FR2703355A1 - 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Abstract

Compounds corresponding to the general formula (I) in which X represents one or a number of atoms or groups chosen from the following: hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy, isopropyl or cyclopropyl, and Y represents one or two hydroxyl groups in the 2 and/or 5 positions. Application in therapeutics.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-amino pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to 2-amino pyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their therapeutic use.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)

dans laquelle
X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : hydrogène, fluor, chlore, méthoxy, isopropyle, cyclopropyle, et
Y représente un ou deux groupes hydroxy en position 2 et/ou 5.The compounds of the invention correspond to the general formula (I)

in which
X represents one or more atoms or groups chosen from the following: hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy, isopropyl, cyclopropyl, and
Y represents one or two hydroxy groups in position 2 and / or 5.

Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.They can be in the form of free bases or of addition salts with acids.

Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma ci-après.In accordance with the invention, the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the scheme below.

On fait réagir une phénylpipérazine de formule générale (II) (dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus) avec un réactif halogéné de formule générale (III) (dans laquelle
Z représente un atome d'halogène et, soit R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe protecteur de l'amine, par exemple un groupe triphénylméthyle, soit Rl et R2 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe phtalimido), comme décrit dans J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1968-1971, J. Med. Chem., (1989), 32(8), 1921-1926, et Chem.A phenylpiperazine of general formula (II) (in which X and Y are as defined above) is reacted with a halogenated reagent of general formula (III) (in which
Z represents a halogen atom and either R1 represents a hydrogen atom and R2 represents a protective group for the amine, for example a triphenylmethyl group, or Rl and R2 form, with the nitrogen atom which carries them , a phthalimido group), as described in J. Med. Chem. (1988), 31 (10), 1968-1971, J. Med. Chem., (1989), 32 (8), 1921-1926, and Chem.

Pharm. Bull., (1989), 37(1), 100-105. La réaction s'effectue dans un solvant aprotique, tel que le diméthylformamide, en présence d'une base, organique telle que la triéthylamine ou minérale telle que le carbonate de potassium, à une température de 40 à 800C.Pharm. Bull., (1989), 37 (1), 100-105. The reaction is carried out in an aprotic solvent, such as dimethylformamide, in the presence of an organic base such as triethylamine or inorganic such as potassium carbonate, at a temperature of 40 to 800C.

On obtient une pipérazine de formule générale (IV), dont on
Schéma

réalise ensuite la déprotection de l'alkylamine terminale dans le cas où R2 est un groupe triphénylméthyle on effectue un traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de 0 à 60"C ; dans le cas où Rl, R2 et l'atome d'azote forment un groupe phtalimido on effectue un traitement analogue à celui décrit dans la littérature citée ci-dessus, par exemple avec de 1'hydrazine.A piperazine of general formula (IV) is obtained, of which
Diagram

then performs the deprotection of the terminal alkylamine in the case where R2 is a triphenylmethyl group, treatment is carried out with gaseous hydrochloric acid in an aliphatic alcohol, for example methanol, at a temperature of 0 to 60 "C; in the If R1, R2 and the nitrogen atom form a phthalimido group, treatment similar to that described in the literature cited above is carried out, for example with hydrazine.

On obtient ainsi l'amine de formule générale (V) que l'on fait réagir avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI), dans un solvant aprotique, par exemple le diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 400C, pour former le dérivé de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide de formule générale (I).The amine of general formula (V) is thus obtained which is reacted with 2-chloropyrimidine-4-carboxamide of formula (VI), in an aprotic solvent, for example dimethylformamide, in the presence of a base, for example potassium carbonate, at a temperature of 20 to 400C, to form the 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivative of general formula (I).

Les composés de formule générale (II) peuvent être obtenus par réaction d'anilines convenablement substituées par X et Y avec la 2-chloro-N-(2-chloroéthyl)éthanamine, comme décrit dans J. Med. Chem., 10, 812-818 (1967) et dans les brevets
BE-844343 et GB-850663.The compounds of general formula (II) can be obtained by reacting anilines suitably substituted with X and Y with 2-chloro-N- (2-chloroethyl) ethanamine, as described in J. Med. Chem., 10, 812-818 (1967) and in patents
BE-844343 and GB-850663.

