FR2722787A1 - New di:keto-piperazine cpds., e.g. 3,6-di:benzyl-2,5-di:oxo-piperazine - Google Patents
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
Le domaine de l'invention est celui de la chimie thérapeutique appliquée en parasitologie humaine ou animale
Plus précisément, I'invention concerne des dérivés peptidiques actifs dans le traitement de parasitoses. Ces dernières sont à l'origine de très sévères pathologies, souvent fatales, et dont les foyers infectieux se situent plus généralement en Afrique,
Asie, et Amérique du Sud.The field of the invention is that of therapeutic chemistry applied in human or animal parasitology
More specifically, the invention relates to peptide derivatives active in the treatment of parasitoses. The latter are the cause of very severe pathologies, often fatal, and whose infectious foci are more generally located in Africa,
Asia, and South America.
Les parasites auxquels on s'intéresse plus particulièrement dans le présent exposé, sont ceux appartenant aux helminthes, plus particulièrement au phylum des plathelminthes et, plus précisément encore, ceux rentrant dans les classes des cestodes et des trématodes. The parasites with which we are more particularly interested in this presentation are those belonging to helminths, more particularly to the phylum of plathelminths and, more precisely still, those belonging to the classes of cestodes and trematodes.
Dans la classe des cestodes, on distingue - d'une part, des formes adultes de vers plats rubanés, segmentés sans tube digestif
et parasites Intestinaux de l'homme et des animaux, par exemple Taenia saginata, - et, d'autre part, des formes larvaires de parasites dont le mécanisme d'infestation
passe par un enkystement dans différents tissus de l'homme, tels que le foie, le
poumon, la peau ou les reins de l'homme ou de certains animaux domestiques
(e. g = larve de taenia échinocoque provoquant une échinococcose).In the class of cestodes, one distinguishes - on the one hand, adult forms of tapeworms, segmented without digestive tract
and intestinal parasites of humans and animals, for example Taenia saginata, - and, on the other hand, larval forms of parasites whose mechanism of infestation
goes through an encystment in different human tissues, such as the liver,
lung, skin or kidneys of humans or certain pets
(e. g = echinococcus taenia larva causing echinococcosis).
II est clair qu'en matière de recherche pharmaceutique en parasitologie, et plus précisément pour la lutte contre les plathelminthes, on vise à mettre au point et à découvrir des composés anthelminthiques actifs, non seulement contre les formes adultes, mais également contre les formes larvaires de cestodes (échinocoques) et/ou trématodes et, plus specifiquement, bilharzies. It is clear that in pharmaceutical research in parasitology, and more specifically for the fight against plathelminths, the aim is to develop and discover active anthelminthic compounds, not only against adult forms, but also against larval forms. of cestodes (echinococci) and / or trematodes and, more specifically, bilharzia.
En effet, ces derniers vers parasites sont particulièrement nuisibles car ils constituent le facteur causal de graves maladies que sont les bilharnoses. Ces maladies se traduisent par des lésions très sévères, notamment au niveau intestinal et hépatique, lymphatique, pulmonaire, voire cérébral. Les bilharzies ou schistosomes posent un gros problème de santé publique en Afrique, en Asie et en Amérique du
Sud, à peu près à la même échelle que le paludisme 200 millions de personnes sont atteintes de bilharzioses, tandis que 200 à 300 millions sont atteintes de paludisme.Indeed, these latter parasitic worms are particularly harmful because they are the causative factor of serious diseases that are bilharnosis. These diseases result in very severe lesions, especially in the intestine and liver, lymphatic, pulmonary and even cerebral regions. Bilharzias or schistosomes pose a major public health problem in Africa, Asia and South America.
South, roughly on the same scale as malaria 200 million people have schistosomiasis, while 200 to 300 million have malaria.
Malheureusement. on ne connaissait pas, jusqu'alors, de médicament offrant, de manière significative, un large spectre d'activité anthelminthique échinococcoses, cestodoses intestinales et schistosomiases. Sadly. until now, no drug has been known which offers a significant spectrum of anthelmintic activity, echinococcosis, intestinal cestodosis and schistosomiasis.
