FR2683528A1 - gem-Bisphosphonic (gem-Diphosphonic) analogues and prodrugs of non-steroidal anti-inflammatories of arylacetic or arylpropionic type - Google Patents

gem-Bisphosphonic (gem-Diphosphonic) analogues and prodrugs of non-steroidal anti-inflammatories of arylacetic or arylpropionic type Download PDF

Info

Publication number
FR2683528A1
FR2683528A1 FR9114059A FR9114059A FR2683528A1 FR 2683528 A1 FR2683528 A1 FR 2683528A1 FR 9114059 A FR9114059 A FR 9114059A FR 9114059 A FR9114059 A FR 9114059A FR 2683528 A1 FR2683528 A1 FR 2683528A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
radical
bisphosphonate
gem
general formula
arylacetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR9114059A
Other languages
French (fr)
Inventor
Sturtz Georges
Sagorin Gilles
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Univerdite de Bretagne Occidentale
Original Assignee
Univerdite de Bretagne Occidentale
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univerdite de Bretagne Occidentale filed Critical Univerdite de Bretagne Occidentale
Priority to FR9114059A priority Critical patent/FR2683528A1/en
Publication of FR2683528A1 publication Critical patent/FR2683528A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/404—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

The invention relates to gem-bisphosphonic prodrugs of non-steroidal anti-inflammatories of arylacetic or arylpropionic type corresponding to the general formula (I) or to the general formula (II): in which: . R is either an arylacetyl radical or an arylpropionyl radical, . Z is -(CH2)n- or with n equal to 1, 2 or 3 and where R1 is a methyl or ethyl radical or an alkali metal, . R<2> is either a linear or branched C1 to C6 lower alkyl radical or H, . R<3> is either a linear or branched C1 to C6 lower alkyl radical or H, . X is an alkylene radical possessing 2 to 4 carbon atoms, and to their pharmaceutically acceptable salts.

Description

Prodrogues et analogues gem-bisphosphoniques d'anùinflammatoires nonstéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique. Prodrugs and gem-bisphosphonic analogues of nonsteroidal antiinflammatory drugs of the arylacetic or arylpropionic type.

Le pyrophosphate inorganique est un composé présent dans de nombreux milieux biologiques tel que le plasma, l'urine ou la salive. Les études menées sur ce composé ont montré qu'il était un régulateur physiologique de la calcification et qu'il inhibait aussi bien la formation, l'agrégation que la dissolution du phosphate de calcium. Les liaisons P-O présentes dans ce composé et très sensibles à l'hydrolyse enzymatique limitent cependant son emploi thérapeutique par voie orale. Inorganic pyrophosphate is a compound present in many biological media such as plasma, urine or saliva. Studies on this compound have shown that it is a physiological regulator of calcification and that it inhibits the formation, aggregation and dissolution of calcium phosphate as well. The P-O bonds present in this compound and very sensitive to enzymatic hydrolysis, however, limit its therapeutic use by the oral route.

Des analogues du pyrophosphate inorganique tel que les 1,1-bisphosphonates présentent quant à eux une résistance beaucoup plus grande à l'hydrolyse enzymatique grâce à leurs liaisons P-C-P tout en présentant les mêmes propriétés physico-chimiques que le pyrophosphate inorganique. L'action régulatrice de la calcification des 1,1-bisphosphonates va en fait au-delà de leurs simples propriétés physico-chimiques et fait intervenir également une action au niveau des mécanismes cellulaires. Des études récentes ont notamment montré que ces composés bisphosphonates pouvaient altérer la morphologie des ostéoclastes.Un certair nombre de composés bisphosphonates ont donc trouvé des applications cliniques dans les maladies caractérisées par une destruction osseuse accélérée telle que l'ostéoporose, les carcinomes osseux, l'arthrite rhumatoïde et les phénomènes inflammatoires. Ainsi, l'action protectrice de l'acide 1-hydroxyéthylidène-1,1- bisphosphonique (HEBP) et de l'acide dichlorométhylènebisphosphonique (C12MBP) a été démontrée dans le test de l'arthrite à l'adjuvant de Freund, test d'inflammation chronique reproduisant chez le rat les aspects de l'arthrite rhumatoïde humaine. On sait par ailleurs que certains bisphosphonates présentent une action inhibitrice vis-à-vis de médiateurs de l'inflammation tel que les macrophages et les prostaglandines.Analogues of inorganic pyrophosphate such as 1,1-bisphosphonates, for their part, exhibit much greater resistance to enzymatic hydrolysis owing to their P-C-P bonds while exhibiting the same physicochemical properties as inorganic pyrophosphate. The regulatory action of the calcification of 1,1-bisphosphonates in fact goes beyond their simple physicochemical properties and also involves an action at the level of cellular mechanisms. Recent studies have shown in particular that these bisphosphonate compounds can alter the morphology of osteoclasts. A certain number of bisphosphonate compounds have therefore found clinical applications in diseases characterized by accelerated bone destruction such as osteoporosis, bone carcinomas, rheumatoid arthritis and inflammatory phenomena. Thus, the protective action of 1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid (HEBP) and dichloromethylenebisphosphonic acid (C12MBP) was demonstrated in the Arthritis test with Freund's adjuvant, test d chronic inflammation mimicking aspects of human rheumatoid arthritis in rats. It is also known that certain bisphosphonates exhibit an inhibitory action vis-à-vis inflammation mediators such as macrophages and prostaglandins.

I1 a été proposé dans l'état de la technique de cibler les cellules osseuses siège d'une inflammation grâce à des antiinflammatoires mélangés à des bisphosphonates. It has been proposed in the state of the art to target the bone cells that are the site of inflammation by means of anti-inflammatory drugs mixed with bisphosphonates.

Ainsi, le brevet allemand- DE 2 813 165 propose une préparation pharmaceutique comprenant en mélange un bisphosphonate et de l'acide acétylsalicylique. Le brevet américain US 4 330 530 a quant à lui proposé de mélanger un bisphosphonate avec un sel d'or : l'aurothiomalate de sodium. Thus, German patent DE 2 813 165 proposes a pharmaceutical preparation comprising as a mixture a bisphosphonate and acetylsalicylic acid. The American patent US Pat. No. 4,330,530 has meanwhile proposed to mix a bisphosphonate with a gold salt: sodium aurothiomalate.

Cependant, les préparations pharmaceutiques décrites dans ces brevets ne font pas intervenir de composés résultant d'une liaison chimique èntre les bisphosphonates et les molécules antiinflammatoires mais simplement des mélanges non synergiques. However, the pharmaceutical preparations described in these patents do not involve compounds resulting from a chemical bond between bisphosphonates and anti-inflammatory molecules but simply non-synergistic mixtures.

L'objectif de la présente invention est d'associer la grande affinité osseuse des composés gem-bisphosphoniques à l'intérêt thérapeutique des antiinflammatoires non-stéroidiens du type arylacétique ou arylpropionique. The objective of the present invention is to combine the high bone affinity of gem-bisphosphonic compounds with the therapeutic value of non-steroidal anti-inflammatory drugs of the arylacetic or arylpropionic type.

Parmi les molécules antiinflammatoires non-stéroldiennes de type arylacétique et arylpropionique on peut citer, à titre d'exemple, l'ibuprofène 5, le naproxène 6 le kétoprofène i, l'acide tiaprofénique 8 parmi les antiinflammatoires de type arylpropionique et l'indométacine 9 parmi les antiinflammatoires de type arylacétique.

Figure img00020001
Among the non-steroidal anti-inflammatory molecules of the arylacetic and arylpropionic type, mention may be made, by way of example, of ibuprofen 5, naproxen 6, ketoprofen i, tiaprofenic acid 8 among anti-inflammatory drugs of the arylpropionic type and indomethacin 9 among anti-inflammatory drugs of the arylacetic type.
Figure img00020001

Plus précisément, le but de l'invention est de réaliser des prodrogues et des analogues pouvant être véhiculées jusqu'aux cellules osseuses constituant la cible des molécules antiinflammatoires puis pouvant être hydrolysées au niveau de ces cellules cibles et ainsi permettre une action spécifique de la drogue ou de l'analogue à ce niveau. More precisely, the aim of the invention is to produce prodrugs and analogues which can be conveyed to bone cells constituting the target of the anti-inflammatory molecules and then which can be hydrolyzed at the level of these target cells and thus allow a specific action of the drug. or the like at this level.

Le but recherché par cette vectorisation est d'améliorer l'index thérapeutique des antiinflammatoires non-stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique, c'est-à-dire de diminuer la quantité de principe actif administré au patient tout en obtenant un effet thérapeutique identique ou amélioré. The goal sought by this vectorization is to improve the therapeutic index of non-steroidal anti-inflammatory drugs of the arylacetic or arylpropionic type, that is to say to reduce the quantity of active principle administered to the patient while obtaining an identical therapeutic effect or improved.

Un autre objectif de la présente invention est de proposer une voie de synthèse originale de ces prodrogues et de ces analogues. Another objective of the present invention is to provide an original route of synthesis of these prodrugs and of these analogs.

