FR2721026A1 - Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents

Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Download PDF

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Abstract

Nouveaux taxoïdes de formule générale: (CF DESSIN DANS BOPI) leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I): Ra représente hydrogène, hydroxy, alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy et Rb représente hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué ou un radical R2 -O-CO- dans lequel R2 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle éventuellement substitué ou hétérocyclyle, R3 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, phényle, naphtyle ou hétérocyclique aromatique, et R4 et R5 , identiques ou différents, représentent un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, aryle, ou hétérocyclyle, R5 ne pouvant pas représenter un radical méthyle. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.

Description

NOUVEAUX TAXO DES. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne concerne de nouveaux taxoides de formule générale: Rb
R 0
z-o",... (1)
Z-0 -
HO OCOR5
OCOR4
dans laquelle: - Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rb représente un atome d'hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, -Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale:
R1NH O
R3 0 (II)
OH dans laquelle: R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-COdans lequel R2 représente: - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle ou a- ou [-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou a- ou ['-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy,
hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-
amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamrnoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocyle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou f[-naphtyle et hétérocyclycles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou 3-naphtyles, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamnoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle, - ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles
contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence les radicaux aryles pouvant être représentés par R3, R4 et/ou R5 sont des radicaux phényles ou a- ou 3-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou 3-naphtyles, et que le radical R5 ne peut
pas représenter un radical méthyle.
De préférence les radicaux hétérocycliques pouvant être représentés par R3, R4 et/ou R5 sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de
carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo-
nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou
alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, Rb représente un atome d'hydrogène et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule
générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO-
dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore) et les radicaux alcoyles (méthyle), alcoxy (méthoxy),
dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-
butoxycarbonylamino) ou trifluo-rométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, ou un radical thiénvle-2 ou -3, furyle-2 ou 3 et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, étant
entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle.
Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy, ou un radical méthoxyacétoxy, Rb représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle,
cyclohexyle, phényle, furyle-2, furle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-
4 ou thiazolyle-5 et R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène et R5 représente un radical aleoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone. Les produits de formule générale (1) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. Selon la présente invention, les produits de formule générale (1) dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy, et Rb représente un atome d'hyd-ogène et R4, R5 et Z sont définis comrnme précédemment peuvent être obtenus par traitement en milieu basique d'un produit de formule générale: Rb
0 0-SO,-CF3
Z-o Il,.I (III) Z-O -'o
CHO OCOR5
OCOR4 dans laquelle Z, R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxv ou alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé, suivi, si nécessaire, du remplacement du groupement protecteur porté par Ra
par un atome d'hydrogène.
Généralement, le procédé est mis en oeuvre dans un solvant organique basique seul ou en mélange choisi parmi la pyridine, les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles ou la quinoléine à une température comprise entre 30 et
C. Il est particulièrement avantageux d'opérer dans la pyridine.
Le produit de formule générale (III) peut être obtenu par estérification d'un produit de formule générale: Rb b
0-SO2 -CF3
I 5 2
HO HO OCOR(IV)
" O OCOR4 dans laquelle R4, R5 et Ra et Rb sont définis comme précédemment, au moyen d'un acide de formule générale:
R N R60
- (V)
R3 OH
O-R:
dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment, ou bien R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, et ou bien R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, ou d'un dérivé de cet acide pour obtenir un ester de formule générale: Rb b
R1.R6 R: 0-SO -CF3
N O
R . O (VI)
O-R7
HO - OCOR5
OCOR4
dans laquelle Ra, Rb, R1, R3, R4, R5, R6 et R7 sont définis comme précédemment, suivi du remplacement des groupements protecteurs représentés par R7 et/ou R6 et R7
par des atomes d'hydrogène et éventuellement R' par un radical hydroxy.
L'estérification au moyen d'un acide de formule générale (V) peut être effectuée en présence d'un agent de condensation (carbodiimide, carbonate réactif) et d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éther, ester, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés,
hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre -10 et 90 C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (V) sous forme d'anhydride en opérant en présence d'un agent d'activation (aminopyridines) dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés, hydrocarbures
aromatiques) à une température comprise entre 0 et 90 C.
L'estérification peut aussi être réalisée en utilisant l'acide de formule générale (V) sous forme d'halogénure ou sous forme d'anhydride avec un acide aliphatique ou aromatique, éventuellement préparé in situ, en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) en opérant dans un solvant organique (éthers, esters, cétones, nitriles, hydrocarbures aliphatiques, hydrocarbures aliphatiques halogénés,
hydrocarbures aromatiques) à une température comprise entre 0 et 80 C.
Lorsque Ra représente un radical hydroxy protégé, le groupement protecteur
est, de préférence un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle.
De préférence, R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R6 et R7 forment ensemble un
hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons.
Lorsque R6 représente un atome d'hydrogène, R7 représente de préférence un
radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthyl-
silyle, 3-triméthylsilyléthoxyméthyle, benzyloxycarbonyle ou tétrahydropyrannyle.
Lorsque R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle, celui-ci est de préférence
un cycle oxazolidine éventuellement mono-substitué ou gem-disubstitué en position -2.