C'est ainsi que, parmi les anthelminthiques connus concernant les cestodes et les trématodes. on peut citer e. g le Praziquantel de formule (Al) ci-après
Cet anthelminthique a une efficacité contre les cestodes intestinaux, mais statère peu actif dans la lutte contre les cestodoses larvaires, telles que les
échinococcoses. Le principal atout du Praziquantel réside dans son efficacité
thérapeutique à l'encontre des trois principaux types connus de schistosomes parasites
de l'homme, Schistosoma hematobiirm, Schistosoma mansoni et Schistosoma jqponiclem . This anthelmintic is effective against intestinal cestodes, but is not very active in the fight against larval cestodoses, such as
echinococcosis. The main advantage of Praziquantel is its efficiency
therapeutic against the three main known types of parasitic schistosomes
human, Schistosoma hematobiirm, Schistosoma mansoni and Schistosoma jqponiclem.
Outre le fait qu'il ne possède pas d'efficacité, à la fois vis-à-vis des
échinococcoses et des schistosomoses le Praziquantel présente l'inconvénient majeur
d'être très onéreux.In addition to the fact that it has no effectiveness, both vis-à-vis
echinococcosis and schistosomiasis Praziquantel has the major drawback
to be very expensive.
On connaît egalement d'autres principes actifs à activité spécifique anti
bilharzie, tels que par exemple le niridazole. qui présente le défaut majeur d'être
relativement toxique, ou l'oxamniquine. qui est efficace uniquement contre une espèce
de schistosomes. Le problème de toxicité est particulièrement critique, dans la mesure où il est préférable de prévoir des administrations en une seule dose forte
d'anthelminthique, pour améliorer l'efficacité du traitement thérapeutique.We also know other active ingredients with specific anti activity.
bilharzia, such as for example niridazole. which has the major flaw of being
relatively toxic, or oxamniquine. which is only effective against one species
schistosomes. The problem of toxicity is particularly critical, since it is preferable to provide administrations in a single high dose.
anthelmintic, to improve the effectiveness of therapeutic treatment.
Dans cet état de fait, la présente invention vise à remédier aux inconvénients de l'art antérieur en se fixant, notamment, pour objectif, la mise au point de nouveaux médicaments anthelminthiques, actifs au moins contre une échinococcose et contre une bilharziose. In this state of affairs, the present invention aims to remedy the drawbacks of the prior art by setting, in particular, for objective, the development of new anthelmintic drugs, active at least against echinococcosis and against bilharziasis.
Un autre objectif de l'invention est de fournir des composés antibilharzies possédant un niveau de toxicité permettant d'envisager des administrations même à doses élevées. Another objective of the invention is to provide antibilharzies compounds having a level of toxicity making it possible to envisage administrations even at high doses.
Un autre objectif de l'invention est de proposer de nouveaux composés utiles comme médicaments notamment comme anthelminthiques, qui soient relativement faciles à préparer et d'un pnx de revient raisonnable. Another object of the invention is to provide new compounds useful as medicaments, in particular as anthelmintics, which are relatively easy to prepare and have a reasonable cost price.
