FR2707980A1 - Nouveaux cyclohept[b]indoles et cyclooct[b]indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents
Nouveaux cyclohept[b]indoles et cyclooct[b]indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Download PDFInfo
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Abstract
Composés de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R3 et n sont tels que définis dans la description. Médicaments.
Description
l La présente invention concerne de nouveaux cyclohept[b]indoles et
cyclooct[b]indoles, leur procédé de préparation et lès compositions
pharmaceutiques qui les contiennent.
Certains cyclohept[b]indol-6-ones sont décrits dans le brevet US 3, 824,234 comme antifongiques et analgésiques. Il est désormais établi que la peroxydation lipidique est un facteur pathologique majeur. Notamment, il est clair que le processus de peroxydation lipidique et les produits qu'il génère peut être néfaste à la
viabilité cellulaire.
Les effets de la peroxydation lipidique ont été impliqués dans de nombreuses conditions pathologiques telles que l'athérosclérose, les anémies hémolytiques et dommages dus à l'ischémie - reperfusion (oxidative Damage and Repair, Chemical, Biological and Medical Aspects. 1991 Pergamon Press, page XXi). La possibilité de disposer de molécules permettant de lutter contre ce phénomène de peroxydation lipidique s'avère donc d'une grande utilité pour le clinicien pour la prévention et le traitement des
pathologies impliquant un tel phénomène.
La demanderesse a découvert de nouveaux cyclohept[b]indoles et cyclooct[b]indoles possédant une action antioxydante puissante et permettant une protection des lipides, et notamment des LDL (Low Density
Lipoproteins) humaines, contre l'oxydation.
L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule R1 (I)) /--- (CH2)n () R2 R3 dans laquelle: - R1 représente un radical choisi parmi: hydroxy, -O-R4 avec R4 étant choisi parmi alkyie et acyle; et -S-R5 avec R5 étant choisi parmi hydrogène, alkyle, phényle et benzyle, - R2 représente un radical choisi parmi hydrogène, halogène, alkyle, alkoxy, et trifluorométhyle, - R3 représente un radical choisi parmi alkyle, carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, et benzènesulfonyle, - et n représente 1 ou 2, avec la réserve que si n représente 1, R2 représente un hydrogène et R1 représente un méthoxy, alors R3 ne peut pas représenter un méthyle, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, lorsque R1, R2, ou R3 possédent un centre chiral, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que les termes "alkyle", "alkoxy" et "acyle" représentent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés utilisés selon l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la diéthylamine,
l'éthanolamine, l'arginine, la lysine, et la diéthanolamine.
L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense, en présence de la base complexe NaNH2-t.BuONa le composé de formule (II): R4 o R2 Ci I
< (II)
N (CH2)n dans laquelle R2, R4 et n sont tels que définis dans la formule (I), pour obtenir: - soit un composé de formule (III) Rz (CH2)n (III)
R4-OQ9/__(H)
R2 dans laquelle R2, R4 et n sont tels que définis précédemment, - soit, après hydrolyse un composé de formule (IIIa) R4-0 I ( (CH2)n (IIIa)
R2 H
H dans laquelle R2, R4 et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) ou (IIIa) qui est substitué sur l'azote indolique par un radical de formule R3 afin d'obtenir un composé de formule (Ia): R4-O R2 I(CH2)n (Ia) R2 R3 dans laquelle R2, R3, R4 et n sont tels que définis précédemment, - composé de formule (Ia) qui est soumis, lorsque R4 représente un alkyle, à l'action d'un mélange de formule (IV): A1 X'3, Rs'SH (IV) dans laquelle X'3 représente un halogène et R5' représente un alkyle, un phényle ou un benzyle, pour obtenir, suivant les conditions d'utilisation du composé de formule (IV): * un composé de formule (Ib): HO I(CH2)n (Ib) R2 R3 dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, * ou un composé de formule (Ic): R5'-S Rs-C/ --- -(CH2)n (I)
R2 N
R3 dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis précédemment et R5' est tel que défini précédemment, composé de formule (Ic) qui peuvent être soumis à une hydrogénation, quand R'5 représente.un benzyle, pour obtenir le composé de formule (Id): HS / /--- (CH2)n (Id)
R2 I
R3 dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, étant entendu que les termes "alkyle", "alkoxy" et "acyle" représentent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, les composés de formule (Ia), (Ib), (Ic) et (Id) formant l'ensemble des composés de formule (I), les composés de formule (I) pouvant être, le cas échéant: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, la chromatographie en phase gazeuse, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques,
- et salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable.