Le remplacement des groupements protecteurs R7 et/ou R6 et R7 par des atomes d'hydrogène et éventuellement de Ra par un radical hydroxy peut être effectué, selon leur nature de la manière suivante: 1) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, Ra représente un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue au moyen d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique,acide fluorhydrique) ou organique (acide acétique, acide méthanesulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et C, 2) lorsque R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, Ra représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy, le remplacement du groupement protecteur R7 est effectué dans les conditions décrites ci-dessus sous 1) et celui de Ra par traitement par le zinc, éventuellement associé à du cuivre, en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60 C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou dans un ester aliphatique (acétate d'éthyle, acétate d'isopropyle acétate de n. butyle) en presence de zinc éventuellement associé à du cuivre, 3) lorsque R6 et R7 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale: RI-Ny O (VII)
R8 R9
dans laquelle R1 est défini comme précédemment, R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R8 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et R9 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, et Ra représente un radical acyloxy ou alcoxyacétoxy ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy, le remplacement du groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène et de Ra par un atome d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de Ra, R 1, R8 et R9, de la manière suivante: a) lorsque R1 représente un radical tert-butoxycarbonyle, R8 et R9, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien R8 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle, et R9 représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et R9 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaiînons, le traitement de l'ester de formule générale (VI) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale:
R-O O O-S02-CF
H,N O
R3-J- ( CO ' (VIII)
OH H
HO OCOR5
OCOR4 dans laquelle R', R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale:
R2-O-CO-X (IX)
dans laquelle R2 est défini comme précédemment et X représente un atome dhalogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R2 ou -O-CO-O-R2, pour obtenir un produit de formule générale: R
RE O O-SO2-CF3
R1-NH O
R3 0O
OH Z 0
HH OCOR5
OCOR4
dans laquelle Ra, Rb, R1, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, dont le
groupement protecteur de Ra est remplacé, si nécessaire, par un atome d'hydrogène.
De préférence, le produit de formule générale (VI) est traité par l'acide
formique à une température voisine de 20 C.
De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VIII) au moyen d'un chlorure de benzoyle dans lequel le radical phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale (IX) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloro-l,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamnine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50 C, de préférence
voisine de 20 C.
De préférence, le remplacement du groupement protecteur de Ra, lorsqu'il représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, est effectué dans les conditions décrites précédemment sous 2), b) lorsque R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué ou un radical R20-CO- dans lequel R2 est défini comme précédemment, R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R9 représente un atome d'hydrogène, le remplacement du groupement protecteur formé par R6 et R7 par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique,
acide méthane-sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p. toluène-
sulfonique) utilisé seul ou en mélange en quantité stoechiométrique ou catalytique, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogénés et les hydrocarbures aromatiques à une temperature comprise entre -10 et 60 C, de préférence entre 15 et 30 C et le remplacement du groupement protecteur R', lorsqu'il représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle par un atome d'hydrogène,
s'effectue dans les conditions décrites précédemment sous 2).
4) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R6 et R7 sont définis comme au point 1) ci-dessus, on effectue d'abord le remplacement du groupement protecteur R7 par un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions acides décrites au point 1) ci-dessus, puis remplace éventuellement Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par action d'un halogénure de zinc dans des conditions qui ne touchent pas au reste de la molécule. Généralement, le traitement alcalin est effectué par action de l'ammoniac en milieu hydro-alcoolique à une température voisine de C. Généralement, le traitement par un halogénure de zinc, de préférence l'iodure
de zinc est effectué dans le méthanol à une température voisine de 20 C.
5) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R6 et R7 sont définis comme au point 2-a) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit de formule générale (VIII) obtenu dans les conditions de déprotection et d'acylation décrites au
point 2-a) ci-dessus.
6) lorsque Ra représente un radical alcoxyacétoxy et R6 et R7 sont définis comme au point 2-b) ci-dessus, on effectue le remplacement du radical Ra par un radical hydroxy par traitement en milieu alcalin ou par traitement par un halogénure de zinc dans les conditions décrites au point 3) ci-dessus, puis traite le produit obtenu dans
les conditions décrites au point 2-b) ci-dessus.
Selon l'invention, les produits de formule générale (IV) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy peuvent être obtenus par action d'un dérivé de l'acide trifluorométhanesulfonique tel que l'anhydride ou le N-phényl trifluorométhanesulfonimide sur un produit de formule générale: RIb R- O OH HO t,O(XI)
HO OCOR5
- O OCOR4 dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy ou un radical hydroxy protégé, et Rb représente un atome d'hydrogène, suivi du remplacement de Ra,
lorsqu'il représente un radical hydroxy protégé, par un radical hydroxy.
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte (hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés, hydrocarbures aromatiques) en présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire aliphatique (triéthylamine)
ou la pyridine à une température comprise entre -50 et +20 C.
Les produits de formule générale (XI) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy, Rb représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par action de l'acide fluorhydrique ou de l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique basique, tel que la pyridine éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement en association avec un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou l'acétonitrile ou le têtrahydrofuranne à une température comprise entre 20 et 80 C sur un produit de formule générale: Rb
- 0 O-G1
G '"O [ 0 (XII)
HO OCOR5
OCOR4 dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment, Ra représente un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy, Rb représente un atome d'hydrogène et les
symboles G1, qui sont identiques représentent un radical triacoylsilyle.
Le produit de formule générale (XII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale:
R-Y (XIII)
dans laquelle R représente un radical alcoyle, alcanoyle ou alcoxyacétyle et Y représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale:
HO O
G.-_O Il (XIV)
" O
HO OCOR5
OCOR4
dans laquelle R4, R5 et G1 sont définis comme précédemment.
