FR2694192A1 - Produits contenant du taxol pour utilisation dans la thérapie du cancer. - Google Patents
Produits contenant du taxol pour utilisation dans la thérapie du cancer. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2694192A1 FR2694192A1 FR9309372A FR9309372A FR2694192A1 FR 2694192 A1 FR2694192 A1 FR 2694192A1 FR 9309372 A FR9309372 A FR 9309372A FR 9309372 A FR9309372 A FR 9309372A FR 2694192 A1 FR2694192 A1 FR 2694192A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- taxol
- infusion
- patients
- products according
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 196
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 195
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 195
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 65
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 13
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 12
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 10
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 8
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 8
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 6
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims description 6
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 claims description 5
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 4
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 claims description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 4
- SWECWXGUJQLXJF-BTJKTKAUSA-N Dimetindene maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 SWECWXGUJQLXJF-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 3
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940099401 dimethindene maleate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 3
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 76
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 132
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 20
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 16
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 13
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 13
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 12
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 8
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 7
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 7
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 6
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 6
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 5
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 5
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 5
- 208000017787 Paraneoplastic neurologic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 5
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 5
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 5
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 5
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 dexamethasone) Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010049765 Bradyarrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 241000499489 Castor canadensis Species 0.000 description 2
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 235000011779 Menyanthes trifoliata Nutrition 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002216 Anaphylactoid reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010063119 Anaphylactoid shock Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000034179 Neoplasms, Glandular and Epithelial Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040738 Sinus arrest Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000013219 diaphoresis Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 208000011318 facial edema Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
L'invention concerne des produits contenant du taxol pour utilisation dans la thérapie du cancer. Selon cette invention, les produits contiennent une quantité efficace anti-néoplastiquement de taxol et des médicaments suffisants pour prévenir des réactions de type anaphylactique graves et, sont formulés et emballés pour une administration séparée ou séquentielle ou simultanée dans la thérapie du cancer à un patient pendant une période d'environ 24 heures ou moins. Ces produits trouvent application pour le traitement de tous les cancers traitables par du taxol.
Description
La présente invention a pour objet des produits contenant du taxol pour la
thérapie du cancer, et concerne plus particulièrement un perfectionnement à
l'utilisation du taxol dans le traitement du cancer.
Le taxol est un composé se produisant naturellement qui a montré de grandes promesses en tant que médicament anti-cancer Par exemple, le taxol a été trouvé être un agent actif contre des cancers des ovaires réfractaires aux médicaments par McGuire et al Voir "Taxol: A Unique Anti-Néoplastic Agent With Significant Activity Against Advanced Ovarian Epithelial Neoplasms", Ann Int Med, 111, 273-279 ( 1989) Tous les brevets, articles scientifiques, et autres documents mentionnés ici sont incorporés à titre de référence comme s'ils
étaient reproduits dans leur entier, ci-dessous.
Malheureusement, le taxol a une solubilité extrêmement faible dans l'eau, ce qui le rend difficile à fournir sous une forme de dosage adaptée En fait, dans des essais cliniques de phase I, des réactions allergiques graves ont été provoquées par les émulsifiants administrés en conjonction avec le taxol pour compenser la faible solubilité dans l'eau du taxol; au moins une mort de patient a été provoquée par une réaction allergique induite par les émulsifiants Des toxicités limitatives de dose incluent la neutropénie, la neuropathie
périphérique, et les réactions d'hypersensibilité.
Brown et al, dans "A Phase I Trial of Taxol Given By a 6-Hour Intravenous Perfusion" J of Clin Oncol, Vol 9, No 7, pp 1261-1267 (July, 1991) font un rapport sur un essai de phase I dans lequel le taxol avait été fourni comme une perfusion IV de 6 heures tous les 21 jours sans prémédication 31 patients ont reçu 64 traitements évaluables de taxol Un patient a eu une réaction d'hypersensibilité grave (ou aiguë) qui a requis l'arrêt de la perfusion et un traitement immédiat pour sauver la vie du patient Un autre patient a subi une réaction d'hypersensibilité, mais qui n'était pas suffisamment grave pour requérir l'arrêt de la perfusion Une myélosuppression a été limitative de la dose, avec deux morts dues à une septicémie La toxicité non- hématologique était de degré 1 et 2, sauf pour un patient avec une inflammation de la muqueuse de degré 3 et 2 patients avec une neuropathie de degré 3 La neuropathie a consisté de paresthésies douloureuses réversibles, requérant l'arrêt du taxol chez deux patients Quatre réponses partielles ont été vues ( 3 chez des patients avec un cancer du poumon à cellules non petites, et une chez un patient avec un adénocarcinome d'origine inconnue) La dose maximale tolérée reportée était de 275 mg/m 2, et la dose de démarrage de phase II recommandée était de 225 mg/m 2 L'incidence d'une réaction d'hypersensibilité a été rapportée être dépendante du programme, avec des perfusions de 6 à 24 heures de médicaments ayant une incidence de 0 % à 8 % de réaction d'hypersensibilité Il a aussi été rapporté que des réactions d'hypersensibilité persistent avec ou sans prémédication en dépit de la prolongation du temps de perfusion Puisque ces études de phase I ont été conduites sur des patients en phase terminale souffrant d'une variété de cancers, l'efficacité des traitements au taxol ne pouvait pas être déterminée. Dans une étude de Kris et al, du taxol formulé avec du Crémaphore EL dans de l'alcool déshydraté a été donné comme une perfusion IV de 3 heures tous les 21 jours, avec le dosage administré étant dans l'intervalle entre 15 et 230 mg/m 2 en neuf étapes d'augmentation Kris et al ont conclu que "avec la gravité et l'imprévisibilité des réactions d'hypersensibilité, continuer à utiliser du taxol n'est pas indiqué avec cette formulation de médicament dans ce programme d'administration" Voir Cancer Treat Rep, Vol 70, No 5, May
1986.
Puisque les essais antérieurs d'utilisation d'une injection en embol ou de perfusions courtes ( 1-3 heures) induisaient des réactions anaphylactiques ou d'autres réponses d'hypersensibilité, des études supplémentaires ont été menées dans lesquelles du taxol a été administré seulement après une prémédication avec des stéroides (tels que la dexaméthasone), des anti-histamines (tels que la diphénhydramine), et des antagonistes H 2 (tels que la cimétidine ou la ranitidine), et le temps de perfusion a été étendu à 24 heures dans un essai pour éliminer les réactions allergiques les plus graves Des résultats d'études de phase I et de phase II variées ont été publiés qui utilisaient des perfusions de 24 heures de taxol avec des dosages maximaux totaux de 250 mg/m 2, généralement avec la perfusion étant répétée toutes les 3 semaines Des patients ont été pré-traités avec de la dexaméthasone, de la diphénhydramine, et de la cimétidine pour compenser les réactions allergiques Voir Einzig, et al, "Phase II Trial of Taxol in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma; Cancer Investigation, 9 ( 2) 133-136 ( 1991), et A B Miller et al, "Reporting Results of Cancer Treatment",
Cancer, Vol 47, 207-214 ( 1981).
Koeller et al, dans "A Phase I Pharmacokinetic Study of taxol Given By a Prolonged Perfusion Without Premedication", Proceedings of ASCO, Vol 8 (March, 1989), recommandent une prémédication de routine de façon à éviter le nombre significatif de réactions allergiques que l'on croit être provoquées par le véhicule Crémaphore (huile de castor polyéthoxylée) utilisé pour les
perfusions de taxol.
Des patients ont reçu des dosages compris dans l'intervalle entre
mg/m 2 et 275 mg/m 2.
Wiernik et al, dans "Phase I Clinical and Pharmacokinetic Study of Taxol, "Cancer Research, 47, 2486-2493 (May 1, 1987), font aussi un rapport sur l'administration de taxol dans un véhicule crémaphore par perfusion IV sur une période de 6 heures dans une étude de phase I Des réactions
d'hypersensibilité de degré 3-4 se sont produites chez 4 des 13 patients traités.
La dose de démarrage pour l'étude était de 15 mg/m 2 (un tiers de la dose toxique la plus basse chez les chiens) Les doses furent augmentées, et un minimum de 3 patients ont été traités à chaque niveau de dose jusqu'à ce que qu'une toxicité ait été identifiée, et ensuite 4 à 6 patients ont été traités à chaque niveau subséquent L'étude a conclu que la neurotoxicité et la leucopénie étaient limitatives de doses, et la dose recommandée de l'essai de phase II était de 250
mg/m 2 avec une prémédication.
D'autres études exemplaires sur le taxol incluent: Legha et al, "Phase II Trial of Taxol in Metastatic Melanoma, "Vol 65 (June 1990) pp 2478- 2481; Rowinsky et al, "Phase I and Pharmacodynamic Study of Taxol in Refractory Acute Leukemias," Cancer Research, 49, 4640-4647 (August 15, 1989); Grem et ai, "Phase I Study of Taxol Administered as a Short IV Infusion Daily For 5 days, " Cancer Treatment Reports Vol 71 No 12, (December 1987), Donehower et ai, "Phase I Trial of Taxol in Patients With Advanced Cancer", Cancer Treatment Reports, Vol 71, No 12, (December, 1987); Holmes et al,
"Phase II Study of Taxol in Patients (PT) with Metastatic Breast Cancer -
(MBC)", Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, Vol 10, (March, 1991), pp 60 Voir aussi Suffness, "Development of Antitumor Natural Products at the National Cancer Institute" Gann Monograph or Cancer Research, 31 ( 1989) pp 21-44 (qui recommande que le taxol soit donné
seulement en perfusions de 24 heures).