Ces objectifs, parmi d'autres. sont atteints par la présente invention qui concerne des composés utiles comme médicament et de formule suivante
dans laquelle - Y et y2 sont identiques ou différents et sont sélectionnés parmi les substituants
suivants hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié et/ou cyclisé, aryle ou arylalkyle,
de préférence parmi la famille des radicaux portés par le carbone a des acides
aminés et, plus préférentiellement encore, correspondent à -CH2-cyclohexyle ou à
CH2-phényle. eventuellement substitué par une ou plusieurs fonctions hydroxyles
et/ou éthers, - R, R2 sont Identiques ou différents et représentent un hydrogène ou un radical
alkyle linéaire ou ramifié etiou cyclisé en C,-C6, - R3, R4 sont Identiques ou differents et représentent l'hydrogène, un alkyle linéaire
ou ramifié et/ou cyclisé en C,-Cr ou un aryle, en particulier un benzoyle ou bien
encore un acyle - X1, X2 sont des hétéroatomes, Identiques ou différents, correspondant de préférence
à O ou S et, plus préférentiellement encore, à O, éventuellement en association avec des composés ('p) de formule
dans laquelle - R', R2, R4, Xi, X2, Y et Y2, sont tels que définis ci-dessus dans la formule (1), - R35 et R3' sont Identiques ou différents et répondent à la même définition que celle
donnée pour R3 et R4 dans la formule (I) développée supra, - et R est un alcoxyle en C -C, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, ou un
thioalkyle en C,-C
Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir pu isoler ces composés (I) présentant une activité anthelminthique particulièrement intéressante et importante visà-vis des trématodes. Ces composés étant, par ailleurs, caractérisés par leur innocuité à des doses efficaces et par la modicité de leur prix de revient.These goals, among others. are achieved by the present invention which relates to compounds useful as medicament and of the following formula
in which - Y and y2 are identical or different and are selected from the substituents
following hydrogen, linear or branched and / or cyclized alkyl, aryl or arylalkyl,
preferably among the family of radicals carried by carbon has acids
amines and, more preferably still, correspond to -CH2-cyclohexyl or to
CH2-phenyl. optionally substituted by one or more hydroxyl functions
and / or ethers, - R, R2 are the same or different and represent a hydrogen or a radical
linear or branched alkyl and cyclized in C, -C6, - R3, R4 are the same or different and represent hydrogen, a linear alkyl
or branched and / or cyclized to C, -Cr or an aryl, in particular a benzoyl or else
another acyl - X1, X2 are heteroatoms, identical or different, preferably corresponding
to O or S and, more preferably still, to O, optionally in combination with compounds ('p) of formula
in which - R ', R2, R4, Xi, X2, Y and Y2, are as defined above in formula (1), - R35 and R3' are the same or different and correspond to the same definition as that
given for R3 and R4 in the structural formula (I) above, - and R is a C -C alkoxyl, linear or branched, optionally substituted, or a
C, -C thioalkyl
It is to the credit of the Applicant to have been able to isolate these compounds (I) having a particularly interesting and significant anthelmintic activity with regard to trematodes. These compounds being, moreover, characterized by their harmlessness at effective doses and by the low cost price.
Il est clair que l'activité pharmaceutique et, en particulier, anthelminthique des composés de type (I) selon l'invention, n'avait jamais été mise en évidence auparavant. It is clear that the pharmaceutical and, in particular, anthelmintic activity of the compounds of type (I) according to the invention, had never been demonstrated before.
D'une manière générale, il a pu être montré que les composés (I) de l'invention possèdent des effets à l'encontre des schistosomes ou bilharzies tels que
Schistosoma mansoni. In general, it has been possible to show that the compounds (I) of the invention have effects against schistosomes or bilharzia such as
Schistosoma mansoni.
Sans que cela ne soit limitatif, il est particulièrement intéressant, notamment sur le plan de la facilité de synthèse, de mettre en oeuvre des composés (I) dénvant des acides aminés, c'est-a-dire ayant des substituants Y', y2 formés par les radicaux portes par le carbone ot des acides aminés. Ces derniers recouvrent, au sens de l'invention, tous les a amino-acides des séries D et L. Without this being limiting, it is particularly advantageous, in particular with regard to the ease of synthesis, to use compounds (I) containing amino acids, that is to say having substituents Y ′, y 2 formed by radicals carried by carbon and amino acids. The latter cover, within the meaning of the invention, all the amino acids of the D and L series.
Conformement à un mode de réalisation préféré de l'invention, les composés (I) sont des dérivés dicétopipéraziniques substitués par deux groupements aromatiques et plus précisément dibenzylés. In accordance with a preferred embodiment of the invention, the compounds (I) are diketopiperazine derivatives substituted by two aromatic groups and more specifically dibenzylated.
