FR2722195A1

FR2722195A1 - Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: FR2722195A1
Application number: FR9408418A
Authority: FR
Inventors: Gerald Guillaumet; Laurence Savelon; Mc Viaud; Pierre Renard; Bruno Pfeiffer; Daniel Henri Caignard; Espiard Jean Guy Bizot; Gerard Adam
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1994-07-07
Filing date: 1994-07-07
Publication date: 1996-01-12
Anticipated expiration: 2014-07-07
Also published as: FR2722195B1; ZA955672B

Abstract

L'invention concerne les composés de formule générale (1) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , W, X et Y sont tels que définis dans la description, leurs isomères optiques, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.Médicament.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,3-dihydro-2H-

pyrrolo[2,3-

b]pyridin-2 ones et oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-ones, leur procédé de préparation et les

compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

De nombreux dérivés des 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ones et oxazolo[4,5-

b]pyridin-2(3H)-ones sont décrits en thérapeutique comme possédant des activités telles que

cardiotoniques, insecticides ou anti-inflammatoires.

* Pour ce qui est des 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ones, le brevet EP 436

333 revendique notammant des 3-aminocarbonyl-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-

ones décrites comme possédant d'intéressantes propriétés antiinflammatoires.

Des 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ones substituées en position 3 par des alkyles et des aryles sont également décrites comme antiinflammatoires dans un article du

Journal of Medicinal Chemistry (1990) 33 2697-2706.

* Pour ce qui est des oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-ones, et plus particulièrement des composés substitués au niveau du noyau pyridine, les brevets EP 357 675 et US 486 674 revendiquent un certain nombre de composés substitués en 6 par des pyridines et décrits

comme étant cardiotoniques.

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Les composés de la présente invention présentent une haute originalité structurale de par les groupements acyles ou hydroxyles qui les substituent sur la partie pyridinique de l'hétérocycle. Aucune oxazolo[4, 5-b]pyridin-2(3H)-one de ce type n'est décrite ou revendiquée dans la littérature, et les seules pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ones substituées sur le noyau pyridine ne le sont que par des halogènes, alkyles ou nitriles et sont décrites comme étant

essentiellement anti-inflammatoires.

Les nouveaux composés découverts par la demanderesse se différencient de la totalité des dérivés évoqués précédemment par leurs puissantes propriétés antalgiques

associées a une quasi absence de propriétés anti-inflammatoires.

La plupart des substances analgésiques non morphiniques connues à ce jour possèdent également une activité antiinflammatoire et interviennent donc sur les processus liés aux phénomènes d'inflammation (c'est le cas par exemple des dérivés salicylés comme l'aspirine, les pyrazolés comme la phénylbutazone, les acides arylacétiques ou hétéroarylacétiques comme l'indométhacine...). Etant anti-inflammatoires, ces substances inhibent la cyclooxygénase ce qui provoque un bloquage de la biosynthèse de nombreux médiateurs chimiques (prostaglandines, prostacycline, thromboxane A2...). Il s'ensuit donc de multiples effets secondaires, parmi lesquels l'inhibition de l'agrégation plaquettaire associée à des troubles de la coagulation et une toxicité gastro intestinale avec possibilité d'ulcérations et d'hémorragie due à une diminution de la biosynthèse des prostaglandines PG E2 et PG F1 a qui sont cytoprotectrices de la muqueuse gastrique. Outre les désagréments qu'ils occasionnent, ces effets secondaires peuvent, chez de nombreux sujets qui y sont particulièrement sensibles, rendre impossible la prescription de substances

antalgiques dotées de propriétés anti-inflammatoires.

Les composés de la présente invention n'intervenant pas sur les médiateurs de

l'inflammation sont donc dépourvus des effets secondaires mentionnés précédemment.

Cette caractéristique associée à leur absence de toxicité et à leur haut niveau d'activité rend les composés de la présente invention utilisables en tant qu'analgésiques sans les restrictions d'usage habituellement en vigueur pour la majorité des produits de cette

classe.

Plus spécifiquement l'invention concemrne les composés de formule générale (I): w x \ / R-C N R1 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, alcényle, cyanoalkyle ou arylalkyle, - R2 représente un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, phénylalkyle, naphtyle ou naphtylalkyle, R. /R3 Y représente un atome d'oxygène ou un groupe C dans lequel R3 et R4 représentent R4 indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle ou benzyle, - X représente un atome d'hydrogène et W représente un radical hydroxyle, ou bien X et W forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un groupement carbonyle,

étant entendu que lors de la description de la formule (1):

- les termes 'alkyle", "alcényle" et "alkoxy" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être non substitués ou substitués par un ou des radicaux alkoxy, - le terme 'aryle signifie des groupements phényle, naphtyle ou pyridine, - les groupements phényle, benzyle, naphtyle, et pyridine peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxyle, alkyle, alkoxy, trifluorométhyle ou nitro, - le terme cycloalkyle" désigne un système cyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone, - les termes "cycloalkylalkyle", "arylalkyle", "phénylalkyle et *naphtylalkyle désignent un cycloalkyle, un aryle, un phényle ou un naphtyle rattaché par l'intermédiaire d'une chaine carbonée linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone,

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leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, sous forme pure ou sous forme de

mélange, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

Plus particulièrement, I'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Y représente un atome d'oxygène, composés qui sont des oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de formule (IA): w X \ /

2R-C O

C C=O (IA)

N N N R1

dans laquelle R1, R2, X et W sont tels que définis pour la formule (I).

leurs isomères énantiomères diastéréoisomères sous forme pure ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, RP3 ainsi que les composés de formule (I) pour lesquels Y représente le groupement C R4 composés qui sont des 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one de formule (lB): w \ X R3 R4 R-C

R2 C

l C=O (lB)

LN. N

R1 dans laquelle R1, R2, R3, R4, W et X sont tels que définis pour la formule 1, leurs isomères énantiomères diastéréoisomères sous forme pure ou sous forme de mélange

ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

La présente invention concemrne également le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Il) suivante: Br y S)= O (Il)

-N IN

R'1 dans laquelle Y est tel que défini dans la formule I et R'1 a la même définition que R1 avec la réserve que R'1 ne peut représenter un atome d'hydrogène, soit en présence de 1,2- bis(diphénylphosphino)éthane et d'acétate de palladium (Il) avec un éther insaturé de formule (111): Alk-O-CH=CH-R'2 (11) dans laquelle Alk représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R'2 représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone éventuellement substitué par un phényle, naphtyle ou cycloalkyle de manière à obtenir les composés de formule (IV): R'2-CHi-C

0 1 (IV)

Il

WN X N - CZO

R'1 dans laquelle R'1, R'2 et Y sont tels que définis précédemment, * soit en présence de Pd (P03)4 et de chlorure de lithium avec un composé de formule (V): AIk3Sn

CH=CH-R'2 (V)

/ CHi-CH20 dans laquelle R'2 et AIk ont la même définition que précédemment de manière à accéder également aux composés de formule (IV): R'-CHi-C y Il

O I 1 ≥O (IV)