Selon l'invention, les pro drogues gem-bisphosphoniques d'antiinflammatoires non-stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique répondent à la formule générale (I)

Figure img00030001

dans laquelle
Figure img00030002

est soit un radical arylacétyle, soit un radical arylpropionyle.According to the invention, the gem-bisphosphonic pro drugs of non-steroidal anti-inflammatory drugs of the arylacetic or arylpropionic type correspond to the general formula (I)
Figure img00030001

in which
Figure img00030002

is either an arylacetyl radical or an arylpropionyl radical.

Z est - (CH2)n - ou -CH-CH2- avec n égal à 1, 2 ou 3 et où
COOR1
R7 est un radical méthyle ou éthyle ou un métal alcalin
R2 est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C7 à C6 soit H;
R3 est soit un radical alkyIe inférieur linéaire ou ramifié en C7 à C6 soit H.Z is - (CH2) n - or -CH-CH2- with n equal to 1, 2 or 3 and where
COOR1
R7 is a methyl or ethyl radical or an alkali metal
R2 is either a linear or branched C7 to C6 lower alkyl radical or H;
R3 is either a linear or branched C7 to C6 lower alkyl radical or H.

Ces composés présentent une liaison peptidique entre la tête de vectorisation gem-bisphosphonique et la molécule antiinflammatoire vectorisée. These compounds exhibit a peptide bond between the gem-bisphosphonic delivery head and the vectorized anti-inflammatory molecule.

Selon un autre aspect de l'invention, c'est une liaison ester qui lie la tête gem-bisphosphonique à la molécule antiinflammatoire. Les prodrogues selon l'invention répondent alors à la formule générale (II) dans laquelle

Figure img00040001
According to another aspect of the invention, it is an ester bond which binds the gem-bisphosphonic head to the anti-inflammatory molecule. The prodrugs according to the invention then correspond to the general formula (II) in which
Figure img00040001

Figure img00040002
Figure img00040002

R2, R3 ont la même signification que ci-dessus;
X est un radical alcoylène possédant 2 à 4 atomes de carbone.R2, R3 have the same meaning as above;
X is an alkylene radical having 2 to 4 carbon atoms.

L'invention concerne également ces pro drogues sous leurs formes salifiées pharmaceutiquement acceptables. On entend par formes salifiées pharmaceutiquement acceptables les formes présentant un pH proche du pH physiologique susceptible d'entraîner leur assimilation par l'organisme. The invention also relates to these prodrugs in their pharmaceutically acceptable salt forms. The term “pharmaceutically acceptable salified forms” is understood to mean the forms having a pH close to the physiological pH capable of causing their assimilation by the organism.

Selon une variante préférentielle, l'antiinflammatoire vectorisé de type arylacétique ou arylpropionique est choisi parmi l'ibuprofène, le naproxène, le kétoprofène, l'acide tiaprofénique ou l'indométacine. Le radical R présent dans les formules (I) et (II) est alors un radical choisi dans le groupe constitué par:

Figure img00040003
According to a preferred variant, the vectorized anti-inflammatory agent of the arylacetic or arylpropionic type is chosen from ibuprofen, naproxen, ketoprofen, tiaprofenic acid or indomethacin. The radical R present in formulas (I) and (II) is then a radical chosen from the group consisting of:
Figure img00040003

L'invention concerne également un procédé d'obtention de pro drogues répondant à la formule générale (I) consistant à procéder au couplage peptidique d'un chlorure d'acide de formule générale (III):

Figure img00050001

avec un synthon gem-bisphosphonate de formule générale (IV)
Figure img00050002
The invention also relates to a process for obtaining prodrugs corresponding to general formula (I), consisting in carrying out the peptide coupling of an acid chloride of general formula (III):
Figure img00050001

with a gem-bisphosphonate building block of general formula (IV)
Figure img00050002

R, Z, R2, R3 ayant les mêmes significations que dans la formule générale (I).R, Z, R2, R3 having the same meanings as in general formula (I).

L'invention concerne également un procédé d'obtention de pro drogues d'antiinflammatoires non-stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique présentant une liaison ester et répondant à la formule générale (II). Ce procédé consiste à estérifier la fonction acide d'un composé antiinflammatoire avec un alcool bisphosphonate de formule générale (V):

Figure img00050003
The invention also relates to a process for obtaining non-steroidal anti-inflammatory drugs of arylacetic or arylpropionic type having an ester bond and corresponding to the general formula (II). This process consists in esterifying the acid function of an anti-inflammatory compound with an alcohol bisphosphonate of general formula (V):
Figure img00050003

X, R2, R3 ayant les mêmes significations que dans la formule (II). X, R2, R3 having the same meanings as in formula (II).

Selon une variante préférentielle l'alcool bis-phosphonate de formule générale (V) est obtenu à partir d'un alcool protégé de formule générale (VI)

Figure img00050004
According to a preferred variant the bis-phosphonate alcohol of general formula (V) is obtained from a protected alcohol of general formula (VI)
Figure img00050004

X ayant la même signification que précédemment.X having the same meaning as above.

L'invention concerne également des analogues gem-bisphosphoniques d'antiinflammatoires non-stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique répondant à la formule générale (VII)

Figure img00060001

dans laquelle
R4 est soit un radical arylacétyle soit un radical arylpropionyle;
R5 est soit un radical méthyle, soit H;
R2 est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C7 en C6 soit H; R8 est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 en C6, soit H.The invention also relates to gem-bisphosphonic analogs of non-steroidal anti-inflammatory drugs of the arylacetic or arylpropionic type corresponding to the general formula (VII).
Figure img00060001

in which
R4 is either an arylacetyl radical or an arylpropionyl radical;
R5 is either a methyl radical or H;
R2 is either a linear or branched C7 to C6 lower alkyl radical or H; R8 is either a linear or branched C1 to C6 lower alkyl radical, or H.

ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.as well as their pharmaceutically acceptable salts.

On entend par analogues des composés présentant une analogie de structure avec des drogues correspondantes. Ces analogues montrent une activité thérapeutique comparable aux drogues elles-mêmes tout en présentant, lorsqu'ils sont vectorisés par une tête gem-bisphosphonique, une résistance améliorée à l'hydrolyse permettant leur libération au niveau des cellules cibles osseuses. The term “analogs” is understood to mean compounds exhibiting a structural analogy with corresponding drugs. These analogs show a therapeutic activity comparable to the drugs themselves while exhibiting, when they are vectorized by a gem-bisphosphonic head, an improved resistance to hydrolysis allowing their release at the level of the bone target cells.

Préférentiellement, ledit radical R4 est un radical arylacétyle ou arylpropionyle dérivé de l'ibuprofène, du naproxène, du kétoprofène, de l'acide tiaprofénique ou de l'indométacine. Le radical R4 présent dans la formule VII est alors un radical choisi dans le groupe constitué par:

Figure img00060002
Preferably, said R4 radical is an arylacetyl or arylpropionyl radical derived from ibuprofen, naproxen, ketoprofen, tiaprofenic acid or indomethacin. The R4 radical present in formula VII is then a radical chosen from the group consisting of:
Figure img00060002

Figure img00070001
Figure img00070001

R6 étant soit H soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C7 à C6 soit un métal alcalin.R6 being either H or a linear or branched C7 to C6 lower alkyl radical or an alkali metal.

L'invention concerne également un procédé d'obtention de tels analogues consistant à 1") synthétiser un aryléthénylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en condensant un arylaldéhyde avec un méthylène bisphosphonate de tétraalkyle; 2 ) réduire l'aryléthénylidène-1,1- bisphosphonate de tétraalkyle en 2-aryléthylidène1,1-bisphosphonate de tétraalkyle ou en 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle. The invention also relates to a process for obtaining such analogs comprising 1 ") synthesizing a tetraalkyl arylethenylidene-1,1-bisphosphonate by condensing an arylaldehyde with a tetraalkyl methylene bisphosphonate; 2) reducing the arylethenylidene-1,1 - tetraalkyl bisphosphonate in tetraalkyl 2-arylethylidene1,1-bisphosphonate or in tetraalkyl 2-arylpropylidene-1,1-bisphosphonate.

Selon une variante de l'invention, ledit arylaldéhyde est choisi dans le groupe constitué par le 6 méthoxy-2-naphtaldéhyde et le 4-isobutylbenzaldéhyde. According to a variant of the invention, said arylaldehyde is chosen from the group consisting of 6-methoxy-2-naphthaldehyde and 4-isobutylbenzaldehyde.

Dans ce cas, le procédé comprend préférentiellement une étape complémentaire consistant à transformer ledit 2-aryléthylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle ou le 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en disel. In this case, the process preferably comprises an additional step consisting in converting said tetraalkyl 2-arylethylidene-1,1-bisphosphonate or tetraalkyl 2-arylpropylidene-1,1-bisphosphonate into disel.

Préférentiellement, ladite étape de transformation dudit 2-aryléthylidène1,1-bisphosphonate de tétraalkyle ou du 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en disel est menée par: 1 ) transformation du 2-aryléthylidène-1,1- bisphosphonate de tétraalkyle ou du 2arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en ester silylé par le bromotriméthylsilane puis méthanolyse de cet ester en acide phosphonique; 20) action de deux équivalents de méthylate de sodium dans le méthanol. Preferably, said step of transforming said tetraalkyl 2-arylethylidene1,1-bisphosphonate or tetraalkyl 2-arylpropylidene-1,1-bisphosphonate into disel is carried out by: 1) transformation of tetraalkyl 2-arylethylidene-1,1-bisphosphonate or tetraalkyl 2arylpropylidene-1,1-bisphosphonate in ester silylated with bromotrimethylsilane then methanolysis of this ester to phosphonic acid; 20) action of two equivalents of sodium methoxide in methanol.