Le réactif halogéné de formule générale (III) est soit disponible dans le commerce quand Rl, R2 et l'atome d'azote forment un groupe phtalimido, soit, quand Rl représente l'hydrogène, il peut être préparé par réaction d'une 3-halogénopropanamine avec un chlorure de formule R2C1, par exemple le chlorure de triphénylméthyle, dans un solvant inerte halogéné tel que le dichlorométhane, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, à une température de 20 à 80"C. The halogenated reagent of general formula (III) is either commercially available when R1, R2 and the nitrogen atom form a phthalimido group, or, when R1 represents hydrogen, it can be prepared by reaction of a 3 -halopropanamine with a chloride of formula R2C1, for example triphenylmethyl chloride, in an inert halogenated solvent such as dichloromethane, in the presence of an organic base such as triethylamine, at a temperature of 20 to 80 "C.

Le 2-chloropyrimidine-4-carboxamide de formule (VI) peut être préparé à partir du 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile par traitement à l'acide chlorhydrique gazeux dans l'acide formique. Le 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile peut être préparé selon la méthode décrite dans J. Het. Chem. (1964), 1, 130133.The 2-chloropyrimidine-4-carboxamide of formula (VI) can be prepared from 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile by treatment with gaseous hydrochloric acid in formic acid. 2-chloropyrimidine-4-carbonitrile can be prepared according to the method described in J. Het. Chem. (1964), 1, 130133.

Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention.The following examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention.

Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus.Elementary microanalyses and IR and NMR spectra confirm the structures of the products obtained.

Exemple 1 2-[ [3-[4- (5-Chloro-2-hydroxyphényl) pipérazin-1-yl]propyl] ami. Example 1 2- [[3- [4- (5-Chloro-2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl] ami.

no]pyrimidine-4-carboxamide.no] pyrimidine-4-carboxamide.

1.1. Chlorhydrate de 4-chloro-2-(pipérazin-l-yl)phénol (1:1). 1.1. 4-chloro-2- (piperazin-1-yl) phenol hydrochloride (1: 1).

Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit 30 g (0,209 mole) de 2-amino-4-chlorophénol, 35,7 g (0,2 mole) de chlorhydrate de 2-chloro-N-(2-chloroéthyl)éthan amine, 130 ml de l-méthoxy-2-(2-méthoxyéthoxy)éthane, et on chauffe le mélange au reflux pendant lh30. 30 g (0.209 mole) of 2-amino-4-chlorophenol, 35.7 g (0.2 mole) are introduced into a 500 ml three-necked flask fitted with a mechanical stirrer, a thermometer and a condenser ) 2-chloro-N- (2-chloroethyl) ethanamine hydrochloride, 130 ml of l-methoxy-2- (2-methoxyethoxy) ethane, and the mixture is heated to reflux for 1 h 30 min.

On arrête le chauffage et on maintient l'agitation pendant lh. The heating is stopped and stirring is continued for 1 hour.

On ajoute 65 ml de 2-méthoxy-2-méthylpropane, on refroidit la suspension à 10 C, on sépare le précipité par filtration, on le lave avec 2 fois 25 ml d'un mélange 1/1 de 1-methoxy-2-(2- méthoxyéthoxy) éthane et de 2-méthoxy-2-méthylpropane, et on le sèche sous vide pendant 5h en présence de potasse.65 ml of 2-methoxy-2-methylpropane are added, the suspension is cooled to 10 ° C., the precipitate is separated by filtration, washed with twice 25 ml of a 1/1 mixture of 1-methoxy-2- (2-methoxyethoxy) ethane and 2-methoxy-2-methylpropane, and it is dried under vacuum for 5 hours in the presence of potassium hydroxide.

On obtient 30,4 g de produit brut qu'on dissout dans 250 ml de méthanol, on traite la solution pendant 15min avec du charbon actif, on sépare le charbon par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à environ 50 ml. On ajoute 250 ml d'acétate d'éthyle pour faire cristalliser le chlorhydrate, on laisse reposer la suspension au froid pendant lh, on sépare le chlorhydrate par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle froid, et on le sèche sous vide.30.4 g of crude product are obtained, which is dissolved in 250 ml of methanol, the solution is treated for 15 min with activated carbon, the carbon is filtered off and the filtrate is concentrated to approximately 50 ml. 250 ml of ethyl acetate are added to make the hydrochloride crystallize, the suspension is left to stand in the cold for 1 hour, the hydrochloride is separated by filtration, it is washed with cold ethyl acetate and it is dried under vacuum.

On obtient 20 g de composé.20 g of compound are obtained.

Point de fusion : 262-263"C. Melting point: 262-263 "C.

1.2. 4-Chloro-2-t4-t3-t(triphenylmethyl)amino]propyl]pipera- zin-l-yl]phénol. 1.2. 4-Chloro-2-t4-t3-t (triphenylmethyl) amino] propyl] piperazin-1-yl] phenol.