La substitution du composé de formule (III) ou (IIIa), tel que défini précédemment, par un radical de formule -R3, prévue dans le procédé de synthèse précédent, est réalisable par réaction d'un composé de formule (III) ou (IIIa) avec un composé de formule R3-X", Cl-COO-R3, (R3-0)2S02 ou (R3-0-C0)20 dans lesquelles R3 est tel que défini dans la formule I et X" représente un halogène, réaction éventuellement suivie d'une étape
d'hydrolyse pour l'obtention de la fonction acide à partir de l'ester.
Les composés de formule (II) sont aisément accessibles à l'homme du métier par réaction d'une aniline de formule (IIa): R1 R2 X({IIa) NH2 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule {I), avec une cétone de formule (III): (CH2)n (III) 0J
dans laquelle n est tel que décrit dans la formule (I).
Les matières premières utilisées lors des procédés de préparation précédemment décrits sont soit commerciales, soit aisémment accessibles à
l'homme de l'art d'après la littérature.
Les composés de la présente invention possèdent des propriétés anti-
oxydantes très importantes. Les études pharmacologiques ont notamment montré que ces composés sont doués d'activités protectrices remarquables et spécifiques vis-à-vis des peroxydations lipidiques et notamment de
peroxydations des lipoprotéines de faible densité (LDL).
Les composés de l'invention présentent donc une action particulièrement nouvelle et bénéfique dans les affections o intervient un phénomène de peroxydation, notamment une peroxydation lipidique. Ces nouveaux composés peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention des affections dues ou reliées à de tels phénomènes de peroxydation et notamment les désordres ischémiques cérébraux, rénaux ou cardiaques, l'athérosclérose, les anémies hémolytiques, les dommages dus
au processus de reperfusion, et les syndromes inflammatoires.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de formule (I), ou un des ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec
un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent à l'administration orale, percutanée, cutanée, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les crèmes, pommades, gels dermiques, les pilules, les paquets, les sachets, les granulés et les suppositoires. La posologie varie selon l'âge, le poids et le sexe du patient, la voie d'administration, la nature et l'intensité de l'affection, et selon les éventuels traitements associés. Les doses s'échelonnent entre 0,5 mg à 2 g par jour, particulièrement entre 0,5 mg à 100 mg par jour, par
exemple entre 10 mg à 100 mg par jour.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention mais ne la limitent
en aucune façon.
Préparation 1: N-CYCLOHEPTYLIDENYL-3-CHLORO-4-METHOXYANILINE Le composé du titre est obtenu par distillation azéotropique à partir de la 3chloro-4-méthoxyaniline et de la cycloheptanone, en utilisant l'acide para toluène sulfonique comme catalyseur et le benzène
comme solvant.
La réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse. Après achèvement de la réaction, le milieu est ramené à température ambiante, traité par une solution saturée en NaHC03, extrait par de l'éther et
séché sur sulfate de magnésium. Les solvants sont éliminés sous vide.
L'imine est purifiée par distillation ou utilisée telle quelle.
