10 minutes, 200 cm3 de toluène et le mélange est agité 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rinçé par 50 cm3 de toluène puis séché sous pression réduite (135 Pa) à 450C pour donner 10,5 g d'un solide qui est trituré dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle à 400C, puis à température ambiante pendant 1 heure. Le solide est filtré puis séché à 450C sous pression réduite (135 Pa) pour donner 10 g de bromure de 4-N-allylammonio pristinamycine IA sous forme d'un solide blanc fondant vers 2100C.
On place dans un tricol maintenu sous atmosphère d'azote, 10 g de pristinamycine IA en solution dans 25 cm3 de dichloro-1,2 éthane puis 2,5 cm3 de bromure d'allyle. Le mélange est chauffé 7 heures à 400C puis agité à température ambiante pendant 14 heures. On ajoute alors sous agitation en 10 minutes, 200 cm3 de toluène et le mélange est agité 30 minutes. Le précipité formé est filtré, rinçé par 50 cm3 de toluène puis séché sous pression réduite (135 Pa) à 450C pour donner 10,5 g d'un solide qui est trituré dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle à 400C, puis à température ambiante pendant 1 heure. Le solide est filtré puis séché à 450C sous pression réduite (135 Pa) pour donner 10 g de bromure de 4-N-allylammonio pristinamycine IA sous forme d'un solide blanc fondant vers 2100C.
Spectre de R.M.N. du proton (400 MHz, CDCl3 avec ajout de quelques gouttes de CD3 OD d4, 6 en ppm): 0,75 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), de 1,00 à 1,35 (mt, 3H: 3 132 - 3 Y2 et 5 ss2), 1,18 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,45 à 1,65 (mt, 3H: 3 γ1 et CH2 2 ss), 1,95 (mt, 1H: 3 ss1
), 2,15 (mt, 1H: 5 62), 2,28 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,55 (d,
J=16 Hz, 1H: 5 ss1), 2,72 (dt, J=13,5 et 4,5 Hz, 1H: 5 E2), 2,95 (s, 3H: NCH3 4), de 3,10 à 3,50 (mt, 4H: CH2 4 ss et CH2 3 6), 3,40 et 3,48 (2s, 6H en totalité: N(CH3 )2 4), 4,35 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), de 4,40 à 4,60 (mt, 3H: NCH2 allyle et 5 1), 4,64 (mt, 1H: 2α), 4,93
(s large, 1H: la), de 5,30 à 5,75 (mt, 7H: CH2 allyle - 5 a - 4 a 6 a - 1ss et CH allyle), 6,88 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), de 7,05 à 7,25
(mt, 8H: H Aromatiques 6 - 1' H4 et 4 6), 7,35 (dd, J=8 et 4 Hz, 1H:
1' H5), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H: 4 E), 7,65 (mt, 1H: 1' H6), 8,58 (d,
J=9,5 Hz, 1H: NH 6).
), 2,15 (mt, 1H: 5 62), 2,28 (d large, J=16 Hz, 1H: 5 61), 2,55 (d,
J=16 Hz, 1H: 5 ss1), 2,72 (dt, J=13,5 et 4,5 Hz, 1H: 5 E2), 2,95 (s, 3H: NCH3 4), de 3,10 à 3,50 (mt, 4H: CH2 4 ss et CH2 3 6), 3,40 et 3,48 (2s, 6H en totalité: N(CH3 )2 4), 4,35 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), de 4,40 à 4,60 (mt, 3H: NCH2 allyle et 5 1), 4,64 (mt, 1H: 2α), 4,93
(s large, 1H: la), de 5,30 à 5,75 (mt, 7H: CH2 allyle - 5 a - 4 a 6 a - 1ss et CH allyle), 6,88 (d, J=10 Hz, 1H: NH 2), de 7,05 à 7,25
(mt, 8H: H Aromatiques 6 - 1' H4 et 4 6), 7,35 (dd, J=8 et 4 Hz, 1H:
1' H5), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H: 4 E), 7,65 (mt, 1H: 1' H6), 8,58 (d,
J=9,5 Hz, 1H: NH 6).
