FR2701706A1 - Procédé d'hydrolyse d'esters carboxyliques alpha-substitués alpha-chiraux. - Google Patents

Procédé d'hydrolyse d'esters carboxyliques alpha-substitués alpha-chiraux. Download PDF

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Angibaud Patrick
Chaumette Jean-Louis
Duhamel Lucette
Duhamel Pierre
Valnot Jean-Yves
Desmurs Jean-Roger
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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé d'hydrolyse d'esters carboxyliques alpha-substitués alpha-chiraux en vue de la préparation d'acides carboxyliques alpha-substitués alpha-chiraux. L'invention concerne en particulier l'hydrolyse des esters carboxyliques alpha-chiraux substitués en position alpha par un atome d'halogène et dérivés d'un furanose issu d'un sucre, afin d'obtenir des acides carboxyliques alpha-halogénés alpha-chiraux et plus préférentiellement, des acides 2-halogéno-propioniques optiquement actifs. La caractéristique du procédé de l'invention est d'effectuer l'hydrolyse d'un ester alpha-halogéné dérivé d'un furanose issu d'un sucre avec un acide minéral, en milieu hydro-organique.

Description

PROCEDE D'HYDROLYSE D'ESTERS CARBOXYLIQUES
a-SUBSTITUES a-CHIRAUX.
La présente invention a pour objet un procédé d'hydrolyse d'esters carboxyliques a-substitués a-chiraux en vue de la préparation d'acides carboxyliques a-substitués a-chiraux. L'invention concerne en particulier l'hydrolyse des esters carboxyliques a-chiraux substitués en position a par un atome d'halogène et dérivés d'un furanose issu d'un sucre, afin d'obtenir des acides carboxyliques a-halogénés a-chiraux et plus préférentiellement, des acides 2-halogéno-propion iques optiquem ent actifs.
Depuis une vingtaine d'années, on Cherche à contrôler la stéréochimie des réactions chimiques. L'obtention d'une molécule énantiomériquement pure est motivée par le fait que l'activité biologique d'un composé peut être intimement liée à sa pureté énantiomérique. Ainsi, I'acide 2-chloropropionique est un intermédiaire clé de la synthèse d'herbicides importants tels que les acides (R)-2aryloxypropioniques et leurs dérivés. L'intérêt de préparer sélectivement la forme
R réside dans le fait que ledit composé est actif à des doses moitié moindre que les composés racémiques correspondants. II en découle un intérêt majeur en ce qui concerne la sauvegarde de l'environnement.
L. Duhamel et al ont décrit dans Synlett, p.807, novembre 1991, la préparation d'acides 2-ch loroalcanoiques optiquement enrichis de configuration (S), selon un procédé qui consiste: - à chlorer à l'aide de N-chlorosuccinimide, un acétal de cétène silylé de formule:
Figure img00010001

dans laquelle R représente un radical méthyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle et R* représente le motif suivant:
Figure img00010002

- puis à saponifier le chloro-2 ester obtenu par l'hydroxyde de lithium, dans un mélange acétonitrile, ligroïne et eau en quantités volumiques égales.
L'acétal de cétène silylé est obtenu par réaction de:
Figure img00020001

avec le chlorure de triméthylsilyle, en présence de diisopropylamidure de lithium.
Ledit procédé permet d'obtenir un acide (S)-2-chloroalcanolque avec un rendement exprimé par rapport à l'ester représenté ci-dessus, de 65-72 % mais l'excès énantiomérique plafonne à 90 %.
II a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, une méthode d'hydrolyse plus rapide que la précédente, non racémisante, avec conservation de la configuration.
La présente invention a donc pour objet un procédé d'hydrolyse d'un ester a-halogéné dérivé d'un furanose issu d'un sucre caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrolyser ledit ester avec un acide minéral, en milieu hydroorganique.
Plus précisément, le procédé de l'invention consiste à faire réagir: - un ester halogéné a-chiral répondant à la formule suivante (I):
Figure img00020002