Weiss et al, in "Hypersensitivity Reactions from Taxol," Journal of Clinical Oncology, Vol 8, No 7 (July 1990) pp 1263-1268), ont rapporté qu'il était difficile de déterminer une incidence globale fiable des réactions d'hypersensibilité, HSR, en raison des grandes variations dans les doses de taxol et des programmes utilisés, et du degré inconnu de l'influence que des changements dans le programme de perfusion et l'utilisation de prémédication ont sur les incidents HSR Par exemple, des cinq patients qui ont reçu du taxol en perfusion de 3 heures, à plus de 190 mg/m 2 sans prémédication, trois ont eu des réactions, tandis que un parmi 30 patients ayant reçu même des doses plus élevées par perfusion de 6 heures sans prémédication a eu une réaction Donc, ceci suggère qu'une prolongation de la perfusion au-delà de 6 heures est suffisante pour réduire l'incident HSR Néanmoins,Weiss et al, ont trouvé que des patients recevant 250 mg/m 2 de taxol administrée via une perfusion de 24 heures avaient toujours des HSR définies Ainsi, bien que la prolongation de la perfusion du médicament à 6 ou 24 heures puisse réduire le risque d'une réaction aiguë, cette conclusion ne peut pas être confirmée, puisque 78 % des réactions HSR se produisent dans les 10 minutes du début de la perfusion de taxol, ce qui indique que la longueur du temps prévu pour la perfusion totale pourrait ne pas avoir de support De plus, une concentration de taxol dans la perfusion peut aussi ne pas faire une différence, puisqu'un un nombre
substantiel de patients ont eu des réactions à des dosages variés faibles de taxol.
Finalement, non seulement le mécanisme d'une HSR due au taxol est inconnu, mais également il n'est pas clair que le taxol lui-même induise des HSR ou que les HSR soient dues à l'excipient (Cremaphore EL; Badische Anilin und Soda Fabrik AG lBASFl, Ludwigshafen, Federal Republic of Germany) En dépit de l'incertitude de si oui ou non une prémédication a une quelconque influence sur la réduction de la gravité du nombre des HSR, une thérapie prophylactique a été
recommandée, puisqu'il n'y a pas de danger connu à son utilisation.
Les recommandations contradictoires de l'art antérieur à propos de si une prémédication doit être utilisée pour éviter des réactions d'hypersensibilité lors de l'utisation d'une durée de perfusion prolongée, et le manque de données efficaces pour des perfusions faites sur une durée de 6 heures a conduit à l'utilisation d'une perfusion de 24 heures de doses élevées (au-dessus de 170 mg/m 2), de taxol dans une émulsion de Cremaphore EL comme protocole
de traitement du cancer accepté.
Bien qu'il apparaisse possible de minimiser les effets secondaires de l'administration de taxol dans une émulsion en utilisant une perfusion de longue durée, la perfusion de longue durée est inconfortable pour les patients, et est chère en raison du besoin de contrôler les patients pendant la durée entière de 6 à 24 heures de la perfusion De plus, la durée de perfusion longue requiert que les patients passent au moins une nuit dans un hôpital ou dans une clinique de traitement. Ainsi, il est hautement désirable de développer un protocole de perfusion du taxol qui pourrait permettre aux receveurs d'être traités sur une base d'un patient à l'extérieur Puisque des perfusions de taxol sont généralement précédées d'une prémédication, et requièrent le contrôle et la conservation des enregistrements après la perfusion, il est hautement désirable que la durée de la perfusion n'excède pas 6 heures, encore que le dosage de perfusion doive procurer au patient suffisamment de taxol pour avoir un effet anti-néoplastique, tout en n'excédant pas les toxicités limitatives de doses Il est aussi désirable de minimiser une prémédication puisque celle-ci augmente
l'inconfort du patient et augmente les frais et la durée du traitement.
Même si la durée de perfusion ne peut pas être raccourcie, il est aussi désirable d'éviter les dosages élevés de taxol qui sont actuellement crus nécessaires pour avoir un effet anti-néoplastique, qui induisent une variété d'effets secondaires dangereux, incluant une détresse respiratoire, des irrégularités cardio-vasculaires, des symptômes analogues à la grippe, des détresses gastro-intestinales, des complications hématologiques, des effets
génito-urinaires, une neuropathie, une alopécie, des éruptions de la peau.
De plus, en raison de la fourniture extrêmement limitée du taxol, et des besoins d'un dosage élevé pour chaque patient, la demande pour le taxol excède
grandement la fourniture.
Donc, il est hautement désirable de réduire les dosages de taxol, si possible, tout en augmentant la fourniture de taxol et réduisant les effets secondaires toxiques du taxol Il est également hautement désirable de diminuer le temps requis pour administrer le taxol aux patients pour minimiser l'inconfort
des patients et les frais.
Ainsi, il y a un besoin pour des produits contenant du taxol pour l'administration de moins de taxol et/ou qui requièrent moins de temps de perfusion. A cet effet, la présente invention a pour objet de fournir de nouveaux produits contenant du taxol qui autorisent une nouvelle méthode d'administration de taxol sur une période de temps plus courte que les protocoles actuels de perfusion de 6 à 24 heures, tout en minimisant les effets
toxiques induits par l'administration de taxol.
C'est un autre objet de la présente invention de fournir de nouveaux produits contenant du taxol pour l'administration de taxol qui réduisent la
quantité de taxol administrée à un patient, sans sacrifier les effets anti-
néoplastiques désirés par l'administration de taxol.
C'est encore un autre objet de la présente invention de fournir de nouveaux produits contenant du taxol pour l'administration de taxol qui utilise à la fois des dosages inférieurs de taxol et des périodes de perfusion plus courtes,
sans sacrifier les avantages anti-néoplastiques de l'administration de taxol.
Ces objets et d'autres de la présente invention sont atteints en utilisant de nouveaux produits contenant une quantité efficace antinéoplastiquement de taxol et des médicaments suffisants pour prévenir des réactions de type anaphylactique graves formulés et emballés pour l'administration séparée ou séquentielle ou simultanée dans la thérapie du cancer chez un patient sur une
période de environ 24 heures ou moins.
Selon une caractéristique des produits de l'invention, la quantité efficace anti-néoplastiquement de taxol est dans l'intervalle entre environ 135 mg/m 2 et
environ 275 mg/m 2.
Selon une autre caractéristique de l'invention, la quantité efficace anti-
néoplastiquement de taxol est d'environ 135 mg/m 2 sur une période d'environ 3
heures ou moins.
Selon encore une autre caractéristique de l'invention, la quantité efficace anti-néoplastiquement de taxol est dans l'intervalle entre environ 135 mg/m 2 et
environ 175 mg/m 2.
Les produits contenant une quantité efficace de taxol d'environ mg/m 2 sont particulièrement adaptés à un usage séparé ou séquentiel ou
simultané dans la thérapie des tumeurs solides ou des leucémies.
Selon une particularité de l'invention, lesdits médicaments incluent au
moins un composé sélectionné dans le groupe formé par des stéroides, des anti-
histamines, et des antagonistes de récepteurs H 2.
Selon une autre particularité de l'invention, lorsque la quantité efficace anti-néoplastiquement de taxol est dans l'intervalle entre environ 135 mg/m 2 et environ 175 mg/m 2, lesdits médicaments sont choisis dans le groupe formé par la ranitidine, la déxaméthasone, la diphénhydramine, la famotidine, l'hydrocortisone, la clémastine, la cimétidine, la prednisone, la chlorphéniramine, la chlorphénamine, le diméthindène maléate, et la prométhazine. Selon encore une autre particularité de l'invention, lesdits produits contiennent de plus une quantité efficace d'un facteur de stimulation de colonies. Les produits contenant entre environ 135 mg/m 2 et environ 175 mg/m 2 de taxol sont particulièrement adaptés pour une utilisation séparée ou
séquentielle ou simultanée dans la thérapie du cancer des ovaires.
Dans le cas o on utilise les produits de l'invention dans la thérapie du cancer des ovaires, lesdits médicaments contiennent au moins un composé choisi dans le groupe formé par les stéroïdes, les anti- histamines et les antagonistes de récepteurs H 2 en une quantité suffisante pour réduire les
réactions allergiques.
Selon une dernière particularité de l'invention, dans le cas de la thérapie du cancer des ovaires, lesdits produits contiennent de plus une quantité efficace d'un facteur de stimulation de colonies suffisante pour au moins réduire la myélotoxicité. Dans un mode de réalisation préféré, les produits de l'invention sont utilisés comme suit: des perfusions de taxol sont fournies durant une période inférieure à 6 heures, de préférence d&environ 3 heures, en utilisant des dosages d'entre environ mg/m 2 et environ 275 mg/m 2, de préférence entre environ 135 mg/m 2 et environ 175 mg/m 2, après que les patients aient été pré-traités pour soulager ou minimiser les réponses d'hypersensibilité Dans un mode de réalisation préféré, les effets anti- néoplastiques sont atteints chez des patients souffrant de cancer par l'administration d'environ 135 mg/m 2 administrés via une perfusion de 3 heures suivant une prémédication pour réduire ou éliminer les réponses d'hypersensibilité Ces résultats sont surprenants au vu de la compréhension conventionnelle qu'une injection en embol ou de courte durée (perfusion de 1-3 heures) induiront des réactions anaphylactiques ou d'autres réponses d'hypersensibilité et que seulement une prémédication couplée avec une augmentation de la durée de perfusion de 6-24 heures pourrait réduire ou
éliminer la plupart des réactions allergiques graves.
Dans un mode de réalisation alternatif, 135 mg/m 2 de taxol sont administrés via une perfusion de 24 heures suivant une prémédication De préférence, les patients sont pré-traités avec des stéroides, des anti-histamines, et des antagonistes de H 2 suffisants pour au moins prévenir un choc anaphylactoïde capable de provoquer la mort du patient chez plus de 95 % des patients cancéreux traités, et d'éviter des réactions d'hypersensibilité aiguë chez
plus de 90 % des patients cancéreux traités.
Pour améliorer la myélosuppression associée à l'administration du taxol, particulièrement associée avec des dosages élevés de taxol, un facteur de stimulation de colonies granulocytes (G-CSF) est donné comme une injection journalière sous-cutanée commencée 24 heures après la fin de la perfusion de taxol Avec l'utilisation de G-CSF, des dosages de taxol de jusqu'à 275 mg/m 2 peuvent être administrés en toute sécurité en utilisant les produits et la méthode
de la présente invention.