_N N

R'1 * soit en présence de Zinc avec un dérivé halogéné de formule (Vl): Ar- CH- Hal (Vl) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué de manière à obtenir les composés de formule (VII): Ar-CH2 X y N R1 Ri dans laquelle Ar est tel que défini précédemment et R1 est tel que défini dans la formule 1, que l'on soumet à une réaction d'oxydation avec un agent oxydant comme par exemple l'oxyde de chrome ou la N-bromosuccinimide pour accéder aux composés de formule (VIII): 0o Il Ar Ar n -) (VIII)

N N

Ri dans laquelle Ar, Y et R1 sont tels que défini précédemment, avec dans le cas ou la N- bromo succinimide est utilisée et ou Y représente le groupement CH2, nécessite de faire suivre la réaction d'oxydation d'une étape de débromation avec du Zinc, les composés de formules IV et VIII pouvant si on le désire: - dans le cas ou R1 ou R'1 représentent un groupement benzyle être débenzylé en présence de palladium sur charbon et hydrogène pour accéder aux composés de formule (IX) et (X) o R'-CH-C y Il O j: =O (lx) Ar" ≥Yo Mx)

N N

dans lesquelles Y, Ar et R'2 sont tels que définis précédemment, - dans le cas ou R1 ou R'1 représentent un groupement cyanométhylé être décyanométhylé en présence d'oxyde de platine et d'hydrogène pour accéder à ces mêmes composés de formules (IX) et (X), l'ensemble de ces composés (IV), (VIII), (IX), (X) constituant les composés de formule (Xl): o R2 y(J) ≥O

N N

R, dans laquelle R1, R2 et Y sont tels que définis précédemment, composés (Xl) qui peuvent si on le désire, être réduits par un agent réducteur, comme le borohydrure de sodium en alcool de formule (XII): OH CH y

R2 I001 (I)

N N

R1 dans laquelle R1, R2 et Y sont tels que définis précédemment, les composés de formules (Xl) et (XII) faisant partie de l'invention et constituant les

composés de formule (1).

L'étude pharmacologique des composés de l'invention a montré qu'ils sont peu toxiques, doués d'une haute activité analgésique pure et donc dépourvus des inconvénients inhérents à la composante anti-inflammatoire des composés non morphiniques présentant

ce type d'activité (action ulcérigène, perturbation des processus de coagulation...).

Cette activité analgésique pure rend les composés de la présente invention très intéressants dans nombres d'indications telles que: algies rhumatismales, névralgies lombosciatiques, névralgies cervico-brachiales, algies traumatiques telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs post-opératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgie faciales, douleurs viscérales telles que coliques néphrétiques, dysménorrhées, chirurgie proctologique, douleurs de la sphère

O.R.L., pancréatites, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant l'un des composés de formule (I) sous forme de base ou salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients

ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

Sont également compris dans l'invention les compositions pharmaceutiques contenant l'un des composés de formule 1, sous forme de base ou salifié, associé à de la caféine et en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques

pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes occulaires ou nasales, les comprimés simples ou dragéifiés, les

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comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes,

les suppositoires, les crèmes, les pommades, gels dermiques etc...

La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et se situe entre 5 mg et 4 g par 24 heures.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune manière.

PREPARATION 1: 6-BROMOOXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE Après dissolution de l'oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one (5 g; 23,25 mmol) dans le

N,N-diméthylformamide (100 ml), le brome (1,28 ml; 25,58 mmol) est ajouté lentement.

L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 2 heures. Puis on ajoute de l'eau (50 ml) au milieu réactionnel; le produit du titre est isolé après avoir été filtré, rincé avec un

peu d'eau et séché sous vide. Le rendement obtenu est de 90 %.

Br N N H

F: 229-230 C

IR (KBr): 1750 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3+D20), 8 (ppm): 7,54 (d, H7, 1H, J5,7=2,4 Hz); 8,17 (d, H5, 1H, J5,7=2,4 Hz) PREPARATION 2: 6BROMO-3-METHYLOXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE La 6-bromooxazolo[4,5b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 1 (530 mg; 2 mmol) est dissoute dans le N,N-diméthylformamide (10 ml), on ajoute alors l'hydrure de sodium (80 % dans l'huile) (66 mg; 2,20 mmol). L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 1 heure puis l'iodure de méthyle (426 mg; 3 mmol) dilué avec du N,N-diméthylformamide (0,5 ml) est additionné goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Lorsque la solution est refroidie et le solvant évaporé sous pression réduite, le résidu est repris avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, puis le solvant est évaporé. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2). Le rendement

obtenu est de 85 %.

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Br _N N CH3

F: 125-127 C

IR (KBr): 1770 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), ô (ppm): 3,47 (s, NCH3, 3H); 7,52 (d, H7, 1H, J5,7=2,2 Hz); 8,16 (d, H5, 1 H, J5, 7=2,2 Hz). PREPARATION 3: 6-BROMO-3-(CYANOMETHYL)OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN- 2(3H)-ONE La 6-bromooxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 1 (215 mg; 1,0 mmol) est additionnée à une solution d'éthanolate de sodium préparée avec du sodium (28 mg; 1,2 mmol) dans de l'éthanol anhydre (6 mi). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis l'éthanol est évaporé sous pression réduite. L'anion est alors dissous dans le N,N-diméthylformamide (DMF) (6 ml) puis le bromoacétonitrile (0,1 ml; 1,5 mmol) dilué avec un peu de solvant est ajouté goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Lorsque la solution est refroidie et le solvant évaporé

sous pression réduite, le résidu est repris avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution

CH2CI2). Le rendement obtenu est de 82 %.

Br

N N

CH- CN

F: 127-129 C

IR (KBr): 1780 cm'1 (CO carbamate), RMN 1H (CDCI3), 6 (ppm): 4,81 (s, NCH2, 2H); 7,66 (d, H7, 1H, J5,7=1,5 Hz); 8,28 (d, H5, 1 H, J5,7=1,5 Hz) PREPARATION 4: 2-(BENZYLOXY)-6-BROMOOXAZOLO[4,5-b]PYRIDINE Le mode opératoire est le même que celui utilisé lors de la synthèse du composé de la préparation 2. Le bromure de benzyle est employé à la place de l'iodure de méthyle. Le

rendement obtenu est de 60 %.

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Br o

X /> OCH23

"N N

F: 222-224 C

IR (KBr): 1740 cm'1 (-C=N-) RMN 1H (CDCI3), 6 (ppm): 5,40 (s, NCH2, 2H); 7,16 (d, H7, 1H, J5 7=1,5 Hz); 7,34 (s, Harom, 5H); 7,42 (d, H5, 1 H, J5,7=1,5 Hz). MS (IC/NH3): m/z=307 (M+1) PREPARATION 5: 6-BROMO 3-(2PHENYLETHYL)OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)ONE * Méthode A: En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de la préparatfion 2, mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le (2-bromoéthyl)benzène, on obtient le

composé du titre avec un rendement de 63 %.

* Méthode B: En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de la préparation 3, mais en remplaçant le bromoacétonitrile par le (2-bromoéthyl)benzène, on obtient le

composé du titre avec un rendement de 78 %.