dans laquelle les différents symboles représentent:
- R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 40 atomes de carbone
qui peut être un radical aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié;
un radical cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou
polycyclique; un radical cycloaliphatique- ou arylaliphatique, saturé ou
insaturé, linéaire ou ramifié; un atome d'halogène, de préférence un atome
de fluor, de chlore ou de brome,
- R* représente un radical dérivé d'un motif tétrahydrofuranyle,
- X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou
de brome différent de R, - avec un acide minéral, en milieu hydro-organique.
Les esters a-halogénés a-chiraux intervenant plus particulièrement dans le procédé de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente un radical aliphatique ou un radical cycloaliphatique- ou arylaliphatique.
Plus précisément, R peut représenter un radical alkyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 24 atomes de carbone.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement:
- interrompue par l'un des groupes suivants:
Figure img00030001

dans ces formules R5 représente l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un radical méthyle ou éthyle,
- et/ou porteuse de l'un des substituants suivants:
Figure img00030002

dans ces formules, R5 ayant la signification donnée précédemment.
Le reste aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, par exemple un radical cyclohexyle, phényle ou naphtyle.
Le reste aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des groupes suivants:
Figure img00030003

dans ces formules R5 ayant la signification donnée précédemment.
Parmi les radicaux aliphatiques éventuellement substitués par un cycle, les radicaux préférés sont les suivants: - un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - un radical cycloalkylalkyle ayant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne alkyle, - un radical phénylalkyle ayant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne alkyle.
Les esters oc-halogénés cc-chiraux intervenant plus particulièrement dans le procédé de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente un radical cycloaliphatique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, de préférence, bicyclique.
Comme exemples plus spécifiques de radicaux R carbocycliques, on peut mentionner, entre autres: - un radical cycloalkyle éventuellement substitué ayant, de préférence, de 5 à 7 atomes de carbone, - un radical phényle éventuellement substitué, - un radical naphtyle éventuellement substitué.
La présente invention n'exclut pas la présence de substituants sur tout cycle intervenant dans le radical R, dans la mesure où ceux-ci n'interfèrent pas au niveau de la réaction d'hydrolyse. Comme exemples de substituants susceptibles d'être portés par le cycle, on peut mentionner, entre autres1 les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés, ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
Comme exemples de radicaux R préférés, on peut citer les radicaux suivants: - les radicaux méthyle, éthyle1 propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, - le radical cyclohexyle, - les radicaux phényle, tolyle, xylyle ou naphtyle éventuellement porteurs de radicaux alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou de radicaux alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - le radical benzyle, phényléthyle.
Parmi tous les radicaux R précités, I'invention s'applique tout particulièrement aux composés de formule (I) dans lesquels R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
En ce qui concerne le radical R* intervenant dans les composés ahalogénés a-chiraux il comprend le motif furanose dérivé d'un sucre. II représente plus particulièrement un radical répondant à la formule (II) suivante:
Figure img00040001

dans ladite formule (Il): - R1, R21 identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle ou un radical benzyle, - R3, R4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle ou un radical benzyle, - les radicaux R1 et R2 d'une part, R3 et R4 d'autre part, peuvent former ensemble un cycle à 5 chaînons (dioxolanne) ou à 6 chaînons (1,4-dioxanne).
Le motif furanose peut être dérivé du glucose mais également de nombreux autres sucres tels que l'allose, I'altrose, le mannose, le galactose, le talose, le gulose, I'idose, le ribose, l'arabinose, le xylose et le lyxose.
Le motif préféré choisi dans le procédé de l'invention est dérivé du glucose.
Le radical R* préféré est donc, le suivant:
Figure img00050001
Comme exemples d'esters a-halogénés a-chiraux mis en oeuvre préférentiellement dans le procédé de l'invention, on peut citer notamment les esters dérivés d'un motif furanose portant un OH libre en position 3 et de l'un des acides alcanoiques a-halogénés suivants:: - I'acide 2-chloro propionique - I'acide 2-bromo propionique - I'acide 2-chloro butanoïque - l'acide 2-bromo butanoïque - I'acide 2-chloro 3-méthyl butanoïque - I'acide 2-bromo 3-méthyl butanoïque - I'acide 2-chloro 3,3-diméthyl butanoique - I'acide 2-bromo 3,3-diméthyl butanoïque - I'acide 2-chloro hexanoique - I'acide 2-bromo hexanoïque - I'acide 2-chloro 4-méthyl pentanoïque - I'acide 2-bromo 4-méthyl pentanoïque
Le procédé de l'invention convient tout à fait bien à la préparation des esters a-halogénés a-chiraux dérivés d'un motif furanose portant un OH libre en position 3 et de l'un des acides alcanoïques a-halogénés suivants: - I'acide 2-chloro propionique - I'acide 2-chloro 3-méthyl butanoïque - I'acide 2-chloro 4-méthyl pentanoïque - I'acide 2-bromo 4-méthyl pentanoïque
Un mode de synthèse préféré des esters a-halogénés a-chiraux de formule (I) intervenant comme matières premières de départ dans le procédé de l'invention, consiste à halogéner sélectivement un acétal de cétène O-silylé répondant aux formules suivantes:
Figure img00060001

