FR2704858A1 - New diamides derived from carpaine, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents
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Abstract
Description
La Carpaïne (1), alcaloïde principal du Carica papaya (famille Caricaceae), est connue pour ses effets biologiques. Par exemple, une activité antiparasitaire a été décrite par J.Carpaine (1), the main alkaloid of Carica papaya (Caricaceae family), is known for its biological effects. For example, an antiparasitic activity has been described by J.
D. Phillipson et M.J.O' Neill [Acta Pharm. Nord. , 131(1989)], une activité cardiovasculaire par C.A. Hornick, L.I. Sanders et Y.C. Lin. [Res Commun. Chem. Pathol.D. Phillipson and M. O'Neill [Acta Pharm. North. , 131 (1989)], cardiovascular activity by C.A. Hornick, L.I. Sanders and Y.C. Linen. [Res Commun. Chem. Pathol.
Pharmacol., 22, 277 (1978)], une activité antimicrobienne par F.M. Hashem, M.Y.Pharmacol., 22, 277 (1978)], antimicrobial activity by F. M. Hashem, M.Y.
Haggag et A.M.S. Gabal [Egypt.J. Pharm. Sci. 21, 199 (1982), 22, 23 (1983)], et une activité cytotoxique a été démontrée in vitro par L. Oliveros-Belardo et al. (Asian J.Haggag and A.M.S. Gabal [Egypt.J. Pharm. Sci. 21, 199 (1982), 22, 23 (1983)], and cytotoxic activity has been demonstrated in vitro by L. Oliveros-Belardo et al. (Asian J.
Pharm., 2,26 (1972)].Pharm., 2.26 (1972)].
Les méthodes d'extraction de la Carpaïne à partir des feuilles de Carica papaya et d'autres plantes ont également été étudiées [Brevets US 3,248,300 (1964), US 3,274,072 (1964)].
The methods of extracting Carpaine from the leaves of Carica papaya and other plants have also been studied [US Patents 3,248,300 (1964), US 3,274,072 (1964)].
Carpaïne 1
Nous avons confirmé l'activité cytotoxique de la Carpaine sur une gamme de lignées celluIaires cancéreuses et nous avons trouvé, d'une manière inattendue, que la présence des fonctions basiques au sein de la molécule n'est pas indispensable, puisque certains diamides dérivés de la Carpaine sont également dotés d'une activité cytotoxique importante. Aussi, la présente invention a pour objet de nouveaux composés chimiques apparentés à la Carpaine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Carpaine 1
We have confirmed the cytotoxic activity of Carpaine on a range of cancerous cell lines and we have found, unexpectedly, that the presence of basic functions within the molecule is not essential, since some diamines derived from Carpaine also has significant cytotoxic activity. Also, the present invention relates to new chemical compounds related to Carpaine, their preparation and their application in therapy.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 2
dans laquelle
Ar représente un cycle phényle, naphtyle, furyle, thiényle, benzofuryle ou
benzothiényle; ces cycles pouvant être substitués ou non par un ou plusieurs
substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle linéaire ou
ramifié en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe nitro, un groupe cyano,
un groupe trifluorométhyle, ou un groupe trifluorométhoxy;
X représente
* soit une liaison directe;
* soit une chaine -(CH2)n-, où n peut prendre les valeurs de 1, 2, ou 3;
* soit une chaine -CH2-Y- où Y représente un atome d'oxygène ou un atome de
soufre.The compounds of the invention correspond to the general formula 2
in which
Ar represents a phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, benzofuryl or
benzothienyl; these cycles can be substituted or not by one or more
substituents chosen from a halogen atom, a linear alkyl group or
branched C1-C4, a C1-C4 alkoxy group, a nitro group, a cyano group,
a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group;
X represents
* a direct link;
* a chain - (CH2) n-, where n can take the values of 1, 2, or 3;
* a chain -CH2-Y- where Y represents an oxygen atom or an atom of
sulfur.
Les composés de formule générale 2 peuvent être préparés par réaction de la Carpaine l) avec un chlorure d'acide de formule générale 3, ou par réaction avec un anhydride d'acide de formule générale 4, ou encore par réaction avec un acide carboxylique de formule générale 5 en présence d'un agent de couplage , selon le schéma:
The compounds of general formula 2 can be prepared by reaction of Carpaine 1) with an acid chloride of general formula 3, or by reaction with an acid anhydride of general formula 4, or by reaction with a carboxylic acid of general formula 5 in the presence of a coupling agent, according to the scheme:
<tb> <SEP> 53C <SEP> o
<tb> <SEP> H3C
<tb> <SEP> HN <SEP> NH <SEP> Carpaïne <SEP> I
<tb> <SEP> t <SEP> 90 <SEP> CH3
<tb> <SEP> Ar-X-COCI <SEP> 3
<tb> <SEP> ou
<tb> <SEP> (Ar-X-CO)2O <SEP> 4
<tb> <SEP> ou
<tb> <SEP> Ar-X-COOF{ <SEP> 5
<tb> ci <SEP> H <SEP> ;
<tb> <SEP> ÉN <SEP> o <SEP> r
<tb> <SEP> 2
<tb> où Ar et X sont définis comme ci-dessus.<tb><SEP> 53C <SEP> o
<tb><SEP> H3C
<tb><SEP> HN <SE> NH <SEP> Carpaine <SEP> I
<tb><SEP> t <SEP> 90 <SEP> CH3
<tb><SEP> Ar-X-COCI <SEP> 3
<tb><SEP> or
<tb><SEP> (Ar-X-CO) 2O <SEP> 4
<tb><SEP> or
<tb><SEP> Ar-X-COOF {<SEP> 5
<tb> ci <SEP> H <SEP>;
<tb><SEP> EN <SEP> o <SEP> r
<tb><SEP> 2
<tb> where Ar and X are defined as above.