Lorsque R représente un radical alcanoyle ou alcoxyacétyle il est particulièrement avantageux d'opérer dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine à une température voisine de 0 C. Lorsque R représente un radical alcoyle, il est particulièrement avantageux de métaller préalablement la fonction hydroxy en -10 au moyen d'un hydrure alcalin
(hydrure de sodium) ou d'un alcoylure métallique (butyllithium).
Le produit de formule générale (XIV) et le produit de formule générale (XII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé organométallique de formule générale:
R4-M (XV)
dans laquelle R4 est défini comme précédemment et M représente un atome métallique, de préférence un atome de lithium, sur un produit de formule générale: Rb Ra i O-GI GC-O D û,lX çl}-(XVI)
HOCOR5
O ou
dans laquelle Ra, Rb, R5 et G1 sont définis comme précédemment.
Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne) à une température inférieure à -50 C, de préférence voisine
de -78 C.
Le produit de formule générale (XVI) peut être obtenu par estérification d'un produit de formule générale: Rb a- 0 O-G1
GC-O - - (XVII)
O OH O o dans laquelle Ra, Rb et G1 sont définis comme prcédemment, au moyen d'un acide de formule générale:
R5-COOH (XVIII) dans laquelle R5 est défini comme précédemment, ou d'un dérivé de cet
acide tel qu'un halogénure ou un anhydride en présence d'un agent de condensation ou d'une base
minérale ou organique.
Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale (XIII) sur un produit de formule générale:
HO O O
GI-O.. X(XIX)
O OH
OH o dans laquelle G1 est défini comme précédemment dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XIII) sur un produit de
formule générale (XIV).
Le produit de formule générale (XIX) peut être préparé par action du phosgène ou d'un de ses dérivés tel que le triphosgène sur un produit de formule générale:
HO 0 O0-G
Gl-O D(XX) O HOH OH dans laquelle G1 est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température inférieure à -50 C, de
préférence voisine de -78 C.
Le produit de formule générale (XX) peut être préparé par action d'un halogénotrialcoylsilane sur un produit de formule générale:
HO O
HO (XXI)
HO OH dans laquelle G1 est défini comme précédemment en opérant dans un solvant
organique basique.
Le produit de formule générale (XXI) peut être préparé dans les conditions
décrites par D.G.I. Kingston et coll., Journal of Nat. Prod., 56. 884 (1993).
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Ra et Rb représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy ou un radical acyloxy ou alcoxyacétoxy ou dans les conditions décrites dans la demande
internationale PCT WO 93/06093.
Les produit de formule générale (I) dans laquelle Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Ra représente un radical hydroxy et Rb représente un atome d'hydrogène au moyen, par exemple, de chlorochromate de pyridinium, de dichromate de pyridinium, de bichromate de potassium, de bichromate d'ammonium ou de bioxyde de manganèse Les nouveaux produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être purifiés selon les méthodes connues telles
que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés biologiques remarquables. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu-
bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll. , C.R. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés au
moins aussi actifs que le taxol et le Taxotère.
In vivo, les produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale,
ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides.
Les nouveaux produits ont des propriétés anti-tumorales et plus particulièrement une activité sur les tumeurs qui sont résistantes au Taxol ou au Taxotère . De telles tumeurs comprennent les tumeurs du colon qui ont une expression élevée du gène mdr 1 (gène de la multi- drug resistance). La multi-drug resistance est un terme habituel se rapportant à la résistance d'une tumeur à différents produits de structures et de mécanismes d'action différents. Les taxoides sont généralement connus pour être fortement reconnus par des tumeurs expérimentales telles que P388/DOX, une lignée cellulaire sélectionnée pour sa résistance à la
doxorubicine (DOX) qui exprime mdr 1.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
Une solution de 33 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3
propionate-(2R,3S) d'époxy-5f,20 hydroxy- 1 méthoxyacétoxy-103 oxo-9 propanoyl-
oxy-4a (thénoyloxy-2)-2a trifluorométhanesulfonate-73 taxène-11 yle-13a dans
0,5 cm3 de pyridine est agitée à une température voisine de 60 C pendant 13 heures.
Après refroidissement à une température voisine de 20 C, la pyridine est évaporée sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi une meringue beige que l'on purifie par chromatographie préparative sur couche mince [3 plaques préparatives Merck, Kieselgel 60F254, épaisseur 0,25 mm, dépôt en solution dans le dichlorométhane, éluant: mélange méthanol-dichlorométhane (6-94 en volumes)]. Après élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange méthanol-dichlorométhane (10-90 en volumes), filtration sur verre fritté, puis évaporation des solvants sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de C, on obtient 12,8 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3
propionate-(2R,3S) d'époxy-5f3,20 hydroxy-l3 méthoxyacétoxy-103 oxo-9 propanoyl-
oxy-4a (thénoyloxy-2)-2a taxadiène-6,11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. (600 MHz; CDC13; 8 en ppm): 1,16 (s, 3H: CH3); 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 éthyle); 1,28 (s, 3H: CH3); 1,39 (s, 9H: C(CH3)3); 1,80 (s, 3H: CH3); 1,82 (s, 1H: OH en 1); 1,89 (s, 3H: CH3); 2,34 (mt, 2H: CH2 en 14); 2,65 (mt, 2H: CH2 éthyle); 3.27 (d, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 2'); 3,55 (s, 3H: OCH3); 3.99 (d, J = 7 Hz, 1H: H 3); 4.25 (AB limite, J = 16 Hz, 2H: OCOCH2O); 4.39 et 4.60 (2d, J = 9 Hz, 1H chacun: CH2 en 20); 4,63 (mt, 1H: H en 2'); 5,07 (d, J = 6 Hz, 1H: H en 5); 5,23 (d large, J = 10 Hz, 1H: H en 3'); 5,31 (d, J =10 Hz, 1H CONH); 5,77 (d, J = 7 Hz, 1H: H 2); 5,89 (d, J = 10 Hz, 1H: Hen 7); 6,10 (dd, J= et 6 Hz, 1H: H en 6); 6,20 (t large, J = 9 Hz, 1H: H en 13); 6,33 (s, 1H: H en 10); 7,17 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, 1H: H en 4 du thénoyle-2); de 7,30 à 7,45 (mt, 5H,: H aromatiques en 3'); 7,68 (d large, J = 5 Hz, 1H: H en 5 du thénoyle-2); 7,96 (d large,
J = 3,5. Hz, 1H: H en 5 du thénoyle-2).