D'autres aspects de la présente invention incluent l'utilisation des nouveaux produits contenant du taxol pour l'administration chez un patient souffrant de cancer dans le cadre d'un traitement dans lequel certains paramètres cliniques sont contrôlés et dans lequel l'administration de taxol est temporairement cessée lorsque les toxicités reliées à la perfusion excèdent les limites de sécurité Après que les paramètres soient retournés près de la normale, la thérapie est redémarrée, préférablement dans les 72 heures Dans un mode préféré, un prétraitement est donné par voie intraveineuse avant de recommencer la perfusion Pour des patients souffrant de HSR graves vers la fin de, ou après une perfusion de taxol, la HSR est traitée, et le patient est restimulé pendant le traitement suivant en fournissant un pré-traitement par voie intraveineuse suivi par l'utilisation d'une perfusion modifiée de 24 heures, dans laquelle la perfusion est initiée à environ un quart du taux prévu de la perfusion de 24 heures; s'il n'y a pas de symptômes de HSR grave après environ 6 heures, la perfusion est continuée au taux de celle de 24 heures Des aspects supplémentaires incluent l'administration de cures multiples de taxol sur des périodes de temps régulières, telles qu'à des intervalles d'approximativement 21 jours, ou lorsque les effets dangereux de la cure ou de la perfusion antérieure
subsiste essentiellement.
Les produits de l'invention seront ci-après décrits au moyen d'exemples
de leurs méthodes d'utilisation.
En dépit de la compréhension conventionnelle qu'il est nécessaire de perfuser des patients sur une période de 24 heures avec des dosages élevés de taxol (supérieurs à 170 mg/m 2) suivant un pré-traitement pour minimiser ou
éliminer les réponses d'hypersensibilité, tout en obtenant l'effet anti-
néoplastique désiré, il a été découvert de façon surprenante que grâce aux nouveaux produits contenant du taxol, le taxol peut être administré en sécurité à des patients cancéreux via des perfusions durant moins de 6 heures à des dosages d'entre environ 135 mg/m 2 et environ 175 mg/m 2 Dans un mode de réalisation préféré, le taxol est administré via une perfusion ayant une durée d'environ 3 heures, avec un dosage de taxol d'environ 135 mg/m 2 ou d'environ mg/m 2 Une découverte surprenante de grande signification est que la perfusion de courte durée provoque moins de myélosuppression, ce qui conduit à une incidence inférieure d'infections et d'épisodes de fièvre (par exemple, de neutropénie fébrile) Par conséquent, les programmes préférés de perfusion de la présente invention procurent un taux de réponse objectif de plus de 10 % des patientes soufflant de carcinome ovarien épithélial, et préférablement un taux de réponse objectif de 14 % ou plus pour des groupes d'au moins 150 patientes
souffrant de carcinome ovarien.
La découverte surprenante que le taxol pouvait être administré via une perfusion courte (par exemple, en moins de 6 heures et préférablement sur environ 3 heures) signifie qu'il sera maintenant possible d'administrer du taxol à un patient extérieur, ce qui économise le temps des patients et les dépenses d'encore une autre hospitalisation tout en augmentant la qualité de vie du patient. Il a également été découvert de façon surprenante que des dosages de taxol inférieurs, tels que des dosages d'environ 135 mg/m 2 pouvaient être administrés via des perfusions durant entre environ 3 heures et environ 28
heures, tout en étant toujours efficace anti-néoplastiquement.
Une étude comparative randomisée, dans plusieurs centres, du taxol chez des patientes souffrant d'un carcinome ovarien qui avaient été prétraitées avec du platine, fut réalisée Le degré élevé de succès, supérieur à 10 % de réponse objective, à un traitement de patientes souffrant de carcinome ovarien réfractaire aux médicaments est véritablement stupéfiante, puisque des réponses à des carcinomes ovariens réfractaires aux médicaments sont extrêmement exceptionnelles Etant donné que des données expérimentales sont fournies ici pour le traitement avec succès du carcinome ovarien avec du taxol en utilisant les présents produits et protocoles de traitement, il faut comprendre que les produits et protocoles de traitement peuvent être utilisés pour le traitement d'autres formes de cancers avec du taxol, tels que les mélanomes, les carcinomes cellulaires rénaux, et les autres cancers qui sont traitables avec du taxol La présente invention procure une amélioration dans le traitement de tous les types de cancers qui peuvent être traités avec du taxol, puisqu'en utilisant les produits et le protocole d'administration de la présente invention, des toxicités inférieures et/ou moins de temps sont requis que pour ceux associés avec les produits et protocoles de l'art antérieur pour administrer des quantités efficaces
anti-néoplastiquement de taxol.
Des patientes avec des cancers ovariens récurrents pré-traités au platine ont été randomisées dans des bras de doses de 135 ou 175 mg/m 2 administrées en perfusion IV de 3 heures ou de 24 heures, qui a été répétée toutes les 3 semaines Les réponses ont été évaluées tous les deux cycles Les quatre groupes de traitement ont été assortis quant à l'âge, l'état de performance, les traitements antérieurs, et le temps depuis la dernière thérapie au platine Si un patient montrait une réponse complète, CR, des perfusions de taxol ont été continuées pendant quatre cycles après CR; des patientes montrant une réponse partielle, PR, ont eu des perfusions de taxol poursuivies jusqu'à rechute, ou le traitement a été stoppé après quatre cycles après la stabilisation PR Pour une maladie stable, des perfusions de taxol ont été stoppées après un maximum de 10 cycles ou plus tôt si une toxicité inacceptable était présente; si la maladie progressait, PD, des
patientes ont été retirées de l'étude.
L'étude inclut quatre bras comme indiqué ci-dessous: Bras Durée de perfusion Dosage A 24 heures 175 mg/m 2 B 3 heures 175 mg/m 2 C 24 heures 135 mg/m 2 D 3 heures 135 mg/m 2 Des patientes avec carcinome ovarien inclues dans l'étude ont été traitées ainsi et n'ont pas répondu à un minimum d'un mais pas plus de deux traitements de chimiothérapie contenant du platine, et devaient avoir montré une progression pendant ou une rechute après leur dernier traitement de chimiothérapie Les patientes ont été traitées tous les 21 jours si la toxicité le permettait Le comptage des granulocytes et le comptage des plaquettes ont été contrôlés; si le comptage granulocyte était d'au moins 150 cellules/mm 3 et si le comptage de plaquettes était d'au moins 100 000 cellules/mm 3, le taxol était administré. Avant de démarrer une perfusion, un chariot de réanimation/urgence a été placé en dehors de la salle de perfusion et a été laissé là pendant la première heure de perfusion Un plateau de médicaments d'urgence ayant tous les médicaments nécessaires, etc, a été placé dans la pièce dans l'éventualité d'une réaction d'hypersensibilité aiguë De l'oxygène et un équipement daspiration sont placés à côté du lit de chaque patient avec la feuille d'observations de 3
heures ou 24 heures (selon le bras) et une feuille d'équilibre des fluides.
Un tube en nitroglycérine est requis pour l'équipement IV parce que le Crémaphore EL (huile de castor polyéthoxylée) fuit du plastique des tubes IV normaux fabriqués en polychlorure de vinyle Des récipients en verre ou en polyoléfine ont été utilisés pour stocker toutes les solutions contenant du crémaphore Toutes les solutions contenant du taxol ont été perfusées avec une filtration en ligne en utilisant un filtre microporeux, ayant préférablement une
dimension de pores non supérieure à 0,22 micron.
De façon à minimiser les réactions d'hypersensibilité aiguë, les patientes ont été pré-traitées selon le protocole avec de la déxaméthasone ou un équivalent ( 20 mg pris oralement à domicile, 12 heures et 6 heures avant la perfusion de taxol) De la diphénhydramine (ou un anti-histamine équivalent), 50 mg IV; et de la ranitidine (ou un bloquant de récepteur H-2 équivalent), 50
mg IV, ont été fournis 30 minutes avant la perfusion de taxol.
Le taxol a été fourni par BRISTOL-MYERS SQUIBB comme une solution stérile concentrée pour administration IV Chaque dose de 5 ml contenait 6 mg/ml de taxol dans de l'huile de castor polyéthoxylée (Crémaphore EL) à 50 % dans de l'alcool déshydraté, QSP 50 % Bien qu'une émulsion de taxol dans de l'huile de castor polyéthoxylée dans de l'alcool déshydraté soit utilisée comme un véhicule dans le mode de réalisation préféré, il est envisagé que d'autres véhicules pharmaceutiquement acceptables pour le taxol puissent
être utilisés.
Le taxol a été administré, après dilution dans de la dextrose ou une solution saline, en perfusion continue dans deux bouteilles de verre de 500 ml de 5 % de dextrose (D 5 W) ou une solution saline normale (NS) pendant 3 heures, ou dans deux bouteilles de verre de 500 ml pour 12 heures chacune pour la perfusion de 24 heures Les premiers 18 ml desolution IV ont été perfusés à une vitesse rapide ( 300 mil/heure) via la ligne envisagée antérieurement pour s'assurer que le taxol a atteint la fin du tube IV Cette procédure permet l'accès
précis au patient recevant le taxol.
Une infirmière est restée avec chaque patient pendant la première heure de chaque perfusion La température, le pouls, la pression du sang, et la respiration ont été pris avant perfusion, toutes les 15 minutes pendant la première heure, toutes les 30 minutes pendant les 2 heures suivantes, et toutes les heures pendant les 4 heures suivantes, et toutes les autres heures jusqu'à la
fin de la perfusion (pour les patientes recevant la perfusion de 24 heures).
D'autres observations ont aussi été rassemblées, telles que les éruptions/rougeurs de la peau, les éruptions urticariennes, les vomissements, les nausées, et tout autre symptôme incluant la neuropathie et les éruptions de la peau. Un autre aspect de la présente invention est que les patientes soufflant de réactions d'hypersensibilité aux perfusions de taxol peuvent être retraitées
avec du taxol à la suite d'une prise en charge de la réaction d'hypersensibilité.