La réaction entre la carpaine (1) et un chlorure d'acide de formule générale 3, de préférence employé en excès, est effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, I'éther, ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, et à une température comprise entre 0 C et le reflux du solvant.The reaction between the carpaine (1) and an acid chloride of the general formula 3, preferably employed in excess, is carried out in an inert solvent such as dichloromethane, ether or tetrahydrofuran in the presence of a base such as a tertiary amine, and at a temperature between 0 C and the reflux of the solvent.
La réaction entre la carpaine (1) et un anhydride d'acide de formule générale 4 de préférence employé en excès, est effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, l'éther, ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20"C et le reflux du solvant. La réaction peut être accélerée par l'addition d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine (DMAP).The reaction between the carpaine (1) and an acid anhydride of general formula 4, preferably employed in excess, is carried out in an inert solvent such as dichloromethane, ether or tetrahydrofuran, at a temperature of The reaction can be accelerated by the addition of a catalyst such as dimethylaminopyridine (DMAP).
La réaction entre la carpaine (O et un acide carboxylique de formule générale 5, de préférence employé en excès, est effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 C et 40 C. La réaction est réalisée en présence d'un agent de couplage tel que la dicyclohexylcarbodiimide (DCC).The reaction between the carpaine (O) and a carboxylic acid of general formula 5, preferably employed in excess, is carried out in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran, at a temperature between 0 C and 40 C. The reaction is carried out in the presence of a coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.
Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention.The elemental analyzes and the IR and NMR spectra confirm the structure of the compounds obtained according to the invention.
Exemple 1:
N,N'-dibenzylcarpaïne (2a)
Dans un ballon de 25 mi surmonté d'un réfrigérant, on dissout 1 g (2 mmoles) de Carpaine O et 0,98 g (4,1 mmoles) d'anhydride benzoïque dans 5 ml de dichlorométhane. On y ajoute 0,05 g (0,4 mmoles) de diméthylaminopyridine, et on chauffe à reflux sous atmosphère d'azote. Après 12 heures environ, le brut réactionnel est versé dans 50 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10 %, puis on extrait par 25 ml de dichiorométhane. On sépare la phase organique, que l'on évapore et redissout dans 100 ml d'acétate d'éthyle.Après lavage par 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N puis 50 ml d'eau distillée, le solvant est séché sur MgSO4 et évaporé. La N,N' dibenzoylcarpaïne (2a), obtenue sous forme de poudre vitreuse (1,05 g; 77 %), est séchée sous 10-2 mm;Hg . Example 1
N, N'-dibenzylcarpaine (2a)
In a 25 ml flask surmounted by a condenser, 1 g (2 mmol) of Carpaine O and 0.98 g (4.1 mmol) of benzoic anhydride are dissolved in 5 ml of dichloromethane. 0.05 g (0.4 mmol) of dimethylaminopyridine is added thereto and the mixture is refluxed under a nitrogen atmosphere. After about 12 hours, the reaction crude is poured into 50 ml of a 10% sodium carbonate solution and then extracted with 25 ml of dichloromethane. The organic phase is separated, evaporated and redissolved in 100 ml of ethyl acetate. After washing with 50 ml of 1 N hydrochloric acid and then 50 ml of distilled water, the solvent is dried over MgSO 4 and evaporated. . N, N 'dibenzoylcarpain (2a), obtained as a glassy powder (1.05 g, 77%), is dried under 10-2 mm Hg.
C42 H58 N2 06 : 686,94
Pt de fusion : 69 - 76 C
IR (KBr) :1732 cm-1 (C=O lactone); 1633 cm-1 (C=O amide)
RMN 1H (CDCl3) 1,25 - 1,62 (massif, 38 H); 2,29 (massif, 4 H); 3,60 (m, 1 H); 4,10 (m, 1 H); 4,90 (massif, 4 H); 7,33 - 7,39 (m, 10H).C42 H58 N2 06: 686.94
Melting point: 69 - 76 C
IR (KBr): 1732 cm -1 (C = O lactone); 1633 cm-1 (C = O amide)
1H NMR (CDCl3) 1.25 - 1.62 (bulk, 38H); 2.29 (massive, 4H); 3.60 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 4.90 (massive, 4H); 7.33-7.39 (m, 10H).
RMN 13C (CDCl3): 14,45 15,63 20,46 24,73 26,70 27,98 29,31 34,19 34,98 46,66 47,84 51,63 53,57 70,95 126,01 126,32 128,29 128,65 129,32 129,92 137,05 172,17 172,62.13 C NMR (CDCl 3): 14.45 15.63 20.46 24.73 26.70 27.98 29.31 34.19 34.98 46.66 47.84 51.63 53.57 70.95 126, 01 126.32 128.29 129.62 129.32 129.92 137.05 172.17 172.62.