Le tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S)
d'époxy-53,20 hydroxy- 13 méthoxyacétoxy- 10[3 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-
2)-2a trifluorométhanesulfonate-73 taxène-11 yle-13a peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 75 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'époxy-53,20 hydroxy-13
méthoxyacétoxy-103 oxo-9 propanovloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a trifluorométhane-
sulfonate-7p taxène-11 yle-13ac dans 0,77 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1N dans l'éthanol est agitée à une temperature voisine de 5 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 10 cm3 de dichlorométhane, lavé par 2 fois 1 cm3 d'eau distillée. Après réextraction de la phase aqueuse par 1 cm3 de dichlorométhane, les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritté et concentrées sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 74,4 mg d'une laque jaune que l'on purifie par chromatographie à pression atmosphérique sur 8 g de silice (0,063-0,2 mm)
contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre (gradient d'élution: acétate d'éthyle-
dichlorométhane de 5-95 à 20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 8 cm3.
Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous
pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant 2 heures. On obtient ainsi 56, 3 mg de tert-
butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'époxy- 53,20
hydroxy-l méthoxyacétoxy-103 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a trifluoro-
méthanesulfonate-73 taxène- 1 yle-13a sous forme d'une meringue jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI3, ô en ppm): 1,20 (s, 6H: CH3); 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 éthyle); 1,36 (s, 9H: C(CH3)3); 1,71 (s, 1H: OH en 1); 1,89 (s, 3H: CH3); 2,05 (s, 3H: CH3); 2,25 et 2,86 (2 mts, 1H chacun: CH2 en 6); 2,33 (d, J = 9 Hz, 2H: CH2 en 14); 2,66 (mt, 2H: CH2 éthyle); 3,28 (d, J = 5 Hz, 1H: OH en 2'); 3,52 (s, 3H: OCH3); 3,90 (d, J = 7 Hz, 1H: Hen 3); 4,20 (AB lirmite, J= 16 Hz, 2H: OCOCH2O); 4,27 et 4,50 (2d, J = 9 Hz, 1H chacun: CH2 en 20); 4,61 (mt, 1H: H en 2'); 4,88 (d large, J = 10 Hz, 1H: H en 5); 5,20 (d large, J =10 Hz, 1H: H en 3'); 5,30 (d, J =10 Hz, 1H: CONH); 5,50 (dd, J = 10 et 7 Hz, 1H: H en 7); ,65 (d, J = 7 Hz, 1H: Hen2); 6,18 (tlarge, J = 9 Hz, 1H: Hen 13);6,70 (s, 1H: H en 10); 7, 18 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, 1H: H en 4 du thénoyle-2); de 7,30 à 7,50 (mt, 5H: H aromatiques en 3'); 7,69 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, 1H: H en 5 du thénoyle-2); 7,92 (dd,
J = 3,5 et 1,5 Hz, 1H: H en 5 du thénoyle-2).
L'époxy-5f,20 dihydroxy-lf,13a méthoxyacétoxy-10P oxo-9 propanoyloxy-
4a (thénoyloxy-2)-2a trifluorométhanesulfonate-7[ taxène-1ll peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 50 mg d'époxy-5p,20 méthoxyacétoxy-10 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a trihydroxy-13, 73,13a taxène-ll dans 0,5 cm3 de dichlorométhane anhydre et 0,0255 cm3 de pyridine, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 0 C, on ajoute goutte à goutte 0,0265 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique. La solution orangée obtenue est agitée 10 minutes à une température voisine de 0 C, 45 minutes à une température voisine de C, puis additionnée de 0,1 cm3 d'un mélange méthanoldichlorométhane (5-95 en volumes). La solution est déposée sur une colonne de chromatographie à pression atmosphérique (10 g de silice (0, 063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre (gradient d'élution: méthanol-dichlorométhane de 2-98 à 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 8 cm3). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C pendant
2 heures. On obtient ainsi 55,2 mg d'époxy-513,20 dihydroxy-1[,13a méthoxyacétoxy-
101 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a trifluorométhanesulfonate-73 taxène-
11 sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'époxy-53,20 hydroxy-l méthoxyacétoxy-103 oxo- 9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a trifluorométhanesulfonate-73 taxène- 1ll yle-13a peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 55,2 mg d'époxy-53,20 dihydroxy-13,13a méthoxyacétoxy-
103 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a trifluorométhanesulfonate- 7[3 taxène-