Dans un mode de réalisation préféré, on arrête le taxol chez les patientes subissant des réactions dhypersensibilité Les réactions d'hypersensibilité ont il été traitées par administration de diphénhydramine ( 50 mg IV) avec une administration sous cutanée de 0,35 0,5 cc d'épinéphrine toutes les 15-20 minutes jusqu'à ce que la réaction disparaisse ou jusqu'à ce qu'un total de six dosages d'épinéphrine ait été donné Des fluides IV ont été administrés lorsque l'hypotension n'avait pas répondu à l'épinéphrine De la même façon, si la respiration sifflante n'a pas été stoppée en réponse à l'épinméphrine, 0,35 cm 3 d'une solution d'albutérol nébulisé a été administré Pour empêcher des manifestations allergiques récurrentes ou en cours, 125 mg de
méthylprednisolone ont été administrés via IV.
Dans un mode de réalisation préféré pour retraiter avec du taxol des patients qui avaient eu une réaction d'hypersensibilité (autre que l'hypotension requérant une thérapie en pression, une détresse respiratoire d'oedeme de Quick requérant une thérapie de bronchodilatation et un urticaire généralisé), le protocole suivant a été suivi Tous les patients soignés ont reçu une perfusion prolongée de 24 heures, même si la réaction d'hypersensibilité se produisait pendant une perfusion de 3 heures Des réductions de dosage dans des cycles de traitement subséquents, ont été réalisées pour tous les patients ayant ( 1) un comptage de granulocytes inférieur à 500 cellules/mm 3, ( 2) un comptage en plaquettes inférieur à 50 000 cellules/mm 3 pendant 7 jours ou plus, ( 3) une neutropénie fébrile, ( 4) une infection, ( 5) une hémorragie, ( 6) une inflammation de muqueuses avec vésiculation et/ou des ulcères, ou ( 7) des vomissements apparaissant en dépit d'une prémédication anti-émétique Le traitement au taxol a été arrêté chez des patients ayant ( 1) des paresthésies intolérables et/ou des pertes de motricité marquées (toxicité neurologique de l'Organisation Mondiale pour la Santé, OMS, d'un degré supérieur à 2); ( 2) une bradycardie symptomatique ou un blocage du coeur de tout degré ou d'autres arythmies; et
( 3) une autre toxicité d'un organe majeur de degré OMS supérieur à 2.
Si moins de 75 % d'une dose totale de taxol a été perfusée avant une réaction d'hypersensibilité, le retraitement se produit préférablement dans les 72 heures de la cessation de la perfusion de taxol, et la quantité de taxol utilisée pour le retraitement est égale à la dose de taxol prévue à l'origine moins la quantité perfusée avant que la perfusion de taxol ait été stoppée en raison de la réaction d'hypersensibilité Un mode de réalisation non limitatif d'une procédure de retraitement préféré suit: A Un stéroïde est donné Par exemple, 8 mg de dexaméthasone sont
donnés intraveineusement 24, 18, 12 et 6 heures avant l'administration de taxol.
B Une anti-histamine est donnée 30 minutes avant le taxol, par
exemple, 54 mg de diphénhydramine IV.
C Un antagoniste de récepteur H 2 est donné 30 minutes avant la
perfusion de taxol, par exemple, de la ranitidine 50 mg IV.
D Le taxol est administré dans le volume de perfusion de 24 heures, mais à un quart de la vitesse prévue pour une perfusion IV de 24 heures pendant les six premières heures Si aucune réaction n'est notée, la vitesse est augmentée à la vitesse normale de perfusion Ainsi, le temps de perfusion total est quelque peu plus long que 24 heures en raison de la perfusion lente pendant les six premières heures Ainsi, par voie d'un exemple non limitatif, un temps de
perfusion total pourrait être d'approximativement 28,5 heures.
E Si une réaction d'hypersensibilité suffisante pour arrêter la perfusion de taxol se reproduit durant la procédure de retraitement, le patient est retiré du taxol Cependant, si un patient est retraité avec succès sans récurrence d'une réaction d'hypersensibilité suffisamment grave pour requérir l'arrêt de la
perfusion, la procédure de retraitement est continuée.
De façon à confirmer l'efficacité et la sécurité de l'administration du taxol selon la présente invention, des patientes avec des carcinomes ovariens confirmés histologiquement, qui avaient montré une progression durant ou une rechute après une thérapie contenant du platine, ont été administrées avec du taxol selon un des quatre bras décrits précédemment Les patientes avaient entre 18 et 75 ans avec un état de performance Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG, de 0, 1, ou 2, et devaient avoir récupéré de toutes les toxicités d'un traitement antérieur De plus, aucune chimiothérapie ou radiothérapie antérieure n'a été autorisée pendant les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (les patientes n'ont également pas été entrées dans l'étude s'il y avait eu moins de 6
semaines passées depuis une thérapie antérieure à la mitomycine, à la nitro-
uréase ou une thérapie à doses élevées de carboplatine) Un fonctionnement normal adéquat de la moelle des os était requis, qui a été défini comme un comptage de granulocytes 2 2 000 cellules/mm 3 et un taux de plaquettes supérieur à 100 000 cellules/mm 3 Des fonctions hépatiques et rénales adéquates ont été requises avec une fonction hépatique normale définie comme une billirubine totale < 1,5 fois supérieure à la valeur normale et avec une fonction rénale normale définie comme une créatinine de sérum < à 1,5 fois supérieure à la valeur normale Des patientes avec des adénocarcinomes abdominaux, un passé d'arythmie atriale ou ventriculaire, des défaillances du coeur congestives, un infarctus du myocarde dans les six mois précédant le test, une obstruction des intestins complète, une neuropathie pré- existante > au degré 2 de l OMS, une infection active, une réaction allergique antérieure aux médicaments contenant du Crémaphore ou d'autres états médicaux graves ont
été exclues de l'étude.
Les patientes sélectionnées furent statistiquement considérées selon un logiciel sur calculateur Pendant la thérapie, les données hématologiques (hémoglobine, comptage des globules blancs, des granulocytes et des plaquettes) ont été collectées, et des évaluations de toxicité ont été faites continuellement Après chaque cycle, une mise à jour de l'état physique a été enregistrée, aussi bien qu'une mesure des tumeurs, une évaluation de l'état des performances (ECOG), hématologique, chimique (créatinine du sérum, billirubine, phosphatase alcaline, SGOT (AST), CA 125) et de toxicité Une évaluation de qualité de vie a aussi été faite après chaque cycle, et tous les deux
mois jusqu'à six mois après que le traitement ait été stoppé.
L'efficacité et la sécurité des produits et de la méthode améliorée pour l'administration de taxol de la présente invention ont été basées sur 159 patientes traitées aléatoirement dans les quatre bras de traitement décrits précédemment Des 159 patientes, 157 patientes ont reçu au moins une dose de
taxol et ont été évaluées pour à la fois la sécurité et l'efficacité.
528 traitements au taxol ont été donnés à 157 patientes réparties dans les quatre bras Le nombre moyen de traitements reçus était de 3 (dans l'intervalle
de 1 à 8), ce qui est équivalent à une moyenne de 9 semaines à l'étude.
Globalement 27 des 157 patientes ( 17 %) ont nécessité une réduction de dose, principalement pour neutropénie avec moins de 500 cellules/mm 3 pendant une durée supérieure à 7 jours L'administration de taxol a été arrêtée pour 2 patientes pendant le deuxième traitement Une des 27 patientes a été retraitée à un niveau de dose réduite, et le dosage a été ré-augmenté après un traitement à une dose réduite Globalement, 11 % des traitements au taxol ont été administrés
à dosage réduit.
La réduction des doses a été requise plus fréquemment dans les deux bras utilisant une perfusion à long terme que dans les bras utilisant la perfusion à court terme Ceci est surprenant si l'on considère qu'un dosage concentré de taxol est donné pendant la perfusion à court terme que pendant la perfusion à
long terme.
Le temps entre les traitement était dans l'intervalle entre 17 et 49 jours, avec le nombre moyen de jours entre les traitements étant de 21 jours Le tableau suivant liste les prétraitements variés utiisés dans les bras variés de traitement.
TABLEAU 1
EXEMPLES DE PRETRAITEMENT UTILISES
Bloquant de récepteur H 2 Stéroide: Antihistamine: Ranitidine Dexaméthasone Dyphénhydramine Famotidine Hydrocortisone Clémastine Cimétidine Prednisone Chlorphéniramine Chlorphénamine Diméthindène Maléate Prométhazine Dans un mode de réalisation préféré, au moins un de chacun des bloquants de récepteur H-2, des stéroides et des antihistamines est utilisé Par voie d'exemples non limitatifs, une combinaison de prednisone et d'hydrocortisone, ou de dexaméthasone et d'hydrocortisone pourrait être utilisée en combinaison avec au moins une des antihistamines et au moins un des
bloquants de récepteur H-2.
22 patientes ont atteint une réponse objective (CP ou PR) Ainsi, le taux de réponses objectives global est de 14 % ( 22/157) pour cette étude Cependant, 17 patientes n'ont pas été évaluées, 5 autres patientes étaient inévaluables Si ces
dernières patientes sont exclues, le taux de réponse objective est de 16 % ( 22-
) De plus, 51 patientes avec une maladie stable ont continué à être traitées avec du taxol et pourraient plus tard répondre aux critères pour une réponse objective (noter qu'une moyenne de seulement 3 traitements au taxol ont atteint les présents résultats) Ainsi, l'utilisation des présents produits et méthodes pour l'administration de taxol procure au moins un taux de réponse objective globale de 14 % pour 157 patientes Ceci est un résultat étonnant, puisque toutes les patientes ont été considérées comme réfractaires aux médicaments Il est aussi remarquable que 3 en dehors des 46 ( 7 %) de ces patientes qui avaient progressé
lors d'une chimiothérapie antérieure contenant du platine ont répondu au taxol.
