FR2691151A1 - New platinum (IV) derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them. - Google Patents
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- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Abstract
Description
NOUVEAUX DERIVES DU PLATINE (IV). LEUR PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES
OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale:
leur racémates, leurs formes énantiomériques pures ou en mélanges éventuellement sous forme de sels ou d'hydrates, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.NEW PLATINUM DERIVATIVES (IV). THEIR PREPARATION
AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
YES CONTAIN THEM
The present invention relates to new platinum (IV) derivatives of general formula:
their racemates, their enantiomeric forms which are pure or in mixtures optionally in the form of salts or hydrates, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them.
Dans la formule générale (I), - R1 et R2 forment ensemble un carbocycle polycyclique saturé ou insaturé contenant 7 à 12 atomes de carbone, ou un hétérocycle saturé ou partiellement saturé, mono, bi ou tricyclique contenant 5 à 11 chaînons et un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un radical alcoyloxycarbonyle, - les symboles X représentent des atomes de chlore ou forment ensemble::
- soit un radical de structure
dans laquelle n est égal à 0,1 ou 2 et R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, ou lorsque n est égal à 1, peuvent représenter des radicaux alcoyles ou former ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical cyclobutyle,
- soit un radical de structure
dans laquelle n, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, et - les symboles Y sont choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome, iode) et les groupements -O-NO2, -OR5, -O-CO-Rs, -O-SO2-R5, -O-CO-NH-R5,
ou -O-P(ORs)2 dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle droit ou ramifié, alcényle droit ou ramifié, cycloalcoyle ou aryle éventuellement substitué, étant entendu que les radicaux alcoyles contiennent 1 à 10 atomes de carbone, les radicaux alcényles contiennent 2 à 10 atomes de carbone, les radicaux cycloalcoyles contiennent 3 à 10 atomes de carbone, ces radicaux pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, nitro ou trifluorométhyle. In the general formula (I), - R1 and R2 together form a saturated or unsaturated polycyclic carbocycle containing 7 to 12 carbon atoms, or a saturated or partially saturated, mono, bi or tricyclic heterocycle containing 5 to 11 links and a chosen heteroatom among nitrogen, oxygen or sulfur and whose nitrogen atom is optionally substituted by an alkyloxycarbonyl radical, - the symbols X represent chlorine atoms or together form:
- either a radical of structure
in which n is equal to 0.1 or 2 and R3 and R4, identical or different, represent hydrogen atoms, or when n is equal to 1, can represent alkyl radicals or form together with the carbon atom to which they are linked to a cyclobutyl radical,
- either a radical of structure
in which n, R3 and R4 are defined as above, and - the symbols Y are chosen from halogen atoms (chlorine, bromine, iodine) and the groups -O-NO2, -OR5, -O-CO- Rs, -O-SO2-R5, -O-CO-NH-R5,
or -OP (ORs) 2 in which R5 represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl radical, straight or branched alkenyl, cycloalkyl or optionally substituted aryl, it being understood that the alkyl radicals contain 1 to 10 carbon atoms, the alkenyl radicals contain 2 to 10 carbon atoms, cycloalkyl radicals contain 3 to 10 carbon atoms, these radicals being able to be substituted by one or more halogen atoms and the aryl radicals are phenyl or a- or frnaphthyl radicals possibly substituted by one or more atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro or trifluoromethyl radicals.
Dans le brevet européen EP 0 389 338 sont décrits des complexes du platine (II) de formule générale:
dans laquelle R1, R2 et X sont définis comme ci-dessus qui sont utilisables, par administration parentérale, pour le traitement des tumeurs malignes chez l'homme
Dans le brevet européen EP 0 237 450 sont décrits des dérivés du platine (IV) de formule générale:
dans laquelle la portion
est un ligand diamino-1,2 cyclohexane ou un ligand amine méthyl-2 cyclohexylamine et B et B' représentent un atome de chlore ou forment avec l'atome de platine un cycle de formule::
et les symboles D et D' représentent un atome de chlore ou un groupe nitrate (NO2 O-) ou hydroxy (-OH) qui manifestent une activité antitumorale et dont l'activité est démontrée chez la souris greffée par la leucémie L1210 et traitée par voie intra-péritoné aIe. In European patent EP 0 389 338, platinum (II) complexes of general formula are described:
in which R1, R2 and X are defined as above which can be used, by parenteral administration, for the treatment of malignant tumors in humans
In European patent EP 0 237 450 are described platinum (IV) derivatives of general formula:
in which the portion
is a 1,2-diamino cyclohexane ligand or a 2-methylamine cyclohexylamine ligand and B and B 'represent a chlorine atom or form with the platinum atom a cycle of formula:
and the symbols D and D ′ represent a chlorine atom or a nitrate (NO2 O-) or hydroxy (-OH) group which exhibit anti-tumor activity and the activity of which is demonstrated in mice grafted with leukemia L1210 and treated with intraperitoneally.