Selon une autre variante de l'invention, ledit arylaldéhyde est le 2-[2-(5 formyl)thiényl] propionate d'éthyle. According to another variant of the invention, said arylaldehyde is ethyl 2- [2- (5 formyl) thienyl] propionate.

Dans ce cas le procédé comprend préférentiellement une étape complémentaire consistant à transformer ledit 2-aryléthylidène-1, 1-bisphosphonate de tétralkyle ou ledit 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en pentasel. In this case, the process preferably comprises an additional step consisting in converting said tetralkyl 2-arylethylidene-1, 1-bisphosphonate or said tetraalkyl 2-arylpropylidene-1,1-bisphosphonate into pentasel.

Avantageusement, ladite étape de transformation dudit 2-aryléthylidène-1, 1- bisphosphonate de tétraalkyle ou le 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en pentasel est menée par: 1 ) transformation du 2-aryléthylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle ou du .2 arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en ester silylé par le bromotriméthylsilane puis méthanolyse de cet ester en acide phosphonique; 2") action de deux à cinq équivalents d'hydroxyde de sodium en solution dans un mélange eau/méthanol il10. Advantageously, said step of converting said tetraalkyl 2-arylethylidene-1, 1-bisphosphonate or tetraalkyl 2-arylpropylidene-1,1-bisphosphonate into pentasel is carried out by: 1) converting 2-arylethylidene-1,1-bisphosphonate tetraalkyl or .2 arylpropylidene-1,1-bisphosphonate of tetraalkyl ester silylated with bromotrimethylsilane then methanolysis of this ester to phosphonic acid; 2 ") action of two to five equivalents of sodium hydroxide dissolved in a water / methanol mixture II10.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique pour le traitement curatif-et/ou préventif des maladies osseuses caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que principe actif une ou plusieurs pro drogues d'antiinflammatoires non stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique répondant aux formules générales (I) ou (II) et/ou un ou plusieurs analogues répondant à la formule générale (VII). The invention also relates to a pharmaceutical composition for the curative and / or preventive treatment of bone diseases, characterized in that it comprises as active principle one or more non-steroidal anti-inflammatory drugs of arylacetic or arylpropionic type corresponding to the formulas general (I) or (II) and / or one or more analogues corresponding to the general formula (VII).

L'invention sera plus facilement comprise grâce aux exemples non limitatifs de réalisation qui vont suivre illustrant la synthèse de différentes prodrogues et de différents analogues gem-bisphosphoniques d'antiinflammatoires non stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique. The invention will be more easily understood by virtue of the non-limiting exemplary embodiments which follow, illustrating the synthesis of various prodrugs and of various gem-bisphosphonic analogs of non-steroidal anti-inflammatory drugs of the arylacetic or arylpropionic type.

Exemple 1
Cet exemple concerne la synthèse d'une pro drogue d'ibuprofène 5 vectorisée par une tête gem-bisphosphonique. Cette prodrogue 12a est le 2-[2-(4 isobutylphenyl)propionamido] 4,4-bis(diéthylphosphono)butyrate d'éthyle et est obtenue par couplage peptidique du chlorure de 2-(4-isobutylphényl)propionyle 39 avec le 2-amino-4,4-bis(diéthylphosphono)butyrate d'éthyle 10.Example 1
This example relates to the synthesis of an ibuprofen prodrug vectorized by a gem-bisphosphonic head. This prodrug 12a is ethyl 2- [2- (4 isobutylphenyl) propionamido] 4,4-bis (diethylphosphono) butyrate and is obtained by peptide coupling of 2- (4-isobutylphenyl) propionyl chloride 39 with 2- ethyl amino-4,4-bis (diethylphosphono) butyrate 10.

10 Préparation du 2ramino44bis(diéthvlphosphono)butyrate d'éthyle 10
Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation magnétique, on introduit 4 10.2 mole de chlorhydrate de glycinate d'éthyle, 4 10.2 mole de benzaldéhyde fraîchement distillé, 5 10.2 mole de triéthylamine et 5 g de sulfate de magnésium.10 Preparation of ethyl 2ramino44bis (diethylphosphono) butyrate 10
In a 250 ml round-bottomed flask fitted with magnetic stirring, there are introduced 4,102 moles of ethyl glycinate hydrochloride, 4,102 moles of freshly distilled benzaldehyde, 5,102 moles of triethylamine and 5 g of magnesium sulfate.

Le mélange est recouvert de 50 ml de chlorure de méthylène et agité à température ambiante pendant deux heures. Le chlorhydrate de triéthylamine et le sulfate de magnésium sont filtrés. Le chlorure de méthylène est évaporé. Le résidu huileux est traité par 50 ml d'eau et extrait par 3 fois 50 ml d'éther. La phase éthérée est séchée sur carbonate de sodium et le solvant est évaporé. Le N-benzylidène glycinate d'éthyle est suffisamment pur pour être utilisé tel quel dans l'étape de condensation suivante.The mixture is covered with 50 ml of methylene chloride and stirred at room temperature for two hours. The triethylamine hydrochloride and the magnesium sulfate are filtered off. The methylene chloride is evaporated off. The oily residue is treated with 50 ml of water and extracted with 3 times 50 ml of ether. The ethereal phase is dried over sodium carbonate and the solvent is evaporated off. Ethyl N-benzylidene glycinate is sufficiently pure to be used as is in the next condensation step.

Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre à mercure, d'une ampoule de coulée et d'une agitation magnétique, on dissout 4 103 mole d'éthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol distillé. In a 250 ml three-necked flask fitted with a mercury thermometer, a dropping funnel and magnetic stirring, 4,103 moles of sodium ethoxide are dissolved in 50 ml of distilled ethanol.

A cette solution d'éthylate on ajoute goutte à goutte à température ambiante 4 10.2 mole de N-benzylidène glycinate d'éthyle dilué dans son volume d'éthanol. To this ethylate solution is added dropwise at room temperature 4 10.2 moles of ethyl N-benzylidene glycinate diluted in its volume of ethanol.

On additionne ensuite 4 10.2 mole d'éthénylidènebisphosphonate de tétraéthyle. La solution est agitée 15 minutes à température ambiante. L'éthanol est évaporé. Le résidu huileux est traité par 50 ml d'eau puis extrait par 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. 4.2 moles of tetraethyl ethenylidenebisphosphonate are then added. The solution is stirred for 15 minutes at room temperature. The ethanol is evaporated off. The oily residue is treated with 50 ml of water and then extracted with 3 times 50 ml of methylene chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate.

Le solvant est évaporé. Le 2-(N-benzylidèneamino)-4,4-bis(diéthylphosphono)buty- rate d'éthyle est suffisament pur pour être utilisé tel quel dans l'étape suivante d'hydrolyse.The solvent is evaporated off. Ethyl 2- (N-benzylideneamino) -4,4-bis (diethylphosphono) butyrate is sufficiently pure to be used as is in the following hydrolysis step.

Dans un ballon de 250 ml, muni d'une agitation magnétique, le 2-(Nbenzylidèneamino)-4,4-bis(diéthylphosphono) butyrate d'éthyle obtenu précédemment est mélangé avec un équivalent d'acide p-toluène sulfonique en solution dans 50 ml d'éther. La phase aqueuse est rendue alcaline par addition de chlorure de méthylène. Après séchage sur carbonate de sodium et évaporation du solvant on isole le 2-amino-4,4-bis(diéthylphosphono)butyrate d'éthyle 10 sous la forme d'une huile incolore. In a 250 ml flask, fitted with magnetic stirring, the ethyl 2- (Nbenzylidèneamino) -4,4-bis (diethylphosphono) butyrate obtained above is mixed with one equivalent of p-toluenesulfonic acid dissolved in 50 ml of ether. The aqueous phase is made alkaline by adding methylene chloride. After drying over sodium carbonate and evaporating off the solvent, ethyl 2-amino-4,4-bis (diethylphosphono) butyrate is isolated in the form of a colorless oil.

2" Svnthèse du chlorure de 2r(4-isobutvlphényl) propionyle 39
La réaction de formation du chlorure d'acide 39 de l'ibuprofène 5 est menée de façon connue dans le toluène en présence d'un excès de chlorure de thionyle.2 "Synthesis of 2r (4-isobutylphenyl) propionyl chloride 39
The reaction to form ibuprofen acid chloride 39 is carried out in a known manner in toluene in the presence of an excess of thionyl chloride.

3 Couplage peptidique
Le chlorure d'acide formé 39 est ajouté à une température proche de 0 , à un mélange équimoléculaire de 2-amino-4,4-bis(diétylphosphono)butyrate d'éthyle 10 et de triéthylamine dans le tétrahydrofurane.3 Peptide coupling
The acid chloride formed is added at a temperature close to 0, to an equimolecular mixture of ethyl 2-amino-4,4-bis (dietylphosphono) butyrate and triethylamine in tetrahydrofuran.