Globalement, les réponses au taxol se sont produites chez 13 % des patientes
( 14/114) qui ont été considérées résistantes à une thérapie au platine (c'est-à-
dire, une progression, lors de la thérapie ou une rechute dans les six mois) De plus, 52 % des patientes ( 24/46) avec une maladie réellement réfractaire au platine, et 53 % des patientes ( 16-36) avec une rechute précoce après traitement
au platine, ont atteint une stabilisation de leur maladie.
% des patientes résistant au platine qui avaient reçu un traitement antérieur de platine ont répondu au taxol contre 10 % des patientes résistant au platine qui avaient reçu deux traitements antérieurs au platine, ce qui correspond
à 19 et 23 %, respectivement.
Des 159 patientes, seulement une est morte d'une toxicité reliée au taxol
(moins de 1 %).
Un autre aspect de la présente invention est la réduction dans la toxicité hématologique associée avec le traitement du cancer avec le taxol Les 157 patientes qui ont reçu du taxol avaient des comptages sanguins effectués hebdomadairement Les comptages en globules blancs du sang (WB C), le comptage en neutrophiles absolus (ANC), le comptage des plaquettes, et de la concentration en hémoglobine (Hb) étaient les variables primaires utilisées pour évaluer la myélosuppression correlée au traitement et au produit Les degrés référencés par l'Organisation Mondiale de la Santé, de nadir pour la population d'étude entière de 157 patientes pendant le traitement 1 sont présentés dans le tableau ci-après Les leucopénies et les neutropénies ont été les effets adverses hématologiques graves les plus fréquents observés pendant la première phase du traitement 53 % ( 83/156) des patientes avaient une neutropénie de degré III ou IV, tandis que 39 % ( 61/157) avaient une leucopénie de degré III ou IV Une thrombocytopém'e grave a été observée seulement chez deux patientes ( 1 %)
durant le traitement 1.
Il est particulièrement significatif qu'une neutropémie de degré IV ait été rapportée environ 5 fois plus fréquemment chez les patientes traitées avec la perfusion de taxol de 24 heures que chez les patientes traitées avec une
perfusion de taxol de 3 heures.
TABLEAU 2
Degré OMS de myélotoxicité du traitement 1 par bras de traitement
/24 175/3 135/24 135/3 TOTAL
(n= 45) (n= 29) (N= 44) (n= 39) (n= 157) n (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Comptage WBC
0 1 ( 2) 11 ( 38) 4 ( 9) 15 ( 38) 31 ( 20)
I 5 ( 11) 6 ( 21) 5 ( 11) 13 ( 33) 29 ( 18)
II 11 ( 25) 7 ( 24) 11 ( 25) 7 ( 18) 36 ( 23)
mi 22 ( 49) 5 ( 17) 20 ( 46) 3 ( 8) 50 ( 32)
IV 6 ( 13) O 4 ( 9) 1 ( 3) 11 ( 7)
Comptage ANC
0 2 ( 5) 11 ( 38) 6 ( 14) 18 ( 46) 37 ( 24)
I 1 ( 2) 2 ( 7) 2 ( 15) 8 ( 21) 13 ( 8)
il 5 ( 11) 3 ( 10) 7 ( 16) 8 ( 21) 23 ( 15)
III 8 ( 18) 6 ( 21) 6 ( 14) 4 ( 10) 24 ( 15)
IV 28 ( 63) 7 ( 24) 23 ( 52) 1 ( 3) 59 ( 38)
Comptage plaquettes
O 39 ( 87) 29 ( 100) 43 ( 98) 36 ( 92) 147 ( 94)
I 3 ( 7) O 1 ( 2) 2 ( 5) 6 ( 4)
il 1 ( 2) O O 1 ( 3) 2 ( 1)
II 1 ( 2) O O O 1 ( 1)
IV 1 ( 2) O O O 1 ( 1)
(O' w M I a b O I Comme il est clair à partir du tableau 2, une neutropénie de grade 4 a été rapportée environ cinq fois plus fréquemment chez les patientes traitées avec la perfusion au taxol de 24 heures par comparaison aux patientes traitées avec une perfusion de 3 heures 58 % ( 51/88) des patientes traitées avec la perfusion de taxol de 24 heures avaient une neutropémie de grade 4 en comparaison aux 12 % ( 8/68) des patientes traitées avec la perfusion de 3 heures Lorsque les incidences de degré 3 et de degré 4 sont réunies, il est clair qu'une leucopénie grave se produit plus fréquemment chez les patientes traitées avec la perfusion
de taxol de 24 heures qu'avec une perfusion de 3 heures.
En référence au tableau 3 ci-après, une analyse des valeurs moyennes pour le comptage de nadir confirme la gravité des neutropémes induites par le
taxol, spécialement dans les deux bras de traitement de 24 heures.
TABLEAU 3
Myélotoxicité de la cure 1 = comptages Nadir, par bras de traitement
/24 175/3 135/24 135/3
(n= 45) (n= 29) (n= 44) (n= 39) Comptage WBC ( 1)
1400-13 900
1 900
500-7 800
3 700
980-6 850
2 400
300-13 900
Comptage ANC moyen intervalle 0-664 1 390
210-11 770
Comptage plaquettes moyen intervalle
168 000
11 000
-345 000
285 000
144 000
-688 000
( 1) Comptages de cellules exprimés en nombre de cellules/mm 3 M w 1,0 FO I w, moyen intervalle 1 600
300-7 300
TOTAL (n= 157) 0-555 1 930
360-6 290
0-11 770
236 500
87 000
-710 000
298 000
000
-749 000
CD
226 000
1 il 000
-749 000
De plus, une anémie d'un type quelconque s'est produite chez 47 % ( 26/55) des patientes, avec des valeurs originales Hb normales, qui avaient été traitées avec une perfusion de taxol à long terme, et une anémie s'est produite chez seulement 28 % des patientes traitées avec la perfusion à court terme En résumé, la neutropénie et la leucopénie ont été les effets adverses hématologiques les plus fréquents et graves pendant la période d'étude, avec 63 % des patientes montrant une neutropénie sévère ( de degré OMS III et IV) pendant au moins une cure L'incidence d'une neutropénie grave dans les bras de perfusion à long terme par rapport aux perfusions à court terme était de 85 % contre 32 % Les incidents de neutropénie graves dans les bras à dose élevée étaient de 74 % ( 55/74) contre 52 % ( 43/83) dans les bras à dose faible Ainsi, il est clair que la réduction simultanée du dosage et du temps de perfusion abaissera la toxicité hématologique; cependant, réduire la perfusion de 24 heures à 3 heures apparaît avoir un impact plus grand sur la réduction de la
toxicité que réduir le dosage du taxol d'environ 175 mg/m 2 à 135 mg/m 2.
Les patientes souffrant de myélotoxicité peuvent être traitées avec des facteurs de stimulation de colonies, CSF Dans un mode de réalisation préféré, les patients reçoivent des facteurs de stimulation de colonies de granulocytes en quantité suffisante pour être efficace dans soit la réduction de la myélotoxicité soit l'augmentation du taux de guérison d'une myélotoxicité Préférablement, les CSF sont fournis selon la méthode décrite par Sarosy et A 1 dans "Phase I Study of Taxol and Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Patients With Refractory Ovarian Cancer, "Journal of Clinical Oncology, Vol 10, No 7, (July 1992) pp 1165-1170) Dans un mode de réalisation préféré, du G-CSF (disponible chez Amgen, Inc of Thousand Oaks, CA) peut être auto- administré de façon sous cutanée sur une base journalière (autorisant ainsi un traitement d'un patient à l'extérieur), avec des injections commençant 24 heures après la fmin d'une perfusion de taxol Préférablement, une dose de G-CSF de environ plg/kg/j est utilisée, et une injection de G-CSF est continuée jusqu'à ce qu'il y ait une évidence convaincante de guérison de la moelle des os du nadir induit par le taxol Une évidence convaincante de guérison de la moëlle des os inclut un comptage en globules blancs du sang de 10 000 cellules/mm 3 et un comptage de plaquettes supérieur à 50 000/mm 3 L'utilisation de GCSF permet d'utiliser des doses de taxol plus élevées, et permet à certains patients souffrant de myélosuppression de pouvoir continuer à être traités par du taxol tandis que, dans le passé, de tels patients ne pouvaient pas être autorisés à continuer à être
traités au taxol.
21 2694192
% ( 57/157) des patientes ont montré une réaction d'hypersensibilité.
Seulement deux réactions d'hypersensibilité ( 2 des 157 patientes ou 1 %) ont été
rapportées qui ont nécessité une intervention thérapeutique aiguë.
Le tableau 4 ci-après liste le nombre et le pourcentage de patients montrant des réactions dhypersensibilité par bras de traitement et fournit aussi
le type de HSR par traitement.
Tableau 4 Réactions d'hypersensibilité (HSR) par bras de traitement
/24 175/3 135/24 135/3
n (%O) N (%) N (%e) N (%) par patient Nombre de patientes analysées Patientes rapportant une HSR par cure Nombre de cures analysées cures avec une HSR rapportée Type de HSR par cure ( 1) Rougeur Eruption Hypotension Dyspnée Oedème facial Désordre oculaire Prurit Maux de tête Arythmie Hypertension Tachycardie Nausées/ vomissements douleurs thoraciques
6 ( 36)
46 ( 28)
12 ( 41)
18 ( 41)
23 ( 25)
44 ( 31)
( 1) Plus de 1 signe et symptôme ont été subis dans chaque cure
11 ( 28)
TOTAL n (%)
*57 ( 36)
136 ( 26)
23 ( 17)
IO (D D j I'O Les symptômes les plus fréquents ont été des rougeurs, principalement confinées au visage, suivies par des éruptions de la peau, de l'hypotension, et de
la dyspnée.