1l a été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) manifestent une activité antitumorale remarquable par voie orale à des doses beaucoup plus faibles que les produits de formule générale (V). It has been found, and this is the subject of the present invention, that the products of general formula (I) show remarkable antitumor activity by the oral route at much lower doses than the products of general formula ( V).
Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle les symboles Y représentent un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un radical ORs dans lequel R5 est défini comme précédemment peuvent être obtenus par addition oxydante de chlore, de brome ou d'iode, de peroxyde de formule générale Rs-O-O-Rs sur un produit de formule générale (W) dans laquelle R1, R2 et X sont définis comme précédemment. According to the invention, the new platinum derivatives (IV) of general formula (I) in which the symbols Y represent a halogen atom such as a chlorine, bromine or iodine atom or an ORs radical in which R5 is defined as above can be obtained by oxidative addition of chlorine, bromine or iodine, of peroxide of general formula Rs-OO-Rs on a product of general formula (W) in which R1, R2 and X are defined as previously.
Généralement, l'addition oxydante est réalisée en opérant en solution ou en suspension dans l'eau ou dans un mélange hydro-alcoolique tel qu'un mélange hydrométhanolique ou hydro-éthanolique à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction peut être comprise entre 30 minutes et 2 jours
Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle les symboles Y représentent un atome d'halogène ou un radical
O-NO2, O-SO2H, O-P(OH)2 ou O-PO(OH)2 peuvent être obtenus par action d'une solution aqueuse de l'acide minéral correspondant (acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfonique, phosphonique, phosphorique) sur une suspension aqueuse d'un produit de formule générale (I) dans laquelle les symboles Y représentent un radical hydroxy.Generally, the oxidizing addition is carried out by operating in solution or in suspension in water or in a hydro-alcoholic mixture such as a hydromethanolic or hydro-ethanolic mixture at a temperature between 10 ° C. and the boiling point of the reaction mixture. The reaction time can be between 30 minutes and 2 days
According to the invention, the new platinum derivatives (IV) of general formula (I) in which the symbols Y represent a halogen atom or a radical
O-NO2, O-SO2H, OP (OH) 2 or O-PO (OH) 2 can be obtained by the action of an aqueous solution of the corresponding mineral acid (hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfonic, phosphonic acids , phosphoric) on an aqueous suspension of a product of general formula (I) in which the symbols Y represent a hydroxy radical.
Généralement on utilise un excès molaire de l'acide minéral par rapport au dérivé du platine (IV) qui peut être compris entre 2 et 200. Le procédé peut être mis en oeuvre à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction peut être comprise entre 5 minutes et 2 jours. Generally a molar excess of the mineral acid is used relative to the platinum derivative (IV) which can be between 2 and 200. The process can be carried out at a temperature between 10 C and the boiling point of reaction mixture. The duration of the reaction can be between 5 minutes and 2 days.
Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical O-R5 dans lequel R5 représente un radical alcoyle peuvent être obtenus par action d'un excès de diazoalcane correspondant sur une suspension dans un solvant organique approprié d'un dérivé du platine (W) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy. Généralement on utilise un excès molaire, de préférence compris entre 1,2 et 10, du diazoalcane par rapport au dérivés du platine (IV). Le procédé peut être mis en oeuvre à une température comprise entre 0 et 250C. La durée de la réaction peut être comprise entre 5 minutes et 2 jours. According to the invention, the new platinum derivatives (IV) of general formula (I) in which Y represents an O-R5 radical in which R5 represents an alkyl radical can be obtained by the action of an excess of corresponding diazoalkane on a suspension in a suitable organic solvent for a platinum derivative (W) of general formula (I) in which Y represents a hydroxy radical. Generally, a molar excess, preferably between 1.2 and 10, of diazoalkane relative to the platinum derivatives (IV) is used. The process can be carried out at a temperature between 0 and 250C. The duration of the reaction can be between 5 minutes and 2 days.
Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical O-CO-R5 dans lequel R5 est défini comme précédemment peuvent être obtenus par action, sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy, ou bien d'un excès molaire, de préférence compris entre 1 et 100, d'un acide de formule générale
R5-COOH dans laquelle R5 est défini comme précédemment, utilisé pur ou en solution aqueuse à une concentration comprise entre 1 et 10N, ou bien d'un excès molaire, de préférence compris entre 1,2 et 100, d'un anhydride de formule générale (Rs-CO)2O, dans laquelle R5 est défini comme précédemment, éventuellement dans un solvant organique, ou bien d'un mélange constitué d'un excès molaire, de préférence compris entre $ et 100, d'un acide de formule générale R5-COOH, dans laquelle R5 est défini comme précédemment, et d'un excès molaire, de préférence compris entre 1,2 et 20, d'un anhydride de formule générale (R5-CO)2O, dans laquelle R5 est défini comme précédemment, éventuellement dans un solvant organique.According to the invention, the new platinum derivatives (IV) of general formula (I) in which Y represents an O-CO-R5 radical in which R5 is defined as above can be obtained by action, on a platinum derivative (IV ) of general formula (I) in which Y represents a hydroxy radical, or else of a molar excess, preferably between 1 and 100, of an acid of general formula
R5-COOH in which R5 is defined as above, used pure or in aqueous solution at a concentration between 1 and 10N, or else a molar excess, preferably between 1.2 and 100, of an anhydride of formula general (Rs-CO) 2O, in which R5 is defined as above, optionally in an organic solvent, or else of a mixture consisting of a molar excess, preferably between $ and 100, of an acid of general formula R5-COOH, in which R5 is defined as above, and of a molar excess, preferably between 1.2 and 20, of an anhydride of general formula (R5-CO) 2O, in which R5 is defined as above , optionally in an organic solvent.
Quel que soit le réactif utilisé (acide, anhydride ou mélange), le procédé est généralement mis en oeuvre à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction peut être comprise entre 10 minutes et 1 semaine. Whatever the reagent used (acid, anhydride or mixture), the process is generally carried out at a temperature between 10 ° C. and the boiling temperature of the reaction mixture. The duration of the reaction can be between 10 minutes and 1 week.
Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale
(I) dans laquelle Y représente un radical -O-SO2-Rs dans lequel R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par action, sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle
Y représente un radical hydroxy, ou bien d'un excès molaire, de préférence compns entre 1,2 et 100, d'anhydride sulfonique de formule générale (Rs-SO2)O dans laquelle R5 est défini comme précédemment, ou bien d'un mélange d'un excès molaire, de préférence compris entre 10 et 100, d'un acide sulfonique de formule générale R5-SO3H dans laquelle R5 est défini comme précédemment, d'un excès molaire de préférence compris entre 1,2 et 20, d'anhydride sulfonique de formule générale (R5-SO2)2O dans laquelle R5 est défini comme précédemment, éventuellement dans un solvant organique.According to the invention, the new platinum (IV) derivatives of general formula
(I) in which Y represents a radical -O-SO2-Rs in which R5 is defined as above except for representing a hydrogen atom, can be obtained by action, on a platinum derivative (IV) of formula general (I) in which
Y represents a hydroxy radical, or else a molar excess, preferably between 1.2 and 100, of sulfonic anhydride of general formula (Rs-SO2) O in which R5 is defined as above, or else of a mixture of a molar excess, preferably between 10 and 100, of a sulfonic acid of general formula R5-SO3H in which R5 is defined as above, of a molar excess preferably between 1.2 and 20, d sulfonic anhydride of general formula (R5-SO2) 2O in which R5 is defined as above, optionally in an organic solvent.
Quel que soit le réactif utilisé (acide, anhydride ou mélange), le procédé est généralement mis en oeuvre à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. La durée de la réaction peut être comprise entre 10 minutes et 1 semaine. Whatever the reagent used (acid, anhydride or mixture), the process is generally carried out at a temperature between 10 ° C. and the boiling temperature of the reaction mixture. The duration of the reaction can be between 10 minutes and 1 week.