11 dans 0,1cm3 de toluène anhydre, on ajoute successivement 41 mg d'acide tert-
butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4 phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylique-5 (2R,4S,5R), 26 mg de dicyclohexylcarbodiimide, et 3 mg de N,N-diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de 20 C, puis déposé sur une colonne de chromatographie à pression atmosphérique (15 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de
1,5 cm de diamètre (gradient d'élution: acétate d'éthyle-dichlorométhane de 5-95 à 10-
90 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3). Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à C pendant 2 heures. On obtient ainsi 75,3 mg de tert-butoxycarbonyl-3 (méthoxy-4
phényl)-2 phényl-4 oxazolidine-1,3 carboxylate-5 (2R,4S,5R) d'époxy-5[3, 20 hydroxy-
11 méthoxyacétoxy-10P oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a trifluorométhane-
sulfonate-7f taxène-1l yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, ô en ppm): 1,04 (s, 9H: C(CH3)3); 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 éthyle); 1,14 (s, 3H: CH3); 1,16 (s, 3H: CH3); 1,61 (s, 1H: OH en 1); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,81 (s, 3H: CH3); de 2,00 à 2,30 (mt, 4H: CH2 éthyle et CH2 en 14); 2,03 et 2,80 (2 mts, 1H chacun: CH2 en 6); 3,50 (s, 3H OCH3); 3,77 (d, J = 7 Hz, 1H: H en 3); 3,81 (s, 3H: ArOCH3); 4,13 (AB limite, J = 16 Hz, 2H: OCOCH2O); 4,18 et 4,39 (2d, J = 9 Hz, 1H chacun: CH2 en 20); 4,48 (d, J = 4 Hz, 1H: Hen 2');4,78 (d large, J = 10 Hz, 1H: Hen 5); de 5,35 à 5,50 (mt, 2H: H en3'et H en7);5,55(d,J=7Hz, 1H: H en2);5,96(tlarge, J = 9 Hz, 1H: Hen 13); 6,34 (mt, 1H: Hen 5'); 6,56 (s, 1H: Hen 10); 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H: H
aromatiques en ortho du OCH3); 7,13 (dd, J = 5 et 3,5 Hz, 1H: H en 4 du thénoyle-
2); de 7,30 à 7,45 (mt, 5H: H aromatiques en 3'); 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromatiques en méta du OCH3); 7,62 (d large, J = 5 Hz, 1H: H en 5 du thénoyle-2);
7,80 (d large, J = 3,5 Hz, 1H: H en 5 du thénoyle-2).
L'époxy-53,20 trihydroxy-1[3,73,13a méthoxyacétoxy-103 oxo-9 propanoyloxy4a (thénoyloxy-2)-2a taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,302 g d'époxy-5[,20 hydroxy-13 méthoxyacétoxy-10 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a bistriéthylsilyloxy-7[,13a taxène-11 dans 5 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, à une température voisine de 20 C, 6 cm3 de complexe triéthylamine-acide fluorhydrique (Et3N.3HF). Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température voisine de 20 C puis on ajoute 50 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C. On obtient ainsi 0,24 g d'époxy-5p,20 trihydroxy-l13,73,13a méthoxyacétoxy-103 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a taxène- 11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, 6 en ppm): 1,07 (s, 3H: CH3); 1,10 (s, 3H: CH3); 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 éthyle); 1,62 (s, 1H: OH en 1); 1,69 (s, 3H: CH3); 1,89 et 2,63 (2 mts, 1H chacun: CH2 en 6); 2,03 (d, J = 5.5 Hz, 1H: OH en 13); 2,07 (s, 3H: CH3); 2,27 (d, J = 9 Hz, 2H: CH2 en 14); 2,35 (d, J = 4,5 Hz, 1H: OH en 7); 2,59 (mt, 2H: CH2 éthyle); 3,52 (s, 3H: OCH3); 3,84 (d, J = 7 Hz, 1H H en 3); 4,23 et 4,43 (2d, J = 9 Hz, 1H chacun: CH2 en 20); 4,25 (AB limite, J = 16 Hz, 2H: OCOCH2O); 4,49 (mt, 1H: Hen 7); 4,87 (mt, 1H: Hen 13); 4,95 (d large, J = 10 Hz, 1H: H en5); 5,53 (d, J = 7 Hz, 1H: H en 2); 6,42 (s, 1H: H en ); 7,14 (dd, J = 4,5 et 3,5 Hz, 1H: H en 4 du thénoyle-2); 7,61 (dd, J = 4,5 et 1,5
Hz, 1H: H en 5 du thénoyle-2); 7,83 (dd, J = 3,5 et 1,5 Hz, 1H: H en 3 du dithénoyle-
2). L'époxy-53,20 hydroxy-13 méthoxyacétoxy-103 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a bistriéthylsilyloxy-73,13a taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,5 g d'époxy-53,20 dihydroxy-l[,103 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a bistriéthylsilyloxy-73,13a taxène-11 dans 10 cm3 de pyridine, on ajoute 0,286 cm3 de chlorure de méthoxyacétyle à une ternmpérature voisine de 0 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 heures à une température voisine de 20 C puis on ajoute 100 cm3 de dichlorométhane et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur
sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 400C.