Préparation 2: N-CYCLOOCTYLIDENYL-3-CHLORO-4-METHOXYANILINE En procédant comme dans la préparation 1 mais en utilsant la cyclooctanone à la place de la cycloheptanone, on obtient le composé du titre. EXEMPLE 1: 3HYDROXY-10-METHYL-5,6,7,8,9,10-HEXAHYDRO-CYCLOHEPT[b]
INDOLE
HO
HO; 62: EXEMPLE 1
N CH3 STADE A: 3-méthoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indole Préparation de la base complexe: A une suspension de 7 équivalents (ci-après abrégé en eq.) de NaNH2 dans du tétrahydrofurane (7 cm3 pour 70 mmoles de NaNH2), on ajoute goutte à goutte 2 eq. de 2-méthyl-propan- 2-ol à température ambiante. Après cet ajout, le mélange est chauffé à 45 C pendant 2 h. Condensation: On ajoute, à 0 C, 1 eq. de Ncycloheptylidènyl-3-chloro-4-méthoxyaniline à la base complexe préparée ci-dessus. Le mélange est agité à température ambiante jusqu'à achèvement de la réaction. La réaction est suivie par chromatographie gazeuse. Le 3-méthoxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept
[b]indole est séparé par chromatographie en phase liquide.
STADE B: 3-méthoxy-10-méthyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept [b]indole Après décantation, le liquide obtenu ci-dessus est transféré dans une solution de 3 eq. de sulfate de diméthyle, sous agitation, à 0 C. Le milieu réactionnel est ensuite mis sous agitation pendant 1 h à température ambiante. Le mélange est versé sur de la glace, extrait par de l'éther, et lavé avec une solution d'hydroxyde d'amonium à 32 %. Le
composé attendu est purifié par chromatographie en phase liquide.
Rendement: 53 % 2ème procédé: Le dérivé indolique obtenu au stade précédent, en solution dans le diméthylformamide (DMF) est ajouté goutte à goutte, à 0 C, à une suspension de 2 eq. d'hydrure de sodium dans du DMF (10 cm3 de DMF pour
1 mmole de substrat indolique).
On laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante puis on
ajoute 3 eq. de sulfate de diméthyle.
Le milieu est ensuite traité de la même façon que dans le premier procédé ci-dessus. STADE C: 3-hydroxy-10-méthyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro- cyclohept [b]indole 1 eq. du composé obtenu au stade précédent dilué dans du chlorure de méthylène (5 cm3 pour 3 mmoles) est ajouté, goutte à goutte, à 0 C à un
mélange composé de 1,5 eq. de AlCl3 et 20 eq. de CH3CH2-SH.
Rendement: 60 - 91 % Point de fusion: 102 C Microanalyse: c % H % N % Caleulé 78.10 7.96 6.50 Trouvé 77.59 7. 85 6.52 Caractéristiques spectrales:
IR (cm-1): 3349 (OH); 2920-2845 (aliphatique).
H1RMN (CDC13) 6 ppm: 6.5-7.3 (m, 3H, Aromatique H); 5.2(s, 1H, OH échangé avec D20); 3.6 (s, 3H, NCH3); 2.5-3.0 (m, 4H, 2xCH2); 1.5-2.0
(m, 6H, 3xCH2).
EXEMPLE 2: 3-METHOXY-10-METHYL-5,6,7,8,9,10,11-HEPTAHYDRO-
CYCLOOCT[b]INDOLE CH3O 2- 12 o 6)EXEMPLE 2 N CH3 En procédant comme aux stades A et B de l'exemple 1, mais en remplaçant au stade A la N-cycloheptylidènyl-3-chloro-4-méthoxyaniline par la Ncyclooctylidènyl-3-chloro-4-méthoxyaniline, on obtient le composé du titre. Rendement: 60 % Point de fusion (éther de pétrole + éthanol): 54 C Microanalyse:
C % H % N %
Caleulé 78.96 8.69 5.75 Trouvé 78.90 8.52 5.82 Caractéristiques spectrales:
IR (cm-1): 2921-2848 (aliphatique).