Selon l'invention les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical -O-CO-NH-R5 dans lequel R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un excès molaire, de préférence compris entre 2 et 100 d'un isocyanate de formule générale R5-N=C=O dans laquelle R5 est défini comme ci-dessus sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy en opérant éventuellement dans un solvant organique. According to the invention the new platinum derivatives (IV) of general formula (I) in which Y represents a radical -O-CO-NH-R5 in which R5 is defined as above except for representing a hydrogen atom can be obtained by the action of a molar excess, preferably between 2 and 100 of an isocyanate of general formula R5-N = C = O in which R5 is defined as above on a platinum (IV) derivative of general formula (I) in which Y represents a hydroxy radical, optionally operating in an organic solvent.
Le procédé est généralement mis en oeuvre à une température comprise entre 10 et 50"C. La durée de la réaction peut être comprise entre 1 jour et 3 semaines. The process is generally carried out at a temperature between 10 and 50 "C. The duration of the reaction can be between 1 day and 3 weeks.
Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical -O-CO-NH2 peuvent être obtenus par action d'un chloroformiate de formule générale R5-O-CO-Cl dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que éthyle ou t.butyle sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy en opérant éventuellement dans un solvant organique en présence d'un accepteur de protons tel que la triéthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine, suivie de l'aminolyse au moyen d'ammoniac gazeux du carbonate mixte intermédiaire obtenu. According to the invention, the new platinum derivatives (IV) of general formula (I) in which Y represents a radical -O-CO-NH2 can be obtained by the action of a chloroformate of general formula R5-O-CO-Cl in which R represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms such as ethyl or t.butyl on a platinum derivative (IV) of general formula (I) in which Y represents a hydroxy radical, optionally operating in an organic solvent presence of a proton acceptor such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine, followed by aminolysis using gaseous ammonia of the intermediate mixed carbonate obtained.
Selon l'invention les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical -O-P(OR5)2 dans lequel R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un excès molaire, de préférence compris entre 1,2 et 20, d'un chlorophosphite de formule générale Cl-P(O-R5)2 dans laquelle R5 est défini comme cidessus sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy en opérant éventuellement dans un solvant organique en présence d'un accepteur de protons tel que que la triéthylamine ou la 4-diméthylami- nopyridine
Le procédé est généralement mis en oeuvre à une température comprise entre 10 et 50"C. La durée de la réaction peut être comprise entre 1 jour et 3 semaines.According to the invention, the new platinum derivatives (IV) of general formula (I) in which Y represents a radical -OP (OR5) 2 in which R5 is defined as above except for representing a hydrogen atom can be obtained by the action of a molar excess, preferably between 1.2 and 20, of a chlorophosphite of general formula Cl-P (O-R5) 2 in which R5 is defined as above on a platinum (IV) derivative of general formula (I) in which Y represents a hydroxy radical, optionally operating in an organic solvent in the presence of a proton acceptor such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine
The process is generally carried out at a temperature between 10 and 50 "C. The duration of the reaction can be between 1 day and 3 weeks.
Selon l'invention, les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical -O-PO(O-Rs)2 dans lequel R5 est défini comme précédemment à l'exception de représenter un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action, sur un dérivé du platine (IV) de formule générale (I) dans laquelle Y représente un radical hydroxy, ou bien d'un excès molaire, de préférence compris entre 1,2 et 20, d'un chlorophosphate de formule générale Cl-PO(O-Rs)2 dans laquelle R5 est défini comme ci-dessus en opérant éventuellement dans un solvant organique en présence d'un accepteur de protons tel que que la triéthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine, ou bien d'un excès molaire, de préférence compns entre 1,2 et 20, d'un dérivé phosphoré de formule générale (R5-0)3PC1 en opérant éventuellement dans un solvant organique. According to the invention, the new platinum derivatives (IV) of general formula (I) in which Y represents a radical -O-PO (O-Rs) 2 in which R5 is defined as above with the exception of representing an atom of hydrogen can be obtained by action, on a platinum derivative (IV) of general formula (I) in which Y represents a hydroxy radical, or else of a molar excess, preferably between 1.2 and 20, d a chlorophosphate of general formula Cl-PO (O-Rs) 2 in which R5 is defined as above, optionally operating in an organic solvent in the presence of a proton acceptor such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine, or a molar excess, preferably between 1.2 and 20, of a phosphorus derivative of general formula (R5-0) 3PC1, optionally operating in an organic solvent.
Quel que soit le dérivé phosphoré utilisé, le procédé est généralement mis en oeuvre à une température comprise entre 10 et 500C. La durée de la réaction peut être comprise entre 1 jour et 3 semaines. Whatever the phosphorus derivative used, the process is generally carried out at a temperature between 10 and 500C. The duration of the reaction can be between 1 day and 3 weeks.