Br

-N N

(CH2)2

F: 115-117 C

IR (KBr): 1780 cm'1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), ô (ppm): 3,14 (dd, CH2, 2H, J1=8,1 Hz, J2=7,4 Hz); 4,15 (dd, NCH2, 2H, J1 = 8,1 Hz J2=7,4 Hz); 7,18-7,34 (m, Harom, 5H); 7,55 (d, H7, 1H, J5,7=2,2 Hz); 8, 19 (d, H5, 1H, J5,7=2,2 Hz) PREPARATION 6: 3-ALLYL-6-BROMOOXAZOLO[4,5b]PYRIDIN-2(3H)-ONE * Méthode A: En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de la préparation 2, mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure d'allyle, on obtient le composé du

titre avec un rendement de 41 %.

i! Méthode B: En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de la préparation 3, mais en remplaçant le bromoacétonitrile par le bromure d'allyle, on obtient le composé du

titre avec un rendement de 56%.

Br N N

CH-CH=CH2

F: 71-73 C

IR (KBr): 1785 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), 6 (ppm): 4,52 (d NCH2, 2H, J=5,9 Hz); 5,29 (d, Héthyl., 1 H, J=9,9 Hz); ,33 (d, Héthyl.,1 H, J=17,5 Hz); 5,89-6,04 (m, Héthyl., 1H); 7,57 (d, H7,1 H, J5,7=2,2 Hz); 8, 20 (d, H5,1 H, J5,7=1,5 Hz)

PREPARATION 7: 6-BROMO-3-(2-CYANOETHYL)OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-

ONE La 6-bromooxazolo[4,5-b]pyddin-2(3H)-one (215 mg; 1mmol) est dissoute dans le N,N-diméthylformamide (15 ml). L'acrylonitrile (64 mg; 1,2 mmol) ainsi que la triéthylamine (120 mg; 1,2 mmol) sont successivement ajoutés à la solution. Le milieu réactionnel est maintenu à reflux pendant 12 heures. Lorsque la solution est refroidie et le solvant évaporé

CH2CI2). Le rendement obtenu est de 81 %.

Br o BrO)o

-N N

(CH2)2-CN

F: 146-148 C

IR (KBr): 2240 cm'1 (CN), 1785 cm'1 (CO carbamate) RMN 1 H (CDC13),6 (ppm): 2,97 (dd, CH2, 2H, J1 =7,4 Hz, J2=6,6 Hz); 4,24 (dd, NCH2, 2H, J1=7,4 Hz J2=6,6 Hz); 7,61 (d, H7, 1H, J5,7=1,5 Hz); 8,21 (d, H5,1 H, J5,7=1,5 Hz)

PREPARATION 8: 6-BROMO-3-[2-(PYRIDIN-2-YL)ETHYL]OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-

2(3H)-ONE

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La 6-bromooxazolo[4,5-b]pyddin-2(3H)-one (1 g; 4,65 mmol) est mise en suspension dans la 2-vinylpyridine (5 ml). La solution est chauffée, sous forte agitation, jusqu'à la

dissolution complète du dérivé bromé. Le chauffage à reflux est maintenu pendant 2 heures.

Lorsque la solution est refroidie, reprendre avec de l'eau et extraire avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé. Le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de

silice (élution: CH2CI2/AcOEt: 9/1). Le rendement obtenu est de 87 %.

Br

-N N

(CH2)2 '-

N-

F: 130-132 C

IR (KBr): 1780 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), (ppm): 3,31 (t, CH2, 2H, J=7,4 Hz); 4,34 (t, NCH2, 2H, J=7,4 Hz); 7,08-7,16 (m, Harom, 2H); 7,52 (d, H7, 1H, J5,7=1,5 Hz); 7,52-7,60 (t, Harom, 1H, J=7,4

Hz); 8,15 (d, H5, 1H, J5,7=1,5 Hz); 8,50 (d, Harom, 1H, J=4,4 Hz).

PREPARATION 9: 6-BROMO-3-[2-(PYRIDIN-4-YL)ETHYL]OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-

1 5 2(3H)-ONE

En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de la préparation 8, mais en utilisant la 4-vinylpyridine à la place de la 2vinylpyridine, on obtient le composé

du titre avec un rendement de 65 %.

Br 1 ≥O

N N

(CH2)2'' N

F: 139-141 C

IR (KBr): 1780 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3), 6 (ppm): 3,17 (dd, CH2, 2H, J1=8,1 Hz, J2=7,4 Hz); 4,19 (dd, NCH2, 2H, J1=8,1 Hz, J2=7,4 Hz); 7,17 (d, Harom, 2H, J=5,9 Hz); 7,55 (d, H7, 1H, J5,7=1,5 Hz); 8,16 (d, H5, 1H, J5,7=1,5 Hz); 8,51 (d, Harom, 2H, J=5,9

Hz).

PREPARATION 10: 1-METHYL PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE La pyrrolo[2,3- b]pyridine (2,00 g, 16,93 mmol) est dissoute dans le DMF (15,0 ml), sous atmosphère d'argon. On additionne à 0 C sur une période de 30 minutes I'hydrure de sodium (60 % dans l'huile) (0,96 g, 40,0 mmol, 1,5 eq). Après 30 minutes d'agitation à 0 C, I'iodométhane (1,49 ml, 24, 02 mmol, 1,5 eq) est additionné goutte à goutte. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 1 heure. Le diméthylformamide est évaporé sous pression réduite, le produit est repris avec de l'eau et extrait avec du dichlorométhane. Une purification sur colonne de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3) permet d'isoler le composé du titre avec un rendement de 99 %

sous forme d'une huile.

I I CH3 IR (film): v = 1597 cm-1 (C=C, Ar) RMN 1H (CDCI3), ô (ppm): 3, 85 (s, 3H, CH3); 6,40 (d, 1H, H-3, J3-2 = 3,3 Hz); 7,01 (dd,

1H, H-5, J5-4 = 7,4 Hz, J5_6=5,2 Hz); 7,13 (d, 1H, H-2, J2-3=3,3 Hz); 7, 85 (d, 1H, H-4, J4-

5=7,4 Hz); 8,29 (d, 1H, H-6, J6-5 = 5,2 Hz) PREPARATION 11: 1,3-DIHYDRO1-METHYL-5-BROMO-2H-PYRROLO[2,3-b]

PYRIDINE-2-ONE

Stade 1: 1,3-dihydro-3,3,5-tribromo-1-méthyl-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2one À* Méthode A:

A une solution du composé de la préparation 10 (5,59 g, 42,3 mmol) dans le tert-

butanol (80 ml) est additionné le perbromate de pyridinium (40,58 g, 127, 0 mmol, 3,0 eq). Le milieu est agité à température ambiante pendant 2 heures. Les solvants sont concentrés par évaporation sous pression réduite, le produit brut est repris avec de l'eau puis extrait avec de

l'acétate d'éthyle. Après évaporation on obtient la 1,3-dihydro-3,3,5tribromo-1-méthyl-2H-

pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-one avec un rendement de 93 %.