Des deux patientes souffrant de réactions d'hypersensibilité graves, une patiente n'a pas été retraitée avec du taxol L'autre patiente souffrant d'une réaction d'hypersensibilité grave a reçu une première cure de perfusion de 24 heures de 135 mg/m 2 de taxol sans subir de réaction d'hypersensibilité grave En raison d'une neutropénie de degré OMS IV pendant plus de 7 jours, la dose programmée pour la cure 2 a été réduite de 20 % Pendant la seconde cure, la délivrance de moins de 1 ml de perfusion de taxol a induit une tachycardie et un raccourcissement de la respiration, nécessitant que la perfusion soit stoppée La patiente a développé une rougeur extrême généralisée, avec une vitesse
cardiaque de 150 par minute (normale) et la pression sanguine était de 150/100.
La réaction allergique a été complètement résolue après l'administration de 50 mg de bénadryl IV et de 35 mg d'adrénaline de façon sous-cutanée La perfusion de taxol a été redémarrée après une interruption de 70 minutes à la vitesse de
perfusion normale sans autres problèmes.
Une autre patiente a subi une réaction d'hypersensibilité, ce qui a forcé l'investigateur à interrompre la perfusion Cependant, cet incident n'a pas été qualifié comme une HSR significative Pendant une première cure, la patiente a reçu 135 mg/m 2 pendant une perfusion de 24 heures La cure 1 a été administrée sans incident La perfusion de taxol pendant la cure 2 a été interrompue après 1 minute (moins de 1 mg de taxol) en raison d'une dyspnée, d'une rougeur et de nausées, qui ont été traités avec 5 mg de chlorphénamine Le patient a reçu 250 autres mg d'hydrocortisone et la perfusion de taxol a été recommencée 70 minutes après Le temps de perfusion total était de 28 heures minutes sans autre apparition de réaction d'hypersensibilité La cure 3 a été
administrée sans incident avec un prétraitement normal.
D'autres exemples de réactions adverses sont discutés plus tard.
80 des 157 patientes ( 51 %) ont montré un signe ou symptôme de neurotoxicité périphérique Les incidents dans les bras à dosages élevés étaient de 66 % ( 49/74), tandis que les incidents dans les bras à dosages bas étaient de 37 % ( 31/83) Les incidents de neuropathie périphérique dans les perfusions à long terme ( 24 heures) étaient de 48 % ( 43/89), tandis que les incidents de neuropathie périphérique dans les bras de perfusion à court terme étaient de
54 % ( 37/68).
Avant le traitement au taxol, 75 % ( 118/157) des patientes étaient asymptomatiques; parmi celles-ci 44 patientes ( 37 %) ont développé des symptômes de neuropathie périphérique Globalement, 54 des 157 patientes ( 34 %) ont développé, ou ont eu des symptômes de neuropathie périphérique plus grave, comme il peut être vu dans le tableau 5 ci- après. La réduction substantielle dans les symptômes de neurotoxicité périphérique (PNS) chez des patientes recevant des dosages plus bas de taxol permet plus de flexibilité dans le traitement des patientes, puisque des dosages de taxol plus bas sur des périodes de perfusion plus longues peuvent être utilisés pour des patientes souffrant de PNS tandis que des doses plus élevées et/ou des périodes de perfusion plus courtes peuvent être utilisés pour des patientes ne
souffrant pas de PNS.
TABLEAU 5
Symptomes de neuropathie périphérique et dosage de taxol par bras de traitement
/24 175/3 135/24 135/3 TOTAL
n= 45 n= 29 n= 44 n= 39 n= 157 n (%) N (%) N (%) N (%) N(%) Nombre de patientes qui ont développé ou empiré une PNS 20 ( 44) 18 ( 62) 7 ( 16) 8 ( 21) 54 ( 34)
Première appari-
tion/ou détérioration de PNS par cures cure 1 9 7 3 4 23/157 ( 15) cure 2 8 9 2 19/143 ( 13) cure 3 1 1 1 1 4/95 ( 4) cure 4 et plus 2 1 1 3 7/69 ( 10) par dose cumulative de taxol < 200 mg/m 2 9 7 3 4 23 201-400 mg/m 2 8 9 3 1 22 -401-600 mg/m 2 2 1 1 2 4 > 600 mg/m 2 1 1 1 2 5 w M l, 6 's F a l, Il est clair que des symptômes de neuropathie périphérique (PNS) sont réduits quand un dosage d'environ 135 mg/m 2 de taxol est fourni plutôt qu'un
dosage d'environ 175 mg/m 2.
D'autres exemples de réactions adverses aux médicaments, et les procédures utilisées pour continuer le traitement suivent.
Une patiente BB-2 a été traitée avec le bras de 3 heures, 135 mg/m 2.
Rapidement après le début de son second cycle de traitement, elle a développé une bradyarythmie asymptomatique caractérisée par des périodes courtes de blocage AV ou de pauses de sinus accompagnées par quelques extrasystoles ventriculaires Elle avait quelques extrasystoles dans le cycle 1 aussi Il n'y avait pas d'antécédent cardiaque et les investigations subséquentes étaient normales Elle avait un pacemaker inséré et fut retraitée avec un troisième cycle La bradyarythmie est apparue pour avoir une relation définie
avec le taxol, et la patiente a été soignée par un traitement.
Une patiente BB-3 a été traitée avec le bras de 3 heures, 175 mg/m 2.
Rapidement après le début du cycle 2, elle a développé une réaction d'hypersensibilité, caractérisée par un urticaire généralisé, une diaphorèse et une dyspnée La perfusion a été interrompue et elle a récupéré rapidement après traitement avec de l'épinéphrine et de l'antihistamine Elle a été retraitée en utilisant la modification de retraitement discutée ci-dessus La HSR est apparue
être précisément reliée au taxol, et la patiente a récupéré avec un traitement.
Une patiente DF-1 a été radomisée avec le bras de 24 heures, mg/m 2 Pendant son premier traitement, elle a eu deux épisodes de bradycardie asymptomatique, durant lesquelles la perfusion a été interrompue pour des périodes durant 3 et 5 minutes, respectivement Elle a aussi développé une éruption moyenne de la peau Cependant, la perfusion a été complètée La
bradycardie est apparue être reliée au taxol, et la patiente a récupéré.
Une patiente IM-7 a été traitée avec une perfusion de 24 heures, mg/m 2, et a montré une HSR non significative pendant le cycle 2 Son premier cycle de traitement a été sans incident Cependant, 5 minutes après que le second traitement ait commencé, elle est devenue rouge et dyspnéique, avec des nausées (pas de vomissement) La perfusion a été stoppée, 5 mg de
chlorphéniramine ont été donnés et les symptômes ont rapidement été résolus.
La patiente a été retraitée selon le protocole de retraitement discuté plus tôt sans problème, à part une éruption faciale mineure La HSR est apparue être reliée au taxol. Une patiente MP-7 a été traitée avec la perfusion de 24 heures, mg/m 2 Environ 30 minutes après que le cycle 1 ait commencé, elle est devenue chaude, rouge et légèrement dyspnéique (BP 114/80, pouls 112) Le taxol a été arrêté, on lui a donné de la diphénhydramine, et la réaction a immédiatement été résolue La patiente a été retraitée selon le protocole de
retraitement sans évènement Ainsi, la HSR apparaît être reliée au taxol.
Une patiente VA-30 a été randomisée avec le bras de 24 heures, 135 mg/m 2 Pendant son second traitement, elle a développé des rougeurs et un sentiment de sécheresse dans sa gorge La perfusion a été stoppée pour une courte durée et des doses répétées de stéroïde, d'antihistamine et deranitidine ont été données Le taxol a été redémarré sans problème autre; ceci indique que
la HSR avait été causée par le taxol.
Le succès de l'utilisation des nouveaux produits et du protocole de perfusion de taxol de la présente invention dans le traitement du cancer ovarien rend facilement apparent que des dosages efficaces antinéoplastiquement de taxol peuvent être perfusés sur des périodes de temps beaucoup plus courtes que celles antérieurement crues possibles, sans induire de réaction d'hypersensibilité grave ou induire de choc anaphylactique fatal Ainsi, il est envisagé que le protocole de perfusion des nouveaux produits de la présente invention puisse être utilisé pour traiter les tumeurs solides et leucémies, telles que, mais non limitées au cancer du poumon, cancers du sein, et cancers des ovaires Il est à comprendre qu'un traitement des différentes formes de cancers peut nécessiter
l'ajustement du dosage de taxol pour avoir une efficacité optimale.
Ce qui précède établit clairement que le taxol est à la fois sain et efficace dans le traitement du cancer, tel qu'un cancer des ovaires, lorsqu'administré avec les produits et selon le protocole de la présente invention En particulier, en utilisant une perfusion de 3 heures et environ 135 mg/m 2 de taxol, suivant un pré-traitement, il résulte une réduction substantielle de la fréquence de myélotoxicité et de neuropathie associées avec l'administration de taxol à des patientes souffrant de cancer De plus, les patientes qui montrent des réactions d'hypersensibilité grave peuvent être retraitées avec du taxol après traitement des symptômes HSR par l'utilisation d'une perfusion d'environ 24 heures ou plus, préférablement en utilisant un dosage de environ 135 mg/m 2 à environ mg/m 2 De préférence, des facteurs de stimulation de colonies sont
administrés pour aider dans l'amélioration de la myélosuppression.
L'utilisation de dosages inférieurs de taxol pour atteindre des résultats anti-néoplastiques permettra à plus de patients d'être traités avec la fourniture actuellement limitée de taxol De plus, selon la toxicité notée chez un patient durant le traitement avec du taxol selon les présents produits et protocoles, la durée de perfusion peut être augmentée ou raccourcie, ou le dosage du taxol peut être réduit ou augmenté, procurant ainsi plus de flexibilité dans le traitement du cancer avec du taxol De plus, des patients capables de supporter des doses élevées de taxol peuvent être administrées jusqu'à 275 mg/m 2; si le patient subissait une toxicité grave, telle qu'une neuropathie grave, les produits
et protocoles de la présente invention permettraient la réduction du dosage.
Des enseignements ci-dessus, il est immédiatement apparent que
beaucoup de modifications et variations de la présente invention sont possibles.
Il est donc à comprendre que l'invention peut être mise en pratique d'une autre
manière que décrit spécifiquement.