II s'ensuit que les composés préférés (I) selon l'invention répondent à la formule suivante
Ces composés sont des produits chimiques connus utilisés en synthèse organique pour accéder à des composés de la famille des pipérazines. A ce propos, on peut se référer notamment à l'article de SOAI et al "HETEROCYCLES, vol. 24, N 5.1986. p. 1287-1289"
On sait, par ailleurs. que de tels composés ont une saveur amère et sont présents dans les produits alimentaires, tels que le cacao, cf par exemple l'article du Dr K.H. NEY. Hamburg-Gordicrn. 1986. 86 5, p 84-88.These compounds are known chemicals used in organic synthesis to access compounds from the piperazine family. In this regard, we can refer in particular to the article by SOAI et al "HETEROCYCLES, vol. 24, N 5.1986. P. 1287-1289"
We know, moreover. that such compounds have a bitter flavor and are present in food products, such as cocoa, see for example the article by Dr KH NEY. Hamburg-Gordicrn. 1986. 86 5, p 84-88.
Conformément à l'invention, les composés (1), dont notamment la dibenzyldicétopipérazine, sont revendiqués dans le présent exposé, à titre de nouveaux médicaments de lutte contre les vers parasites de l'homme et des animaux (helminthes). Les médicaments selon l'invention, visent particulièrement les plathelminthes et, plus spécifiquement encore, les bilharzies. In accordance with the invention, the compounds (1), including in particular dibenzyldicetopiperazine, are claimed in the present description, as new medicaments for combating parasitic worms in humans and animals (helminths). The medicaments according to the invention particularly target plathelminths and, more specifically still, bilharzias.
Sans vouloir être lié par la théorie, il semble que le mécanisme d'action des anthelminthiques (F), selon l'invention, repose notamment sur des altérations de la membrane glycoprotéique du parasite, zone de contact entre l'hôte et le parasite. Without wishing to be bound by theory, it seems that the mechanism of action of anthelmintics (F), according to the invention, is based in particular on alterations in the glycoprotein membrane of the parasite, contact zone between the host and the parasite.
Les composés ('p) selon l'invention peuvent être les précurseurs biochimiques des composés (I) décrits ci-dessus. Il faut, en effet, considérer que ces principes actifs (1) peuvent être les produits d'une métabolisation, e. g in vivo, des composés précurseurs (in). The compounds ('p) according to the invention can be the biochemical precursors of the compounds (I) described above. It must indeed be considered that these active ingredients (1) can be the products of a metabolization, e. g in vivo, precursor compounds (in).
Les composés (1) pourraient être la forme active des composés (il), qui sont particulièrement actifs contre les cestodes larvaires à localisation, notamment hépatique, responsables d'échinococcoses. The compounds (1) could be the active form of the compounds (II), which are particularly active against the larval cestodes with localization, in particular hepatic, responsible for echinococcosis.
Parmi les précurseurs ('p) préférés selon l'invention, on peut citer celui formé par un dipeptide, à savoir, notamment, un ester alkylique, éventuellement substitué, de la phénylalanylphénylalamne. Among the precursors ('p) preferred according to the invention, mention may be made of that formed by a dipeptide, namely, in particular, an alkyl ester, optionally substituted, of phenylalanylphenylalamne.
Il peut s'agir par exemple du L-Phe-L-Phe(OMe) (chlorhydrate) avec
Me = méthyle et Phe = phénylalanine.It may for example be L-Phe-L-Phe (OMe) (hydrochloride) with
Me = methyl and Phe = phenylalanine.
Cet acide aminé presente l'avantage d'être largement et aisément disponible. C'est l'une des raisons du faible prix de revient des composés (I) et () selon l'invention. This amino acid has the advantage of being widely and readily available. This is one of the reasons for the low cost price of the compounds (I) and () according to the invention.
La présente invention a également pour objet de nouveaux médicaments actifs contre les plathelminthes, en particulier contre les formes larvaires de cestodes et les bilharzies comprenant au moins l'un des composés (I) définis ci-dessus, et éventuellement au moins l'un des précurseurs ('p) desdits composés (I). The present invention also relates to new drugs active against plathelminths, in particular against the larval forms of cestodes and bilharzia comprising at least one of the compounds (I) defined above, and optionally at least one of the precursors ('p) of said compounds (I).