par réaction dudit acétal avec un N-halogénosuccinimide (N-bromosuccinimide ou N-chlorosuccinimide) dans un solvant organique.
Dans les formule (III) ou (III)' desdits acétals, R et R* ont la signification donnée précédemment et les différents radicaux R6, identiques ou différents, représentent un radical hydrocarboné. De préférence, R6 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle. D'une manière préférentielle, R6 représente un radical méthyle.
La concentration en acétal de cétène est avantageusement comprise entre 0,05 et 0,5 M.
La quantité d'agent d'halogénation exprimée par le rapport molaire entre l'agent d'halogénation et l'acétal de cétène peut varier entre 1 et 3,0, et se situe de préférence aux environs de 1,5.
La réaction d'halogénation est conduite dans un solvant organique qui, de préférence, ne présente pas une polarité trop élévé. Comme solvants organiques convenant, on fait appel de préférence, à ceux dont la constante diélectrique (mesurée à 25 C) est inférieure ou égale à 10. A titre d'exemples de solvants1 on peut mentionner, entre autres, le dichlorométhane, le trichlorométhane, le tétrachlorure de carbone, le toluène, I'éther diéthylique, le tétrahydrofurane,
I'acétate d'éthyle.
La température de la réaction est choisie entre -10eC et -100 C, de préférence entre -70 C et -90'C.
L'agent d'halogénation est introduit de préférence sous forme solide.
Pour ce qui est des acétals de cétène O-silylés, ce sont des produits connus décrits dans la littérature. Ils peuvent être synthétisés selon le mode opératoire utilisé par L. DUHAMEL et al (loc. cit).
Ledit procédé consiste à réaliser les étapes suivantes: - étape 1: couplage à 20 C de l'acide carboxylique de formule R - CH2 - COOH avec l'auxiliaire chiral R*OH, par la dicyclohexylcarbodiimide (DCC) et en présence d'une quantité catalytique (10 %) de N,N-diméthylaminopyridine, en milieu dichlorométhane, - étape 2: réaction de l'ester obtenu R - CH2 - COOR* avec un composé silicié de formule (R6)3SiCI, à - 70'C, en présence d'une base (un amidure de lithium et préférentiellement le diisopropyl amidure de lithium) permettant d'obtenir l'acétal de cétène O-silylé répondant aux formules (lit) et (lit)'.
Conformément au procédé de l'invention, on hydrolyse un ester halogéné a-chiral, en présence d'un acide minéral.
Comme exemples d'acides minéraux, on fait appel1 de préférence, aux acides minéraux suivants : I'acide chlorhydrique, I'acide sulfurique, I'acide nitrique, I'acide phosphorique. L'acide chlorhydrique est l'acide choisi préférentiellement.
La normalité de la solution aqueuse utilisée est avantageusement inférieure à 5 N et de préférence comprise entre 1 et 3 N.
La quantité mise en oeuvre d'acide minéral exprimée par rapport à l'ester engagé de formule (I) est généralement au moins égale à la stoechiométrie de la réaction.
Lorsqu'elle est exprimée par le rapport entre le nombre d'ions H+ apportés par l'acide minéral et le nombre de moles d'ester engagé de formule (I), elle peut varier entre 1 et 20, de préférence entre 2 et 10.
La réaction est avantageusement conduite en milieu hydro-organique.
Le rapport volumique entre l'eau et le solvant organique peut varier, par exemple, entre 0,3 et 3,0.
Le choix du solvant organique et du rapport eau/solvant organique est déterminé de telle sorte que le milieu réactionnel obtenu soit homogène.
Comme exemples de solvants organiques convenant à la présente invention, on peut citer plus particulièrement: - les alcools aliphatiques tels que l'éthanol, le propanol, I'isopropanol, le butanol,