H1 RMN(CDCl3) 8 ppm: 7.10-6.50 (m,3H,Aromatique H); 3.78 (s,3H,OCH3);
3.68 (s,3H,NCH3); 3.00-2.60(m,4H,2xCH2); 1.90-1.20 (m, 8H,4xCH2).
EXEMPLE 3: 3-ETHYLTHIO-10 -METHYL-5,6,7,8,9,10 -HEXAHYDROCYCLOHEPT[b J
INDOLE
A un mélange refroidi à 0 C de 380 mg (2,84 mmol) de chlorure d'aluminium et de 2,3 g (37,9 mmol) d'éthanethiol, sont ajoutés goutte à goutte 500 mg (1,9 mmol) du composé obtenu au stade B à l'exemple 1, préalablement dissous dans 5 cm3 de chlorure de méthylène distillé sur pentoxyde de phosphore. Après 1 h d'agitation à 0 C sont ajoutés à nouveau 1,5 éq. de chlorure d'aluminium et 20 éq. d'éthanethiol. Le mélange est agité encore 1 h à 0 C puis versé sur glace, traité par de l'acide chlorhydrique 1N, puis extrait au dichlorométhane. Après traitement de la phase organique et purification du produit brut par chromatographie sur
colonne de silice, le composé attendu est obtenu.
Rendement: 55 % Point de fusion: 44 C
C % H% N% S %
Calculé 74.07 8.16 5.39 12.36 Trouvé 74.04 8. 16 5.36 12.40 l0 IR (cm-1): 2921-2846(aliphatique) H1 NMR (CDC13) 8 ppm: 7.60 (s, 1H, Aromatique H); 7.25-7.10 (m, 2H, Aromatique H); 3.60 (s, 3H, NCH3); 2.90-2.70 (q+m, 6H, SCH2 + 2xCH2);
1.95-1.70 (m, 6H, 3xCH2); 1.30-1.15 (t, 3H, CH3).
C13 NMR (CDCl3) 8 ppm: 139.86 (C5); 135.17 (C1); 128.25 (C3); 125.16
(C4); 123.77 (C8); 122.37 (C6); 111.32 (C2); 109.10 (C7); 31.46-30.81
(C9); 29.55 (C16)-28.31-26.93-26.25-24.22 (C11,12,13,14,15); 14.80
(C10).
EXEMPLE 4: 2-[3-METHOXY-5,6,7,8,9,10-HEXAHYDRO-CYCLOHEPT[b]INDOL-10-
YL]ACETATE D'ETHYLE
En procédant comme dans l'exemple 1, aux stades A et B mais en utilisant, au stade B, le bromoacétate d'éthyle au lieu du sulfate de
diméthyle, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 5: ACIDE 2-[3-METHOXY-5,6,7,8,9,10-HEXAHYDRO-CYCLOHEPT
[b]INDOL-10-YL]ACETIQUE En réalisant l'hydrolyse de la fonction ester du composé obtenu à
l'exemple 4, on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 6: 10-METHYL3-PHENYLTHIO-5,6,7,8,9,10-HEXAHYDRO-CYCLOHEPT
[b]INDOLE En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade C l'éthanéthiol (CH3CH2SH) par le thiophénol (C6Hs-SH), on obtient le composé du titre.