12,46 g (40,7 mmol) de la 1,3-dihydro 3,3,5-tribromo 1-méthyl-2Hpyrrolo[2,3-

b]pyridin-2-one ainsi obtenu sont dissous dans 50 ml de DMF. Après addition goutte à goutte de brome (4,17 ml, 81,4 mmol, 2 eq), le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant heures à température ambiante. Après évaporation du solvant sous pression réduite le produit est repris avec de l'eau puis extrait au dichlorométhane. Le solvant une fois évaporé,

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le solide orangé est lavé avec de l'éther de pétrole. Après séchage on obtient le composé du

titre avec un rendement de 85 %.

Méthode B: La 1-méthylpyrrolo[2,3-b]pyridine de la préparation 10 (2,00 g, 15,1 mmol) est dissoute dans le tert-butanol (132 ml). Une quantité équivalente d'eau (132 ml) est ajoutée lentement. Le brome (9, 28 ml, 128,2 mmol 12,0 eq) est additionné goutte à goutte à l'aide d'une ampoule à brome. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le tert-butanol est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le mélange est repris avec une solution de NaHCO3 jusqu'à pH neutre, puis filtré. Après séchage on obtient le composé du titre

avec un rendement de 91%.

Br Br OBr N Br I CH3

F = 210 C

IR (KBr): v = 1747 cm-1 (C=O) RMN 1H (CDCI3): 6 (ppm): 3,28 (s, 3H, CH3); 3,55 (s, 2H, CH2), 7,59 (s, 1H, H-4); 8,25 (s, 1H, H-6) Stade 2: 1,3-dihydro-5-bromo- 1-méthyl-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Le composé obtenu au stade 1 (0,327 g, 0,85 mmol) est dissous dans l'acide acétique (8 ml). On additionne à température ambiante et sous argon du zinc (4,3 g, 8,5 mmol, 10 eq). Après 30 minutes d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est filtré puis évaporé sous pression réduite. Le produit brut est extrait avec de l'acétate d'éthyle à pH neutre puis purifié sur colonne de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle 7/3). Le

composé du titre est obtenu avec un rendement de 98 %.

Br CH3

F = 149 C

IR (KBr): v = 1713 cm-1 (C=O) RMN 1H (CDCI3), $ (ppm): 3,28 (s, 3H, CH3); 3,55 (s, 2H, CH2), 7,59 (s, 1H, H-4); 8,25

(s, 1H, H-6).

2722195

PREPARATION 12: 1,3-DIHYDRO-5-BROMO-3,3-DIMETHYL-2H-PYRROLO[2,3-b]

PYRIDINE -2-ONE

Sous argon, dissoudre 3 g (13,21 mmol) du composé de la préparation 11 dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre. Refroidir dans un bain de glace et additionner 793 mg (33,03 mmol) d'hydrure de sodium. Après 30 mn sous agitation, ajouter lentement 2,06 ml (4,69 g, 33,03 mmol) d'iodure de méthyle. Laisser revenir lentement à température ambiante

pendant 1 heure. Evaporer le solvant. Reprendre le résidu à l'eau et extraire au CH2CI2.

Sécher la phase organique sur MgSO4.

Après purification sur colonne de silice, on obtient 2,09 g de produit du titre avec un

rendement de 62 %.

CH3 Br CH3

N N

CH3

F: 93-94 C

RMN 1H (CDCI3); 6 (ppm): 1,41 (s, 6H, 2 x CH3); 3,27 (s, 3H, CH3), 7,50 (d, 1H, H-4);

8,23 (d, 1 H, H-6).

PREPARATION 13: 3-BENZYL-6-BROMOOXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE On additionne 215 mg (1,0 mmol) de 6-bromooxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one à une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 6 ml d'éthanol anhydre et 28 mg (1,2

mmol) de sodium.

Après 1 heure d'agitation à température ambiante puis mise à sec sous pression réduite, le résidu est repris dans 6 ml de N, N-diméthyl formamide et le bromure de benzyle

ajouté goutte à goutte.

Après 2 heures de chauffage au reflux, refroidissement et mise à sec sous pression

réduite, le résidu est repris dans l'eau et extrait au dichlorométhane.

Le produit brut obtenu par mise à sec est purifié par chromatographie sur colonne de

silice (Eluant: CH2CI2).

Rendement 68 %.

16 2722195

Br Br> ONzC=O I,= N N CH2

F = 78-80'C

IR (KBr): 1780 cm-1 (CO carbamate) RMN 1H (CDCI3): 5 (ppm): 5,12 (s, NCH2, 2H); 7,27-7,39 (m, Harom, 3H) 7,47-7,51 (m, Harom, 2H) 7,54 (d, H7, 1 H, J5,7=2,2 Hz) 8,20 (d, H5, 1 H, J5,7=2,2 Hz) EXEMPLE 1: 3-METHYL-6ACETYLOXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE * Méthode A: Couplage avec le butylvinyléther La 6-bromo-3-méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 2 (0,50 g; 2,18 mmol) est dissoute dans le N,Ndiméthylformamide (5 ml). La triéthylamine (0,44 g; 1 0 4,36 mmol), le butylvinyléther (1,2 g; 12 mmol), le 1,2-bis(diphénylphosphino)éthane (24 mg 0,06 mmol) et l'acétate de palladium (Il) (12 mg; 0,054 mmol) sont alors ajoutés dans l'ordre. La solution, sous atmosphère inerte, est portée à reflux pendant 8 heures. Lorsque celleci est refroidie, on hydrolyse à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 %, I'agitation est maintenue pendant 1 heure. Le N,N-diméthylformamide est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris avec de l'eau, extrait à l'aide du dichlorométhane; la phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé. Le produit du titre est purifié par flash chromatographie sur gel de silice

(éluant: CH2CI2/AcOEt: 8/2).

Le rendement obtenu est de 90 %.

* Méthode B: Couplage avec le 1-éthoxy-l-(triméthylstannyl)éthylène La 6-bromo-3-méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 2 (700 mg; 3,05 mmol) est dissoute dans le tétrahydrofurane (20 ml) puis on introduit (3,14 mmoles; 0,59 ml) de 1-éthoxy-1l(triméthylstannyl)éthylène. Le tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0) (180 mg; 0,15 mmol), le chlorure de lithium (380 mg; 8,84 mmol) sont alors ajoutés

dans l'ordre. La solution, sous atmosphère inerte, est portée à reflux pendant 8 heures.

Lorsque celle-ci est refroidie, on hydrolyse à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 %, l'agitation est maintenue pendant 1 heure. Le tétrahydrofurane est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris avec de l'eau, extrait à l'aide de dichlorométhane; la phase organique est alors séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puisle solvant est évaporé. Le produit du titre est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (6luant:

CH2CI2/AcOEt: 8/2). Le rendement obtenu est de 60 %.

17 2722195

o o

N N

CH3 F = 162-164 C (i-PrOH) IR (KBr): 1790 cm'1 (CO carbamate); 1670 cm-1 (CO cétone) RMN 1H (CDCI3): ô (ppm): 2,53 (s, CH3, 3H); 3,63 (s, NCH3, 3H); 7,91 (d, H7, 1 H, J5.7=1,5 Hz); 8,72 (d, H5, 1 H, J5.7=1,5 Hz) EXEMPLE 2: 3-BENZYL-6-ACETYLOXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE Le mode opératoire est le même que celui utilisé lors de la synthèse du composé de

l'exemple 1 (couplage avec le 1-éthoxy-1-(tdméthylstannyl)éthylène).