I'isobutanol, I'hexanol, I'éthylèneglycol, - les cétones telles que l'acétone, la diéthylcétone, la méthyléthylcétone, le diacétone alcool, I'hexanedione-2,5.
Les solvants préférés sont l'acétone et le diacétone alcool.
On peut éventuellement utiliser un mélange de solvants organiques.
La concentration de l'ester de formule (I) dans le solvant réactionnel (eau + solvant organique) est telle que celle-ci varie entre 0,01 et 2 moles/litre, de préférence entre 0,1 et 0,5 mole/litre.
Quant à la température de la réaction d'hydrolyse, elle est avantageusement choisie entre 50 C et 100oC. Pour des raisons de commodité, on choisit comme température préférée, la température de reflux du mélange réactionnel.
Selon un mode de réalisation pratique de l'invention, on introduit l'ester dans le solvant organique, puis l'on introduit la solution aqueuse de l'acide minéral et l'on amène le milieu réactionnel à la température choisie.
En fin de réaction, on récupère l'acide carboxylique halogéné a-chiral par tout moyen connu.
Un mode de séparation mis en oeuvre préférentiellement, consiste à récupérer en phase organique, I'acide carboxylique halogéné a-chiral. A cet effet, on traite le milieu réactionnel avec un solvant organique qui peut être choisi1 par exemple, parmi les solvants organiques suivants: - les hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner: les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le tétrachlorure de carbone, le tétrachloroéthylène, l'hexachloroéthane, I'hexachloropropène et l'hexachlorobutadiène, les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le tétrachloroéthane, le trichloroéthylène, le chloro-1 butane, le dichloro-1,2 butane ; le monochlorobenzène, le dichloro-1,2 benzène, le dichloro-1,3 benzène, le dichloro-1,4 benzène ou des mélanges de différents chlorobenzènes; le monobromobenzène ou des mélanges de monobromobenzène avec un ou plusieurs dibromobenzènes, - les éther-oxydes aliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, le diéthyléther, le dipropyléther, le diisopropyléther, le dibutyléther, le méthyltertiobutyléther, le dipentyléther, le diisopentyléther, I'oxyde de méthyle et de tertiobutyle, I'oxyde d'éthyle et de tertiobutyle, le diphényléther ; I'éther de pétrole ; le dibenzyléther, I'anisole, le phénétole, le diméthoxy-benzène, le vératrole, - les esters aliphatiques tels que notamment l'acétate de méthyle, I'acétate d'éthyle, I'acétate de propyle.
On peut effectuer ensuite1 un ou plusieurs lavages de la phase organique, par exemple, de un à 3. Le lavage est effectué de préférence à l'eau.
On récupère donc l'acide carboxylique halogéné a-chiral, dans ledit solvant organique.
On peut séparer l'acide carboxylique halogéné a-chiral, par tout moyen connu, notamment par distillation sous pression réduite ou par l'intermédiaire de son sel de sodium ou de potassium.
Le procédé de l'invention permet de conduire l'hydrolyse de l'ester ahalogéné, sans racémisation.
L'auxiliaire chiral est, en général, détruit dans les conditons d'hydrolyse. II n'en reste pas moins que le procédé de l'invention est très intéressant lorsque
I'on fait appel à un auxiliaire chiral peu coûteux car les moyens mis en oeuvre pour effectuer l'hydrolyse sont très accessibles et peu onéreux et leur mise en oeuvre peut compenser largement les frais occasionnés par la destruction de l'auxiliaire chiral.
Les exemples qui suivent, illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Dans les exemples, les différents symboles ont la signification suivante:
nb de moles d'acide carboxylique halogéné obtenues
Rdt acide oc- halogéné = -