EXEMPLES 7 A 19:
En procédant selon les méthodes décrites dans les exemples précédents et en utilisant les réactifs appropriés, on peut obtenir les composés des exemples exposés dans le tableau I suivant:
TABLEAU (I)
R2 I (CH2)n (I) N I R3 N Exemple R- R2 R3 n
7 -S-CH3 H -CH3 1
8 -0-CH3 H -CH2-CH3 1
9 -O-CH3 H -CH2-CH2-CH3 1
-0-CH3 H -CO-CH3 1
11 -0-CH3 H -(CH2)3-CH3 1
12 -O-CH3 -OCH3 -CH3 1
13 -OH H -CH2-CH3 1
14 -OH H -CH2-CH2-COO-CH2-CH3 1
-OH H -CH2-CH2-COOH 1
16 -OH H -CH3 2
17 -S-CH2-CH3 H -CH3 2
18 -0-CH3 H -CH2-CH2-COO-CH2-CH3 2
19 -O-CH3 H -CH2-CH2-COOH 2
-S-CH2-C6H5 H -CH3 1
21 -SH H -CH3 1
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A: ETUDE DU POUVOIR PROTECTEUR DE L'OXYDATION DES LDL
La capacité des composés de l'invention à diminuer les proportions de LDL oxydées a été mesurée de la façon suivante: on réalise une incubation de 24 h regroupant des LDL (Low Density Lipoproteins) natives, un système
Cu2+ générateur de radicaux libres et les composés à tester.
Les résultats sont obtenus après analyse du milieu par une technique chromatographique haute performance: la FPLC (Fast Protein Liquid Chromatography). Le pouvoir protecteur du composé testé est déterminé après comparaison du chromatogramme obtenu avec celui du témoin positif de référence: le probucol. Il apparaît clairement que les composés de l'invention ont un pouvoir protecteur très important. A titre de comparaison, pour une concentration de 10-5 M, le niveau de protection obtenu pour les composés de l'invention dépasse celui du probucol. C'est le cas notamment du composé de l'exemple 1 qui permet une très forte protection vis-à-vis d'un système oxydant des LDL {75 % de forme non
oxydée à 10-7 M).
EXEMPLE B: ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIPEROXYDANTE
L'action des composés utilisés selon l'invention, susceptibles de piéger les radicaux *OH, a été étudiée d'une part, sur la peroxydation spontanée des lipides et d'autres part, sur la peroxydation induite par le système Fe2+ - ascorbate (10 pM - 250 pM), et ce, sur des homogénats de cervaux de rats. a) Etude de la peroxydation lipidique spontanée Lors de la mesure de la péroxydation lipidique spontanée, les homogénats de cerveau de rats sont placés en présence ou en absence des composés à tester durant 60 min à 37QC. La réaction est arrêtée à 0 C et le dosage du malondialdéhyde est effectué à l'aide d'acide thiobarbiturique. La peroxydation lipidique est déterminée par les substances réagissant avec
l'acide thiobarbiturique exprimées en nanomoles de malondialdéhyde.
Il est apparu que les composés de formule (I) utilisés selon l'invention possèdent une activité antiperoxydante particulièrement intense puisqu'ils possèdent une activité antiperoxydante nettement plus importante que le probucol et la vitamine E, qui est l'antioxydant naturel de l'organisme humain. A 10-5 M, le composé de l'exemple 1 permet une inhibition de la
peroxydation de 100 %.
b) Etude de la peroxydation lipidique induite Lors de la mesure de la peroxydation lipidique induite, la méthodologie est identique à celle précédemment décrite à l'exception de l'addiiton à l'homogénat du système inducteur de radicuax: Fe2+ - ascorbate. Les substances de référence sont le probucol et la vitamine E. Les concentrations des composés testés inhibant de 50 % (ICO50) la peroxydation
du substrat sont calculées.
Par exemple, le composé de l'exemple 1 présente une IC50 inférieure à 10-7 M.
EXEMPLE C ET D
Les composés de l'invention sont également testés sur 2 tests permettant
de déceler une activité antioxydante.
EXEMPLE C: INHIBITION DE LA FORMATION DES DIENES CONJUGUES
1 cm3 d'émulsion d'acide linoléique est mis à incuber 30 min à 37 en présence d'une solution de FeSO4 (concentration finale 4 pmol/l) avec et
sans le composé à tester (volume final 1,55 cm3).
Les diènes sont extraits par 8 cm3 de mélange chloroforme/méthanol (2/1).