La synthèse du composé acylaminoalkylidène-1,1-bisphosphonate de tétraéthyle 12a peut être résumé par les réactions suivantes

Figure img00100001
The synthesis of the compound acylaminoalkylidene-1,1-bisphosphonate of tetraethyl 12a can be summarized by the following reactions
Figure img00100001

<tb> <SEP> H3 <SEP> 113
<tb> <SEP> OH <SEP> Cl
<tb> <SEP> 113 <SEP> SOC12 <SEP> tC <SEP> C1
<tb> <SEP> CH3 <SEP> Toluène <SEP> CH3 <SEP> O
<tb> <SEP> 5 <SEP> 39
<tb> <SEP> NH2 <SEP> 0P'(OEt)2 <SEP> c <SEP> {CH3 <SEP> Oii
<tb> <SEP> Nil2\1 < <SEP> Et3N <SEP> t <SEP> 0t <SEP> P(OEt)
<tb> EtOOC <SEP> P(OEt)Z <SEP> EtOO <SEP> 3 <SEP> P(OEt)
<tb> <SEP> O <SEP> 2
<tb> <SEP> 10 <SEP> 12a <SEP> O
<tb>
4" Hydrolyse sélective des fonctions esters phosphoniques et carboxylique du composé 12a et obtention du disel
Les fonctions esters éthyliques sont transformées en fonctions esters silylés par action du bromure de triméthylsilane.Cette réaction sélective des esters phosphoniques permet d'aboutir à la forme acide du composé 12a après méthanolyse.<tb><SEP> H3 <SEP> 113
<tb><SEP> OH <SEP> Cl
<tb><SEP> 113 <SEP> SOC12 <SEP> tC <SEP> C1
<tb><SEP> CH3 <SEP> Toluene <SEP> CH3 <SEP> O
<tb><SEP> 5 <SEP> 39
<tb><SEP> NH2 <SEP> 0P '(OEt) 2 <SEP> c <SEP> {CH3 <SEP> Oii
<tb><SEP> Nil2 \ 1 <<SEP> Et3N <SEP> t <SEP> 0t <SEP> P (OEt)
<tb> EtOOC <SEP> P (OEt) Z <SEP> EtOO <SEP> 3 <SEP> P (OEt)
<tb><SEP> O <SEP> 2
<tb><SEP> 10 <SEP> 12a <SEP> O
<tb>
4 "Selective hydrolysis of the phosphonic and carboxylic ester functions of compound 12a and obtaining disel
The ethyl ester functions are converted into silylated ester functions by the action of trimethylsilane bromide. This selective reaction of the phosphonic esters makes it possible to lead to the acid form of compound 12a after methanolysis.

Par action de cinq équivalents de soude 5N à reflux dans le méthanol pendant cinq heures, on obtient le disel de sodium du composé 12a. By the action of five equivalents of 5N sodium hydroxide at reflux in methanol for five hours, the sodium disalt of compound 12a is obtained.

Exemple 2
Cet exemple concerne la synthèse des 2-(6-méthoxy-2-naphtalényl) propionate de propylidène-3,3-bisphosphonate de tétraéthyle 20 et de triéthyle 20' par addition de chlorure de 2-(6-méthoxy naphtalényl)propionyle 61 (dérivé de l'ibuprofène) avec les 3-hydroxypropylidène-1, 1-bisphosphonate de tétraéthyle 19 et de triéthyle fil9'. Example 2
This example relates to the synthesis of tetraethyl 20 ′ propylidene-3,3-bisphosphonate 2- (6-methoxy-2-naphthalenyl) propionate 20 'by addition of 2- (6-methoxy naphthalenyl) propionyl chloride 61 ( ibuprofen derivative) with tetraethyl 19 and triethyl 3-hydroxypropylidene-1, 1-bisphosphonate 19 '.

1 Svnthèse du chlorure de 2-(6-méthoxvnaphtalényl)propionyle 61
Ce composé est synthétisé de la même façon que dans l'exemple 1.1 Svnthesis of 2- (6-methoxvnaphthalenyl) propionyl chloride 61
This compound is synthesized in the same way as in Example 1.

2" Synthèse des 3-hydroxypropylidène-1.i-bisphosphonate de tétraéthyle 19 et de triéthvle 19'
La première phase consiste à obtenir le 3-bromo-(tétrahydropyranyloxy) propane 57.2 "Synthesis of tetraethyl 19 and triethyl 3-hydroxypropylidene-1.i-bisphosphonate 19 '
The first phase consists in obtaining 3-bromo- (tetrahydropyranyloxy) propane 57.

Dans un tricol de 1 litre équipé d'un réfrigérant ascendant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre à alcool, on introduit 14 10-2 mole de 3bromopropanol et 200 ml de chlorure de méthylène. La solution est refroidie à 0 C. In a 1 liter three-necked flask equipped with an ascending condenser, magnetic stirring and an alcohol thermometer, 14 10-2 moles of 3bromopropanol and 200 ml of methylene chloride are introduced. The solution is cooled to 0 C.

On ajoute alors goutte à goutte 28 1(T2 mole (2eq) de dihydropyrane puis 1410-S mole d'acide para-toluène sulfonique. La solution noircit progressivement. Le mélange est agité à température ambiante pendant deux heures. La solution est diluée par 400 ml d'éther, lavée par 100 ml d'une solution aqueuse de soude à 10 %. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et les solvants évaporés. La réaction qui se produit est la suivante:

Figure img00110001
28 l (T2 mole (2eq) of dihydropyran and then 1410-S mole of para-toluene sulfonic acid are then added dropwise. The solution gradually darkens. The mixture is stirred at room temperature for two hours. The solution is diluted with 400 ml of ether, washed with 100 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and the solvents evaporated. The reaction which takes place is as follows:
Figure img00110001

La deuxième phase de cette synthèse consiste à obtenir le 3-(tétrahydropyranyloxy) propylphosphonate de diéthyle 58. The second phase of this synthesis consists in obtaining diethyl 3- (tetrahydropyranyloxy) propylphosphonate 58.

Dans un tricol de 100 ml, équipé d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre à mercure, d'une ampoule de coulée et d'une arrivée d'azote, on introduit 68 10-3 mole de sodium finement divisé et 30 ml de tétrahydrofurane. On ajoute goutte à goutte 68 103 mole de phosphite de diéthyle. La solution est agitée jusqu'à consommation totale du sodium. In a 100 ml three-necked flask, equipped with magnetic stirring, an ascending condenser, a mercury thermometer, a dropping funnel and a nitrogen inlet, 68 10-3 moles of finely divided sodium and 30 ml of tetrahydrofuran. 68 103 moles of diethyl phosphite are added dropwise. The solution is stirred until the sodium has been completely consumed.

On additionne 45 103 mole de 3-bromo-1-(tétrahydropyranyloxy)propane 57. Le mélange réactionnel est porté à reflux de tétrahydrofurane 20 heures. Après refroidissement, celui-ci est traité par 70 ml de soude 1N. On extrait par 3 fois 50 ml d'éther. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium. I1 se produit la réaction suivante:

Figure img00120001
45 103 moles of 3-bromo-1- (tetrahydropyranyloxy) propane 57 are added. The reaction mixture is brought to reflux with tetrahydrofuran for 20 hours. After cooling, it is treated with 70 ml of 1N sodium hydroxide. Extracted with 3 times 50 ml of ether. The ethereal phase is dried over magnesium sulfate. The following reaction occurs:
Figure img00120001

La troisième phase de la synthèse consiste à obtenir le 3-(tétrahydropyranyloxy) propylidène -1,1-bisphosphonate de tétraéthyle 59. The third phase of the synthesis consists in obtaining the 3- (tetrahydropyranyloxy) propylidene -1,1-bisphosphonate of tetraethyl 59.

Dans un tricol de 100 ml équipé d'une agitation magnétique, d'une ampoule de coulée isobare, d'un thermomètre à alcool et d'une arrivée d'azote, on introduit 15.4 10-3 mole (2,2 eq) de diisopropylamine diluée dans 10 ml de tétrahydrofurane. La solution est refroidie à -20 C. On ajoute 14.7 i- mole (2,1 eq) de n-butyllithium 2.5 M dans l'hexane. Après quelques minutes d'agitation, la solution est refroidie à -78 C. On ajoute 710-3 mole de 3-(tétrahydropyranyloxy) propylphosphonate de diéthyle 58 dilué dans 10 ml de tétrahydrofurane.La solution est agitée 5 minutes entre -70 C et -65 C. On refroidit de nouveau à -78 C et on additionne 7,4 10-3 mole (1,05 eq) de chlorophosphate de diéthyle dilué dans 10 ml de tétrahydrofurane. On agite 15 minutes à -70 C puis la solution est progressivement réchauffée à -20 C pour parfaire la réaction. Le carbanion est hydrolysé par addition de 15 ml d'une solution 1.5 M de NH4Cî. On extrait une fois par 30 ml d'éther puis deux fois par30 ml de chlorure de méthylène. L'ensemble des phases organiques est séché sur MgSO4. On filtre et on évapore les solvants.L'huile résiduelle qui présente un léger précipité de chlorhydrate de diisopropylamine est reprise dans l'éther, refiltrée et l'éther chassé au rotavapor.