Exemple 6 4#-(2-méthyl prop-2-ène 1-yl) pristinamycine IA
En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 4,31 g de chlorure de 4N-(2-méthyl prop-2-ène 1-yl)ammonio pristinamycine IA et de 1,64 g d'acétate de sodium dans 40 cm3 d'eau distillée, on obtient 2,45 g d'un solide qui est purifié par chromatographie flash (éluant toluène, acétone 50/50) pour donner 515 mg de 4E-(2-méthyl prop-2ène 1-yl) pristinamycine IA sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 2600C.
En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 4,31 g de chlorure de 4N-(2-méthyl prop-2-ène 1-yl)ammonio pristinamycine IA et de 1,64 g d'acétate de sodium dans 40 cm3 d'eau distillée, on obtient 2,45 g d'un solide qui est purifié par chromatographie flash (éluant toluène, acétone 50/50) pour donner 515 mg de 4E-(2-méthyl prop-2ène 1-yl) pristinamycine IA sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 2600C.
Spectre de R.M.N. du proton (400 MHz, CDCl3, 6 en ppm): 0,45 (dd,
J=16 et 5,5 Hz, 1H, 5 ss2), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), de 1,15 à 1,40 (mt, 2H: 3 132 et 3 γ2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,55 à 1,80 (mt, 3H: 3 Y1 et CH2 2 ss), 1,66 (s, 3H: CH3), de 2,00 à 2,15
(mt, 2H, 3 ss1 et 5 62), 2,31 (d très large, J=16 Hz, 2H: 5 61 et 5 ss1), 2,62 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,78 (dt, J=13 et 4 Hz, 1H: 5 E2), 2,99 (dd, J=12 et 3,5 Hz, 1H: 4 ss2), 3,23 et 3,44 (2d, J=15,5 Hz, 1H chacun: ArCH2), 3,27 (s, 3H: NCH3 4), 3,32 et 3,56 (2 mts, 1H chacun:
CH2 3 6), 3,33 (t, J=12 Hz, 1H: 4 ss1), 4,58 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,60 et 4,82 (2s larges, 1H chacun: =CH2), 4,70 (dd large, J=13 et 7,5 Hz, 1H: 5 1), 4,84 (mt, 1H: 2a),4,90 (d large, J=10 Hz, 1H: 1α), 5,23 (d large, J=5,5 Hz, 1H: 5a),5,25 (dd, J=12 et 3,5 Hz, 1H: 4a), 5,87 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,89 (mt, 1H: 1ss), 6,52 (d, J=10 Hz, 1H:
NH 2), 7,02 (mt, 3H: H Aromatiques 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H
Aromatiques 6), 7,45 (d large, J=8,5 Hz, 1H: 1' H4), 7,49 (dd, J=8,5 et 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,88 (mt, 1H: 1' H6), 8,45 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,64 (s, 1H: OH).
J=16 et 5,5 Hz, 1H, 5 ss2), 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), de 1,15 à 1,40 (mt, 2H: 3 132 et 3 γ2), 1,33 (d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,55 à 1,80 (mt, 3H: 3 Y1 et CH2 2 ss), 1,66 (s, 3H: CH3), de 2,00 à 2,15
(mt, 2H, 3 ss1 et 5 62), 2,31 (d très large, J=16 Hz, 2H: 5 61 et 5 ss1), 2,62 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,78 (dt, J=13 et 4 Hz, 1H: 5 E2), 2,99 (dd, J=12 et 3,5 Hz, 1H: 4 ss2), 3,23 et 3,44 (2d, J=15,5 Hz, 1H chacun: ArCH2), 3,27 (s, 3H: NCH3 4), 3,32 et 3,56 (2 mts, 1H chacun:
CH2 3 6), 3,33 (t, J=12 Hz, 1H: 4 ss1), 4,58 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,60 et 4,82 (2s larges, 1H chacun: =CH2), 4,70 (dd large, J=13 et 7,5 Hz, 1H: 5 1), 4,84 (mt, 1H: 2a),4,90 (d large, J=10 Hz, 1H: 1α), 5,23 (d large, J=5,5 Hz, 1H: 5a),5,25 (dd, J=12 et 3,5 Hz, 1H: 4a), 5,87 (d, J=9,5 Hz, 1H: 6 a), 5,89 (mt, 1H: 1ss), 6,52 (d, J=10 Hz, 1H:
NH 2), 7,02 (mt, 3H: H Aromatiques 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H
Aromatiques 6), 7,45 (d large, J=8,5 Hz, 1H: 1' H4), 7,49 (dd, J=8,5 et 4,5 Hz, 1H: 1' H5), 7,88 (mt, 1H: 1' H6), 8,45 (d, J=10 Hz, 1H: NH 1), 8,76 (d, J=9,5 Hz, 1H: NH 6), 11,64 (s, 1H: OH).