Après centrifugation, 2 cm3 de la phase organique sousjascente sont
prélevés et agités 10 min avec une solution aqueuse à pH 2.
Après centrifugation, 0,250 cm3 de la phase organique sont prélevés et
évaporés sous azote.
2 cm3 d'hexane sont alors ajoutés et la densité optique (DO) est mesurée
à 233 nm.
Chaque dosage est réalisé en triple exemplaire. 4 à 5 h sont nécessaires pour réaliser une manipulation comprenant 6 déterminations (Blanc et
référence Fe compris).
Le pourcentage d'inhibition de la formation de diènes conjugués est calculé par comparaison au 100 % de diènes formés avec le témoin Fe2+. Les composés de l'invention s'avèrent être très efficaces dans l'inhibition de la formation des diènes, ce que confirme leur caractère antioxydant. Par exemple, le composés de l'exemple 1, à la concentration de 10-5 M,
inhibe la formation de diènes de 92 %.
EXEMPLE D: PROTECTION DES HEMATIES CONTRE L'HEMOLYSE INDUITE PAR
L' AAPH
Après centrifugation d'un prélèvement de sang humain, les hématies sont lavées trois fois avec du NaCl à 9 %o et 0,250 cm3 de culot sont mis en
suspension dans 50 cm3 de NaCl à 9 %o.
mM d'AAPH sous un volume de 0,750 cm3 sont mis en contact avec 1 cm3 de suspension d'hématies et 10-5 M du produit à tester sous un volume de 0, 200 cm3. Un témoin sans AAPH est réalisé simultanément pour chaque produit testé, ainsi qu'un témoin hématies et un témoin AAPH sans produit
à tester.
Après 30 min d'incubation sous agitation au bain-marie à 37 C, la suspension d'hématies est centrifuée 10 min à + 4 C (3 000 tours/min) et la densité optique à 403 nm du surnageant est mesurée par rapport au
témoin sans AAPH.
Le pourcentage d'inhibition de l'hémolyse est calculé par comparaison au
% d'hémolyse obtenu avec le témoin AAPH.
Les composés de l'invention protègent de façon très significative les
hématies de l'hémolyse.
Par exemple à 10-5 M, le composé de l'exemple 1 inhibe l'hémolyse de 74 %.
EXEMPLE E: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg.
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 50 mg.
3-hydroxy- O1-méthyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[b]indole. . . 50 g Amidonde blé. . ........................ 15 g Amidon de maïs.......
................ 15 g Lactose............................ 65 g Stéarate de magnésium..................... 2g Silice.............................. 1 g Hydroxypropylcellulose. .....................DTD: 2 g..DTD:
Claims (10)
1. Composés de formule (I): R1 Rz N / ---- (CH2)n R2 { R3 dans laquelle: R1 représente un radical choisi parmi: hydroxy, -O- R4 avec R4 étant choisi parmi alkyle et acyle; et -S-R5 avec R5 étant choisi parmi hydrogène, alkyle, phényle et benzyle, - R2 représente un radical choisi parmi hydrogène, halogène, alkyle, alkoxy, et trifluorométhyle, - R3 représente un radical choisi parmi alkyle, carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, et benzènesulfonyle, - et n représente 1 ou 2, avec la réserve que si n représente 1, R2 représente un hydrogène et R1 représente un méthoxy, alors R3 ne peut pas représenter un méthyle, leurs isomères optiques, sous forme pure ou sous forme de mélange, lorsque R1, R2, ou R3 possèdent un centre chiral, et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que les termes "alkyle", "alkoxy'" et "acyle" représentent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone.