Un tel médicament peut. avantageusement, comporter uniquement des composés ('p) à titre de pnncipe actif
Une fois administrés à l'individu contaminé, les composés (4) subissent des transformations métaboliques conduisant, notamment, aux composés (1) actifs selon l'invention.Such a drug can. advantageously, comprising only compounds ('p) as active principle
Once administered to the contaminated individual, the compounds (4) undergo metabolic transformations leading, in particular, to the active compounds (1) according to the invention.
En conséquence, I'invention concerne également un médicament actif contre les bilharzies, comprenant au moins un précurseur ('p) d'au moins l'un des composés (f) décrits supra. Consequently, the invention also relates to a drug active against bilharzia, comprising at least one precursor ('p) of at least one of the compounds (f) described above.
La préparation du précurseur ('p) s'effectue à partir de deux acides aminés ayant, respectivement. la fonction amine bloquée par un radical tertiobutyloxycarbonyle(Boc) et la fonction carboxylique esterifiée par un alcool, tel que le méthanol. Cette réaction s'effectue, en milieu acide et en présence d'une base azotée, telle que la triéthylamine, des agents de couplage, tels que le N,N'dicyclohexylcarbodiimlde (DCC) et, éventuellement, l'hydroxybenzotriazole. Le dipeptide récupéré est traité à l'aide d'un alcool du type méthanol et en présence d'un acide, tel que l'HCI. The preparation of the precursor ('p) is carried out from two amino acids having, respectively. the amine function blocked by a tert-butyloxycarbonyl (Boc) radical and the carboxylic function esterified by an alcohol, such as methanol. This reaction is carried out in an acid medium and in the presence of a nitrogenous base, such as triethylamine, coupling agents, such as N, N'dicyclohexylcarbodiimlde (DCC) and, optionally, hydroxybenzotriazole. The recovered dipeptide is treated using an alcohol of the methanol type and in the presence of an acid, such as HCl.
Le précurseur ('p) ainsi obtenu peut être cyclisé, de manière connue en soi en présence d'un alcool du type méthanol et d'une base azotée, telle que la triéthylamine. Le composé (I) obtenu est facilement isolé après cyclisation (3,6 dibenzyl-2,5-dioxopipérazine). The precursor ('p) thus obtained can be cyclized, in a manner known per se in the presence of an alcohol of the methanol type and a nitrogenous base, such as triethylamine. The compound (I) obtained is easily isolated after cyclization (3,6 dibenzyl-2,5-dioxopiperazine).
Les anthelminthiques (I, 'p) conformes à l'invention sont des produits pharmaceutiques utilisables en médecine humaine ou véterinaire pour le traitement de diverses parasitoses dont notamment les échinococcoses et les schistosomiases, telle que celle provoquée par Schistosoma mansoni. Les résultats pharmacologiques obtenus sont particulièrement significatifs et intéressants au regard notamment, du caractère économique et de la faible toxicité des composés considérés. The anthelmintics (I, 'p) in accordance with the invention are pharmaceutical products which can be used in human or veterinary medicine for the treatment of various parasitoses including in particular echinococcosis and schistosomiasis, such as that caused by Schistosoma mansoni. The pharmacological results obtained are particularly significant and interesting in particular with regard to the economic nature and the low toxicity of the compounds considered.
D'une manière générale, il faut considérer que les composés selon l'invention peuvent se présenter sous forme de sels, ce qui facilite leur solubilisation. In general, it must be considered that the compounds according to the invention can be in the form of salts, which facilitates their solubilization.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques actives contre les helminthes, en particulier contre les plathelminthes et plus particulièrement encore contre les bilharzies et éventuellement contre les cestodoses larvaires, comprenant au moins l'un des composés (I) et éventuellement (in), selon l'invention, tels que définis ci-dessus, ainsi qu'au moins un additif de formulation, qui peut etre - par exemple - un coprincipe actif, un excipient ou les deux. The present invention also relates to pharmaceutical compositions active against helminths, in particular against plathelminths and more particularly still against bilharzias and possibly against larval cestodoses, comprising at least one of the compounds (I) and optionally (in) , according to the invention, as defined above, as well as at least one formulation additive, which can be - for example - an active co-principle, an excipient or both.