Analyse élémentaire:
%Calc. C 73,43 H8,51 N4,07
% Tr. C72,90 H 8,49 N 4,08
Exemple 2:
N,N' - bis(triméthoxy - 3,4,5 benzoyl)carpaïne (Z)
Dans un ballon de 100 ml, on introduit 5 g (10,4 mmoles) de Carpaine (1) dissous dans 40 ml de dichlorométhane. On y ajoute 3,0 ml (21,8 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte-à-goutte une solution de 5,04 g (21,8 mmoles) de chlorure d'acide triméthoxy- 3,4,5 benzoïque dans 15 ml de dichlorométhane.Elemental analysis:
% Calc. C 73.43 H8.51 N4.07
% Tr.C72.90 H 8.49 N 4.08
Example 2
N, N '- bis (trimethoxy - 3,4,5 benzoyl) carpaine (Z)
In a 100 ml flask, 5 g (10.4 mmol) of Carpaine (1) dissolved in 40 ml of dichloromethane are introduced. 3.0 ml (21.8 mmol) of triethylamine are added thereto, and then, under an inert atmosphere (nitrogen or argon), a solution of 5.04 g (21.8 mmol) of sodium chloride is added dropwise. trimethoxy-3,4,5 benzoic acid in 15 ml of dichloromethane.
Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on lave le milieu réactionnel par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3% dans l'eau. La phase organique est décantée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est alors trituré dans 10 ml d'éther isopropylique, filtré et séché sous vide. On récupère 6,5 g (72 %) de N,N' bis(triméthoxy - 3,4,5 benzoyl)carpaïne (2g) sous forme de poudre vitreuse. After stirring for 24 hours at room temperature, the reaction medium is washed twice with 25 ml of 3% tartaric acid in water. The organic phase is decanted, dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The solid obtained is then triturated in 10 ml of isopropyl ether, filtered and dried under vacuum. 6.5 g (72%) of N, N'-bis (3,4,5-trimethoxybenzoyl) carpaine (2 g) are recovered in the form of glassy powder.
C48 H70 N2 012 : 867,08
Pt de fusion : 83 - 87 C
IR (KBr) : 1734 cm- (C=O ester), 1631 cm-l (C=O amide).C48 H70 N2 O12: 867.08
Melting point: 83 - 87 C
IR (KBr): 1734 cm -1 (C = O ester), 1631 cm -1 (C = O amide).
RMN 1H (CDCl3) :1,32 - 1,62 (massif, 39 H); 2,31 (massif, 4 H); 3,65 (s, 18 H); 4,21 (m, 1 H); 4,69 (m, 1 H); 4,99 (massif, 3 H); 6,54 (s, 4 H).1H NMR (CDCl 3): 1.32-1.62 (bulk, 39H); 2.31 (solid, 4H); 3.65 (s, 18H); 4.21 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 4.99 (massive, 3H); 6.54 (s, 4H).
RMN 13C (CDC13) 14,26 15,94 20,46 24,68 26,16 26,90 27,98 29,27 34,24 34,60 35,22 35,33 46,73 48,27 51,55 53,66 56,24 60,94 70,76 .103,29 103,56 115,93 132,12 132,49 136,68 153,41 171,59 171,99 172,62.13C NMR (CDCl3) 14.26 15.94 20.46 24.68 26.16 26.90 27.98 29.27 34.24 34.60 35.22 35.33 46.73 48.27 51.55 53.66 56.24 60.94 70.76 .103.29 103.56 115.93 132.12 132.49 136.68 153.41 171.59 171.99 172.62.
Spectre de masse (Impact Electronique) : m/e = 866 ( M+), 795, 723, 671, 195
Analyse élémentaire:
%Calc. C 66,49 H 8,14 N 3,22
%Tr. C 66,33 H 8,20 N 3,14
Exemple 3:
N,N' - bis(méthoxy-7 benzo[b]furoyl-2)carpaïne (2r)
Dans un ballon de 50 ml placé dans un bain de glace, on mélange 1,60 g (8,34 mmoles) d'acide méthoxy-7 benzo[b]furannique-2 et 0,72 ml (8,34 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 5 ml de dichlorométhane. Sous une agitation efficace, on y verse ensuite goutte-à-goutte 3,4 ml (25,02 mmoles) de triéthylamine dilués dans 5 ml du même solvant. Après 30 mn, on ajoute une solution de 1,90 g (3,97 mmoles) de Carpaïne (1) dissous dans 15 ml de dichlorométhane, et on laisse agiter à température ambiante pendant 24 heures. Mass Spectrum (Electronic Impact): m / e = 866 (M +), 795, 723, 671, 195
Elemental analysis:
% Calc. C 66.49 H 8.14 N 3.22
% Tr. C 66.33 H 8.20 N 3.14
Example 3
N, N '- bis (7 - methoxybenzo [b] furoyl - 2) carpaine (2r)
In a 50 ml flask placed in an ice bath, 1.60 g (8.34 mmol) of 7-methoxybenzo [b] furan-2 and 0.72 ml (8.34 mmol) of oxalyl chloride in 5 ml of dichloromethane. Under efficient stirring, 3.4 ml (25.02 mmol) of triethylamine diluted in 5 ml of the same solvent are then added dropwise. After 30 minutes, a solution of 1.90 g (3.97 mmol) of Carpaine (1) dissolved in 15 ml of dichloromethane is added and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours.