Le résidu obtenu (0,6 g) est purifié par chromatographie sur 50 g de silice (0,063-0,2
mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluant: acétate d'éthyle-
cyclohexane: 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27kPa) à 40 C. On obtient 0, 320 g d'époxy-5[,20 hydroxy-l3 méthoxyacétoxy-103 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a bistriéthylsilyloxy-7(,13a taxène-1ll sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques physiques sont les suivantes: spectre de R.M.N. ' H (400 MHz, CDC13, 6 en ppm): de 0,50 à 0,70 (mt, 12H: CH2 éthyle); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyle); 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyle); 1,09 (s, 3H: CH3); 1,15 (s, 3H: CH3); 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 éthyle en 4); 1,59 (s, 1H: OH en 1); 1,65 (s, 3H: CH3); 1,85 et 2,52 (2 mts, 1H chacun: CH2 en 6); 2,07 et 2,18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, 1H chacun: CH,2 en 14); 2,08 (s, 3H: CH3); 2,58 (mt, 2H: CH2 éthyle en 4); 3,50 (s, 3H: OCH3); 3,73 (d, J = 7 Hz, 1H: H en 3); 4,13 (AB limite, J = 16 Hz, 2H: OCOCH2O); 4,20 et 4,41 (2d, J = 9 Hz, 1H chacun: CH2 en 20); 4,49 (dd, J = 11 et 7 Hz, 1H: H en 7); 4,89 (t large, J = 9 Hz, 1H: H en 13); 4,91 (d large,J = 10 Hz, 1H: H en 5); 5,53 (d, J = 7 Hz, 1H: Hen 2); 6,51 (s, 1H: H en 10); 7,12 (dd, J = 4,5 et 3 Hz, 1H: H en 4 du thiénoyle-2); 7,61 (d, J = 4,5 Hz,
1H: H en 5 du thiénoyle-2); 7,83 (d, J = 3 Hz, 1H: H en 3 du thiénoyle2).
L'époxy-53,20 dihydroxy-13,10(3 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a bistriéthylsilyloxy-73,13a taxène-11 peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 0,5 g de carbonyldioxy-13,2a époxy-5,20 méthoxyacétoxy-
( oxo-9 propanoyloxy-4a bistriéthylsilyloxy-73,13c taxène-ll dans 20 cm3 de tétrahydrofurane, sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -78 C, on ajoute 1,5 cm3 d'une solution 1M de 2-thiényllithium dans le tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 35 minutes à une température voisine de -78 C puis on ajoute 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'arnmonium. A une température voisine de 20 C, on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C. On obtient 0,65 g d'un solide que l'on purifie par chromatographie sur g de silice (0, 063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 1 cm de diamètre (éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane: 10-90 en volumes) en recueillant des fractions de cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27kPa) à 40 C. On obtient 0,511 g d'cépoxy-53,20
dihydroxy-l3,103 oxo-9 propanoyloxy-4a (thénoyloxy-2)-2a bistriéthylsilyloxy-
73,13ca taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques physiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. l H (600 MHz, CDCl3, 6 en ppm): 0,57 (mt, 6H: CH2 éthyle) 0,68 (mt, 6 H: CH2 éthyle); 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyle); 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyle); 1,07 (s, 3H: CH3); 1,17 (s, 3H: CH3); 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H CH3 éthyle en 4); 1,73 (s, 3H: CH3); 1,90 et 2,47 (2 mrts, 1H chacun: CH2 en 6); 2,02 (s, 3H: CH3); 2,09 et 2,18 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, 1H chacun: CH2 en 14); 2,60 (mt, 2H: CH2éthyle en 4); 3,82 (d, J = 7 Hz, 1H: H en 3); 4,24 et 4,44 (2d, J = 9 Hz, 1H chacun: CH2 en 20); 4,26 (d, J = 0,5 Hz, 1H: OH en 10); 4,42 (dd, J = 11 et 7 Hz, 1H: Hen7); 4,93 (dlarge,J =10Hz, 1H: Hen5); 4,97 (tlarge, J = 9 Hz, 1H: Hen 13); 5,13 (d, J = 0,5 Hz, 1H: Hen 10); 5,53 (d, J = 7 Hz, 1H: Hen 2); 7,15 (dd, J = 4,5 et 3 Hz, 1H: Hen 4 du thiénoyle-2); 7,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H: Hen 5 du
thiénoyle-2); 7,85 (d, J = 3 Hz, 1H: H en 3 du thiénoyle-2).
Le carbonyldioxy-l13,2ac bistriéthylsilyloxy-7f3,13a époxy-5f3,20 méthoxy-
acétoxy-10P oxo-9 propanoyloxy-4a taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 2,0 g de carbonyldioxy-13, 2a bistriéthylsilyloxy-7[3,13ct époxy-53,20 hydroxy-4a méthoxyacétoxy- 103 oxo-9 taxène-11 dans 90 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 3,37 g de 4-diméthylaminopyridine et 3,64 cm3 d'anhydride propionique. Le milieu réactionnel est chauffé à une température voisine de 42 C pendant 8 heures. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur
sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C.