Les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre des procédés selon l'invention peuvent être éventuellement purifiés soit par empâtage dans un solvant approprié organique ou aqueux à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du solvant, soit par recristallisation dans un solvant approprié organique ou aqueux, soit par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange approprié de solvants organiques. The new platinum derivatives (IV) of general formula (I) obtained by the implementation of the methods according to the invention can be optionally purified either by pasting in a suitable organic or aqueous solvent at a temperature between 10 ° C. and the temperature of boiling of the solvent, either by recrystallization from a suitable organic or aqueous solvent, or by chromatography on a silica column, eluting with an appropriate mixture of organic solvents.
Les nouveaux dérivés du platine (IV) de formule générale (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement utiles pour le traitement des tumeurs malignes par voie orale. The new platinum derivatives (IV) of general formula (I) as well as their pharmaceutically acceptable salts are particularly useful for the treatment of malignant tumors by the oral route.
Ils se sont montrés particulièrement actifs sur les tumeurs greffées de la souris : ils sont notamment actifs par voie orale à des doses comprises entre 10 et 40 mglkg sur l'adénocarcinome colique C51 ou sur l'adénocarcinome pancréatique Poe
D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) pour lesquels R1 et R2 forment ensemble un cycle bicyclo[2,2,1] heptane, X1 et X2 représentent un atome d'halogène et les symboles Y représentent un radical -O-CO-R3 dans lequel R3 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène. They have been shown to be particularly active on grafted tumors of mice: they are especially active orally at doses of between 10 and 40 mglkg on colonic adenocarcinoma C51 or on pancreatic adenocarcinoma Poe
Of particular interest are the products of general formula (I) for which R1 and R2 together form a bicyclo [2,2,1] heptane ring, X1 and X2 represent a halogen atom and the symbols Y represent a radical - O-CO-R3 in which R3 represents an alkyl radical containing 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by one to three halogen atoms.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. The following examples illustrate the present invention.
EXEMPLE 1
Dans un tricol de 1000 cm3, on met en suspension, à l'abri de la lumière, 12,35 g de cis (2-amino-2-aminoéthyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro platine, sous forme de racémate exo dans 300 cm3 d'eau distillée. On ajoute alors, goutte à goutte sous agitation, 300 cm3 d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène. L'agitation est maintenue pendant 18 heures à 20"C. La solution obtenue est alors refroidie à 0 C, puis on ajoute goutte à goutte 300 cm3 d'acétone glacée. Le précipité formé est essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'acétone glacée. On obtient ainsi 9,9 g de complexe brut sous forme d'un solvat contenant environ 0,5 mole/mole de peroxyde d'hydrogène. Ce complexe brut est ensuite remis en suspension dans 100 cm3 d'eau distillée et chauffé à l'ébullition pendant 1 heure.EXAMPLE 1
In a three-necked flask of 1000 cm3, 12.35 g of cis (2-amino-2-aminoethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro platinum, in the form of a racemate, are suspended, protected from light. exo in 300 cm3 of distilled water. 300 cm3 of a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide are then added dropwise with stirring. Stirring is continued for 18 hours at 20 "C. The solution obtained is then cooled to 0 C., then 300 cm3 of ice-cold acetone is added dropwise. The precipitate formed is drained, washed with twice 50 cm3 of glacial acetone. 9.9 g of crude complex are thus obtained in the form of a solvate containing approximately 0.5 mol / mole of hydrogen peroxide. This crude complex is then resuspended in 100 cm 3 of distilled water and heated. at the boil for 1 hour.
Après refroidissement à 5"C, le précipité est essoré, lavé par 2 fois 5 cm3 d'eau glacée puis 2 fois 10 cm3 d'acétone, et enfin séché sous pression réduite (5,2 kPa).After cooling to 5 "C, the precipitate is drained, washed with 2 times 5 cm3 of ice water then 2 times 10 cm3 of acetone, and finally dried under reduced pressure (5.2 kPa).
On obtient ainsi 8,95 g de cis (2-amino-2-aminoéthyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dîhydroxy platine, racémate exo pur, sous forme d'une poudre jaune pâle qui fond avec décomposition à 248"C. 8.95 g of cis (2-amino-2-aminoethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platinum, pure exo racemate, are thus obtained in the form of a pale yellow powder which melts with decomposition at 248 " vs.