Le chlorure de 4N-(2-méthyl prop-2ène 1-yl)ammonio pristinamycine IA peut être préparé de la manière suivante
On place dans un tricol maintenu sous atmosphère d'azote, 8,66 g de pristinamycine IA en solution dans 40 cm3 de dichlorométhane et 20 cm3 de méthanol puis 9,8 cm3 de chlorure de ss méthallyle. Le mélange est agité au reflux pendant 48 heures puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. Le solide obtenu est dissous dans 30 cm3 de dichlorométhane puis additionné goutte à goutte sous agitation de 300 cm3 de toluène. Après une heure d'agitation, le solide obtenu est filtré, rinçé 3 fois par 30 cm3 de toluène, puis par 50 cm3 d'éther diéthylique. Le solide est filtré puis séché à 450C sous pression réduite (135 Pa) pour donner 4,34 g de chlorure de 4N-(2-méthyl prop-2ène 1-yl)ammonio pristinamycine IA brut sous forme d'un solide jaune utilisé tel quel pour la préparation de la 4E-(2-méthyl prop-2ène 1-yl) pristinamycine IA.
On place dans un tricol maintenu sous atmosphère d'azote, 8,66 g de pristinamycine IA en solution dans 40 cm3 de dichlorométhane et 20 cm3 de méthanol puis 9,8 cm3 de chlorure de ss méthallyle. Le mélange est agité au reflux pendant 48 heures puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. Le solide obtenu est dissous dans 30 cm3 de dichlorométhane puis additionné goutte à goutte sous agitation de 300 cm3 de toluène. Après une heure d'agitation, le solide obtenu est filtré, rinçé 3 fois par 30 cm3 de toluène, puis par 50 cm3 d'éther diéthylique. Le solide est filtré puis séché à 450C sous pression réduite (135 Pa) pour donner 4,34 g de chlorure de 4N-(2-méthyl prop-2ène 1-yl)ammonio pristinamycine IA brut sous forme d'un solide jaune utilisé tel quel pour la préparation de la 4E-(2-méthyl prop-2ène 1-yl) pristinamycine IA.
Exemple? 4-[(2-RS)-but-3-ène 2-yl) pristinamycine IA
En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 4,8 g de bromure de 4-N-(butène-2-yl) ammonio pristinamycine IA, de 3,69 g d'acétate de sodium dans 100 cm3 d'eau distillée, on obtient 2,37 g d'un solide qui est purifié par chromatographie flash (éluant toluène, acétone 55/45) pour donner 254 mg de 4e-[(2-RS)-but-3-ène 2-yl) pristinamycine IA sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 2600C.
En opérant comme à l'exemple 5 mais à partir de 4,8 g de bromure de 4-N-(butène-2-yl) ammonio pristinamycine IA, de 3,69 g d'acétate de sodium dans 100 cm3 d'eau distillée, on obtient 2,37 g d'un solide qui est purifié par chromatographie flash (éluant toluène, acétone 55/45) pour donner 254 mg de 4e-[(2-RS)-but-3-ène 2-yl) pristinamycine IA sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 2600C.