Le milieu réactionnel est alors lavé par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3 % dans l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHCl3 : EtOH (95 : 5). The reaction medium is then washed with twice 25 ml of 3% tartaric acid in water. The organic phase is separated, dried over MgSO4, filtered and evaporated. The solid obtained is purified by chromatography on a silica column eluted with a CHCl 3: EtOH (95: 5) mixture.
On obtient ainsi 2,23 g (68 %) de N,N' - bis(méthoxy-7 benzol[b]furoyl-2) carpaïne(2r) sous forme de poudre blanche, partiellement hydratée
C48H62N2O10 . 1,5 H2O : 854,04
Pt de fusion : 75 - 82 C
IR (KBr) 1736 cm-l (C=O lactone), 1624 cm-l (C=O amide).2.23 g (68%) of N, N '- bis (7 - methoxybenzol [b] furoyl - 2) carpaine (2r) are thus obtained in the form of a white, partially hydrated powder.
C48H62N2O10. 1.5 H2O: 854.04
Melting point: 75 - 82 ° C
IR (KBr) 1736 cm -1 (C = O lactone), 1624 cm -1 (C = O amide).
RMN 1H (CDC13) 1,35 - 2,05 (massif, 40 H); 2,34 (massif, 4 H); 3,99 (s, 6 H); 4,32 - 5,11 (massif, 4 H); 6,88 (m, 2 H); 7,23 (m, 6 H).
1H NMR (CDCl3) 1.35 - 2.05 (solid, 40H); 2.34 (massive, 4H); 3.99 (s, 6H); 4.32 - 5.11 (massive, 4H); 6.88 (m, 2H); 7.23 (m, 6H).
RMN 13C (CDCl3) : 14,82 16,39 20,49 24,76 26,73 28,10 29,46 34,28 34,95 35,95 70,73 71.31 108,03 111,37 112,03 114,19 124,31 128,83 144,06 145,84 150,06 161,37 172,65.13C NMR (CDCl3): 14.82 16.39 20.49 24.76 26.73 28.10 29.46 34.28 34.95 35.95 70.73 71.31 108.03 111.37 112.03 114 , 19 124.31 128.83 144.06 145.84 150.06 161.37 172.65.
Analyse élémentaire:
%Calc. C 67,50 H 7,67 N3,28
% Tr. C 67,65 H7,26 N 3,28
Exemple 4:
N,N' - bis(furoyl - 2)carpaine (2p)
Dans un ballon de 50 ml, on introduit 1,9 g (3,9 mmoles) de Carpaïne (1) dissous dans 10 mi de dichlorométhane. On y ajoute 1,17 ml (8,2 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte-à-goutte une solution de 0,81 ml (8,2 mmoles) de chlorure de furoyle-2 dans 5 mi de dichlorométhane.Elemental analysis:
% Calc. C 67.50 H 7.67 N3.28
% Tr. C 67.65 H7.26 N 3.28
Example 4
N, N '- bis (furoyl - 2) carpaine (2p)
In a 50 ml flask, 1.9 g (3.9 mmol) of Carpaine (1) dissolved in 10 ml of dichloromethane are introduced. 1.17 ml (8.2 mmol) of triethylamine are added thereto, and then, under an inert atmosphere (nitrogen or argon), a solution of 0.81 ml (8.2 mmol) of furoyl chloride is added dropwise. -2 in 5 ml of dichloromethane.
Après 72 heures d'agitation à température ambiante, on lave le milieu réactionnel par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3% dans l'eau. La phase organique est décantée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est trituré dans 5 ml d'éther isopropylique, filtré et séché sous 10-2 mm Hg. On récupère ainsi 1,7 g (65 %) de
N,N' - bis(furoyl - 2)carpaïne (2p) sous forme de poudre blanche.After stirring for 72 hours at room temperature, the reaction medium is washed twice with 25 ml of 3% tartaric acid in water. The organic phase is decanted, dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The residue obtained is triturated in 5 ml of isopropyl ether, filtered and dried under 10-2 mm Hg. 1.7 g (65%) of
N, N '- bis (furoyl - 2) carpaine (2p) in the form of a white powder.
C38 H54 N2 8 : 666,84
Pt de fusion: 141 - 143 C
IR (KBr) :1736 cm-l (C=O lactone), 1620 cm-l (C=O amide).C38 H54 N2 8: 666.84
Melting point: 141 - 143 ° C
IR (KBr): 1736 cm -1 (C = O lactone), 1620 cm -1 (C = O amide).
RMN 1H (CDC13) 1,31 - 1,63 (massif, 38 H); 2,33 (m, 4 H); 4,90 (massif, 6 H); 6,46 (dd, 2 H); 6,97 (d, 2 H); 7,46 (s, 2 H). 1H NMR (CDCl3) 1.31-1.63 (bulk, 38H); 2.33 (m, 4H); 4.90 (massive, 6H); 6.46 (dd, 2H); 6.97 (d, 2H); 7.46 (s, 2H).
RMN 13C (CDCl) : 14,00 16,13 20,43 24,77 26,63 28,02 29,47 34,20 35,16 47,13 48,15 50,67 52,46 71,12 111,34 116,06 143,51 148,34 160,82 172,64.13 C NMR (CDCl): 14.00 16.13 20.43 24.77 26.63 28.02 29.47 34.20 35.16 47.13 48.15 50.67 52.46 71.12 111 34,116.06 143.51 148.34 160.82 172.64.