Claims (8)
1 Produits contenant une quantité efficace anti-néoplastiquement de taxol et des médicaments suffisants pour prévenir des réactions de type anaphylactique graves, formulés et emballés pour une administration séparée ou séquentielle ou simultanée, dans la thérapie du cancer, à un patient pendant une période d'environ 24 heures ou moins. 2 Produits selon la revendication 1, caractérisés en ce que la quantité de taxol efficace anti-néoplastiquement est dans l'intervalle entre environ
mg/m 2 et environ 275 mg/m 2.
3 Produits selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que la quantité de taxol efficace anti-néoplastiquement est d'environ 135 mg/m 2 sur
une période d'environ 3 heures ou moins.
4 Produits selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que la quantité de taxol efficace anti-néoplastiquement est dans l'intervalle entre
environ 135 mg/m 2 et environ 175 mg/m 2.
5 Produits selon la revendication 3 pour utilisation séparée ou séquentielle ou simultanée dans la thérapie des tumeurs solides ou des leucémies. 6 Produits selon la revendication 1 ou 4, caractérisés en ce que lesdits médicaments incluent au moins un composé sélectionné dans le groupe formé
par les stéroïdes, les anti-histamines, et des antagonistes de récepteurs H 2.
7 Produits selon la revendication 1 ou 4, caractérisés en ce que lesdits médicaments sont sélectionnés dans le groupe consistant de la Ranitidine, Dexaméthasone, Diphénhydramine, Famotidine, Hydrocortisone, Clémastine, Cimétidine, Prednisone, Chlorphéniramine, Chlorphénamine, Diméthindène
maléate, et Prométhazine.
8 Produits selon l'une quelconque des revendications précédentes,
caractérisés en ce qu'ils contiennent de plus une quantité efficace d'un facteur
de simulation de colonies.
9 Produits selon la revendication 4 pour utilisation séparée ou
séquentielle ou simultanée dans la thérapie du cancer des ovaires.
Produits selon la revendication 9, caractérisés en ce que lesdits médicaments contiennent au moins un composé sélectionné dans le groupe consistant des stéroïdes, anti-histamines, et antagonistes de récepteurs H 2, en
quantité suffisante pour réduire les réactions allergiques.
2694192
11 Produits selon la revendication 9 ou 10, caractérisés en ce qu'ils comprennent de plus une quantité efficace d'un facteur de stimulation de
colonies suffisant pour au moins réduire la myélotoxicité.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92362892A | 1992-08-03 | 1992-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2694192A1 true FR2694192A1 (fr) | 1994-02-04 |
| FR2694192B1 FR2694192B1 (fr) | 1995-01-27 |
Family
ID=25448992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9309372A Expired - Fee Related FR2694192B1 (fr) | 1992-08-03 | 1993-07-29 | Produits contenant du taxol pour utilisation dans la thérapie du cancer. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5641803A (fr) |
| EP (3) | EP0783886A3 (fr) |
| JP (1) | JP2848760B2 (fr) |
| AT (1) | ATE152910T1 (fr) |
| AU (3) | AU3216893A (fr) |
| BE (1) | BE1006497A5 (fr) |
| CA (1) | CA2086874E (fr) |
| CH (1) | CH686868A5 (fr) |
| DE (2) | DE69310634T2 (fr) |
| DK (2) | DK65293A (fr) |
| ES (2) | ES2105926B1 (fr) |
| FR (1) | FR2694192B1 (fr) |
| GB (1) | GB9311740D0 (fr) |
| GR (2) | GR1001617B (fr) |
| IE (1) | IE80620B1 (fr) |
| IL (1) | IL105879A (fr) |
| IT (1) | IT1276041B1 (fr) |
| MY (1) | MY109862A (fr) |
| NL (1) | NL9301086A (fr) |
| NZ (1) | NZ245795A (fr) |
| PT (1) | PT101289A (fr) |
| SE (1) | SE513082C2 (fr) |
| ZA (1) | ZA93686B (fr) |
Families Citing this family (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070117863A1 (en) * | 1993-02-22 | 2007-05-24 | Desai Neil P | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
| US5994341A (en) * | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
| USRE38424E1 (en) * | 1994-11-21 | 2004-02-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for treating taxol side-effects with G-CSF |
| EP0932399B1 (fr) | 1996-03-12 | 2006-01-04 | PG-TXL Company, L.P. | Bioprecurseurs de paclitaxel solubles dans l'eau |
| US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
| US20030157187A1 (en) * | 1996-12-02 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases |
| US6495579B1 (en) | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US20030087954A1 (en) * | 1997-01-07 | 2003-05-08 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating bladder carcinoma using a Taxane/Tocopherol formulation |
| US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US6727280B2 (en) * | 1997-01-07 | 2004-04-27 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation |
| US20030105156A1 (en) * | 1997-01-07 | 2003-06-05 | Nagesh Palepu | Method for administration of a taxane/tocopherol formulation to enhance taxane therapeutic utility |
| GB9705903D0 (en) | 1997-03-21 | 1997-05-07 | Elliott Gillian D | VP22 Proteins and uses thereof |
| EP0984813A1 (fr) | 1997-05-13 | 2000-03-15 | Stuart D. Edwards | Dispositif et trousse pour traitement medical global |
| JP4865937B2 (ja) * | 1997-06-27 | 2012-02-01 | アブラクシス バイオサイエンス、エルエルシー | パクリタキセル製剤 |
| SG165156A1 (en) | 1997-06-27 | 2010-10-28 | Abraxis Bioscience Llc | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| HUP9701554D0 (en) * | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| EP0996461B1 (fr) * | 1997-10-31 | 2005-01-12 | Walter Reed Army Institute of Research | Utilisation d'un inhibiteur d'activation de complement pour preparer un medicament pour inhiber les effets secondaires de compositions pharmaceutiques contenant des excipients amphiphiles ou des molecules vecteurs de medicaments |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1052974E (pt) * | 1998-02-05 | 2009-08-07 | Novartis Ag | Formulação farmacêutica contendo epotilona |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| US7030155B2 (en) * | 1998-06-05 | 2006-04-18 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
| US6121029A (en) | 1998-06-18 | 2000-09-19 | Novartis Ag | Genes for the biosynthesis of epothilones |
| US6461637B1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-10-08 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| US7314637B1 (en) | 1999-06-29 | 2008-01-01 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| US6017948A (en) * | 1998-10-30 | 2000-01-25 | Supergen, Inc. | Water-miscible pharmaceutical compositions |
| US6235776B1 (en) * | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| US6472420B2 (en) * | 1998-11-12 | 2002-10-29 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative |
| CA2371728C (fr) * | 1999-06-11 | 2009-06-02 | Neorx Corporation | Complexe a forte dose de radionucleides destine a la suppression de la moelle osseuse |
| TW422706B (en) | 1999-07-01 | 2001-02-21 | Wang Iz Rung | An oil-in-water emulsion type of paclitaxel |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| EP1229934B1 (fr) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions et methodes de traitement du cancer utilisant des immunoconjugues et des agents chimiotherapeutiques |
| US20030054977A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
| US6828346B2 (en) * | 1999-10-25 | 2004-12-07 | Supergen, Inc. | Methods for administration of paclitaxel |
| US6136846A (en) * | 1999-10-25 | 2000-10-24 | Supergen, Inc. | Formulation for paclitaxel |
| JP2001247459A (ja) | 2000-03-03 | 2001-09-11 | Oakland Uniservices Ltd | 癌の組み合わせ療法 |
| US20020077290A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-06-20 | Rama Bhatt | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
| AU2001253336A1 (en) | 2000-04-10 | 2001-10-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method 0f administration of paclitaxel-plasma protein formulation |
| EP1311262A4 (fr) | 2000-07-28 | 2005-06-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Traitement combine contre le cancer |
| WO2002062398A2 (fr) | 2001-01-08 | 2002-08-15 | Neorx Corporation | Composes, compositions et methodes therapeutiques et diagnostiques |
| WO2002062335A2 (fr) | 2001-01-16 | 2002-08-15 | Vascular Therapies, Llc | Appareil et methodes de prevention ou de traitement en cas d'echec d'un acces vasculaire pour hemodialyse et en cas de rejet de greffons vasculaires |
| US7115565B2 (en) | 2001-01-18 | 2006-10-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability |
| US6548531B2 (en) | 2001-02-09 | 2003-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for cancer therapy |
| US7666414B2 (en) * | 2001-06-01 | 2010-02-23 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods for treating prostate cancer using modified antibodies to prostate-specific membrane antigen |
| EP1392360B1 (fr) * | 2001-06-01 | 2011-11-30 | Cornell Research Foundation, Inc. | Anticorps modifies diriges contre l'antigene prostatique specifique membranaire et utilisations associees |
| US7514078B2 (en) * | 2001-06-01 | 2009-04-07 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies |
| GB0121285D0 (en) | 2001-09-03 | 2001-10-24 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
| US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
| US20040191218A1 (en) * | 2001-09-26 | 2004-09-30 | Emlen James W | Pharmaceutical compositions and methods for treating cancer |
| JP2005508354A (ja) * | 2001-10-15 | 2005-03-31 | クリチテック インコーポレーテッド | 水に溶けにくい薬物の送込み用組成物および方法並びに治療方法 |
| JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
| AU2003230691A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| GB2386836B (en) | 2002-03-22 | 2006-07-26 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
| WO2003086383A1 (fr) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Multimmune Gmbh | Quantites non toxiques de substances entrainant l'agregation des proteines destinees a stimuler l'expression de hsp70 et a agir comme agents antitumoraux |
| WO2003099323A1 (fr) * | 2002-05-10 | 2003-12-04 | Agennix Incorporated | Lactoferrine dans le traitement de tumeurs malignes et autres maladies hyperproliferatives |
| CZ294371B6 (cs) * | 2002-06-10 | 2004-12-15 | Pliva - Lachema, A. S. | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi polyoxyethylovaného ricinového oleje a způsob její přípravy |
| US20040047835A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-03-11 | Cell Therapeutics, Inc. | Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates |
| GB2394658A (en) | 2002-11-01 | 2004-05-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Oral anti-cancer composition |