2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels n est égal à 1, leurs isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange,
et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés selon la revendication 1 dans lesquels n est égal à 1 et R1 représente un hydroxy, leurs isomères optiques sous forme pure ou sous forme de mélange,
et leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composé selon la revendication 1 qui est le 3-hydroxy-10-méthyl-
,6,7,8,9,10-hexahydro-cyclohept[blindole, et ses sels d'addition à une
base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composé selon la revendication 1 qui est le 3-méthoxy-10-méthyl-
5,6,7,8,9,10,11-heptahydro-cyclooct[b]indole.
6. Composé selon la revendication i qui est le 3-éthylthio-10-méthyl-
,6,7,8,9,10-hexahydrocyclohept[b]indole.
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense, en présence de la base complexe NaNH2-t.BuONa le composé de formule (II): R4 o O N (CH2)n(I) ,(CH2)n dans laquelle R2, R4 et n sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir: - soit un composé de formule (III) R4-O 0} (CH2)n (III) R2 dans laquelle R2, R4 et n sont tels que définis précédemment, - soit, après hydrolyse un composé de formule (IIIa) R4-O dans laquelle R2, R4 et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (III) ou (IIIa) qui est substitué sur l'azote indolique iO par un radical de formule R3 afin d'obtenir un composé de formule (Ia) R4-O /- - --(CH2)n (la)
R2 N
R3 dans laquelle R2, R3, R4 et n sont tels que définis précédemment, composé de formule (Ia) qui est soumis, lorsque R4 représente un alkyle, à l'action d'un mélange de formule (IV): Al X'3, R5'SH (IV) dans laquelle X'3 représente un halogène et R5' représente un alkyle, un phényle ou un benzyle, pour obtenir, suivant les conditions d'utilisation du composé de formule (IV): * un composé de formule (Ib): HO Ho /---(CH2)n (Ib)
R2 [
R3 dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, * ou un composé de formule (Ic): R5' -s Rs'-S / ---(CH2)n R3 dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis précédemment et R5' est tel que défini précédemment, composé de formule (Ic) qui peuvent être soumis à une hydrogénation, quand R'5 représente un benzyle, pour obtenir le composé de formule (Id): HS \ / -(CH2)n (Id) R2 R3 dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, étant entendu que les termes "alkyle", "alkoxy" et "acyle" représentent des groupements linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 6 atomes de carbone, les composés de formule (Ia), (Ib), (Ic) et (Id) formant l'ensemble des composés de formule (I) selon la revendication 1, les composés'de formule (I) pouvant être, le cas échéant: - purifiés suivant une ou plusieurs méthodes choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, la chromatographie en phase gazeuse, l'extraction, la filtration, et le passage sur charbon ou résine, - séparés, sous forme pure ou sous forme de mélange, en leurs éventuels isomères optiques,
- et salifiés par une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Procédé de préparation selon la revendication 7 des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel la substitution du composé de formule (III) ou (IIIa), tel que définis dans la revendication 7, par un radical de formule -R3 tel que défini dans la revendication 1, est réalisée par réaction d'un composé de formule (III) ou (IIIa), avec un composé de formule R3-X", Cl-COO-R3, (R3-0)2S02 ou (R3-0-C0)20 dans lesquelles R3 est tel que défini dans la revendication 1 et X" représente un halogène, réaction éventuellement suivie d'une étape d'hydrolyse pour
l'obtention de la fonction acide à partir de l'ester.
9. Compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de formule (I), ou un des ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement
acceptables.
10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles dans le traitement des affections o intervient un phénomène de peroxydation, notamment une peroxydation lipidique, et dans le traitement ou la prévention des affections dues ou reliées à de tels phénomènes de peroxydation et notamment les désordres ischémiques cérébraux, rénaux ou cardiaques, l'athérosclérose, les anémies hémolytiques, les dommages dus
au processus de reperfusion, et les syndromes inflammatoires.
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Non-Patent Citations (1)
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| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 119, no. 23, 6 December 1993, Columbus, Ohio, US; abstract no. 249697j, S. MORI ET AL.: "Preparation of lignan analogs as hypolipidemic drugs." page 953; * |
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