C'est ainsi que de telles compositions pharmaceutiques peuvent être formulées de la manière suivante
- composés (I) eùou (Il),
- dénvés du benzimidazole, e. g albendazole,
- excipient CNIC. amidon, lactose, par exemple.Thus, such pharmaceutical compositions can be formulated in the following manner
- compounds (I) and (II),
- benzimidazole withdrawals, e. g albendazole,
- CNIC excipient. starch, lactose, for example.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous diverses formes galéniques solides composés, poudres, granulés, gélules, e. g. These pharmaceutical compositions can be in various solid dosage forms, compounds, powders, granules, capsules, e. g.
Les exemples non limitatifs qui suivent présentent l'obtention des composés (I) et ('p) selon l'invention. leurs propriétés pharmacologiques, ainsi que leur toxicite. Ces exemples montrent. également, des compositions pharmaceutiques qui seraient susceptibles d'être administrées à l'homme ou l'animal infesté par les parasites considérés. The nonlimiting examples which follow show the production of the compounds (I) and ('p) according to the invention. their pharmacological properties, as well as their toxicity. These examples show. also, pharmaceutical compositions which could be administered to humans or animals infested with the parasites considered.
Ces exemples permettront de mieux comprendre l'invention et d'en saisir tous ses avantages et variantes de mise en oeuvre. These examples will make it possible to better understand the invention and to grasp all of its advantages and implementation variants.
EXEMPLES
EXEMPLE I : PRÉPARATION DU COMPOSE(Ip):CHLORHYDRATE DE L-PHENYLALANYL-L-
PHENYLALANINATE DE METHYLE.EXAMPLES
EXAMPLE I: PREPARATION OF THE COMPOUND (Ip): L-PHENYLALANYL-L- HYDROCHLORIDE
METHYL PHENYLALANINATE.
A - PRÉPARATION DE N-BOC-L-PHENYLALANYL-L-PHÉNYLALANINATE DE METHYLE (Ipl):
2,5 g de L-phénylalaninate de méthyle (chlorhydrate de, Réf E-2270 Bâle
Biochimie SARL) sont mis en suspension dans 100 ml de chlorure de
méthylène sec. On ajoute 1,17 g de tnéthylamine (réf. 13,206-3 Aldrich). Le
milieu est agité à température ambiante pendant 15 min.A - PREPARATION OF METHYL N-BOC-L-PHENYLALANYL-L-PHENYLALANINATE (Ipl):
2.5 g of methyl L-phenylalaninate (hydrochloride, Ref E-2270 Basel
Biochemistry SARL) are suspended in 100 ml of chloride
dry methylene. 1.17 g of methylamine (ref. 13,206-3 Aldrich) are added. The
medium is stirred at room temperature for 15 min.
Un mélange de 3,08 g de N-t-Butyloxycarbonyl-L-phénylalanine (réf. A-2160,
Bâle Blochimle SARL), 2,4 g de dicyclohexylcarbodiimide (réf. D8,000-2,
Aldrich) et 1.57 g de @-hydroxybenzotriazole hydrate (réf. 15,726-0, Aldrich)
est ajouté en une seule fois.A mixture of 3.08 g of Nt-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanine (ref. A-2160,
Bâle Blochimle SARL), 2.4 g of dicyclohexylcarbodiimide (ref. D8,000-2,
Aldrich) and 1.57 g of @ -hydroxybenzotriazole hydrate (ref. 15,726-0, Aldrich)
is added all at once.
La solution est agitée huit heures à température ambiante, puis filtrée. The solution is stirred for eight hours at room temperature, then filtered.
Le filtrat est lavé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % puis
par de l'eau salée, concentré, filtré à nouveau, puis évaporé pour fournir 4,7 g
de composé ('pi). The filtrate is washed with a 10% aqueous hydrochloric acid solution and then
with salt water, concentrated, filtered again, then evaporated to provide 4.7 g
of compound ('pi).