nb de moles d'ester de 1,2;5,6-di-0-(1 -méthyl-
éthylidène)-oc-D-glucofuranosyle introduites
nb de moles de (S)- nb de moles de (R)
Excès énantiomérique ee = ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
nb de moles de (S) + nb de moles de (R)
Nb de moles de (S) signifie nombre de mole d'acide carboxylique halogéné de configuration (S).
Nb de moles de (R) signifie nombre de mole d'acide carboxylique halogéné de configuration (R).
nb de moles de (S) - nb de moles de (R)
Excès diastéréoisomérique ed =
nb de moles de (S) + nb de moles de (R)
Nb de moles de (S) signifie nombre de mole d'ester halogéné (I) de configuration (S) pour le carbone portant l'halogène.
Nb de moles de (R) signifie nombre de mole d'ester halogéné (I) de configuration (R) pour le carbone portant l'halogène.
Dans les exemples suivants, I'acide carboxylique halogéné est un acide alcanoique.
EXEMPLES
On donne ci-après le protocole opératoire qui est utilisé dans les exemples.
Dans les exemples, les différentes analyses sont effectuées par chromatographie en phase gazeuse réalisées sur des Hewlett-Packard 5890 série Il gas chromatographe, muni d'une imprimante HP 3396 série Il integrator avec une colonne A : HP1, 1=5 m, e =0,53 mm, phase stationnaire=méthylsilicone, Tnj=Tdet=200*C, débit en He=10 ml/min.
Pour la détermination des "ed", la colonne utilisée est la suivante: - colonne B : HP1, I = 25 m, =0,25 mm, phase stationnaire=méthylsilicone,
Tinj=Tdet=210 C, débit en He=1 ml/mn avec split=1/15
Pour la détermination des "ee", la colonne utilisée est la suivante: - colonne C : Chirasil-L-Val, I = 25 m, e=o,25 mm, Tnj=Tdet=2oOXCs débit en
He=1 ml/mn avec split=1/15
Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés à l'aide d'un polarimètre Perkin
Elmer 241.
Les ee sont déterminés par polarimétrie et par CPG de l'amide Nterbutylique correspondante (colonne C), préparée de la façon suivante selon le mode opératoire de K. Watabe et al. (Synthesis 1987, 225). 10 mg d'acide ahalogéné sont placés dans un excès de chlorure de thionyle (1 ml) à température ambiante pendant une nuit ou à 40 C pendant 2 h. Le chlorure de thionyle en excès est ensuite évaporé et le résidu repris par 0,5 ml d'éther anhydre. La solution est refroidie à oec, et on y introduit goutte à goutte, 1,2 ml d'une solution à 2% de tertiobutylamine dans l'éther sec. Après 30 minutes, le solvant est évaporé et le résidu repris par une petite quantité d'éther, filtré et évaporé.La tertiobutylamide formée est dissoute dans CH2CI2 et injectée en CPG (colonne
C).
I) Synthèse des alcanoates de 1 ,2:5,6-di-O-(1-méthyléthylidène)-α-D- glucofuranosyle
On part d'un acide alcanoïque de formule R - CH2 - COOH, dont la nature du radical R est précisée dans le tableau récapitulatif (Tableau I).
A 60 mmol d'acide alcanoïque dissous dans 50 ml de dichlorométhane sec, on ajoute successivement 5 mmol de 4-N, N-diméthylaminopyridine et 50 mmol de 1,2;5,6-di-0-(1-méthyléthylidène)-a-D-glucofuranose. Après avoir refroidi à 0 C, on additionne 60 mmol de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 60 ml de dichlorométhane sec.
La dicyclohexylurée est filtrée et le filtrat est concentré. Le résidu repris par 60 ml d'acétate d'éthyle, est filtré une nouvelle fois. Le filtrat est lavé par 50 ml d'eau, trois fois 50 ml d'une solution saturée de NaHCO3, et 50 ml d'une solution saturée de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4. On la concentre et on purifie par chromatographie, le résidu sur silice (éluant=acétate d'éthyle/éther de pétrole:10/90).
Les esters synthétisés sont caractérisés en IR par une bande (c=o) à 1740 cm-l
Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur le spectromètre Perkin
Elmer 16PC FTIR.
II) Synthèse des acétals de cétène
On place 7,5 mmol de diisopropylamine dans 15 ml de tétrahydrofurane (THF) anhydre à 0 C. On ajoute 7,5 mmol de n-butyllithium (2,5 M dans l'hexane), et on agite 15 mn à 0 C. On refroidit à - 70'C, et on additionne successivement 7,5 mmol de ClSiMe3, puis 5 mmol d'ester en solution dans 2 ml de THF en 6 mn (au pousse seringue). Après addition, on maintient 3h à -70'C, avant de laisser le milieu réactionnel revenir lentement à température ambiante (3h pour passer de -70 C à 0 C). On évapore le THF. On reprend le résidu par 40 ml de pentane.On centrifuge, prélève et concentre le surnageant pour isoler après évaporation I'acétal de cétène brut.
Les acétals de cétène synthétisés sont caractérisés en IR par une bande '((c=c) à 1680cm-1.
III) Accès aux esters a-halocénés par halogénation d'acétals de cétène
On dissout 5 mmol d'acétal de cétène brut dans 50 ml de THF sec et l'on refroidit à -70'C. On ajoute alors en une seule fois 1,5 équivalents d'agent d'halogénation (N-bromosuccinimide ou N-chlorosuccinimide) sous forme solide au moyen d'une bulle à solide. On maintient 1h à -70'C, et on ajoute ensuite, à cette température 50 ml d'une solution 0,4 M de thiosulfate de sodium, puis le milieu réactionnel est repris par 80 ml d'éther et lavé par une solution de thiosulfate puis par trois fois 50 ml d'eau. On sèche sur MgSO4.On filtre, évapore et analyse le résidu par chromatographie gazeuse sur colonne HP1 d'une longueur de 25 m (colonne B).
Les esters halogénés synthétisés sont caractérisés en IR par une bande Y(c=o) à 1745 cm-1.
IV) Hydrolyse des esters a-haloaénés
Dans un ballon muni d'un condenseur, on place l'ester halogéné brut (5 mmol) en solution dans 5 ml d'acétone.
On ajoute à cette solution, 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 20 % (HCI, 2,4 N) et l'on chauffe au reflux de l'acétone. La réaction est suivie par
CPG (colonne A).
Lorsque la réaction est terminée (environ 1 heure), l'acétone est évaporée sous vide et la phase aqueuse est extraite avec 3 fois 40 ml d'éther.
Les phases organiques combinées sont évaporées et le résidu est repris par 20 ml d'une solution aqueuse de soude 0,5 M. La phase basique est lavée avec 3 fois 40 ml d'éther, puis acidifiée par HCI concentrée jusqu'à pH = 1. La phase aqueuse acide est extraite par 3 fois 40 ml d'éther, puis les phases organiques combinées sont séchées sur Na2SO4 et évaporées. Le résidu brut est distillé sous pression réduite.
Les acides halogénés synthétisés sont caractérisés en IR par une bande
Y(c=o) à cm-l.
Exemples à4:
Dans les différents exemples, on part d'un acide alcanoïque
R - CH2 - COOH dans lesquels R représente un radical méthyle (exemple 1), un radical isopropyle (exemple 2) et un radical isobutyle (exemples 3 et 4).
L'agent d'halogénation mis en oeuvre est respectivement le Nchlorosuccinimide dans les exemples 1 à 3 et le N-bromosuccinimide dans l'exemple 4.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau récapitulatif:
Tableau I
Figure img00130001
<tb> <SEP> u
<tb> <SEP> ÉyOR* <SEP> > ÓH
<tb> <SEP> O <SEP> O
<tb> N <SEP> Exemple <SEP> R <SEP> X <SEP> e.d.(%) <SEP> rdt(%)a <SEP> e.e.(%)
<tb> <SEP> 1 <SEP> Me <SEP> Cl <SEP> 90 <SEP> 71 <SEP> 90
<tb> <SEP> 2 <SEP> Pr <SEP> Cl <SEP> 96 <SEP> 70 <SEP> 95
<tb> <SEP> 3 <SEP> iBu <SEP> Cl <SEP> 91 <SEP> 75 <SEP> 90
<tb> <SEP> 4 <SEP> iBu <SEP> Br <SEP> 79 <SEP> 66 <SEP> 79
<tb> a) calculé par rapport à l'ester non halogéné initial de formule:
Figure img00130002