Figure img00120002
In a 100 ml three-necked flask equipped with magnetic stirring, an isobaric pouring funnel, an alcohol thermometer and a nitrogen inlet, 15.4 10-3 mole (2.2 eq) of diisopropylamine diluted in 10 ml of tetrahydrofuran. The solution is cooled to -20 ° C. 14.7 i-mole (2.1 eq) of 2.5 M n-butyllithium in hexane are added. After a few minutes of stirring, the solution is cooled to -78 ° C. 710-3 moles of diethyl 3- (tetrahydropyranyloxy) propylphosphonate 58 diluted in 10 ml of tetrahydrofuran are added. The solution is stirred for 5 minutes at -70 ° C. -65 C. It is cooled again to -78 C. and 7.4 10 -3 moles (1.05 eq) of diethyl chlorophosphate diluted in 10 ml of tetrahydrofuran are added. Stirred 15 minutes at -70 C then the solution is gradually warmed to -20 C to complete the reaction. The carbanion is hydrolyzed by adding 15 ml of a 1.5 M solution of NH4Cl. Extracted once with 30 ml of ether and then twice with 30 ml of methylene chloride. All the organic phases are dried over MgSO4. The solvents are filtered and evaporated. The residual oil which has a slight precipitate of diisopropylamine hydrochloride is taken up in ether, refiltered and the ether removed on a rotary evaporator.
Figure img00120002

Enfin la dernière phase de la synthèse consiste à obtenir les 3-hydroxypropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraéthyle 19 et de triéthyle 19'. Finally, the last phase of the synthesis consists in obtaining tetraethyl 19 and triethyl 19 '3-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonate.

Dans un ballon de 100 ml, équipé d'une agitation magnétique, on introduit 3.6 10-3 mole de 3-(tétrahydropyranyloxy)propylidène-1,1-p.toluène sulfonique. La solution est agitée deux heures à température ambiante. Le méthanol est chassé au rotavapor. L'huile résiduelle est traitée par 30 ml d'eau. On extrait par 2 fois 30 ml d'éther. Cette extraction permet de séparer l'alcool 12, qui reste dans l'eau, du-2- méthoxytétrahydropyrane. La phase aqueuse est reprise puis extraite par 3 fois 30 ml de chloroforme. La phase chloroformique est séchée sur sulfate de magnésium. 3.6 10-3 moles of 3- (tetrahydropyranyloxy) propylidene-1,1-p.toluenesulphonic are introduced into a 100 ml round-bottomed flask equipped with magnetic stirring. The solution is stirred for two hours at room temperature. The methanol is driven off in a rotary evaporator. The residual oil is treated with 30 ml of water. Extracted with 2 times 30 ml of ether. This extraction makes it possible to separate the alcohol 12, which remains in the water, from the-2-methoxytetrahydropyran. The aqueous phase is taken up and then extracted with 3 times 30 ml of chloroform. The chloroform phase is dried over magnesium sulfate.

Après filtration et évaporation du solvant, l'huile résiduelle est chromatographiée sur gel de silice par de l'acétone. On obtient un mélange de deux alcools le 3hydroxypropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraéthyle (90 %) 19 et le 3-hydroxypropylidène-1,1-bisphosphonate de triéthyle 19' (10 %).

Figure img00130001
After filtration and evaporation of the solvent, the residual oil is chromatographed on silica gel with acetone. A mixture of two alcohols is obtained, tetraethyl 3-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonate (90%) 19 and triethyl 3-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonate 19 '(10%).
Figure img00130001

3 Svnthèse des 2-(6-méthoxy-2-naphtalényl) propionate de propvlidène-3~3- bisphosphonate de tétraethvle 20 et de triéthvle 20'
Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'une ampoule de coulée et d'un thermomètre à alcool, on introduit 6 i03 mole de 3-hydroxypropylidène-1,1-bisphosphonate (19 (90 So) et 19' (10 su)), 6 i09 mole de triéthylamine de 25 ml de tétrahydrofurane. La solution est refroidie à 0 C. On ajoute progressivement 6 103 mole de chlorure de 2-(6-méthoxynaphtalényl) propionyle 61 dilué dans son volume de tétrahydrofurane. La solution est agitée une heure à température ambiante. Le chorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration.3 Svnthesis of 2- (6-methoxy-2-naphthalenyl) propionate of propylidene-3 ~ 3-bisphosphonate of tetraethyl 20 and triethyl 20 '
In a 100 ml three-necked flask fitted with magnetic stirring, a dropping funnel and an alcohol thermometer, 6 i03 moles of 3-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonate (19 (90 So) and 19 are introduced. (10 su)), 609 moles of triethylamine in 25 ml of tetrahydrofuran. The solution is cooled to 0 ° C. 6,103 moles of 2- (6-methoxynaphthalenyl) propionyl chloride 61 diluted in its volume of tetrahydrofuran are gradually added. The solution is stirred for one hour at room temperature. The triethylamine hydrochloride is removed by filtration.

Le tétrahydrofurane est évaporé au rotavapor.The tetrahydrofuran is evaporated off in a rotary evaporator.

Il se produit la réaction suivante

Figure img00140001
The following reaction occurs
Figure img00140001

R=Et : 20(90%) ; R=Hl 20'(10X)
4" Hydrolyse sélective des fonctions esters phosphoniques des composés 20 et 20' et obtention des formes disels.R = Et: 20 (90%); R = Hl 20 '(10X)
4 "Selective hydrolysis of the phosphonic ester functions of compounds 20 and 20 'and obtaining disal forms.

Cette étape est menée de la même manière que dans l'exemple précédent par action du bromotriméthysilane et permet de conduire à la forme acide des bisphosphonates 20 et 20'. Les formes salifiées sont ensuite obtenues par action du nombre équivalent de méthylate dans le méthanol. This step is carried out in the same way as in the previous example by the action of bromotrimethysilane and makes it possible to produce the acid form of bisphosphonates 20 and 20 ′. The salified forms are then obtained by the action of the equivalent number of methoxide in methanol.

Exemple 3
Cet exemple concerne l'obtention d'analogues gem-bisphosphoniques dérivés du naproxène.Example 3
This example relates to obtaining gem-bisphosphonic analogues derived from naproxen.

1" Synthèse du 6-méthoxy-2 naphtaldéhyde
Le 6-méthoxy-2-naphtaldéhyde 70 s'obtient avec un bon rendement en préparant dans un premier temps l'organolithien du 2-bromo-6-méthoxynaphtalène par échange halogène-métal avec le n-butyllithium à -78 C dans l'éther. Le dérivé organométallique formé, se condense sur le diméthylformamide et conduit après hydrolyse au 6-méthoxy-2-naphtaldéhyde 70. La réaction qui a lieu est la suivante:

Figure img00150001
1 "Synthesis of 6-methoxy-2 naphthaldehyde
6-Methoxy-2-naphthaldehyde 70 is obtained with a good yield by first preparing the organolithium of 2-bromo-6-methoxynaphthalene by halogen-metal exchange with n-butyllithium at -78 C in the ether. The organometallic derivative formed condenses on dimethylformamide and leads, after hydrolysis, to 6-methoxy-2-naphthaldehyde 70. The reaction which takes place is as follows:
Figure img00150001

2" Svnthèse de l'aryléthénylidènebisphosphonate de tétraalkyle 64
Dans un tricol de 500 ml, muni d'une agitation magnétique, d'une ampoule de coulée isobare et d'un thermomètre à alcool, on verse 200 ml de tétrahydrofurane distillé.On refroidit la solution à 00C et on fait passer un courant d'azote dans le montage. On ajoute goutte à goutte sous bonne agitation 10.1 mole (2 eq) de tétrachlorure de titane dilué dans 25 ml de tétrachlorure de carbone distillé.2 "Synthesis of tetraalkyl arylethenylidenebisphosphonate 64
200 ml of distilled tetrahydrofuran are poured into a 500 ml three-necked flask, fitted with magnetic stirring, an isobaric pouring funnel and an alcohol thermometer. The solution is cooled to 00C and a stream of nitrogen in the assembly. 10.1 moles (2 eq) of titanium tetrachloride diluted in 25 ml of distilled carbon tetrachloride are added dropwise with good stirring.

Toujours à 0 C, on ajoute 5 10.2 mole d'aldéhyde aromatique 70, dilué dans 10 ml de tétrahydrofurane puis 5 10.2 mole de méthylène bisphosphonate de étraéthyle également dilué dans 10 ml de tétrahydrofurane. On additionne à oOC, en l'espace d'une demi-heure 2 10~1 mole (4 eq) de N-méthylmorpholine diluée dans 35 mI de tétrahydrofurane. On retire le bain de glace et la solution est agitée à température ambiante sous une atmosphère statique d'azote pendant une vingtaine d'heures. On hydrolyse par 50 ml d'eau. La phase organique est extraite par 3 fois 50 ml d'éther puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés.Still at 0 ° C., 5 10.2 moles of aromatic aldehyde 70, diluted in 10 ml of tetrahydrofuran, then 5 10.2 moles of ethylene bisphosphonate, also diluted in 10 ml of tetrahydrofuran, are added. 2 10 −1 mole (4 eq) of N-methylmorpholine diluted in 35 ml of tetrahydrofuran are added to oOC over the space of half an hour. The ice bath is removed and the solution is stirred at room temperature under a static nitrogen atmosphere for about twenty hours. Hydrolysis is carried out with 50 ml of water. The organic phase is extracted with 3 times 50 ml of ether and then dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvents are evaporated off.