EXEMPLE 2
Dans un tricol de 250 cm3, on met en suspension, à l'abri de la lumière et sous atmosphère d'azote, 1 g de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platine, sous forme de racémate exo, dans un mélange de 10 cm3 d'anhydride acétique et de 100 cm3 d'acide acétique. Après 24 heures d'agitation à 20"C, on ajoute 100 cm3 de diéthyle oxyde et on filtre le milieu réactionnel. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5,2 kPa), puis le résidu est repris sous agitation par 100 cm3 d'eau distillée. Le précipité formé est essoré, lavé 4 fois par 10 cm3 d'eau glacée et séché sous pression réduite (5,2 kPa) en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 0,65 g de cis (2-amino-2aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans diacétoxy platine, racémate exo pur, sous forme d'une poudre jaune très pâle qui fond avec décomposition à 253"C. EXAMPLE 2
In a three-necked flask of 250 cm3, 1 g of cis (2-amino-2-aminomethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy is suspended, protected from light and under a nitrogen atmosphere. platinum, in the form of an exo racemate, in a mixture of 10 cm3 of acetic anhydride and 100 cm3 of acetic acid. After 24 hours of stirring at 20 ° C., 100 cm 3 of diethyl oxide are added and the reaction medium is filtered. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (5.2 kPa), then the residue is taken up in stirring with 100 cm3 of distilled water. The precipitate formed is drained, washed 4 times with 10 cm3 of ice water and dried under reduced pressure (5.2 kPa) in the presence of potassium hydroxide pellets. 0.65 g of cis is thus obtained ( 2-amino-2aminomethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro trans diacetoxy platinum, pure exo racemate, in the form of a very pale yellow powder which melts with decomposition at 253 "C.
EXEMPLE 3
Dans un tricol de 25 cm3, on met en suspension, à l'abri de la lumière et sous atmosphère d'azote, 0,48 g de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platine, sous forme de racémate exo, dans 5 cm3 d'anhydride n-butanolque. Après 2 heures d'agitation à 20"C, on ajoute 10 cm3 de diéthyle oxyde et on filtre. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5,2 kPa) et le résidu est recristallisé dans 40 cm3 d'acétone. Après refroidissement à 0 C, les cristaux formés sont essorés, lavés 2 fois par 2 cm3 d'acétone glacée puis séchés sous pression réduite (5,2 kPa) en présence de potasse en pastilles.On obtient ainsi 0,48 g de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans di(n-butanoyloxy) platine, racémate exo pur, sous forme de fins cristaux blancs, qui fondent avec décomposition à 2380C.EXAMPLE 3
0.48 g of cis (2-amino-2-aminomethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro is suspended in a 25 cm3 three-necked flask, protected from light and under a nitrogen atmosphere trans dihydroxy platinum, in the form of an exo racemate, in 5 cm3 of n-butanol anhydride. After 2 hours of stirring at 20 ° C., 10 cm 3 of diethyl oxide are added and filtered. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (5.2 kPa) and the residue is recrystallized from 40 cm 3 of acetone. cooling to 0 ° C., the crystals formed are drained, washed twice with 2 cm 3 of ice-cold acetone and then dried under reduced pressure (5.2 kPa) in the presence of potassium hydroxide pellets. This gives 0.48 g of cis (2 -amino-2-aminomethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro trans di (n-butanoyloxy) platinum, pure exo racemate, in the form of fine white crystals, which melt with decomposition at 2380C.