Analyse élémentaire
% Calc. C 68,44 H 8,16 N 4,20
% Tr. C 68,45 H 8,21 N 4,22
Exemple 5:
N,N' - bis(phénoxyacétyl)carpaïne (2v)
Dans un ballon de 50 mi, on introduit 1,9 g (3,9 mmoles) de Carpaine (1) dissous dans 10 ml de dichlorométhane. On y ajoute 1,17 ml (8,2 mmoles) de triéthylamine, puis sous atmosphère inerte (azote ou argon), on verse goutte-à-goutte une solution de 1,13 mi (8,2 mmoles) de chlorure d'acide phénoxyacétique dans 5 ml de dichlorométhane.Elemental analysis
% Calc. C 68.44 H 8.16 N 4.20
% Tr. C 68.45 H 8.21 N 4.22
Example 5
N, N '- bis (phenoxyacetyl) carpaine (2v)
In a 50 ml flask, 1.9 g (3.9 mmol) of Carpaine (1) dissolved in 10 ml of dichloromethane are introduced. 1.17 ml (8.2 mmol) of triethylamine are added thereto, and then under an inert atmosphere (nitrogen or argon) a solution of 1.13 ml (8.2 mmol) of sodium chloride is added dropwise. phenoxyacetic acid in 5 ml of dichloromethane.
Après 72 heures d'agitation à température ambiante, on lave le milieu réactionnel par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3% dans l'eau. La phase organique est décantée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est punfié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange hexane : AcOEt : MeOH (4 : 2: 1). On récupère 1,8 g (63 %) de N,N' - bis(phénoxyacétyl)carpaïne (2y) sous forme de poudre blanche. After stirring for 72 hours at room temperature, the reaction medium is washed twice with 25 ml of 3% tartaric acid in water. The organic phase is decanted, dried over MgSO 4, filtered and evaporated. The residue obtained is punfié by chromatography on a silica column eluted with hexane: AcOEt: MeOH (4: 2: 1). 1.8 g (63%) of N, N '- bis (phenoxyacetyl) carpaine (2y) are recovered in the form of a white powder.
C44H62N2O8 : 746,99
Pt de fusion : 144 - 146 C
IR (KBr) : 1731 crn-l (C=O lactone), 1651 cm-1 (C=O amide).C44H62N2O8: 746.99
Melting point: 144 - 146 ° C
IR (KBr): 1731 cm -1 (C = O lactone), 1651 cm -1 (C = O amide).
RMN 1H (CDCl3) 1,22 - 1,30 (massif, 22 H); 1,61 - 1,75 (massif, 16 H); 2,28 (m, 4
H); 3,92 (m, I H); 4,38 (m, 1 H); 4,65 - 5,00 (massif, 8 H); 6,94 (m, 6 H); 7,29 (m, 4
H).
1H NMR (CDCl3) 1.22-1.30 (bulk, 22H); 1.61 - 1.75 (massive, 16H); 2.28 (m, 4
H); 3.92 (m, 1H); 4.38 (m, 1H); 4.65 - 5.00 (massive, 8 H); 6.94 (m, 6H); 7.29 (m, 4
H).
RMN 13c (CDCî3): 14,61 15,76 20,26 24,71 26,49 26,82 27,07 27,86 28,00 29,37 29,48 34,17 34,67 35,35 46,28 47,76 49,86 51,73 68,07 70,39 71,30 71,41 114,61 114,69 121,64 129,67 158,03 167,81 167,96 172,54 172,67 172,74.NMR 13c (CDCl3): 14.61 15.76 20.26 24.71 26.49 26.82 27.07 27.86 28.00 29.37 29.48 34.17 34.67 35.35 46, 28 47.76 49.86 51.73 68.07 70.39 71.30 71.41 114.61 114.69 121.64 129.67 158.03 167.81 167.96 172.54 172.67 172 74.
Analyse élémentaire:
%Calc. C 70,75 H 8,37 N 3,75 % Tr. C70,27 H 8,39 H8,39 N3,76
Exemple 6: N, N1 - bis(thiophénoxyacétyl)carpaïne (2z)
Dans un ballon de 50 ml placé dans un bain de glace, on mélange 0,77 g (4,6 mmoles) d'acide thiophénoxyacétique et 1,00 g (2,1 mmoles) de Carpaine (1) dans 20 ml de dichlorométhane. On ajoute ensuite petit à petit 0,95 g (4,6 mmoles) de N,N'dicyclohexylcarbodiimide (DCC). On laisse agiter pendant 30 mn à froid, puis 6 heures à température ambiante.Elemental analysis:
% Calc. C 70.75 H 8.37 N 3.75% Tr C70.27 H 8.39 H8.39 N 3.76
Example 6 N, N1-bis (thiophenoxyacetyl) carpaine (2z)
In a 50 ml flask placed in an ice bath, 0.77 g (4.6 mmol) of thiophenoxyacetic acid and 1.00 g (2.1 mmol) of Carpaine (1) are mixed in 20 ml of dichloromethane. . 0.95 g (4.6 mmol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) is then slowly added. It is left to stir for 30 minutes in the cold and then for 6 hours at room temperature.