La réaction qui a lieu est la suivante:

Figure img00150002
The reaction that takes place is as follows:
Figure img00150002

3 Synthèse du 2-aryléthylidène 11-bisphosphonate de tétraéthvle 23a
Dans un ballon de 250 ml surmonté d'un refrigérant ascendant et équipé d'une agitation magnétique, on pèse 13 10-3 mole de borohydrure de sodium que l'on recouvre de 50 ml d'éthanol distillé. On ajoute alors 13 10-3 mole d'aryléthénylidène bisphosphonate de tétraéthyle 64. dilué dans 100 ml d'éthanol. La solution est agitée à température ambiante deux heures. L'excès de borohydrure de sodium est détruit par addition d'acide chlorhydrique dilué (îN). L'éthanol est chassé au rotavapor. On traite par 50 ml d'eau.La phase organique est extraite par 3 fois 50 ml d'éther puis séchée sur sulfate de magnésium.3 Synthesis of tetraethyl 2-arylethylidene 11-bisphosphonate 23a
In a 250 ml flask surmounted by an ascending condenser and equipped with a magnetic stirring, one weighs 13 10-3 moles of sodium borohydride which one covers with 50 ml of distilled ethanol. 13 10-3 moles of tetraethyl 64 arylethenylidene bisphosphonate, diluted in 100 ml of ethanol, are then added. The solution is stirred at room temperature for two hours. The excess sodium borohydride is destroyed by adding dilute hydrochloric acid (1N). The ethanol is driven off in a rotary evaporator. Treated with 50 ml of water. The organic phase is extracted with 3 times 50 ml of ether and then dried over magnesium sulphate.

La réaction qui a lieu est la suivante:

Figure img00160001
The reaction that takes place is as follows:
Figure img00160001

4" Synthèse de 2-arvlpropvlidène-L1-bisphosphonate de tétraéthyle 21a
Dans un tricol de 100 ml, muni d'une agitation magnétique, d'un thermomètre à mercure, d'une ampoule de coulée isobare et d'un réfrigérant ascendant, on introduit 10.2 mole d'aryléthènylidène bisphosphonate de tétraéthyle 64 et 40 ml de tétrahydrofurane distillé. On ajoute sous bonne agitation et sans dépasser 25"C 1.2 10.2 mole d'iodure de méthylmagnésium 3M en solution dans l'éther. La solution limpide se trouble et le carbanion formé précipite. La solution est agitée à température ambiante une demi-heure puis versée sur 50 ml d'acide chlorhydrique 1N.La phase organique est extraite par 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle puis séchée sur sulfate de magnésium.4 "Synthesis of tetraethyl 2-arvlpropvlidene-L1-bisphosphonate 21a
In a 100 ml three-necked flask, fitted with magnetic stirring, a mercury thermometer, an isobaric pouring funnel and an ascending condenser, are introduced 10.2 moles of tetraethyl arylethenylidene bisphosphonate 64 and 40 ml of distilled tetrahydrofuran. Is added with good stirring and without exceeding 25 "C 1.2 10.2 mole of methylmagnesium iodide 3M dissolved in ether. The clear solution becomes cloudy and the carbanion formed precipitates. The solution is stirred at room temperature for half an hour then poured into 50 ml of 1N hydrochloric acid. The organic phase is extracted with 3 times 50 ml of ethyl acetate and then dried over magnesium sulfate.

La réaction qui a lieu est la suivante

Figure img00160002
The reaction that takes place is as follows
Figure img00160002

5 Hydrolvse des fonctions esters et préparation des sels de sodium des 2arvléthvlidène et 2-arylprnpylidène-11-bisphosphonates de tétraéthyle 21c 23c
On effectue dans un premier temps l'hydrolyse des fonctions esters phosphoniques
Dans un ballon de 100 ml équipé d'une agitation magnétique et surmonté d'une garde à chlorure de calcium on introduit 5 10-3 mole de gem bisphosphonate de tétraéthyle ( > , > , respectivement) et 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute en une seule fois 3 10.2 mole de bromotriméthylsilane (6 eq) ; la solution est agitée à température ambiante pendant 48 heures.Le solvant et l'excès de bromotriméthylsilane sont chassés sous pression réduite. On ajoute par 2 fois 20 ml de chlorure de méthylène et on chasse de nouveau.5 Hydrolysis of ester functions and preparation of sodium salts of tetraethyl 2-arylethylidene and 2-arylprnpylidene-11-bisphosphonates 21c 23c
The hydrolysis of the phosphonic ester functions is carried out first.
Into a 100 ml flask equipped with magnetic stirring and surmounted by a calcium chloride guard are introduced 5 10-3 moles of tetraethyl gem bisphosphonate (>,>, respectively) and 20 ml of methylene chloride. 32.2 moles of bromotrimethylsilane (6 eq) are added all at once; the solution is stirred at room temperature for 48 hours. The solvent and the excess of bromotrimethylsilane are driven off under reduced pressure. Twice 20 ml of methylene chloride are added and the mixture is driven off again.

On procède ensuite au passage des acides gem-bisphosphoniques à leurs sels. Dans un ballon de 100 ml on introduit 5 10-3 mole d'acide gem-bisphosphonique et 20 ml de méthanol. On ajoute progressivement deux équivalent de méthylate de sodium également en solution dans 20 ml de méthanol. Le disel de sodium (21c 23 c), précipité est filtré sur buchner, lavé par de l'éther sec puis séché à 60"C sous le vide de la pompe à palette.

Figure img00170001
The next step is to switch from gem-bisphosphonic acids to their salts. Into a 100 ml round-bottomed flask are introduced 10-3 moles of gem-bisphosphonic acid and 20 ml of methanol. Two equivalents of sodium methoxide are gradually added, also in solution in 20 ml of methanol. The precipitated sodium disalt (21c 23 c) is filtered through a Buchner funnel, washed with dry ether and then dried at 60 ° C. under a vane pump vacuum.
Figure img00170001

Exemple 4
Cet exemple concerne l'obtention d'analogues gem-bisphosphoniques dérivés de l'ibuprofène.Example 4
This example relates to obtaining gem-bisphosphonic analogs derived from ibuprofen.

10 Synthèse de l'isobutylbenzaldéhyde LI
La première étape de cette synthèse consiste à former l'acide 4-isobutylbenzoique.10 Synthesis of isobutylbenzaldehyde LI
The first step in this synthesis is to form 4-isobutylbenzoic acid.

Dans un tricol de 500 ml, équipé d'une agitation magnétique, d'un refrigérant ascendant et d'un thermomètre à mercure, on introduit 12 10.2 mole de 4-isobutylacétophénone et 6 1ff3 mole (5 % en mole) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. On verse sur ce mélange 225 ml d'hypochlorite de sodium à 48" chlorométrique (48 1052 mole). La solution est agitée vigoureusement et chauffée progressivement à 70"C. Au bout d'une heure de chauffage, la solution blanchit et la réaction devient exothermique. Cette exothermicité passée, le chauffage momentanément interrompu est poursuivi pendant 4 heures pour parfaire la réaction.Après refroidissement, la solution est lavée par 3 fois 100 ml d'éther afin d'éliminer la 4-isobutylacétophénone n'ayant pas réagi. La phase aqueuse est reprise et acidifiée. On extrait de nouveau par 3 fois 100 ml d'éther. Cette seconde phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, l'acide 4-isobutylbenzoique est recristallisé dans un mélange éthanol /eau.

Figure img00180001
Into a 500 ml three-necked flask, equipped with magnetic stirring, an ascending refrigerant and a mercury thermometer, 12 10.2 moles of 4-isobutylacetophenone and 6 1ff3 moles (5% by mole) of hydrogen sulphate are introduced. tetrabutylammonium. 225 ml of 48 "chlorometric sodium hypochlorite (48 1052 mol) are poured onto this mixture. The solution is stirred vigorously and gradually heated to 70 ° C. After one hour of heating, the solution turns white and the reaction becomes exothermic. This exothermicity has passed, the temporarily interrupted heating is continued for 4 hours to complete the reaction. After cooling, the solution is washed with 3 times 100 ml of ether in order to remove the unreacted 4-isobutylacetophenone. The aqueous phase is taken up and acidified. Extracted again with 3 times 100 ml of ether. This second ethereal phase is dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the solvent, 4-isobutylbenzoic acid is recrystallized from an ethanol / water mixture.
Figure img00180001

La deuxième étape de cette synthèse consiste à réduire le chlorure de benzoyle obtenu en alcool. The second step of this synthesis consists in reducing the benzoyl chloride obtained into alcohol.

Dans un ballon de 250 ml, on introduit 4 102 mole d'acide 4-isobutylbenzolque, 50 ml de toluène et 12 102 mole de chlorure de thionyle. Le mélange réactionnel est porté à reflux de toluène pendant deux heures. In a 250 ml round-bottomed flask, 4,102 moles of 4-isobutylbenzolque acid, 50 ml of toluene and 12,102 moles of thionyl chloride are introduced. The reaction mixture is brought to reflux of toluene for two hours.