EXEMPLE 4
On opère comme à l'exemple 3 à partir de 1 g de cis (2-amino-2aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platine, sous forme de racémate exo, et de 5 cm3 d'anhydride valérique. Après 48 heures d'agitation à 200C, la solution obtenue est concentrée sous pression réduite (5,2 kPa). Le résidu, repris avec 10 cm3 de diéthyle oxyde sous agitation, précipite. Il est essoré et on obtient ainsi 1,13 g de complexe brut qui est purifié par agitation pendant 1 heure à 40-50"C dans 100 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement à 50C, le précipité est essoré, lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau glacée puis séché sous pression réduite (5,2 kPa) en présence de potasse en pastilles.On obtient ainsi 1,05 g de cis (2-amino2- aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans di(n-pentanoyloxy) platine, racémate exo pur, sous forme d'une fine poudre blanche qui fond avec décomposition à 228"C1
EXEMPLE 5
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1 g de cis (2-amino-2aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platine, sous forme de racémate exo, de 5 cm3 d'anhydride n-propanoique et de 20 cm3 d'acide npropanoique. Après 3 jours d'agitation à 20"C, la solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (5,2 kPa). Le résidu obtenu est repris sous agitation dans 25 cm3 de diéthyle oxyde, puis le précipité formé est essoré.On obtient ainsi 0,92 g de complexe brut qui est purifié par agitation, pendant 1 heure à 40-500C, dans 50 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement à 50C, le précipité formé est essoré, lavé 2 fois par 5 cm3 d'eau glacée et séché sous pression réduite en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 0,83 g de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans di(n-propanoyloxy) platine, racémate exo pur, sous forme d'une poudre blanche qui fond avec décomposition à 236"Cl
EXEMPLE 6
On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1 g de cis (2-amino-2aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platine, sous forme de racémate exo, de 5 cm3 d'anhydride trifluoroacétique et de 25 cm3 d'acide trifluoroacétique.Après 18 heures d'agitation à 20"C, on ajoute 25 cm3 de diéthyle oxyde et on filtre un peu d'insoluble. Le filtrat est concentré sous pression réduite (5,2 kPa), puis le résidu gommeux est dissous dans 20 cm3 d'eau distillée bouillante.EXAMPLE 4
The procedure is as in Example 3, starting with 1 g of cis (2-amino-2aminomethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platinum, in the form of an exo racemate, and 5 cm3 of valeric anhydride. After 48 hours of stirring at 200C, the solution obtained is concentrated under reduced pressure (5.2 kPa). The residue, taken up with 10 cm3 of diethyl oxide with stirring, precipitates. It is drained and thus obtained 1.13 g of crude complex which is purified by stirring for 1 hour at 40-50 "C in 100 cm3 of distilled water. After cooling to 50C, the precipitate is drained, washed twice 10 cm3 of ice water and then dried under reduced pressure (5.2 kPa) in the presence of potassium hydroxide tablets. This gives 1.05 g of cis (2-amino2- aminomethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro trans di (n-pentanoyloxy) platinum, pure exo racemate, in the form of a fine white powder which melts with decomposition at 228 "C1
EXAMPLE 5
The procedure is as in Example 2 from 1 g of cis (2-amino-2aminomethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platinum, in the form of an exo racemate, of 5 cm3 of n-propanoic anhydride and 20 cm3 of npropanoic acid. After 3 days of stirring at 20 "C., the solution obtained is concentrated to dryness under reduced pressure (5.2 kPa). The residue obtained is taken up with stirring in 25 cm3 of diethyl ether, then the precipitate formed is drained. 0.92 g of crude complex is thus obtained which is purified by stirring, for 1 hour at 40-500C, in 50 cm3 of distilled water After cooling to 50C, the precipitate formed is drained, washed twice with 5 cm3 of ice water and dried under reduced pressure in the presence of potassium hydroxide pellets, thus obtaining 0.83 g of cis (2-amino-2-aminomethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro trans di (n-propanoyloxy) platinum, pure exo racemate, in the form of a white powder which melts with decomposition at 236 "Cl
EXAMPLE 6
The procedure is as in Example 2, starting with 1 g of cis (2-amino-2aminomethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro trans dihydroxy platinum, in the form of an exo racemate, of 5 cm 3 of trifluoroacetic anhydride and 25 cm3 of trifluoroacetic acid. After 18 hours of stirring at 20 "C, 25 cm3 of diethyl oxide are added and a little insoluble material is filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure (5.2 kPa), then the gummy residue is dissolved in 20 cm3 of boiling distilled water.
Après refroidissement à 5"C pendant 2 heures, les cristaux formés sont essorés, lavés 2 fois par 5 cm3 d'eau glacée puis séchés sous pression réduite (5,2 kPa) en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 0,77 g de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro trans di(trifluoroacétoxy) platine, racémate exo pur, sous forme de fins cristaux jaune pâle qui fondent avec décomposition à 198"C. After cooling to 5 "C for 2 hours, the crystals formed are drained, washed twice with 5 cm3 of ice water and then dried under reduced pressure (5.2 kPa) in the presence of potassium hydroxide pellets. This gives 0.77 g of cis (2-amino-2-aminomethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro trans di (trifluoroacetoxy) platinum, pure exo racemate, in the form of fine pale yellow crystals which melt with decomposition at 198 "C.