La 6-bromo-3-benzyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 13 étant employé à la

place de la 6-bromo-3-méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one.

Le rendement obtenu est de 75 %.

O o

CH I 0=

3H C=O

N N

CH2Q3

F = 163-164 C

IR (KBr): 1780 cm'1 (CO carbamate), 1670 cm-1 (CO cétone) RMN 1H (CDCI3); ( (ppm): 2,62 (s, CH3, 3H); 5,12 (s, NCH2, 2H); 7,27-7,78 (m, Harom, 3H); 7,49-7,55 (m, Harom, 2H); 7,93 (d, H7, 1H J5,7=1,5 Hz); 8,77 (d, H5, 1H, J5,7=1,5 Hz). EXEMPLE 3: 3-CYANOMETHYL-6-ACETYLOXAZOLO[4, 5-b]PYRIDIN-2(3H)ONE Le mode opératoire est le même que celui utilisé lors de la synthèse du composé de

I'exemple 1 (couplage avec le 1-éthoxy-1l-(triméthylstannyl)éthylène. La 6-bromo-3-

(cyanométhyl)oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 3 est employée à la place de la 6-bromo-3-méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)- one de la préparation 2. Le rendement

obtenu est de 60 %.

o

H3C >O

N

N N

CH"-CN

F = 170-172 C

IR (KBr): 1790 cm'1 (CO carbamate), 1670 cm-1 (CO cétone) RMN 1H (CDCI3); 6 (ppm):2,64 (s, CH3, 3H); 4,85 (s, NCH2, 2H); 8,03 (d, H7, 1 H, J5,7=1,5 Hz); 8,79 (d, H5, 1 H, J5,7=1,5 Hz) EXEMPLE 4: 6-ACETYL OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE Méthode A: Décyanométhylation La 3cyanométhyl-6-acétyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de l'exemple 3 (1 g) est dissoute dans de l'éthanol (25 ml) puis on ajoute l'oxyde de platine (250 mg). La solution est 0 agitée à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène. Apres avoir filtré le catalyseur, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit du titre est purifié par

flash chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2/CH3OH: 95/5).

Le rendement obtenu est de 98 %.

* Méthode B: Acétylation puis débenzylation Stade 1: 6-acétyl2-benzyloxyoxazolo[4,5-b]pyridine Le mode opératoire est le même que celui utilisé lors de la synthèse du composé de

l'exemple 1 (couplage avec le 1-éthoxy-1l-(triméthylstannyl)éthylène), la 2-benzyloxy-6-

bromooxazolo[4,5-b]pyridine de la préparation 4 étant employée à la place de la 6-bromo-3-

* méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de la préparation 2.

Le rendement obtenu est de 78% o Il -CH3

H3 v />-o-CH2-

c NN

F = 180-182 C

IR (KBr): 1740 cm'1 -C=N- 1670 cm-1 (CO cétone) RMN 1H (CDCI3); $ (ppm): 2,50 (s, CH3, 3H); 5,48 (s, NCH2, 2H); 7,53 (d, H7, 1 H, J5,7=1,5 Hz); 7, 35-7,48 (m, Harom, 5H); 7,96 (d, H5, 1 H, J5,7=1,5 Hz) Stade 2: 6acétyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one La 6-acétyl-2-benzyloxyoxazolo[4,5b]pyddine du stade précédent (1 g) est dissoute dans du méthanol (25 ml) puis on ajoute le palladium sur charbon (100 mg). La solution est agitée à température ambiante sous atmosphère d'hydrogène. Après avoir filtré le catalyseur, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit du titre est purifié par

falsh chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2/CH3OH: 95/5).

Le rendement obtenu est de 95 %.

o HO

H3CJ)=

N N

H F = 222-224oC (H20) IR (KBr): 3500-3200 cm-1 (NH), 1750 cm-1 (CO carbamate), 1670 cm-1 (CO cétone) RMN 1 H (DMSO+D20), 8: 2,22 (s, CH3, 3H); 7,87 (s, H7, 1 H); 8,66 (s, H5, 1 H); EXEMPLE 5: 3-METHYL-6BENZOYLOXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE Stade 1: 3-méthyl6benzyloxazolo[4,5-b]pyr din-2(3H)-one Le zinc (227 mg; 3, 48 mmol) est mis en suspension dans du tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute le 1,2-dibromoéthane (0,22 ml; 0,2 mmol). Le mélange est chauffé à 601C pendant 3 minutes, on laisse refroidir la solution jusqu'à ce que la température soit de 350C, le chlorure de triméthylsilyle (0,06 ml; 0, 5 mmol) est lentement additionné. L'agitation est

maintenue pendant 30 minutes puis le bromure de benzyle (0,11 ml; 0,9 mmol) est rajouté.

Attendre 30 minutes supplémentaires avant d'introduire la 6-bromo-3méthyl oxazolo[4,5-b]

pyridin-2(3H>-one (200 mg; 0,87 mmol), le tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) (4 mg).

Chauffer à 500C pendant 20 minutes. Après refroidissement de la solution, le zinc est filtré, le filtrat est repris avec de l'eau, puis on ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à % jusqu'à ce que la phase aqueuse devienne limpide. L'extraction est effectuée à l'aide de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit du titre est purifié par

chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2). Le rendement obtenu est de 91 %.

2722195

1'c0

[ C C=

N CH3

F = 127-129 C

IR (KBr): 1780 cm-1 (CO carbamate), RMN 1H (CDCI3): 8 (ppm): 3,46 (s, 3H, NCH3); 4,00 (s, 2H, CH2), 7,14-7,35 (m, 6H, H7+5H arom), 8,02 (d, 1 H, H5, J5 7=1,5 Hz) Stade 2: 3-méthyl-6-benzoyloxazolo[4,5-b]pyridin- 2(3H)-one L'oxyde de chrome (VI) (5 mg; 0,05 mmol) est mis en suspension dans le dichlorométhane (25 ml) puis I'hydrogénopéroxyde de tert-butyle (1,08 ml; 8 mmol) est ajouté goutte-à-goutte. La 6-benzyl-3-méthyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2-one du stade 1 (236 mg; 1 mmol) est lentement additionnée à la solution. Lorsque la couleur du milieu réactionnel est jaune, on rajoute la même quantité d'oxyde de chrome (Vl) et d'hydroperoxyde de tert-butyle. L'agitation est maintenue pendant 24 heures supplémentaires. Après avoir filtré sur Célite et évaporé le solvant sous pression réduite, le produit du titre est purifié par chromatographie sur gel de silice (élution: CH2CI2). Le

rendement obtenu est de 82 %.

o

N N ≥O

CH3 F = 131-133 C (i-PrOH) IR (KBr): 1790 cm-1 (CO carbamate), 1635 cm-1 (CO cétone) RMN H (CDCI3); â (ppm): 3,55 (s, NCH3, 3H); 7,48-7,56 (m, Harom, 2H); 7,60-7,67 (m, Harom, 1 H); 7,78 (d, Harom, 2H, J=7,4 Hz); 7,89 (d, H7, 1 H, J5,7=1,5 Hz); 8,58 (d, H5, 1 H, J5,7=1,5 Hz) EXEMPLE 6: 6-BENZOYLOXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN- 2(3H)-ONE Le mode opératoire est le même que celui utilisé lors de la synthèse du composé de

I'exemple 5. La 6-benzyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one est employée à la place de la 6-

benzyl-3-méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one. Le rendement obtenu est de 50 %.