Claims (18)

    REVENDICATIONS 1 - Procédé d'hydrolyse d'un ester halogéné dérivé d'un furanose issu d'un sucre caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrolyser ledit ester avec un acide minéral, en milieu hydro-organique.
  1. 2- Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique, I'acide nitrique, I'acide phosphorique, de préférence l'acide chlorhydrique.
  2. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que la normalité de la solution aqueuse d'acide minéral utilisée est inférieure à 5 N et de préférence comprise entre 1 et 3 N.
  3. 4- Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que la quantité d'acide minéral mise en oeuvre exprimée par le rapport entre le nombre d'ions H+ apportés par l'acide minéral et le nombre de moles d'ester engagé de formule (I) varie entre 1 et 20, de préférence entre 2 et 10.
  4. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le rapport volumique entre l'eau et le solvant organique varie entre 0,3 et 3,0.
  5. 6- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que le solvant organique est choisi parmi: - les alcools aliphatiques tels que l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol,
    I'isobutanol, l'hexanol, l'éthylèneglycol, - les cétones telles que l'acétone, la diéthylcétone, la méthyléthylcétone, le diacétone alcool, l'hexanedione-2,5.
  6. 7- Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé par le fait que le solvant organique est l'acétone ou le diacétone alcool.
  7. 8- Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le fait que la concentration de l'ester de formule (I) dans le solvant réactionnel (eau + solvant organique) varie entre 0,01 et 2 moles/litre, de préférence entre 0,1 et 0,5 mole/litre.
  8. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le fait que la température de la réaction d'hydrolyse est une température choisie entre 50'C et 100.0 et est de préférence la température de reflux du mélange réactionnel.
  9. 10- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé par le fait que l'ester halogéné a-chiral répond à la formule suivante (I):
    Figure img00150001
    dans laquelle les différents symboles représentent:
    - R représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 40 atomes de carbone
    qui peut être un-radical aliphatique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié;
    un radical cycloaliphatique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique
    ou polycyclique ; un radical cycloaliphatique- ou arylaliphatique, saturé ou
    insaturé, linéaire ou ramifié, un atome d'halogène, de préférence un atome
    de fluor, de chlore ou de brome,
    - R* représente un radical dérivé d'un motif tétrahydrofuranyle
    - X représente un atome d'halogène1 de préférence un atome de chlore ou
    de brome, différent de R.
    il - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé par le fait que l'ester halogéné a-chiral répond à la formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 24 atomes de carbone: la chaîne hydrocarbonée pouvant être éventuellement:
    - interrompue par l'un des groupes suivants:
    Figure img00150002
    dans ces formules R5 représente l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un radical méthyle ou éthyle,
    - et/ou porteuse de l'un des substituants suivants:
    Figure img00150003
    dans ces formules1 R5 ayant la signification donnée précédemment.
  10. 12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé par le fait que ledit radical R est porteur d'un substituant cyclique relié par un lien valentiel ou par l'un des groupes suivants:
    Figure img00160001
    dans ces formules R5 ayant la signification donnée précédemment.
  11. 13- Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 caractérisé par le fait que l'ester halogéné a-chiral répond à la formule (I) dans laquelle R représente: - un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, - un radical cycloalkylalkyle ayant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne alkyle, - un radical phénylalkyle ayant, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne alkyle, - un radical cycloalkyle éventuellement substitué ayant, de préférence, de 5 à 7 atomes de carbone, - un radical phényle éventuellement substitué, - un radical naphtyle éventuellement substitué.