Spectre de R.M.N. du proton (400 MHz, CDCl3, 6 en ppm): on observe le mélange des deux diastéréoisomères 50/50. 0,42 et 0,48 (2 dd, J=16 et 5,5 Hz, 1H en totalité, 5 ss2) 0,90 (t, J=7,5 Hz, 3H: CH3 2 y), 1,22
(d, J=7,5 Hz, 3H: CH3), de 1,15 à 1,40 (mt, 2H: 3 132 et 3 Y2), 1,37
(d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,55 à 1,80 (mt, 3H: 3 yl et CH2 2 ss), de 2,00 à 2,15 (mt, 2H, 3 ss1 et 5 ), de 2,15 à 2,40 (mt, 2H: 5 61 et 5 ss1), 2,62 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,72 et 3,00 (2 mts, 1H en totalité: 5 E2), 3,05 et de 3,20 à 3,40 (2 mts, 3H en totalité: 4 132 - 4 ss1 et 3 62) 3,27 (s, 3H: NCH3 4), 3,57 (mt, 1H: 3 61), 4,10 (mt, 1H:
ArCH), 4,60 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,64 (dd large, J=13 et 8 Hz, 1H: 5 E1), de 4,75 à 5,55 (mt, 6H: CH2 - 2a - la - 5 a et 4a), de 5,85 à 6,05 (mt, 3H: 6 a - 1ss et CH=), de 6,45 à 6,60 (mt, 1H: NH 2), 7,05 (mt, 3H: H Aromatiques 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H Aromatiques 6), 7,45 (mt, 2H: 1' H4 et 1' H5), 7,98 et 8,02 (2 mts, 1H en totalité: 1' H6), 8,53 et 8,57 (2d, J=10 Hz, 1H en totalité: NH 1), 8,82 et 8,85 (2d, J=9,5 Hz, 1H en totalité: NH 6), 11,62 et 11,66
(2s, 1H en totalité: OH).
(d, J=7,5 Hz, 3H: CH3), de 1,15 à 1,40 (mt, 2H: 3 132 et 3 Y2), 1,37
(d, J=7,5 Hz, 3H: CH3 1 y), de 1,55 à 1,80 (mt, 3H: 3 yl et CH2 2 ss), de 2,00 à 2,15 (mt, 2H, 3 ss1 et 5 ), de 2,15 à 2,40 (mt, 2H: 5 61 et 5 ss1), 2,62 (s, 6H: N(CH3 )2 4), 2,72 et 3,00 (2 mts, 1H en totalité: 5 E2), 3,05 et de 3,20 à 3,40 (2 mts, 3H en totalité: 4 132 - 4 ss1 et 3 62) 3,27 (s, 3H: NCH3 4), 3,57 (mt, 1H: 3 61), 4,10 (mt, 1H:
ArCH), 4,60 (t, J=7,5 Hz, 1H, 3 a), 4,64 (dd large, J=13 et 8 Hz, 1H: 5 E1), de 4,75 à 5,55 (mt, 6H: CH2 - 2a - la - 5 a et 4a), de 5,85 à 6,05 (mt, 3H: 6 a - 1ss et CH=), de 6,45 à 6,60 (mt, 1H: NH 2), 7,05 (mt, 3H: H Aromatiques 4), de 7,15 à 7,40 (mt, 5H: H Aromatiques 6), 7,45 (mt, 2H: 1' H4 et 1' H5), 7,98 et 8,02 (2 mts, 1H en totalité: 1' H6), 8,53 et 8,57 (2d, J=10 Hz, 1H en totalité: NH 1), 8,82 et 8,85 (2d, J=9,5 Hz, 1H en totalité: NH 6), 11,62 et 11,66
(2s, 1H en totalité: OH).