21 2722195

o N N H

F = 196-198 C

IR (KBr): 1750 cm-1 (CO carbamate), 1650 cm'1 (CO cétone) RMN 1 H (DMSO+ D20); ô (ppm): 7,64-7,62 (m, Harom, 2H); 7,67-7,79 (m, Harom, 3H); 7, 94 (d, H7, 1 H, J5 7=1,5 Hz); 8,38 (d, H5, 1 H, J5,7=1,5 Hz) EXEMPLE 7: 6-ACETYL-3-(2-PHENYLETHYL)OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 1 (couplage avec le butylvinyléther), mais en remplaçant la 6-bromo-3méthyloxazolo[4,5-b] pyridin-2(3H)-one par la 6-bromo-3-(2phényléthyl)oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one

(préparation 5), on obtient le composé du titre avec un rendement de 75 %.

o H3 C N

(CH2)2

F: 210-212 C

IR (KBr): 1765 cm-1 (CO carbamate), 1675 cm'1 (CO cétone) RMN 1H (CDCI3); (ppm): 2,59 (s, CH3, 3H); 3,13 (dd, CH2, 2H, J1=-8,1 Hz, J2=7,4 Hz); 4,18 (dd, NCH2, 2H, J1=8,1 Hz, J2=7,4 Hz); 7,15-7,28 (m, Harom, 5H); 7, 88 (d, H7,1 H, J5,7=1,5 Hz); 8,69 (d, H5, 1 H, J5,7=1,5 Hz) EXEMPLE 8: 6ACETYL-3-(2-CYANOETHYL)OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 1 (couplage avec le butylvinyléther), mais en remplaçant la 3-méthyl-6- bromooxazolo[4,5-b] pyridin-2(3H)-one par la 3-(2-cyanoéthyl)6-bromooxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one

(préparation 7), on obtient le composé du titre avec un rendement de 74 %.

o

H3C- - O

gNU.,

(CH2)N N

(CH2)2- CN

22 2722195

F: 152-154 C

IR (KBr): 2240 cm-1 (CN), 1780 cm'1 (CO carbamate), 1670 cm-1 (CO cétone) RMN 1H (CDCI3); 6 (ppm): 2,65 (s, CH3, 3H); 3,01 (t, CH2, 2H, J=6,6 Hz); 4,81 (t, NCH2, 2H, J=6,6 Hz); 8,01 (d, H7, 1 H, J5,7=1,5 Hz); 8,77 (d, H5, 1H, J5,7=1,5 Hz) EXEMPLE 9: 6-ACETYL-3-[2-(PYRIDIN-2YL)ETHYL]OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H). ONE En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 1 (couplage avec le butylvinyléther), mais en remplacçant la 6-bromo 3-méthyloxazolo[4,5-b] pyridin-2(3H)-one par la 6-bromo 3-[2-(pyridin-2-yl)éthyl] oxazolo[4,5b]pyridin-2(3H)-one

(préparation 8), on obtient le composé du titre avec un rendement de 25 %.

o

(CH2)2

N-

F: 138-140 C

IR (KBr): 1790 cm-1 (CO carbamate), 1675 cm-1 (CO cétone) RMN 1 H (CDCI3),: 2,62 (s, CH3, 3H); 3,34 (t, CH2, 2H, J=7,4 Hz); 4,40 (t, NCH2, 2H, J=7,4 Hz); 7,10-7,18 (m, Harom, 2H); 7,58 (t, Harom, 1 H, J=7, 4 Hz); 7,91 (d, H7, 1 H, J5,7=1,5 Hz); 8,49 (d, Harom, 1 H, J=5,2 Hz); 8, 71 (d, H5, 1H J5,7=1,5 Hz)

EXEMPLE 10: 6-ACETYL-3-[2-(PYRIDIN-4-YL)ETHYL]OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN2(3H)-

ONE

En procédant de la même façon que pour l'exemple 1, mais en utilisant la 6-bromo-3-

[2-(pyridin-4-yl)éthyl]oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one (préparation 9), on obtient le composé

du titre avec un rendement de 50 %.

o H3Ct \= N

(CH2)2'- N

F: 148-150 C

23 2722195

IR (KBr): 1790 cm-1 (CO carbamate), 1675 cm'1 (CO cétone) RMN 1 H (CDCI3); ô (ppm): 2,63 (s, CH3, 3H); 3,20 (t, CH2, 2H, J=7,4 Hz); 4,26 (t, NCH2, 2H, J=7,4 Hz); 7,19 (d, Harom, 2H, J=5,9); 7,94 (d, H7, 1H, J5, 7=1,5 Hz); 8,52 (d, Harom, 2H, J=5,9); 8,72 (d, H5, 1 H, J5 7=1,5 Hz) EXEMPLE 11: 3-METHYL-6-PROPIONYLOXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE En procédant de la même façon que pour l'exemple 1 (couplage avec le butylinyléther), mais en remplacçant le butylvinyléther par l'éthyl-1- propényléther, on obtient le

composé du titre avec un rendement de 40 %.

o H3c o

é C ≥

N N

CH3 o0 F: 110-112 C IR (KBr): 1800 cm-1 (CO carbamate), 1670 cm'1 (CO cétone) RMN 1H (CDCI3), 5:1,26 (t, CH3, 3H, J=7,4 Hz); 3,02 (m, CH2, 2H); 3,55 (s, NCH3, 3H); 7,98 (d, H7, J5,7=1,5 Hz); 8,79 (d, H5, J5,7=1, 5 Hz) EXEMPLE 12: 1,3-DIHYDRO-1,3,3-TRIMETHYL-5-ACETYL-2H-PYRROLO[2,3-b]

PYRIDIN-2-ONE

Sous argon, mettre en suspension 482 mg (11,37 mmol) de chlorure de lithium et 90 mg (7,84 10-5 mol) de tétrakis(tri-phényl phosphine) palladium (0) dans 10 ml de toluène anhydre. Ajouter à cettes suspension une solution de 1 g (3,92 mmol) de 1,3-dihydro-1,3,3-triméthyl 5bromo-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one et de 1,46 (4,04 mmol) de (1éthoxyvinyl)tributylétain dans 20 ml de toluène anhydre. Après 5 heures à reflux, évaporer le solvant et reprendre le résidu par un mélange dioxane HCI 10 % 1:1 (30 ml). Après 30 mn sous agitation à

température ambiante, évaporer le dioxane. Filtrer les sels d'étain obtenus sur célite.