* On obtient 2,6 g que l'on purifie par chromatographie sur 100 g de silice (0,063-0,2
mrm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (éluant: acétate d'éthyle-
cyclohexane: 5-95 en volumes) en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C. On obtient 1,97 g de carbonyldioxy-1,2a bistriéthylsilyloxy-7p,13a époxy-53,20 méthoxyacétoxy-10 oxo-9 propanoyloxy-4a taxène-ll sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, 6 en ppm): de 0, 50 à 0,75 (mt, 12H,: CH2 éthyl); 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1, 03 (t, J = 7.5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,21 (mt, 6H: CH3 et CH3 éthyl); 1,28 (s, 3H: CH3); 1,75 (s, 3H: CH3); 1,90 et 2,60 (2 mrts, 1H chacun: CH2 en 6); 2,13 (s, 3H: CH3); 2,15 et 2,38 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, 1H chacun: CH2 en 14); 2,43 (mt, 2H: CH2 éthyl); 3,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H: H en 3); 3,51 (s, 3H: OCH3); 4,18 (s, 2H: OCOCH2O); 4,46 (dd, J =11 et 7 Hz, 1H: H en 7); 4,48 et 4,65 (2d, J = 9Hz, 2H: CH2 en 20); 4,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H: H en 2); 4,93 (d large, J = 10 Hz, 1H: Hen 5); 5,02 (t, J =9 Hz, 1H: Hen 13); 6,51 (s, 1H: H en ). Le carbonyldioxy-13,2a bistriéthylsilyloxy-73,133a époxy-5p,20 hydroxy-4a méthoxyacétoxy-10 oxo-9 taxène-ll peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 4,12 g de carbonyldioxy-15,2a dihydroxy-4a,10l bistriéthylsilyloxy-7p3,13a époxy-53,20 oxo-9 taxène-1ll dans 80 cm3 de pyridine, on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 0 C, 2 g de tamis moléculaire 4A en poudre et 2,86 cm3 de chlorure de méthoxyacétyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à une température voisine de 0 C puis on laisse remonter
doucement la température du milieu réactionnel à une température voisine de 20 C.
Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 100 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 2 fois 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre et 2 fois 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C. On obtient 5,3 g que l'on purifie par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre (éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane: 25-75 en volumes) en recueillant des fractions de 12 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C. On obtient 4,21 g de carbonyldioxy-1l<,2a bistriéthylsilyloxy-7p3,13a époxy-53,20 hydroxy-4a méthoxyacétoxy-10l oxo-9 taxène- ll sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDCI3, b en ppm): 0,59 (mt, 6H,: CH2 éthyl) 0,73 (mt, 6H: CH2 éthyl); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,15 (s, 3H: CH3); 1,18 (s, 3H: CH3); 1,65 (s, 3H: CH3); 1,98 et 2,51 (2 mts, 1H chacun: CH2 en 6); 2,15 (s, 3H: CH3); 2,54 et 2, 72 (2 dd, respectivement J = 16 et 9 Hz et J = 16 et 3 Hz, 1H chacun: CH2 en 14); 2,93 (s, 1H: OH en 4); 3,03 (d, J = 5 Hz, 1H: H en 3); 3,51 (s, 3H: OCH3); 4,16 (mt, 1H: H en 7); 4,17 (AB, J = 18 Hz, 2H: OCOCH2O); 4,37 (d, J = 5 Hz, 1H: H en 2); 4,54 (AB, J = 9Hz, 2H: CH2 en 20);4,76 (d large, J = 10 Hz, 1H: Hen 5); 4,81 (dd, J = 9
et 3 Hz, 1H: Hen 13); 6,51 (s, 1H: Hen 10).
Le carbonyldioxy-1p,2a dihydroxy-4a,101 bistriéthylsilyloxy-7p,13a époxy-
51,20 oxo-9 taxène-1l1 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 0,400 g de bistriéthylsilyloxy-73,13a époxy-53,20 oxo-9 tétrahydroxy-1p,2a,4a,103 taxène-ll dans 10 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, sous agitation et à une température voisine de -78 C, 1 cm3 de pyridine et 0,560 g de triphosgène. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de -78 C puis on laisse remonter doucement le milieu réactionnel à une température voisine de 20 C. On ajoute 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C. On obtient 0,400 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie sur 25 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cmn de diamètre (éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane: 20/80 en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C. On obtient 0,330 g de carbonyldioxy-l1,2a dihydroxy-4a,103 bistriéthylsilyloxy-713,13a époxy-513,20 oxo-9 taxène-ll sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. t H (400 MHz, CDCI3, 6 en ppm): 0,54 (mt, 6H: CH2 éthyl) 0,63 (mt, 6H: CH2 éthyl); 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,11 (s, 3H: CH3); 1,19 (s, 3H: CH3); 1,72 (s, 3H: CH3); 1,98 et 2,46 (2 mts, 1H chacun: CH2 en 6); 2,06 (s, 3H: CH3); 2,55 et 2,66 (2 dd, respectivement J = 16 et 9 Hz etJ = 16 et 3 Hz, 1H chacun: CH2 en 14); 3,00 (s, 1H: OH en 4); 3,13 (d, J = 5 Hz, 1H: H en 3); 4,06 (dd, J = 11 et 7 Hz, 1H: H en 7); 4,20 (d,J = 2, 5 Hz, 1H: OH en 10);4,33 (d, J = 5 Hz, 1H: Hen 2); 4,55 (AB, J = 9 Hz, 2H: CH2 en 20); 4,76 (d large, J = 10Hz, 1H: Hen 5); 4,82 (dd, J = 9 et 3 Hz,
1H: Hen 13); 5,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H: Hen 10).