Le bromure de 4-N-(butène-2-yl) ammonio pristinamycine IA peut être préparé de la manière suivante
En opérant comme à l'exemple 6 mais à partir de 8,66 g de pristinamycine IA, de 40 cm3 de dichlorométhane, de 20 cm3 de méthanol et de 10,3 cm3 de bromure de crotyle on obtient après 8 heures d'agitation à température ambiante, puis évaporation, un solide qui est dissous dans 40 cm3 de dichlorométhane. A cette solution, on ajoute goutte à goutte sous agitation 400 cm3 de toluène. Après une heure d'agitation, le précipité obtenu est filtré, rinçé 3 fois par 30 cm3 de toluène, puis par 50 cm3 d'éther diéthylique. Le solide est filtré pour donner 10,7 g de bromure de 4-N-(butène-2-yl) ammonio pristinamycine IA brut sous forme d'un solide beige clair utilisé tel quel dans la préparation de la 4E-[(2
RS)-but-3-ène 2-yl) pristinamycine IA.
En opérant comme à l'exemple 6 mais à partir de 8,66 g de pristinamycine IA, de 40 cm3 de dichlorométhane, de 20 cm3 de méthanol et de 10,3 cm3 de bromure de crotyle on obtient après 8 heures d'agitation à température ambiante, puis évaporation, un solide qui est dissous dans 40 cm3 de dichlorométhane. A cette solution, on ajoute goutte à goutte sous agitation 400 cm3 de toluène. Après une heure d'agitation, le précipité obtenu est filtré, rinçé 3 fois par 30 cm3 de toluène, puis par 50 cm3 d'éther diéthylique. Le solide est filtré pour donner 10,7 g de bromure de 4-N-(butène-2-yl) ammonio pristinamycine IA brut sous forme d'un solide beige clair utilisé tel quel dans la préparation de la 4E-[(2
RS)-but-3-ène 2-yl) pristinamycine IA.
La présente invention concerne également les médicaments constitués par les dérivés de streptogramines selon l'invention, à l'état pur, associés à un dérivé de pristinamycine II et/ou sous forme d'une association avec tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, rectale ou topique.
Comme compositions pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif éventuellement sous forme d'association, est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que des diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols.
En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés de streptogramine selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactériennes. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Généralement, les doses sont comprises entre 0,4 et 3,5 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour, par voie orale pour un adulte.
D'une façon générale le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 250 mg de produit actif, ayant la composition suivante: - 4#-allyl pristinamycine IA............. 250 mg - pristinamycine IIB................. 75 mg - excipient : amidon, silice hydratée, dextrine,
gélatine, stéarate de magnésium : qsp ............. 500 mg
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 250 mg de produit actif, ayant la composition suivante: - 4#-allyl pristinamycine IA............. 250 mg - pristinamycine IIB................. 75 mg - excipient : amidon, silice hydratée, dextrine,
gélatine, stéarate de magnésium : qsp ............. 500 mg
Claims (4)
- R3 et R4 sont des radicaux méthyle et - les symboles R3 et R4 sont l'un un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et l'autre un radical méthyle.dans laquelle - le radical R1 représente un radical méthyle ou éthyle, - le radical R2 représente un atome de chlore ou de brome, ou représente un radical alcényle contenant 3 à 5 atomes de carbone si
REVENDICATIONS 1 - Un dérivé de streptogramine de formule générale - 2 - Procédé de préparation d'un dérivé de streptogramine selon la revendication 1 pour lequel R2 est un atome de chlore ou de brome, caractérisé en ce que l'on fait agir le dérivé N-halogéno succinimide correspondant sur la pristinamycine I pour laquelle R2 est un atome d'hydrogène.
- 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de streptogramine selon la revendication 1 pour lequel R2 est un radical alcényle contenant 3 à 5 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on effectue le réarrangement en milieu basique d'un sel dérivé de 4-Nalcénylammonio pristinamycine IA de formule générale
dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, R5, R6, R7 et R8 sont un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pourvu que 2 d'entre eux au moins soient des atomes d'hydrogène et XO représente un anion. - 4 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée d'au moins un dérivé de la streptogramine selon la revendication 1 à l'état pur ou en association avec un dérivé de la pristinamycine II et/ou éventuellement en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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| EP0133096A1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-02-13 | Rhone-Poulenc Sante | Nouveaux dérivés de synergistines, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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