Extraire le filtrat au CH2CI2 et sécher sur MgSO4. Après purification sur colonne de silice on

obtient 780 mg de produit du titre avec un rendement de 90 %.

o

CH3 CH3

H3C -

N Me

F: 99-100 C

RMN 1H (CDCI3); 6 (ppm): 1,43 (s, 6H, 2 x CH3)); 2,62 (s, 3H, CH3-C=--O); 3,35 (s, 3H, CH3); 8,00 (d, 1H, H-4), 8,29 (d, 1H, H-6)

EXEMPLE 13: 1,3-DIHYDRO-1-METHYL-5-ACETYL-2H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDIN-2-

ONE

En procédant de la même façon que pour la synthèse du composé de l'exemple 12 mais en remplaç,ant la 1,3-dihydro 1,3,3-triméthyl 6-bromo2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one par la 1,3-dihydro 1-méthyl-5-bromo-2Hpyrrolo[2,3-b]pyridine-2-one, on obtient le composé du

titre avec un rendement de 84 %.

o H3C

0

N N O

Me IR: 1705, 1670 cm'1 RMN 1 H (CDCI3); $ (ppm): 2,58 (s, 3H, CH3-C=O); 3,32 (s, 3H, CH3); 3,58 (s, 2H, CH2); 8,04 (s, 1 H-4); 8,78 (s, 1 H, H- 6) EXEMPLE 14: 6-(1 -PHENYL-1-HYDROXYMETHYL)-3-METHYLOXAZOLO[4,5-b] i15

PYRIDIN-2(3H)-ONE

Ajouter 42 mg (1,1 mmol) de borohydrure de sodium à une solution préalablement préparée de 254 mg (1 mmol) de 6-benzoyl-3-méthyloxazolo[4, 5-b]pyridin-2(3H)-one dans

ml de méthanol anhydre.

Mettre à sec le milieu réactionel sous pression réduite après 5 heures d'agitation à température ambiante puis reprendre le résidu par de l'eau et isoler le produit formé par

filtration, on obtient le produit du titre avec un rendement de 84 %.

EXEMPLE 15: 5-BENZOYL-1-METHYL-1,3-DIHYDRO-2H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDIN-

2-ONE Stade 1: 5-benzyl-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2one En procédant comme pour le stade 1 de l'exemple 5 mais en remplaçcant la 6-bromo

3-méthyl oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one par la 1,3-dihydro-5-bromo1-méthyl-2H-

pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one on obtient le composé du titre avec un rendemnt de 20 %.

2722195

CH2 CH3 RMN 1H (CDCI3); 6 (ppm): 3,30 (s, 3H, N-CH3); 3,48 (s, 2H, CH2C=--O); 3,94 (s, 2H,

CH2-0); 7,15-7,33 (m, 6H, Harom + H4); 8,08 (s, 1H, H6).

Stade 2: 5-benzyl 3,3-dibromo-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3blpyridin-2-one Ajouter 60 mg de N-bromosuccinimide et une pointe de spatule de peroxyde de dibenzoyle à une solution préalablement préparée de 40 mg du composé du stade 1 dans le

tétrachlorure de carbone.

Chauffer à reflux pendant 1 heure pour mettre à sec et purifier le produit brut obtenu par

chromatographie sur colonne de silice (Eluant: éther de pétrole/acétate d'éthyle: 7/3).

On obtient le produit du titre avec un rendement de 72 %.

o = OBBr X Br

N N O

CH3 RMN 1H (CDCI3); 8 (ppm): 3,40 (s, 3H, CH3); 7,54 (t, 2H, J=7,35 Hz, Harom); 7,65 (d, 1 H, J=7,35 Hz, Harom); 7,80 (d, 2H, J=7,35 Hz, Harom) 8,33 (d, 1H, J=2,2 Hz, H4); 8,66

(d, 1H, J=2,2 Hz, H6).

Stade 3: 5-benzoyl-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-blpyridin-2-one Ajouter une pointe de spatule de zinc à une solution de 40 mg du composé du stade 2 dans l'acide acétique. Après 30 minutes d'agitation, mettre à sec sous pression réduite, reprendre à l'eau et extraire au dichlorométhane. Le produit brut obtenu par mise à sec est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Eluant: éther de pétrole/acétate d'éthyle,

6/4).

On obtient le produit du titre sous forme d'huile avec un rendement de 60 %.

o CH3 RMN 1H (CDCI3); 6 (ppm):3,37 (s, 3H, N-CH3); 3,64 (s, 2H, CH2=O); 7,53 (t, 2H, J=7,35 Hz, Harom); 7,64 (d, 1 H, J=7,35 Hz, Harom), 7,79 (d, 2H, J=7,35 Hz, Harom); 8,02 (d, 1H,

J=1,2 Hz, H4); 8,63 (d, 1H, J=1,2 Hz, H6).

ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION

A) RECHERCHE DE L'ACTIVITE ANALGESIQUE

1) Crampes induites à l'acide acétique Le potentiel analgésique de ces produits a été recherché selon le test KOSTER qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez le rat par injection intrapéritonéale d'acide acétique (Koster R. Anderson M., et De Beer E. J. Fed. Proc. (1959)

18 412).

Des rats mâles Wistar randomisés en lot de 5 (poids 150 + 10 g) reçoivent les produits à tester per os 30 mn avant l'injection intrapéritonéale de 1 cm3 d'acide acétique à 1 %.

Le nombre de crampes est compté durant les 25 minutes qui suivent l'injection.

Le pourcentage d'activité a été évalué pour chaque composé (% de diminution du

nombre de crampes chez les traités par rapport aux témoins).

2) Crampes induites à la phényl benzoquinone Le potentiel analgésique de ces produits a été recherché selon le test de SIEGMUND qui est basé sur le comptage des crampes induites chez la souris par injection

intrapéritonéale de phényl benzoquinone. (Siegmund E., Cadmus R., et L. G. Proc. Sol. Exp.

Biol. Med. (1957) 95 729).

Des souris mâles CD-1 randomisés en lot de 5 reçoivent les produits à tester per os 30 mn avec l'injection intrapéritonéale de 0,25 cm3 d'une solution à 0,01 % de phényl

benzoquinone dans un mélange eau-éthanol 95-5.

27 2722195

Le nombre de crampes est compté entre la 5ème et la 15ème minutes après

l'injection de phényl benzoquinone.

nombre de crampes chez les traités par rapport aux témoins).

Acetic Acid PBQ PRODUIT DOSE Writhing % Whrithing % d'inhibition d'inhibition Aspirine 50 mg/kg 56% 62 % 6-benzoyl-1 - méthyloxazolo[4,5-b] 50 mg / kg 85 % 85% pyridin- 2(3H)-one 1,3-dihydro-1 -méthyl-5-acétyl-2H50 mg/kg 96 % pyrrolo[2,3-b] pynridine-2-one Il apparaît que les composés de l'invention possèdent une activité antalgique très

intéressante, très significativement supérieure à celle de l'aspirine.

B) ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE

La toxicité aiguë a été appréciée par administration orale de doses croissantes des

io composés à tester à des lots de 3 souris NMRI mâles.

Les animaux ont été observés à intervalles réguliers durant les 24 heures suivant

l'administration de produit.

Il apparaît que les composés de l'invention semble particulièrement atoxiques, aucun

décès n'étant observé jusqu'à une dose de 1024 mg/kg avec les composés testés.

EXEMPLE C: COMPRIMES DOSES A 15 MG DE 6-BENZOYL 3-METHYL

OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE Formule de préparation pour 1000 comprimés: 6-benzoyl-3-méthyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one.............