B - PRÉPARATION DU CHLORHYDRATE DE L-PHENYLALANYL-L PHENYLALANINATE DE
MÉTHYLE (Ip)
A une solution de 100 ml de méthanol sec saturé en acide chlorhydrique gazeux
on ajoute 4 g de N-Boc-L-phénylalanyl-L-phénylalaninate de méthyle (Ipl). Le
milieu est agité 24 heures à température ambiante, puis le solvant est évaporé,
le résidu est lavé par 3 fois 25 ml d'acétonitrile pour fournir 2,7 g du
composé (Ip). B - PREPARATION OF L-PHENYLALANYL-L PHENYLALANINATE HYDROCHLORIDE
METHYLE (Ip)
To a solution of 100 ml of dry methanol saturated with gaseous hydrochloric acid
4 g of methyl N-Boc-L-phenylalanyl-L-phenylalaninate (Ipl) are added. The
medium is stirred for 24 hours at room temperature, then the solvent is evaporated,
the residue is washed with 3 times 25 ml of acetonitrile to provide 2.7 g of the
compound (Ip).
(Kofler) 192 C, aD' = + 90 (c = 2, C2H5OH)
EXEMPLE 2 : PRÉPARATION DU COMPOSÉ (Li) :3,6 DIBENZYL-2,5-DIOXOPIPERAZINE
On ajoute 1,67 g de triéthylamine (réf. 13,206-3 Aldrich) à une solution de 1,5 g de
L-phénylalanyl-L phénylalaninate de méthyle (chlorhydrate de) (Ip) dans 50 ml de
méthanol. La solution résultante est agitée à reflux pendant 8 heures, puis à
température ambiante pendant 36 heures. Le solvant est évaporé et le résidu lavé par
un minimum de propan-2-ol froid pour donner 0,85 g du composé (I.1).(Kofler) 192 C, aD '= + 90 (c = 2, C2H5OH)
EXAMPLE 2 PREPARATION OF COMPOUND (Li): 3.6 DIBENZYL-2,5-DIOXOPIPERAZINE
1.67 g of triethylamine (ref. 13.206-3 Aldrich) are added to a solution of 1.5 g of
L-phenylalanyl-L methyl phenylalaninate hydrochloride (Ip) in 50 ml of
methanol. The resulting solution is stirred at reflux for 8 hours, then at
room temperature for 36 hours. The solvent is evaporated and the residue washed with
a minimum of cold propan-2-ol to give 0.85 g of the compound (I.1).
(Mettler FP1) > à 300 C. (Mettler FP1)> at 300 C.
Pour plus de détails sur la synthèse de (1.1) on peut se référer à l'article suivant
"Facile sqnthesis of cSclic dipepticles and detection of racemization" Toshihisa
UEDA, Monnobu SAITO, Tetsuo KATO, Nobuo IZUMIYA, Bull. Chem. Soc. Jpn.,
56, 568-572 (1983).For more details on the synthesis of (1.1) one can refer to the following article
"Easy sqnthesis of cSclic dipepticles and detection of racemization" Toshihisa
UEDA, Monnobu SAITO, Tetsuo KATO, Nobuo IZUMIYA, Bull. Chem. Soc. Jpn.,
56, 568-572 (1983).
EXEMPLE 3 : ESSAI COMPARATIF IN VIVO DU PRAZIQUANTEL ET DU COMPOSÉ (L1). EXAMPLE 3: COMPARATIVE IN VIVO TEST OF PRAZIQUANTEL AND THE COMPOUND (L1).
Le composé (I 1) a été testé comparativement au praziquantel, molécule de référence dans le traitement des infections à Schistosoma mansoni.Compound (I 1) was tested compared to praziquantel, the reference molecule in the treatment of Schistosoma mansoni infections.
- Animallx
30 souris BALB. c provenant d'IFFA CREDO (domaine des Oncins-France) âgées
de 8 semaines sont infestées par injection sous-cutanée de 120 cercaires.- Animallx
30 BALB mice. c from older IFFA CREDO (domaine des Oncins-France)
8 weeks old are infested by subcutaneous injection of 120 cercariae.
- Traitement
50 jours après l'infestation, les souris sont reparties en 3 groupes
groupe 1 animaux infestés non traités, (contrôles).- Treatment
50 days after the infestation, the mice divided into 3 groups
group 1 untreated infested animals, (controls).
groupe 2 animaux infestés traites par le praziquantel. group 2 infested animals treated with praziquantel.
groupe 3 souris infestées traitées par le composé (I.1). group 3 infested mice treated with the compound (I.1).