  12. 14- Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé par le fait que l'ester halogéné a-chiral répond à la formule (I) dans laquelle R représente: - le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, - le radical cyclohexyle, - les radicaux phényle, tolyle, xylyle ou naphtyle éventuellement porteurs de radicaux alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou de radicaux alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - le radical benzyle, phényléthyle.
  13. 15- Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que l'ester halogéné a-chiral répondant à la formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
  14. 16- Procédé selon l'une des revendications 1 à 15 caractérisé par le fait que l'ester halogéné a-chiral répond à la formule (I) dans laquelle R* représente un motif répondant à la formule (II) suivante:
    Figure img00170001
    dans ladite formule (Il): - R1, R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle ou un radical benzyle, - R3, R4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, un radical phényle ou un radical benzyle, - les radicaux R1 et R2 d'une part, R3 et R4 d'autre part peuvent former ensemble un cycle à 5 chaînons (dioxolanne) ou à 6 chaînons (1 ,4-dioxanne).
  15. 17- Procédé selon l'une des revendications 1 à 16 caractérisé par le fait que l'ester halogéné a-chiral répond à la formule (I) dans laquelle R* représente un motif furanose dérivé des sucres suivants : le glucose, I'allose, I'altrose, le mannose, le galactose, le talose, le gulose, I'idose, le ribose, I'arabinose, le xylose et le lyxose.
  16. 18- Procédé selon l'une des revendications 1 à 17 caractérisé par le fait que l'ester halogéné a-chiral répond à la formule (I) dans laquelle R* représente le radical suivant:
    Figure img00170002
  17. 19- Procédé selon l'une des revendications 1 à 18 caractérisé par le fait que l'ester halogéné a-chiral répondant à la formule (I) est un ester dérivé d'un motif furanose portant un OH en position 3 et de l'un des acides alcanoiques ahalogénés suivants:: - I'acide 2-chloro propionique - I'acide 2-bromo propionique - I'acide 2-chloro butanoïque - I'acide 2-bromo butanoique - I'acide 2-chloro 3-méthyl butanoique - l'acide 2-bromo 3-méthyl butanoique - I'acide 2-chloro 3,3-diméthyl butanoique - I'acide 2-bromo 3,3-diméthyl butanoïque - I'acide 2-chloro hexanoïque - I'acide 2-bromo hexanoïque - I'acide 2-chloro 4-méthyl pentanoique - I'acide 2-bromo 4-méthyl pentanoïque 20- Procédé selon l'une des revendications 1 à 19 caractérisé par le fait que l'ester halogéné a-chiral répondant à la formule (I) est un ester dérivé d'un motif furanose portant un OH en position 3 et de l'un des acides alcanoïques ahalogénés suivants: - I'acide 2-chloro propionique - I'acide 2-chloro 3-méthyl butanoïque - I'acide 2-chloro 4-méthyl pentanoïque - I'acide 2-bromo 4-méthyl pentanoïque 21 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 20 caractérisé par le fait que l'ester halogéné a-chiral répondant à la formule (I) est préparé par réaction avec un N-halogénosuccinimide (N-bromosuccinimide ou N-chlorosuccinimide) dans un solvant organique, d'un acétal de cétène O-silylé répondant aux formules suivantes:
    Figure img00180001
    dans lesdites formules (III) ou (III)': : - R* a la signification donnée précédemment dans l'une des revendications 10, 16à18, - les radicaux R6, identiques ou différents, représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, de préférence un radical méthyle, - R a la signification donnée précédemment dans l'une des revendications 10 à 15.
  18. 22 - Utilisation du procédé de l'invention décrit dans les revendications 1 à 21 à la préparation de l'acide (S)-2-chloropropion ique.
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