Le toluène et l'excès de chlorure de thionyle sont évaporés sous pression réduite. The toluene and the excess thionyl chloride are evaporated off under reduced pressure.

Le chlorure de 4-isobutylbenzoyle est repris dans le tétrahydrofurane et ajouté goutte à goutte à 41fi2 mole de borohydrure de sodium en suspension dans 50 ml de tétrahydrofurane. La solution est agitée à température ambiante deux heures. The 4-isobutylbenzoyl chloride is taken up in tetrahydrofuran and added dropwise to 41fi2 moles of sodium borohydride suspended in 50 ml of tetrahydrofuran. The solution is stirred at room temperature for two hours.

Le borohydrure de sodium est neutralisé par une solution de carbonate de potassium. On extrait par 3 fois 50 ml d'éther. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, et évaporation de l'éther, l'alcool 4 isobutylbenzylique est chromatographié sur gel de silice par un mélange acétate d'éthyle/hexane 1/10.

Figure img00190001
The sodium borohydride is neutralized with a solution of potassium carbonate. Extracted with 3 times 50 ml of ether. The ethereal phase is dried over magnesium sulfate. After filtration and evaporation of the ether, the isobutylbenzyl alcohol 4 is chromatographed on silica gel with a 1/10 ethyl acetate / hexane mixture.
Figure img00190001

La troisième et dernière étape consiste à oxyder l'alcool obtenu. The third and final step consists in oxidizing the alcohol obtained.

Dans un ballon de 250 ml, on introduit 61.5 1073 mole (1.5 eq) de chlorochromate de pyridinium, 80 ml de chlorure de méthylène puis 41 10-3 mole d'alcool 4-isobutylbenzylique. La solution est agitée à température ambiante pendant 1 h 30. On ajoute 80 ml d'éther. Le liquide surnageant est soigneusement décanté de la gomme noire qui s'est formé au cours de la réaction. Cette dernière est lavée par 3 fois 20 ml d'éther. L'ensemble des phases organiques est filtré sur célite. L'éther est évaporé sous pression réduite.

Figure img00190002
61.5 1073 moles (1.5 eq) of pyridinium chlorochromate, 80 ml of methylene chloride and then 41 10-3 moles of 4-isobutylbenzyl alcohol are introduced into a 250 ml flask. The solution is stirred at room temperature for 1 hour 30 minutes. 80 ml of ether are added. The supernatant liquid is carefully decanted from the black gum which has formed during the reaction. The latter is washed with 3 times 20 ml of ether. All of the organic phases are filtered through Celite. The ether is evaporated off under reduced pressure.
Figure img00190002

2" Svnthèse de l'aryléthénvlidènebisphosphonate de tétraalkvle 65
Le composé 65 est obtenu en suivant un protocole identique au protocole décrit à l'exemple 3-2 /.

Figure img00190003
2 "Tetraalkyl arylethenylidene bisphosphonate synthesis 65
Compound 65 is obtained by following a protocol identical to the protocol described in Example 3-2 /.
Figure img00190003

3 Svnthèse du 2-arvléthvlidène-1.1-bisphosphonate de tétraéthvle 24a
Le composé 24a est obtenu en suivant un protocole identique à celui décrit à l'exemple 3-3 l.

Figure img00200001
3 Svnthesis of tetraethyl 2-arvlethvlidene-1.1-bisphosphonate 24a
Compound 24a is obtained by following a protocol identical to that described in Example 3-3 l.
Figure img00200001

4 Svnthèse du 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraéthvle 22a
Le composé 22a est obtenu en suivant un protocole identique à celui décrit à l'exemple 3-4 /.

Figure img00200002
4 Synthesis of tetraethyl 2-arylpropylidene-1,1-bisphosphonate 22a
Compound 22a is obtained by following a protocol identical to that described in Example 3-4 /.
Figure img00200002

5 Préparation des sels de sodium des 2-arvéthvlidène et 2-arylpropylidène- 1,1-bisphosphonates de tétraéthyle 24c et 22c. Preparation of the sodium salts of tetraethyl 2-arvethylidene and 2-arylpropylidene-1,1-bisphosphonates 24c and 22c.

Cette étape est menée de façon identique à celle décrite dans l'exemple 3-5%
Exemple 5
Cet exemple concerne la synthèse d'un analogue gem-bisphosphonique de l'acide tiaprofénique.This step is carried out identically to that described in example 3-5%
Example 5
This example relates to the synthesis of a gem-bisphosphonic analog of tiaprofenic acid.

1 Synthèse de 2-[2-(S-formyl)thiényl] propionate d'éthvle 72
Le composé 72 s'obtient par réaction de VILSMEIER-HACK sur le 2-(2thiényl)propionate d'éthyle 73.1 Synthesis of ethyl 2- [2- (S-formyl) thienyl] propionate 72
Compound 72 is obtained by reacting VILSMEIER-HACK with ethyl 2- (2thienyl) propionate 73.

Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant ascendant et d'un thermomètre à mercure, on introduit 6 10.2 mole de diméthylformamide distillé. On ajoute 6 102 mole d'oxychlorure de phosphore. Le mélange dont la température atteint 50 C prend une teinte rouge. On laisse reposer sans agitation une demi-heure. On ajoute en une seule fois 3 10.2 mole de 2-(2-thiényl) propionate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité deux heures à 100 C. Après retour à la température ambiante, la masse visqueuse obtenue est diluée dans 50 ml de chlorure de méthylène puis'versée sur des glaçons. La phase aqueuse est rendue alcaline par addition progressive de carbonate de potassium. On extrait par 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène.L'ensemble des phases organiques est séché sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient le 2-[2-(5-formyl)thiényl] propionate d'éthyle 72.

Figure img00210001
6 10.2 moles of distilled dimethylformamide are introduced into a 100 ml three-necked flask fitted with magnetic stirring, an ascending condenser and a mercury thermometer. 6,102 moles of phosphorus oxychloride are added. The mixture, the temperature of which reaches 50 C, takes on a red tint. It is left to stand without stirring for half an hour. 32.2 moles of ethyl 2- (2-thienyl) propionate are added all at once. The reaction mixture is stirred for two hours at 100 ° C. After returning to room temperature, the viscous mass obtained is diluted in 50 ml of methylene chloride and then poured over ice cubes. The aqueous phase is made alkaline by the gradual addition of potassium carbonate. Extracted with 3 times 50 ml of methylene chloride. All the organic phases are dried over magnesium sulphate. After filtration and evaporation of the solvent, ethyl 2- [2- (5-formyl) thienyl] propionate 72 is obtained.
Figure img00210001

2" Svnthèse de l'aryléthènylidène bisphosphonate de tétraalkyle 69
Le composé 69 est synthétisé selon un protocole identique à celui décrit à l'exemple 320/.

Figure img00210002
2 "Tetraalkyl arylethenylidene bisphosphonate synthesis 69
Compound 69 is synthesized according to a protocol identical to that described in Example 320 /.
Figure img00210002

3 Svnthèse du 2-aryléthvlidène-1.1-bisphosphonate de tétraalkvle 25a
Le composé 25 est synthétisé selon un protocole identique à celui décrit à l'exemple 3-3%

Figure img00210003
3 Synthesis of tetraalkyl 2-arylethylidene-1.1-bisphosphonate 25a
Compound 25 is synthesized according to a protocol identical to that described in Example 3-3%
Figure img00210003

4" Préparation du sel de sodium 25c
L'hydrolyse des fonctions esters phosphoniques du composé 25a est menée selon un protocole analogue au protocole selon l'exemple 3-5 /. 4 "Preparation of sodium salt 25c
The hydrolysis of the phosphonic ester functions of compound 25a is carried out according to a protocol analogous to the protocol according to Example 3-5 /.

La formation du pentasel de sodium du composé 25b s'effectue parallèlement à la saponification de la fonction ester carboxylique. Dans un ballon de 100 ml, on introduit 5 10-3 mole du composé 25b, 5 ml de soude 5N (5 eq) et 50 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 5 heures. Le pentasel de sodium 25c est filtré sur buchner, lavé avec de l'éther sec puis séché à 60"C sous le vide de la pompe à palette.

Figure img00220001
The formation of the sodium pentasalt of compound 25b takes place in parallel with the saponification of the carboxylic ester function. In a 100 ml round-bottomed flask are introduced 5 10 -3 moles of compound 25b, 5 ml of 5N sodium hydroxide (5 eq) and 50 ml of methanol. The reaction mixture is brought to reflux for 5 hours. The 25c sodium pentasel is filtered through a Buchner funnel, washed with dry ether and then dried at 60 ° C. under a vane pump vacuum.
Figure img00220001

Exemple 6
Cet exemple concerne la synthèse d'une prodrogue de l'ibuprofène 5 vectorisé par une tête gem-bisphosphonique. Cette prodrogue est le 2-[2-(4-isobutylphényl)propionamido] éthylidène-1,1- bisphosphonate de tétraéthyle 16a.Example 6
This example relates to the synthesis of an ibuprofen prodrug vectorized by a gem-bisphosphonic head. This prodrug is tetraethyl 2- [2- (4-isobutylphenyl) propionamido] ethylidene-1,1-bisphosphonate 16a.