Le milieu réactionnel est alors filtré pour éliminer la dicyclohexylurée, puis lavé par 2 fois 25 ml d'acide tartrique à 3 % dans l'eau. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée par un mélange CHC13 : EtOH (98 : 2). On récupère ainsi 0,95 g (58 %) de N,N' - bis(thiophénoxyacétyl)carpaïne (2Z) sous forme huile vitreuse solvatée par de l'éthanol. The reaction medium is then filtered to remove the dicyclohexylurea and then washed with 2 times 25 ml of 3% tartaric acid in water. The organic phase is separated, dried over MgSO4, filtered and evaporated. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica eluted with a CHCl 3: EtOH (98: 2) mixture. 0.95 g (58%) of N, N '- bis (thiophenoxyacetyl) carpaine (2Z) are thus recovered in the form of a vitreous oil solvated with ethanol.
C44 H62 N2 6 S2, 2(C2H6O) : 871,24
Analyse élémentaire:
% Calc. C 66,17 H 8,56 N 3,21
% Tr. * C 66,23 H 8,46 N 3,26
Pt de fusion: (huilé)
IR (KBr) : 173Z cm-l (C=O lactone), 1639 cm-1 (C=O amide).C44 H62 N2 6 S2, 2 (C2H6O): 871.24
Elemental analysis:
% Calc. C 66.17 H 8.56 N 3.21
% Tr. * C 66.23 H 8.46 N 3.26
Melting point: (oiled)
IR (KBr): 173Z cm -1 (C = O lactone), 1639 cm -1 (C = O amide).
RMN 1H (CDC13) : 1,24 (t, J = 6,7 Hz, 6 H, EtOH); 1,12 - 1,74 (massif, 38 H); 2,30 (massif, 4 H); 3,71 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, EtOH); 3,80 (m, 5 H); 4,26 (m, 1 H); 4,60 - 4,95 (massif, 4 H); 7,28 (m, 6 H); 7,41 (m, 4H).1H NMR (CDCl3): 1.24 (t, J = 6.7 Hz, 6H, EtOH); 1.12 - 1.74 (massive, 38H); 2.30 (massive, 4H); 3.71 (q, J = 6.7 Hz, 4H, EtOH); 3.80 (m, 5H); 4.26 (m, 1H); 4.60 - 4.95 (massive, 4H); 7.28 (m, 6H); 7.41 (m, 4H).
RMN 13C (CDCl3): 14,51 15,88 18,49(EtOH) 20,06 24,73 26,13 26,61 26,91 28,01 29,34 29,52 34,22 34,68 35,31 37,68 38,10 46,26 47,93 50,60 52,72 58,33(EtOH) 70,52 71,25 127,01 127,26 I29,14 130,26 130,68 134,90 135,11 168,31 168,44 168,56 172,62 172,71 172,80. 13 C NMR (CDCl 3): 14.51 15.88 18.49 (EtOH) 20.06 24.73 26.13 26.61 26.91 28.01 29.34 29.52 34.22 34.68 35, 31 37.68 38.10 46.26 47.93 50.60 52.72 58.33 (EtOH) 70.52 71.25 127.01 127.26 I29.14 130.26 130.68 134.90 135 , 11,168.31 168.44 168.56 172.62 172.71 172.80.
Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.Table 1 below summarizes the main synthesized products that illustrate the invention without limiting its scope.
Tableau 1
Table 1
<tb> Produit <SEP> X <SEP> Ar <SEP> Point <SEP> Fusion
<tb> n0 <SEP> ( C) <SEP>
<tb> 2a <SEP> liaison <SEP> phényl <SEP> 69-76
<tb> 2b <SEP> liaison <SEP> méthyl-2 <SEP> phényl <SEP> 98-101
<tb> 2c <SEP> liaison <SEP> méthyl-4 <SEP> phényl <SEP> 117-120
<tb> 2d <SEP> liaison <SEP> méthoxy-4 <SEP> phényl <SEP> 146-148
<tb> 2e <SEP> liaison <SEP> diméthoxy-3,4 <SEP> phényl <SEP> 130-132
<tb> 2f <SEP> liaison <SEP> diméthoxy-3,5 <SEP> phényl <SEP> 150-153
<tb> 2g <SEP> liaison <SEP> triméthoxy-3,4,5 <SEP> phényl <SEP> 83-87
<tb> 2h <SEP> liaison <SEP> chloro-3 <SEP> phényl <SEP> 83-86
<tb> 2i <SEP> liaison <SEP> chloro-4 <SEP> phényl <SEP> 87-92
<tb> 2j <SEP> liaison <SEP> fluoro-4 <SEP> phényl <SEP> 88-94
<tb> 2k <SEP> liaison <SEP> nitro-4 <SEP> phényl <SEP> 106-113
<tb> 21 <SEP> liaison <SEP> trifluorométhyl-4 <SEP> phényl <SEP> 81-85
<tb> liaison <SEP> cyano-4 <SEP> phényl <SEP> 103-108
<tb> 2n <SEP> liaison <SEP> trifluorométhoxy-2 <SEP> phényl <SEP> 82-85
<tb> 2O <SEP> liaison <SEP> (naphtyl-2) <SEP> 106-110
<tb> 2p <SEP> liaison <SEP> (furanyl-2) <SEP> 141-I <SEP> 43 <SEP>
<tb> 2q <SEP> liaison <SEP> butyl-4 <SEP> phényl <SEP> 57-62
<tb> 2r <SEP> liaison <SEP> méthoxy-7 <SEP> benzo[b]fÙrannyl-2 <SEP> 75-82*
<tb> 2s <SEP> liaison <SEP> (chloro-5 <SEP> méthoxy4 <SEP> thiényl-2) <SEP> 85-90
<tb> 2t <SEP> liaison <SEP> (chloro-3 <SEP> benzotb] <SEP> thiényl-2) <SEP> 108-113