| WO2004069224A2 (fr) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Neopharm, Inc. | Taxane liposomal encapsule, stable, sterile et filtrable et autres medicament antineoplasiques |
| AU2003219160A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Molecular Engines Laboratories Sa | Methods and compositions for the treatment of cancer |
| US7085886B2 (en) * | 2003-05-28 | 2006-08-01 | International Buisness Machines Corporation | Autonomic power loss recovery for a multi-cluster storage sub-system |
| US20050208095A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
| EP1610818A4 (fr) * | 2004-03-03 | 2007-09-19 | Millennium Pharm Inc | Anticorps modifies diriges contre un antigene membranaire specifique de la prostate |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
| GB0501192D0 (en) * | 2005-01-20 | 2005-03-02 | Resolution Chemicals Ltd | Stable prostaglandin-containing compositions |
| US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| KR101914254B1 (ko) | 2005-02-18 | 2018-11-02 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 치료제의 조합 및 투여 방식, 및 조합 요법 |
| US20070003557A1 (en) * | 2005-04-21 | 2007-01-04 | Andres Forero | Method for treating cancer using premedication |
| EP1896007B1 (fr) * | 2005-05-04 | 2014-03-19 | Medigene AG | Methode d'administration d'une preparation liposomale cationique contenant du paclitaxel |
| TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
| AU2007227466B2 (en) * | 2006-03-16 | 2011-11-17 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer activity augmentation compounds and formulations and methods of use thereof |
| CA2922029C (fr) | 2006-03-22 | 2017-11-28 | Medigene Ag | Une combinaison d'une preparation liposomale cationique renfermant un agent antimitotique et une preparation non liposomale renfermant un agent antimitotique |
| CA2656910C (fr) * | 2006-07-07 | 2012-08-28 | Tiltan Pharma Ltd. | Traitement anticancereux faisant appel a un h2-bloquant, a au moins un agent anti-inflammatoire et a un agent cytotoxique |
| WO2008105852A2 (fr) * | 2006-10-26 | 2008-09-04 | Creighton University | Nanoparticules mucoadhésives pour traitement anticancéreux |
| CA2717181C (fr) | 2008-03-14 | 2013-10-15 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Procedes de traitement pour le cancer pulmonaire, l'adenocarcinome, et d'autres etats pathologiques |
| EP2249826B1 (fr) | 2008-03-14 | 2016-09-07 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Compositions et procédés d'utilisation de composés pour augmenter le temps de survie de patients atteints du cancer |
| EP2405941A1 (fr) | 2009-03-11 | 2012-01-18 | Ambit Biosciences Corporation | Combinaison d'une indazolylaminopyrrolotriazine et d'un taxane pour un traitement du cancer |
| MX2012011155A (es) | 2010-03-29 | 2012-12-05 | Abraxis Bioscience Llc | Metodos para mejorar suministros de farmacos y efectividad de agentes terapeuticos. |
| NZ717490A (en) | 2010-03-29 | 2017-12-22 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treating cancer |
| KR20190130050A (ko) | 2010-06-04 | 2019-11-20 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 췌장암의 치료 방법 |
| SG11201607746QA (en) | 2014-03-21 | 2016-10-28 | Abbvie Inc | Anti-egfr antibodies and antibody drug conjugates |
| BR112018075653A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-08-27 | Abbvie Inc | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados anticorpo fármaco |
| JP2019521973A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-08 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂｈ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| BR112018075626A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-03-19 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados de fármaco anticorpo |
| JP2019524651A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-05 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| AU2017277916A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-01-03 | Abbvie Inc. | Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates |
| US11154511B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-10-26 | Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. | Albumin pharmaceutical composition and preparation method therefor |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| AU2005692A (en) * | 1991-05-08 | 1992-12-21 | United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Method for designing cancer treatment regimens and methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer |
| FR2678833B1 (fr) * | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
-
1993
- 1993-01-07 CA CA002086874A patent/CA2086874E/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-29 AU AU32168/93A patent/AU3216893A/en not_active Abandoned
- 1993-01-29 NZ NZ245795A patent/NZ245795A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-29 AU AU32102/93A patent/AU641894B3/en not_active Ceased
- 1993-02-01 ZA ZA93686A patent/ZA93686B/xx unknown
- 1993-02-02 MY MYPI93000157A patent/MY109862A/en unknown
- 1993-06-02 IL IL10587993A patent/IL105879A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-04 DK DK065293A patent/DK65293A/da not_active Application Discontinuation
- 1993-06-07 GB GB939311740A patent/GB9311740D0/en active Pending
- 1993-06-08 SE SE9301951A patent/SE513082C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 IE IE930433A patent/IE80620B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-10 GR GR930100239A patent/GR1001617B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 PT PT101289A patent/PT101289A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-22 NL NL9301086A patent/NL9301086A/nl not_active Application Discontinuation
- 1993-07-15 JP JP5174994A patent/JP2848760B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 ES ES09301618A patent/ES2105926B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-29 EP EP97104512A patent/EP0783886A3/fr not_active Withdrawn
- 1993-07-29 ES ES93401978T patent/ES2101261T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-29 DE DE69310634T patent/DE69310634T2/de not_active Revoked
- 1993-07-29 DK DK93401978.7T patent/DK0584001T3/da active
- 1993-07-29 AT AT93401978T patent/ATE152910T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-29 EP EP97104511A patent/EP0783885A3/fr not_active Withdrawn
- 1993-07-29 FR FR9309372A patent/FR2694192B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-29 IT IT93MI001714A patent/IT1276041B1/it active IP Right Grant
- 1993-07-29 EP EP93401978A patent/EP0584001B1/fr not_active Revoked
- 1993-07-30 BE BE9300800A patent/BE1006497A5/fr active
- 1993-08-02 DE DE4325927A patent/DE4325927B4/de not_active Revoked
- 1993-08-03 CH CH02325/93A patent/CH686868A5/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-18 US US08/544,594 patent/US5641803A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-20 US US08/559,890 patent/US5621001A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-01-19 AU AU42070/96A patent/AU704393C/en not_active Ceased
- 1996-09-19 US US08/715,914 patent/US5670537A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-22 US US08/755,740 patent/US5665761A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-13 GR GR970402058T patent/GR3024415T3/el unknown
-
2000
- 2000-02-07 US US09/499,373 patent/US6414014B1/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| ANNALES OF ONCOLOGY vol. 3, no. SUP1, 11 Mars 1992, page 120 W.W TEN BOKKEL HUININK 'Taxol the first available of taxanes, a new class of anticancer drugs' * |
| CANCER RES. vol. 47, no. 9, 1987, pages 2486 - 2493 PETER H. WIERNIK ET AL. 'Phase I clinical and pharmacokinetik study of taxol' * |
| CANCER TREAT. REP. vol. 70, no. 5, 1986, pages 605 - 607 MARK G. KRIS ET AL. 'Phase I trial of taxol as a 3hour infusion every 21 days' * |
| CANCER TREAT. REP. vol. 71, no. 12, 1987, pages 1179 - 1184 JEAN L. GREM ET AL. 'Phase I study of taxol administered as a short iv infusion daily for 5 days' * |
| CANCER vol. 65, no. 11, 1990, pages 2478 - 2481 SEWA S. LEGHA ET AL. 'A phase II trial of taxol in metastatic melanoma' * |
| INVESTIGATIONAL NEW DRUGS vol. 9, 1991, pages 59 - 64 EINZIG ET AL. 'A phase II study of taxol in patients with malignant melanoma' * |
| J.CLIN ONCOL. vol. 10, no. 7, 1992, pages 1165 - 1170 GISELE SAROSY ET AL. 'Phase I study of taxol and granulocyte colony-stimulating factor in patients with refractory ovarian cancer' * |
| J.CLIN.ONCOL. vol. 8, no. 7, 1990, pages 1263 - 1268 RAYMOND B. WEISS ET AL. 'Hypersensitivity reactions from taxol' * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2694192A1 (fr) | Produits contenant du taxol pour utilisation dans la thérapie du cancer. | |
| EP2173349B1 (fr) | Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et de l'irinotecan | |
| WO2001091696A2 (fr) | Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant | |
| EP0318398A1 (fr) | Forme à libération prolongée du diltiazem et son médicament ainsi obtenu | |
| JP2002543135A (ja) | インスリン作用の増強方法 | |
| EP0059817B1 (fr) | Serpentine; alstonine et sempervirine, médicaments inhibant spécifiquement les cellules cancéreuses et tumorales | |
| EP2214789A2 (fr) | Nouvelle composition pour traiter les effets secondaires des traitements anticancereux | |
| EP1185255B1 (fr) | MEDICAMENTS OPHTALMOLOGIQUES RETINO-PROTECTEURS comprenant du ramipril ou du ramiprilat | |
| EP0413694B1 (fr) | Preparations medicamenteuses cardio-protectrices comprenant l'amiodarone, un derive nitre, notamment le dinitrate d'isosorbide et facultativement un beta-bloqueur | |
| EP2014290B1 (fr) | Utilisation du ténatoprazole pour le traitment du reflux gastro-oesophagien | |
| WO2004037256A1 (fr) | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine | |
| JP3022915B2 (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| RU2155608C2 (ru) | Способ комплексной интенсивной терапии ожоговых больных с сочетанным применением стресс-протекторных, адаптогенных препаратов и внутривенного лазерного облучения крови | |
| JP2001058949A (ja) | 抗ショック剤 | |
| JP2003513034A (ja) | 骨髄もしくは血液幹細胞の移植前の患者のコンディショニングのためのトレオスルファンの使用 | |
| Thiesen | Share this story: RELATED ARTICLES | |
| AU7179200A (en) | Method of treatment of breast cancer | |
| GB2269319A (en) | Compositions containing taxol | |
| BE837612A (fr) | Produit a usage de medicament pour le traitement des affections gastro-duodenales | |
| EP0387140A1 (fr) | Composition à activité anti-agrégante plaquettaire utilisable en thérapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20090331 |