Le bistriéthylsilyloxy-7p,13a époxy-53,20 oxo-9 tétrahydroxy-1l,2a,4a, 101 taxène-1l1 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 3,80 g de époxy-53,20 oxo-9 pentahydroxy-l[3,2a,4a, [,13a triéthylsilyloxy-7[ taxène-1ll dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute, sous agitation et à une température voisine de 0 C, 1,20 cm3 de pyridine et 2,48 cm3 de chlorotriéthylsilane. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 0 C. On ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C. On obtient 5,34 g d'une huile orangée que l'on purifie par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2
mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre (éluant: acétate d'éthyle-
cyclohexane: 25/75 en volumes) en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies etconcentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C. On obtient 4,18 g de bistriéthylsilyloxy-71,13a époxy-513,20 oxo-9 tétrahydroxy-1[3,2a, 4a,10f3 taxène-ll sous forme d'une meringue blanche et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N. ' H (400 MHz, CDCl3, 6 en ppm): 0,53 (mt, 6H: CH2 éthyl); 0,75 (mt, 6H: CH2 éthyl); 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,01 (s, 3H: CH3); 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 9H: CH3 éthyl); 1,09 (s, 3H: CH3); 1,63 (s, 3H: CH); 1,97 (s, 3H: CH3); de 1,95 à 2,10 et 2,40 (2 mts, 2H chacun: CH2 en 14 et CH2 en 6); 3,17 (s, 1H:OH); 3,18(d, J = 5,5Hz, 1H:Hen3); 3,43 (d, J = 10 OHz, 1H:OHen2); 3,76 (dd, J = lOet 5,5 Hz, 1H: Hen2); 3,96 (dd, J = 11 et6Hz, 1H: Hen7); 4,10 (s, 1H: OH); 4,18 (d, J = 3 Hz, 1H: OH en 10); 4,44 et 4,73 (2d, J = 9 Hz, 1H chacun: CH2 en 20); 4,64 (d large, J = 10Hz, 1H: H en 5); 4,74 (mt, 1H: H en 13) ,14 (d, J = 3 Hz, 1H: Hen 10). Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical de formule générale (II) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est
la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administra-
tions intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particu-
lièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu-
tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en une quantité
suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compo-
sitions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir
des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les
bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen-
sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure o le pH est convenablement ajusté et o l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas
la composition.
I1 est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon
l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti-
quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ
de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres
traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anti-
corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, f ou 6) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroides comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les
androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse
thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu-
lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être
administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. I1 est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de
n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises
entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifi-
quement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité
du traitement.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduc-
tion dans du soluté physiologique.

Claims (8)

REVENDICATIONS
1 - Nouveaux taxoides de formule générale: R_ Ra O z-o.... (I)
HOCOR5
dans laquelle: - Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, acvloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et Rb reprsente un atome d'hydrogène ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, - Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale:
RINH O
_ I!
R i -(II) OH dans laquelle: R1 représente un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcovles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thénoyle ou furoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente: - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcvnvle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à I 0 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle ou a- ou f3- naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chainons choisi de préférence parmi les radicaux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclyle saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou a- ou f3naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy,
hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-
amino, amino, alcoylamrnino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocyle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou [-naphtyle et hétérocyclycles aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou 3- naphtyles, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl-amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro, azido, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle, - ou un radical hétérocyclyle saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chainons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R4 représente un radical phényle non substitué, R5 ne peut pas représenter un radical méthyle, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles
contenant 1 à 4 atomes de carbone.
2- Nouveaux taxoïides selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente atome d'hydrogène ou un radical alcoxv contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxyacétoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, Rb représente un atome d'hydrogène et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un
radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-
butyle et R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 6 atomes de carb1ne, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical furyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou thiazolyle-2, -4 ou -5 et R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino, azido, trifluorométhyle et trifluorométhoxy, ou un radical thiényle-2 ou -3, furyle-2 ou 3 et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement
substitué, étant entendu que R5 ne peut pas représenter un radical méthyle.
3 - Nouveaux taxoïdes selon la revendication 1 pour lesquels Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical acétoxy, ou un radical méthoxyacétoxy, Rb représente un atome d'hydrogène, Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente un radical tert-butyle et R3 représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle- 3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle-4 ou thiazolyle-5 et R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène et R5 représente un radical
alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone.
4 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3
caractérisé en ce que l'on traite en milieu basique un produit de formule générale: Rb
H 0-SOC F
Z-O...0
HOCOR OCOR,
dans laquelle Z, R4 et R5 sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3, Ra
représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy ou alcoxyacétoxy ou un radicale hydroxy protégé et Rb représente un atome d'hydrogène, puis remplace
éventuellement le groupement protecteur porté par Ra par un atome d'hydrogène.
- Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique basique seul ou en mélange à une température comprise entre 30 et C. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant organique basique est choisi parmi la pyridine, les pyridines substituées par un ou
plusieurs radicaux alcoyles et la quinoléine.
7 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3
pour lequel Ra et Rb représentent chacun un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on réduit par voie électrolytique un produit selon la revendication 1 pour lequel Ra
représente un radical hydroxy ou un radical acyloxy ou alcoxyacétoxy.
8 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3
pour lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une
fonction cétone caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon la revendications 1
pour lequel Ra représente un radical hvdroxv et Rb représente un atome d'hydrogène.
9 - Nouveaux taxoïdes de formule générale: _Rb
RO OR -SO,-CF3
HOD H o
HO OCOR5
OCOR4
dans laquelle R4 et R5 sont définis come dans l'une des revendications 1 à 3, Ra
représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou
alcoxyacétoxy et Rb représente un atome d'hydrogène.
10 - Procédé de préparation d'un nouveau taxoide selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide trifluuorométhanesulfonique sur un taxoide de formule générale: Rb RE
HO 'OCOR
OH HO OCOR4 dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy, acyloxy, alcoxyacétoxy ou hydroxy protégé, Rb représente un atome d'hydrogène, puis remplace éventuellement Ra, lorsqu'il représente un radical hydroxy protégé, par un radical hydroxy. 11 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins
un produit selon l'une des revendications 1 à 3 pour lequel Z représente un radical de
formule générale (II) en association avec un ou plusieurs produits
pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou pharmacologiquement actifs.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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