<tb> 2u <SEP> -CH2- <SEP> phényl <SEP> 99- <SEP> 103
<tb> 2v <SEP> -CH2- <SEP> (thiényl-2) <SEP> 42-50
<tb> 2w <SEP> -(CH2)2- <SEP> phényl <SEP> 89-92
<tb> 2x <SEP> -(CH2)3- <SEP> méthoxy-4 <SEP> phényl <SEP> (huile)
<tb> 2y <SEP> -CH2-O- <SEP> phényl <SEP> 144-146
<tb> 2z <SEP> -CH2-S- <SEP> phényl <SEP> (huile)
<tb>
* forme hydratée
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. Aussi, I'activité cytotoxique des produits a été évaluée utilisant le test MIT rr. Mosman, J. Immunol.<tb> Product <SEP> X <SEP> Ar <SEP> Point <SEP> Merge
<tb> n0 <SEP> (C) <SEP>
<tb> 2a <SEP> binding <SEP> phenyl <SEP> 69-76
<tb> 2b <SEP> binding <SEP> methyl-2 <SEP> phenyl <SEP> 98-101
<tb> 2c <SEP> linkage <SEP> methyl-4 <SEP> phenyl <SEP> 117-120
<tb> 2d <SEP> linkage <SEP> methoxy-4 <SEP> phenyl <SEP> 146-148
<tb> 2e <SEP> linkage <SEP> 3,4-dimethoxy <SEP> phenyl <SEP> 130-132
<tb> 2f <SEP> linkage <SEP> 3,5-dimethoxy <SEP> phenyl <SEP> 150-153
<tb> 2g <SEP> linkage <SEP> 3,4,5-trimethoxy <SEP> phenyl <SEP> 83-87
<tb> 2h <SEP> linkage <SEP> chloro-3 <SEP> phenyl <SEP> 83-86
<tb> 2i <SEP> linkage <SEP> chloro-4 <SEP> phenyl <SEP> 87-92
<tb> 2d <SEP> linkage <SEP> 4-fluoro <SEP> phenyl <SEP> 88-94
<tb> 2k <SEP> binding <SEP> nitro-4 <SEP> phenyl <SEP> 106-113
<tb> 21 <SEP> linkage <SEP> trifluoromethyl-4 <SEP> phenyl <SEP> 81-85
<tb> linkage <SEP> cyano-4 <SEP> phenyl <SEP> 103-108
<tb> 2n <SEP> linkage <SEP> trifluoromethoxy-2 <SEP> phenyl <SEP> 82-85
<tb> 20 <SEP> binding <SEP> (naphthyl-2) <SEP> 106-110
<tb> 2p <SEP> binding <SEP> (furanyl-2) <SEP> 141-I <SEP> 43 <SEP>
<tb> 2q <SEP> linkage <SEP> butyl-4 <SEP> phenyl <SEP> 57-62
<tb> 2r <SEP> linkage <SEP> methoxy-7 <SEP> benzo [b] fernanyl-2 <SEP> 75-82 *
<tb> 2s <SEP> linkage <SEP> (chloro-5 <SEP> methoxy4 <SEP> thienyl-2) <SEP> 85-90
<tb> 2t <SEP> linkage <SEP> (chloro-3 <SEP> benzotb] <SEP> thienyl-2) <SEP> 108-113
<tb> 2u <SEP> -CH2- <SEP> phenyl <SEP> 99- <SEP> 103
<tb> 2v <SEP> -CH2- <SEP> (thienyl-2) <SEP> 42-50
<tb> 2w <SEP> - (CH2) 2- <SEP> Phenyl <SEP> 89-92
<tb> 2x <SEP> - (CH2) 3- <SEP> methoxy-4 <SEP> phenyl <SEP> (oil)
<tb> 2y <SEP> -CH2-O- <SEP> Phenyl <SEP> 144-146
<tb> 2z <SEP> -CH2-S- <SEP> phenyl <SEP> (oil)
<Tb>
* hydrated form
The compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activity. Also, the cytotoxic activity of the products was evaluated using the MIT test rr. Mosman, J. Immunol.
Method, 65, 55 (1983)] sur différentes lignées cellulaires tumorales. Le test MTT est basé sur la capacité qu'ont les cellules vivantes de réduire, par I'action de leurs enzymes mitochondriales, un sel de tétrazolium jaune en un composé bleu violet, le formazan, mesurable par spectrophotométrie après dissolution dans le diméthylsulfoxide. La quantité de formazan formée (et par conséquent l'intensité de la coloration obtenue) est directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes présentes dans le milieu de culture au moment de l'essai.Les lignées utilisées, d'origine humaine, sont
commercialisées par l'American Type Cell Collection (ATCC), organisme de référence
pour la fourniture de souches standardisées.
Method, 65, 55 (1983)] on different tumor cell lines. The MTT assay is based on the ability of living cells to reduce, by the action of their mitochondrial enzymes, a yellow tetrazolium salt to a violet blue compound, formazan, measurable by spectrophotometry after dissolution in dimethylsulfoxide. The amount of formazan formed (and consequently the intensity of the coloration obtained) is directly proportional to the number of living cells present in the culture medium at the time of the test. The lines used, of human origin, are
marketed by the American Type Cell Collection (ATCC), a reference organism
for the supply of standardized strains.