Les animaux sont traités per os, par le praziquantel et par le composé (I), à la dose
de 500 mg/kg en prise unique. Les molécules sont dissoutes dans une solution de
Cremophor EL 1 % dans du glycérol aqueux à 25 %. Les animaux traités reçoivent
les produits à tester sous un volume de 0,1 ml, les souris contrôles reçoivent 0,1 ml
de la solution utilisée pour dissoudre les produits à tester.The animals are treated per os, with praziquantel and with compound (I), at the dose
500 mg / kg as a single dose. The molecules are dissolved in a solution of
Cremophor EL 1% in 25% aqueous glycerol. Treated animals receive
the products to be tested in a volume of 0.1 ml, the control mice receive 0.1 ml
of the solution used to dissolve the products to be tested.
A partir du 45emejour après l'infestation. les selles de chaque souris sont collectées
afin de confirmer, d'une part, l'infestation des animaux (contrôles, groupe 1) et,
d'autre part, d'évaluer l'efficacité des molécules à tester (groupe 2 et 3). Le nombre
d'oeufs dans les selles de chaque souns est compté.From the 45th day after the infestation. each mouse's stool is collected
in order to confirm, on the one hand, the infestation of the animals (controls, group 1) and,
on the other hand, to evaluate the effectiveness of the molecules to be tested (group 2 and 3). The number
of eggs in the stool of each souns is counted.
- Résiihats
Par rapport aux contrôles, on note, après traitement par le composé (1.1), une baisse
d'environ 63 % du nombre des oeufs viables dans les selles, tandis que le traitement
par le praziquantel entraîne une baisse d'environ 65 % de ce nombre d'oeufs viables.- Resolutions
Compared to the controls, there is, after treatment with the compound (1.1), a decrease
about 63% of the number of viable eggs in the stool, while treatment
by praziquantel results in a decrease of approximately 65% in the number of viable eggs.
Ces essais permettent de montrer l'intérêt certain du composé (I.1) sur S. mansoni. These tests make it possible to show the definite interest of the compound (I.1) on S. mansoni.
EXEMPLE 4 : ETU1DE TOXICOLOGIQUE.EXAMPLE 4: TOXICOLOGICAL STUDY.
L'évaluation de la toxicité aigüe du composé (Ip) par voie orale a été faite chez la
Souris, souris swiss des deux sexes agées de 7-8 semaines.The acute toxicity assessment of the compound (Ip) by the oral route was carried out in
Mice, Swiss mice of both sexes aged 7-8 weeks.
Les lots de souris (1 mâle, 1 femelle) ont reçu par gavage des doses uniques de ('p) croissantes. La mortalité est notée au terme d'une période d'observations de 8 jours.Lots of mice (1 male, 1 female) were given single doses of increasing ('p) by gavage. Mortality is noted after an 8-day observation period.
La valeur de la dose maximale non mortelle est déterminée approximativement de cette manière et confirmée sur un lot de 10 souris mâles et 10 souris femelles.The value of the maximum non-lethal dose is determined approximately in this way and confirmed on a batch of 10 male and 10 female mice.
Dose maximale non mortelle 1500 mg/kg. Maximum non-lethal dose 1500 mg / kg.
Claims (9)
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|---|---|---|---|
| FR9409259A FR2722787B1 (en) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | COMPOUNDS WITH ANTHELMINTHIC ACTIVITY: DICETOPIPERAZINES, PRECURSORS AND THE LIKE |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR9409259A FR2722787B1 (en) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | COMPOUNDS WITH ANTHELMINTHIC ACTIVITY: DICETOPIPERAZINES, PRECURSORS AND THE LIKE |
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| Publication Number | Publication Date |
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| FR2722787A1 true FR2722787A1 (en) | 1996-01-26 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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1994
- 1994-07-21 FR FR9409259A patent/FR2722787B1/en not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2722787B1 (en) | 1996-10-11 |
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