Dans un ballon tricol de 1 1 muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit une solution de 29,6 g (0,078 mole) de 3-bromo-N-(triphénylméthyl) propanamine dans 200 ml de N,N-diméthylformamide, puis, sous agitation, on ajoute 19 g (0,076 mole) de chlorhydrate de 4-chloro-2-(piperazin-1-yl)phenol et 27 g de carbonate de potassium, et on chauffe le mélange au bain d'huile à 900C pendant lh. A solution of 29.6 g (0.078 mole) of 3-bromo-N- (triphenylmethyl) propanamine in 200 is introduced into a 1 1 three-necked flask fitted with a mechanical stirrer, a thermometer and a condenser. ml of N, N-dimethylformamide, then, with stirring, 19 g (0.076 mol) of 4-chloro-2- (piperazin-1-yl) phenol hydrochloride and 27 g of potassium carbonate are added, and the mixture is heated mixture in an oil bath at 900C for 1 hour.

On arrête le chauffage et on maintient l'agitation pendant 2h.The heating is stopped and the stirring is continued for 2 hours.

On verse le mélange dans un mélange de 290 g de glace et 140 ml d'eau, et on l'extrait d'abord avec 300 ml de dichlorométhane puis avec 50 ml de dichlorométhane. On lave la phase organique 4 fois avec 100 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite.The mixture is poured into a mixture of 290 g of ice and 140 ml of water, and it is extracted first with 300 ml of dichloromethane then with 50 ml of dichloromethane. The organic phase is washed 4 times with 100 ml of water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.

On obtient 50,6 g d'huile noirâtre qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 7/3 de hexane/dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane pur. On obtient 28 g d'huile verdâtre qu'on dissout dans un mélange de 100 ml de dichlorométhane et 200 ml d'éthanol, et on concentre la solution sous pression réduite jusqu'à environ 200 ml. Le produit attendu cristallise, et on place la suspension au froid pendant une nuit.50.6 g of blackish oil are obtained, which is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 7/3 mixture of hexane / dichloromethane, then with pure dichloromethane. 28 g of greenish oil are obtained which are dissolved in a mixture of 100 ml of dichloromethane and 200 ml of ethanol, and the solution is concentrated under reduced pressure to approximately 200 ml. The expected product crystallizes, and the suspension is placed in the cold overnight.

On sépare le solide par filtration, on le lave 2 fois avec 40 ml d'éthanol glacé, et on le sèche sous vide à 40"C. The solid is separated by filtration, washed twice with 40 ml of ice-cold ethanol, and dried under vacuum at 40 ° C.

On obtient 16,1 g de solide blanc.16.1 g of white solid are obtained.

Point de fusion : 154-1550C. Melting point: 154-1550C.

1.3. Chlorhydrate de 2-[4- (3-aminopropyî)pipérazin-l-yl] -
4-chlorophénol (3:1).1.3. 2- [4- (3-aminopropyl) piperazin-1-yl] hydrochloride -
4-chlorophenol (3: 1).

Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'une agitation électromagnétique on introduit 15,9 g (0,031 mole) de 4-chloro-2-[4-[3-[(triphenylmethyl)amino]propyl]piperazin- l-yl]phénol, 160 ml d'méthanol et 18 ml d'éthanol chlorhydrique 7,8N, et on chauffe la suspension au reflux pendant 3h15.15.9 g (0.031 mole) of 4-chloro-2- [4- [3 - [(triphenylmethyl) amino] propyl] piperazin- are introduced into a 500 ml flask fitted with a condenser and an electromagnetic stirrer. 1-yl] phenol, 160 ml of methanol and 18 ml of 7.8N hydrochloric ethanol, and the suspension is heated to reflux for 3.15 hours.

On laisse refroidir le mélange et on le place au froid pendant une nuit.The mixture is allowed to cool and placed in the cold overnight.

On sépare le chlorhydrate par filtration, on le lave 2 fois avec 25 ml d'éthanol glacé, et on le sèche sous vide à 400C pendant 5h.The hydrochloride is separated by filtration, washed twice with 25 ml of ice-cold ethanol, and dried under vacuum at 400C for 5 h.

On obtient 12,5 g de composé.12.5 g of compound are obtained.

1.4. 2-[ [3-[4- (5-Chloro-2-hydroxyphényl) pipérazin-1-yl]pro pyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide. 1.4. 2- [[3- [4- (5-Chloro-2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] pro pyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide.

Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation électromagnétique on introduit 6 g (0,019 mole) de chlorhydrate de 2-[4- (3-aminopropyl) pipérazin-1-yl] -4-chlorophénol, 80 ml de N,N-diméthylformamide, 2,49 g (0,016 mole) de 2-chloropyrimi dine-4-carboxamide, 10,7 g de carbonate de potassium et 1,3 g d'iodure de potassium, et on agite la suspension à température ambiante pendant 20h.6 g (0.019 mole) of 2- [4- (3-aminopropyl) piperazin-1-yl] -4-chlorophenol hydrochloride, 80 ml of N, N are introduced into a 250 ml flask fitted with electromagnetic agitation. -dimethylformamide, 2.49 g (0.016 mole) of 2-chloropyrimi dine-4-carboxamide, 10.7 g of potassium carbonate and 1.3 g of potassium iodide, and the suspension is stirred at room temperature for 20 h .

On verse le mélange dans 150 ml d'eau glacée et on poursuit l'agitation pendant 2h.The mixture is poured into 150 ml of ice water and the stirring is continued for 2 hours.

On sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à disparition de chlorure et on le sèche sous vide.The solid is separated by filtration, washed with water until the chloride has disappeared and dried under vacuum.

On obtient 4,4 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol.4.4 g of crude product are obtained, which product is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 9/1 mixture of dichloromethane / methanol.

On obtient 4,1 g de produit qu'on dissout dans 200 ml de mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol, on traite la solution pendant 15mn avec 0,2 g de charbon actif, on sépare le charbon par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et on poursuit l'évaporation presque jusqu'à sec.4.1 g of product are obtained which is dissolved in 200 ml of a 9/1 mixture of dichloromethane / methanol, the solution is treated for 15 min with 0.2 g of activated carbon, the carbon is separated by filtration, the filtrate under reduced pressure, 100 ml of ethyl acetate are added and evaporation is continued almost until dry.

On reprend le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on le triture pour provoquer la cristallisation.The residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate and triturated to cause crystallization.

On sépare le solide par filtration, on le lave avec de l'acé- tate d'éthyle et on le sèche sous vide à 60"C. The solid is filtered off, washed with ethyl acetate and dried in vacuo at 60 ° C.

On obtient finalement 6,24 g de composé.6.24 g of compound are finally obtained.

Point de fusion : 172-174 C. Melting point: 172-174 C.

Exemple 2 2- [[3- [4- (5-Hydroxy-2-méthoxyphényl) pipérazin-1-yl] propyl] - amino] pyrimidine-4-carboxamide. Example 2 2- [[3- [4- (5-Hydroxy-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl] - amino] pyrimidine-4-carboxamide.

On opère de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, à partir de 3-amino-4-méthoxyphénol et de chlorhydrate de 2-chloro-N-(2-chloroéthyl)éthanamine.The procedure is analogous to that described in Example 1, starting from 3-amino-4-methoxyphenol and 2-chloro-N- (2-chloroethyl) ethanamine hydrochloride.

Point de fusion : 88-91"C. Melting point: 88-91 "C.

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études quant à leur activité antagoniste des récepteurs al-adrénergiques au niveau du bas appareil urinaire.The compounds of the invention have been the subject of studies as to their antagonistic activity of al-adrenergic receptors in the lower urinary tract.

Leur activité in vitro a été étudiée sur l'urètre isolé de lapin.Their in vitro activity was studied on the isolated rabbit urethra.

On prépare des anneaux d'urètre de lapin mâle adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier.Adult male rabbit urethra rings are prepared according to the method of Ueda et al., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, then, after sensitization to noradrenaline, the concentration-response curve to phenylephrine is determined, in the absence and in the presence of compound to be studied.

On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la concentration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence.The potency of the a1-adrenergic antagonism of each compound is evaluated by calculating pA2, an antilogarithm of the molar concentration of antagonist in the presence of which the concentration of agonist must be doubled to generate the same effect as in its absence.

Les pA2 des composés sont compris entre 6 et 8.The pA2 of the compounds are between 6 and 8.

L'activité in vivo des composés de l'invention a été étudiée quant à leur effet sur l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique chez le chat anesthésié.The in vivo activity of the compounds of the invention has been studied as to their effect on urethral hypertonia caused by stimulation of the sympathetic fibers of the hypogastric nerve in the anesthetized cat.

On anesthésie des chats mâles adultes au pentobarbital sodique, et on les prépare selon la méthode de Theobald, J.Adult male cats are anesthetized with sodium pentobarbital and prepared according to the method of Theobald, J.

Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, afin d'obtenir une hypertonie urétrale par stimulation des fibres sympathiques du nerf hypogastrique. On note les réponses contractiles de l'urètre à la stimulation électrique du nerf hypogastrique avant et après administration intraveineuse des composés à étudier, à doses cumulatives de 1 à 1000 ssg/kg. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, in order to obtain urethral hypertonia by stimulation of the sympathetic fibers of the hypogastric nerve. The contractile responses of the urethra to the electrical stimulation of the hypogastric nerve are noted before and after intravenous administration of the compounds to be studied, at cumulative doses of 1 to 1000 ssg / kg.

On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul de la Dol501 dose qui inhibe de 50% l'hypertonie urétrale.The potency of the α1-adrenergic antagonism of each compound is evaluated by calculating the Dol501 dose which inhibits urethral hypertonia by 50%.

Les DI50 des composés de l'invention sont comprises entre 50 et 500 pg/kg. The ID50 of the compounds of the invention are between 50 and 500 pg / kg.

Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention montrent, in vitro, une activité antagoniste des récepteurs a1-adrénergiques des muscles lisses du bas appareil urinaire (urètre) stimulés par un agoniste a1-adrénergique (phenylephrine). In vivo, ils inhibent l'hypertonie urétrale engendrée par la stimulation nerveuse sympathique.The results of the tests show that the compounds of the invention show, in vitro, an antagonist activity of the a1-adrenergic receptors of the smooth muscles of the lower urinary tract (urethra) stimulated by an a1-adrenergic agonist (phenylephrine). In vivo, they inhibit urethral hypertonia caused by sympathetic nerve stimulation.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement des troubles mictionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate, tels que la dysurie et la pollakiurie. The compounds of the invention can therefore be used for the symptomatic treatment of diseases and conditions involving hyperactivity of the a-adrenergic system in the lower urinary tract, and in particular for the treatment of voiding disorders of benign prostatic hypertrophy, such as dysuria and pollakiuria.

A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration entérale ou parentérale, associés à des excipients pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, étant dosés pour permettre une dose journalière de 0,1 à 500 mg de substance active. For this purpose they can be presented in all forms suitable for enteral or parenteral administration, associated with pharmaceutical excipients, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, solutions or suspensions, drinkable or injectable, suppositories, being dosed for allow a daily dose of 0.1 to 500 mg of active substance.

Claims (6)

RevendicationsClaims 1. Composé répondant à la formule générale (I)1. Compound corresponding to the general formula (I)

dans laquelle in which X représente un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi les suivants : hydrogène, fluor, chlore, méthoxy, isopropyle, cyclopropyle, etX represents one or more atoms or groups chosen from the following: hydrogen, fluorine, chlorine, methoxy, isopropyl, cyclopropyl, and Y représente un ou deux groupes hydroxy en position 2 et/ou 5, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.Y represents one or two hydroxy groups in position 2 and / or 5, in the form of the free base or of addition salt with an acid. 2. Le 2-t[3-t4-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]pro- pyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.2. 2-t [3-t4- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl] proppyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide, in the form of a free base or a salt of addition to an acid. 3. Le 2-tt3-t4-(5-hydroxy-2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]pro- pyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.3. 2-tt3-t4- (5-hydroxy-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] proppyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide, in the form of the free base or of addition salt with an acid. 4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une phénylpipérazine de formule générale (II)4. Method for preparing a compound according to claim 1, characterized in that a phenylpiperazine of general formula (II) is reacted

(dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1) avec un réactif halogéné de formule générale (III) (in which X and Y are as defined in claim 1) with a halogenated reagent of general formula (III)

(dans laquelle Z représente un atome d'halogène et, soit R représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe protecteur de l'amine, soit Rl et R2 forment ensemble un groupe protecteur tel que le groupe phtalimido), dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 40 à 800C, pour obtenir une pipérazine de formule générale (in which Z represents a halogen atom and either R represents a hydrogen atom and R2 represents a protective group for the amine, or Rl and R2 together form a protective group such as the phthalimido group), in a solvent aprotic, in the presence of a base, at a temperature of 40 to 800C, to obtain a piperazine of general formula

dont on déprotège ensuite l'alkylamine terminale pour obtenir l'amine de formule générale (V) from which the terminal alkylamine is then deprotected to obtain the amine of general formula (V)

que l'on fait réagir avec le 2-chloropyrimidine-4-carboxa mide, dans un solvant aprotique, en présence d'une base, à une température de 20 à 400C.  which is reacted with 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, in an aprotic solvent, in the presence of a base, at a temperature of 20 to 400C. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 à 3.5. Medicine characterized in that it consists of a compound according to one of claims 1 to 3. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 3, associé à un excipient. 6. Pharmaceutical composition, characterized in that it contains a compound according to one of claims 1 to 3, associated with an excipient.