<tb> Lignée <SEP> code <SEP> Origine
<tb> <SEP> ATCC
<tb> A549 <SEP> CCL185 <SEP> poumon
<tb> <SEP> J82 <SEP> HTB1 <SEP> vessie
<tb> <SEP> T24 <SEP> HTB4 <SEP> vesie
<tb> <SEP> MCF7 <SEP> HTB22 <SEP> sein
<tb> <SEP> T47D <SEP> HTB133 <SEP> sein
<tb> <tb> Line <SEP> code <SEP> Origin
<tb><SEP> ATCC
<tb> A549 <SEP> CCL185 <SEP> Lung
<tb><SEP> J82 <SEP> HTB1 <SEP> bladder
<tb><SEP> T24 <SEP> HTB4 <SEP> vestry
<tb><SEP> MCF7 <SEP> HTB22 <SEP> within
<tb><SEP> T47D <SEP> HTB133 <SEP> within
<Tb>
Le protocole expérimental utilisé est essentiellement celui décrit par C. Carmichael,
W.G. De Graff, A.F. Gazdor, D. Minna, et B. Mitchell [Cancer Res., 47, 936 (1987)].The experimental protocol used is essentially that described by C. Carmichael,
WG De Graff, AF Gazdor, Minna D, and Mitchell B. [Cancer Res., 47, 936 (1987)].
Les résultats sont exprimés sous forme d'un pourcentage d'inhibition de croissance par
rapport aux contrôles.The results are expressed as a percentage of growth inhibition by
compared to controls.
Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains dérivés de Itinvention. Table 2 gives, by way of example, the results obtained for certain derivatives of the invention.
Tableau 2
Table 2
<tb> Produit <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> (10-5 <SEP> molaire)
<tb> <SEP> A549 <SEP> J82 <SEP> MCF7 <SEP> T24 <SEP> T47D
<tb> 2b <SEP> 53 <SEP> 68 <SEP> 66 <SEP> 71 <SEP> 54
<tb> <SEP> 2c <SEP> 47 <SEP> 64 <SEP> 61 <SEP> 58 <SEP> 5
<tb> <SEP> 2e <SEP> 63 <SEP> 77 <SEP> 71 <SEP> 86 <SEP> 73
<tb> <SEP> 2f <SEP> 51 <SEP> 68 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> 49
<tb> <SEP> 2u <SEP> 26 <SEP> 42 <SEP> 50 <SEP> 41 <SEP> 48
<tb> <SEP> 2u <SEP> 39 <SEP> 23 <SEP> 59 <SEP> 43 <SEP> 19
<tb> <SEP> Carpaïne <SEP> 9 <SEP> 11 <SEP> 15 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> <SEP> Carpaïne <SEP> à
<tb> <SEP> 10-4 <SEP> molaire <SEP> 74 <SEP> 74 <SEP> 83 <SEP> 83 <SEP> 72
<tb>
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse.<tb> Product <SEP>% <SEP> Inhibition <SEP> (10-5 <SEP> Molar)
<tb><SEP> A549 <SEP> J82 <SEP> MCF7 <SEP> T24 <SEP> T47D
<tb> 2b <SEP> 53 <SEP> 68 <SEP> 66 <SEP> 71 <SEP> 54
<tb><SEP> 2c <SEP> 47 <SEP> 64 <SEP> 61 <SEP> 58 <SEP> 5
<tb><SEP> 2nd <SEP> 63 <SEP> 77 <SEP> 71 <SEP> 86 <SEP> 73
<tb><SEP> 2f <SEP> 51 <SEP> 68 <SEP> 75 <SEP> 75 <SEP> 49
<tb><SEP> 2u <SEP> 26 <SEP> 42 <SEP> 50 <SEP> 41 <SEP> 48
<tb><SEP> 2u <SEP> 39 <SEP> 23 <SEP> 59 <SEP> 43 <SEP> 19
<tb><SEP> Carpaine <SEP> 9 <SEP> 11 <SEP> 15 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb><SEP> Carpaine <SEP> to
<tb><SEP> 10-4 <SEP> molar <SEP> 74 <SEP> 74 <SEP> 83 <SEP> 83 <SEP> 72
<Tb>
Given their pharmacological properties, the compounds of the present invention can be used in human therapy in the treatment of cancer pathology.
Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, intraveineuse ou sous-cutanée. Pharmaceutical preparations containing these active ingredients can be formulated for oral, intravenous or subcutaneous administration.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9305284A FR2704858A1 (en) | 1993-05-04 | 1993-05-04 | New diamides derived from carpaine, their preparation and their application in therapeutics |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9305284A FR2704858A1 (en) | 1993-05-04 | 1993-05-04 | New diamides derived from carpaine, their preparation and their application in therapeutics |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2704858A1 true FR2704858A1 (en) | 1994-11-10 |
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ID=9446716
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR9305284A Pending FR2704858A1 (en) | 1993-05-04 | 1993-05-04 | New diamides derived from carpaine, their preparation and their application in therapeutics |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FR (1) | FR2704858A1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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- 1993-05-04 FR FR9305284A patent/FR2704858A1/en active Pending
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