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I), à l'état pur (sous forme de racémate ou sous forme des énantiomères, sous forme libre ou sous forme de sel) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont utilisées de préférence par voie orale
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets), ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice.Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage ou un vernis.The present invention also relates to pharmaceutical compositions which contain as active product at least one product of general formula (I), in the pure state (in the form of a racemate or in the form of the enantiomers, in free form or in the form of salt) in combination with one or more pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants. These compositions are preferably used orally
As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders (especially in gelatin capsules or cachets) or granules can be used. In these compositions, the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica. These compositions can also comprise substances other than the diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating or a varnish.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. As liquid compositions for oral administration, there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
Les compositions peuvent aussi être utilisées par voie parentérale. The compositions can also be used parenterally.
Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. The compositions for parenteral administration can be aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil and injectable organic esters, for example ethyl oleate, can be used. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers or dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which will be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
En thérapeutique humaine, les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des cancers digestifs, des cancers pulmonaires, des cancers des testicules ou des ovaires ainsi que dans les traitements des cancers de la tête et du cou.In human therapy, the medicaments according to the invention are particularly useful in the treatment of digestive cancers, of lung cancers, of cancers of the testes or of the ovaries as well as in the treatments of cancers of the head and of the neck.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. In general, the doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
A titre indicatif, les médicaments selon l'invention peuvent être administrés chez l'homme à raison de 100 à 1000 mg/m2 par traitement par voie orale. As an indication, the medicaments according to the invention can be administered to humans at a rate of 100 to 1000 mg / m 2 by oral treatment.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. The following example illustrates a composition according to the invention.
EXEMPLE
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 200 mg de cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.îj heptane) cis dichloro trans di(npentanoyloxy) platine ayant la composition suivante: - cis (2-amino-2-aminométhyl bicyclo[2.2.1] heptane) cis dichloro
trans di(n-pentanoyloxy) platine, racémate exo ............................. 200 mg -amidon amidon - silice colloïdale ........................................ 85 mg - stéarate de magnésium ........................................ 15 mg EXAMPLE
Tablets containing 200 mg of cis (2-amino-2-aminomethyl bicyclo [2.2.îj heptane) cis dichloro trans di (npentanoyloxy) platinum having the following composition are prepared according to the usual technique: - cis (2-amino-2 -aminomethyl bicyclo [2.2.1] heptane) cis dichloro
trans di (n-pentanoyloxy) platinum, exo racemate ............................. 200 mg-starch starch - colloidal silica .. ...................................... 85 mg - magnesium stearate ...... .................................. 15 mg
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|---|---|---|---|---|
| GB2148891A (en) * | 1983-10-19 | 1985-06-05 | Nippon Kayaku Kk | Platinum-diamine complexes |
| EP0166366A2 (en) * | 1984-06-20 | 1986-01-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel platinum complexes |
| EP0318464A2 (en) * | 1984-03-23 | 1989-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Antitumor platinum complexes |
| EP0389338A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-09-26 | Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON | Platinium complexes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0451753A1 (en) * | 1990-04-10 | 1991-10-16 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | In the ethylenic moiety substituted phenylalkylethylenediamine-platinum (II or IV) derivatives and phenylalkyl-ethylenediamines |
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1992
- 1992-05-14 FR FR9205850A patent/FR2691151A1/en active Pending
-
1993
- 1993-05-11 WO PCT/FR1993/000453 patent/WO1993023410A1/en active Application Filing
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- 1993-05-12 ZA ZA933309A patent/ZA933309B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2148891A (en) * | 1983-10-19 | 1985-06-05 | Nippon Kayaku Kk | Platinum-diamine complexes |
| EP0318464A2 (en) * | 1984-03-23 | 1989-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Antitumor platinum complexes |
| EP0166366A2 (en) * | 1984-06-20 | 1986-01-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel platinum complexes |
| EP0389338A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-09-26 | Société anonyme dite: LABORATOIRE ROGER BELLON | Platinium complexes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0451753A1 (en) * | 1990-04-10 | 1991-10-16 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | In the ethylenic moiety substituted phenylalkylethylenediamine-platinum (II or IV) derivatives and phenylalkyl-ethylenediamines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4074993A (en) | 1993-12-13 |
| WO1993023410A1 (en) | 1993-11-25 |
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