............................. 15 g Amidon de blé......................... DTD: ......................................................................... DTD: ... 15 g..DTD: 28 2722195

Amidon de maïs...........................................................

..................................... 15 g Lactose....................... DTD: ......................................................................... DTD: ............... 65 g Stéaratedemagnésium....................................................... .DTD: ................................1 g Silice...........................DTD: ......................................................................... DTD: .................1 g Hydroxypropyl cellulose.....................DTD: ..................................................................2 g..DTD: EXEMPLE D: COMPRIMES DOSES A 5 MG DE 6-BENZOYL-3- METHYL

OXAZOLO[4,5-b]PYRIDIN-2(3H)-ONE Formule de préparation pour 1000 comprimés: 6-benzoyl-3-méthyloxazolo[4,5-b]pyddin-2(3H)-one..............

.............................. 5 g Caféine..............DTD: ......................................................................... DTD: ...................... 120 g Amidon de maïs.............................. DTD: .................................................................... 66 g Lactose.............................................................. .DTD: ..............................................305 g Stéaratedemagnésium....................................................... .DTD: ................................1 g Silice.............................. DTD: ......................................................................... DTD: ..............1 g Hydroxy propyl cellulose.............DTD: ......................................................................... DTD: . 2 g..DTD: 29 2722195

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale (1): w X W\ /X R2- C....,c",, R1 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle alcényle, cyanoalkyle ou arylalkyle, R2 représente un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, phénylalkyle, naphtyle ou naphtylalkyle, R3 - Y représente un atome d'oxygène ou un groupe C dans lequel R3 et R4 représentent R4 indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle ou benzyle, X représente un atome d'hydrogène et W représente un radical hydroxyle, ou bien X et W forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un groupement carbonyle,

étant entendu que lors de la description de la formule (1):

- les termes alkyle", "alcényle" et "alkoxy" désignent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être non substitués ou substitués par un ou des radicaux alkoxy, - le terme "aryle" signifie des groupements phényle, naphtyle ou pyridine, - les groupements phényle, benzyle, naphtyle, et pyridine peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxyle, alkyle, alkoxy, trifluorométhyle ou nitro, le terme cycloalkyle" désigne un système cyclique comportant de 3 à 8 atomes de carbone, les termes 'cycloalkylalkyle', narylalkyle", phénylalkylew et naphtylalkyle désignent un cycloalkyle, un cycloalkyle, un aryle, un phényle ou un naphtyle rattaché par l'intermédiaire d'une chaine carbonée linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, sous forme pure ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement

acceptable.

2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels Y représente un atome d'oxygène, composés qui sont des oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one de formule (IA): w X \/X RrC O ll 0l0C=o (IA) N- N'

N N

R1 dans laquelle R1, R2, X et W sont tels que définis dans la revendication 1, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères sous forme pure ou sous forme de mélange, ainsi que

leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels Y représente un groupement R3 C, composés qui sont des 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3b]pyridin-2-one de formule (lB): R4 wx xX 3 4

W X R3 R4

R2-C'r"CC= R \C c l l C=O (lB) N.N R1 dans laquelle R1, R2, R3, R4, W et X sont tels que définis dans la revendication 1, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères sous forme pure ou sous forme de mélange ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquemrnent

acceptable.

4. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl-6acétyloxazolo[4,5-b]pyridin-

2(3H)-one.

5. Composé selon la revendication 1 qui est la 6acétyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one,

ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.

6. Composé selon la revendication 1 qui est la 3-méthyl-6benzoyloxazolo[4,5-b]pyridin-

2(3H)-one.

7. Composé selon la revendication 1 qui est la 6benzoyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-

one, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.

8. Composé selon la revendication 1 qui est la 5-benzoyl-1-méthyl-1,3dihydro-2H-

pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one.

9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Il) suivante: Br y

N IN

R'1 dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1 et R'1 a la même définition que R1 dans la revendication 1 avec la réserve que R'1 ne peut représenter un atome d'hydrogène, * soit en présence de 1,2-bis (diphénylphosphino)éthane et d'acétate de palladium (Il) a5 vec un éther insaturé de formule (111): AIk-O-CH=CH-R'2 (Ill) dans laquelle Alk représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R'2 représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone éventuellement substitué par un phényle, naphtyle ou cycloalkyle de manière à obtenir les composés de formule (IV):

R'î-CH-CY

21 il y

0 1 (IV)

WN N -Co R'1

dans laquelle R'1, R'2 et Y sont tels que définis précédemment.

* soit en présence de Pd (P03)4 et de chlorure de lithium avec un composé de formule (V):

32 2722195

Alk3Sn

CH=CH-R'2 (V)

/

CH3CH20

dans laquelle R'2 et Alk ont la même définition que précédemment de manière à accéder également aux composés de formule (IV):

R'- CH--C.

il y

N 1 (IV)

N N- C'o R'1 * soit en présence de Zinc avec un dérivé halogéné de formule (Vl): Ar- CH- Hal (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué de manière à obtenir les composés de formule (VII): Ar-CH2" y WNv

N N

Ri dans laquelle Ar est tel que défini précédemment et R1 est tel que défini dans la revendication 1, que l'on soumet à une réaction d'oxydation avec un agent oxydant comme par exemple l'oxyde de chrome ou la N-bromo succinimide pour accéder aux composés de formule (VIII) O Il Ar O (VIII) N N R1

dans laquelle Ar, Y et R1 sont tels que défini précédemment avec, dans le cas ou la N-

bromosuccinimide est utilisée et ou Y représente le groupement CH2, nécessité de faire suivre la réaction d'oxydation d'une étape de débromation avec du Zinc, les composés de formule IV et VIII pouvant si on le désire:

33 2722195

- dans le cas ou R1 ou R'1 représentent un groupement benzyle être débenzylé en présence de Palladium sur charbon et hydrogène pour accéder aux composés de formules (IX) et (X) II R'-CH-C iy l o,≥ (IX) Ar"'x 0 (X

N N

dans lesquelles Y, Ar et R'2 sont tels que définis précédemment: - dans le cas ou R1 ou R'1 représentent un groupement cyanométhylé être décyanométhylé en présence d'oxyde de platine et d'hydrogène pour accéder à ces mêmes composés de formules (IX) et (X), l'ensemble de ces composés (IV), (VIII), (IX), (X) constituant les composés de formule (Xl): O "u (Xl)

R2 >- < XI)

N

N N

R. dans laquelle R1, R2 et Y sont tels que définis précédemment, composés (Xl) qui peuvent si on le désire, être réduits par un agent réducteur, comme le borohydrure de sodium en alcool de formule (XII): OH - (xI) y

N N

R. dans laquelle R1, R2 et Y sont tels que définis précédemment, les composés de formules (Xl) et (XII) faisant partie de l'invention et consituant les

composés de formule (1), tels que définis dans la revendication 1.

10. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un des composés selon la revendication 1, sous forme de base ou salifié, et en combinaison avec

34 2722195

un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement

acceptables.

11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisé en ce que le principe actif est associé à de la caféine en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables.

12. Composition pharmaceutique selon les revendications 10 et 11 utile pour le

traitement d'algies.