1 préparation de l'amide primaire de l'ibuprofène
Dans un tricol de 100 ml on verse goutte à goutte 2 1ff2 mole de chlorure de 2-(4-isobutylphényl)propionyle dilué dans son volume de tétrahydrofurane sur 10 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium refroidie à 0 C. Après une heure d'agitation à température ambiante, le 2-(4-isobutylphényl)propionamide est extrait par 3 fois 40 ml d'acétate d'éthyle. L'ensemble des phases organiques est lavé par 40 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium puis évaporation du solvant l'amide est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.1 preparation of ibuprofen primary amide
2 1ff2 moles of 2- (4-isobutylphenyl) propionyl chloride diluted in its volume of tetrahydrofuran are poured dropwise into a 100 ml three-necked flask onto 10 ml of a concentrated solution of ammonium hydroxide cooled to 0 C. After stirring for one hour at room temperature, 2- (4-isobutylphenyl) propionamide is extracted with 3 times 40 ml of ethyl acetate. All of the organic phases are washed with 40 ml of water. After drying over magnesium sulfate and then evaporating off the solvent, the amide is recrystallized from ethyl acetate.

2 addition du 2-(isobutylphényl)propionamide sur l'éthènylidèneB bisphosphonate de tétraéthvle 31
Dans un tricol de 100ml on introduit 16 10-3 de diisopropylamine en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute goutte à goutte à -70 C 16 10-3 de n-butyllithium en solution dans l'hexane. Après quelques minutes d'agitation, on aditionne progressivement 16 1ff3 mole de 2-arylpropionamide. L'agitation est maintenue cinq minutes entre -70 C et -600C.2 addition of 2- (isobutylphenyl) propionamide on ethenylidene B tetraethyl bisphosphonate 31
16 10-3 of diisopropylamine dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran are introduced into a 100 ml three-necked flask. Is added dropwise at -70 C 16 10-3 of n-butyllithium dissolved in hexane. After a few minutes of stirring, 16 lff3 moles of 2-arylpropionamide are gradually added. Stirring is maintained for five minutes between -70 C and -600C.

On refroidit à nouveau la solution à -70 C, puis 16 10-3 mole d'éthènylidène-1,1-bisphosphonate de tétraéthyle 31 en solution dans leur volume de tétrahydrofurane sont ajoutées lentement. Le mélange est agité quinze minutes à -70 C, puis progressivement réchauffé jusqu'à -20 C pour parfaire la réaction. On additionne à cette température 20 ml d'une solution dilué (5N) de chlorure d'ammonium. La solution ramenée à température ambiante est extraite par 3 fois 40 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Les solvants sont chassés au roavapor. Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur gel de silice par un mélange acétate d'éthyle/éthanol 10/1.

Figure img00230001
The solution is again cooled to -70 ° C., then 16 10 -3 moles of tetraethyl ethenylidene-1,1-bisphosphonate 31 in solution in their volume of tetrahydrofuran are added slowly. The mixture is stirred for fifteen minutes at -70 C, then gradually warmed to -20 C to complete the reaction. 20 ml of a dilute solution (5N) of ammonium chloride are added at this temperature. The solution brought to room temperature is extracted with 3 times 40 ml of ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and filtered. The solvents are driven off with a roavapor. The oily residue obtained is chromatographed on silica gel with a 10/1 ethyl acetate / ethanol mixture.
Figure img00230001

Claims (5)

REVENDICATIONS 1. Pro drogues gem-bisphosphoniques d'antiinflammatoires non-stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique répondant à la formule générale (Il): 1. Non-steroidal anti-inflammatory gem-bisphosphonic drugs of arylacetic or arylpropionic type corresponding to the general formula (II):
Figure img00240001
Figure img00240001
 dans laquelle in which
Figure img00240002
Figure img00240002
 est soit un radical arylacétyle, soit un radical arylpropionyle. is either an arylacetyl radical or an arylpropionyl radical. X est un radical alcoylène possédant 2 à 4 atomes de carbone; R2 est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C6 soit X is an alkylene radical having 2 to 4 carbon atoms; R2 is either a linear or branched C1 to C6 lower alkyl radical or H; R3 est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C6 soitH; R3 is either a linear or branched C1 to C6 lower alkyl radical or H; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.H; as well as their pharmaceutically acceptable salts. 2. Prodrogues selon la revendication 1 caractérisées en ce que ledit radical2. Prodrugs according to claim 1 characterized in that said radical R est un radical dérivé de l'ibuprofène, du naproxène, du kétoprofène, de l'acide tiaprofénique ou de l'indométhacine choisi dans le groupe constitué par:R is a radical derived from ibuprofen, naproxen, ketoprofen, tiaprofenic acid or indomethacin chosen from the group consisting of:
Figure img00240003
Figure img00240003
Figure img00250001
Figure img00250001
 3. Procédé d'obtention de prodogues selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il consiste à estérifier la fonction acide d'un composé antiinflammatoire avec un alcool bisphosphonate de formule générale (V): 3. Process for obtaining prodogues according to one of claims 1 or 2, characterized in that it consists in esterifying the acid function of an anti-inflammatory compound with an alcohol bisphosphonate of general formula (V):
Figure img00250002
Figure img00250002
 X, R2, R3 ayant les mêmes significations que dans les revendications 1 ou 2.X, R2, R3 having the same meanings as in claims 1 or 2. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'alcool bisphosphonate de formule générale (V) est obtenu à partir d'un alcool protégé de formule générale (VI):4. Method according to claim 3 characterized in that the bisphosphonate alcohol of general formula (V) is obtained from a protected alcohol of general formula (VI):
Figure img00250003
Figure img00250003
 X ayant la même signification que dans la revendication 1.X having the same meaning as in claim 1. 5. Composition pharmaceutique pour le traitement curatif et/ou préventif des maladies osseuses caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que principe actif une ou plusieurs prodrogues d'antiinflammatoires non stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique répondant à la formule générale (II). 5. Pharmaceutical composition for the curative and / or preventive treatment of bone diseases characterized in that it comprises as active principle one or more non-steroidal anti-inflammatory drugs of arylacetic or arylpropionic type corresponding to general formula (II).
FR9114059A 1991-11-12 1991-11-12 gem-Bisphosphonic (gem-Diphosphonic) analogues and prodrugs of non-steroidal anti-inflammatories of arylacetic or arylpropionic type Pending FR2683528A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9114059A FR2683528A1 (en) 1991-11-12 1991-11-12 gem-Bisphosphonic (gem-Diphosphonic) analogues and prodrugs of non-steroidal anti-inflammatories of arylacetic or arylpropionic type

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9114059A FR2683528A1 (en) 1991-11-12 1991-11-12 gem-Bisphosphonic (gem-Diphosphonic) analogues and prodrugs of non-steroidal anti-inflammatories of arylacetic or arylpropionic type

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2683528A1 true FR2683528A1 (en) 1993-05-14

Family

ID=9418947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9114059A Pending FR2683528A1 (en) 1991-11-12 1991-11-12 gem-Bisphosphonic (gem-Diphosphonic) analogues and prodrugs of non-steroidal anti-inflammatories of arylacetic or arylpropionic type

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2683528A1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693494A1 (en) * 1994-07-22 1996-01-24 Wilton Licensing A.G. Phosphorylated derivatives of compounds having anti-inflammatory or analgesic activity
EP0831869A1 (en) * 1995-06-07 1998-04-01 Elizanor Biopharmaceuticals, Inc. Diphosphonate derivatives of therapeutic agents

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0084822A2 (en) * 1982-01-27 1983-08-03 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them
EP0085321A2 (en) * 1982-01-27 1983-08-10 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them
EP0243173A2 (en) * 1986-04-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1988006158A1 (en) * 1987-02-20 1988-08-25 Georges Sturtz Gem-diphosphonic analogues of amethopterin and of deaza-n-10 amethopterin
WO1991002737A1 (en) * 1989-08-18 1991-03-07 Toray Industries, Inc. Methylenediphosphonic acid compound and anti-inflammatory containing the same as active ingredient

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0084822A2 (en) * 1982-01-27 1983-08-03 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them
EP0085321A2 (en) * 1982-01-27 1983-08-10 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them
EP0243173A2 (en) * 1986-04-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1988006158A1 (en) * 1987-02-20 1988-08-25 Georges Sturtz Gem-diphosphonic analogues of amethopterin and of deaza-n-10 amethopterin
WO1991002737A1 (en) * 1989-08-18 1991-03-07 Toray Industries, Inc. Methylenediphosphonic acid compound and anti-inflammatory containing the same as active ingredient

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SYNTHESIS no. 8, Août 1991, pages 661 - 662; STURTZ, G. ET AL: 'SYNTHESIS OF NOVEL FUNCTIONALIZED GEM-BISPHOSPHONATES' *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0693494A1 (en) * 1994-07-22 1996-01-24 Wilton Licensing A.G. Phosphorylated derivatives of compounds having anti-inflammatory or analgesic activity
US5849725A (en) * 1994-07-22 1998-12-15 Wilton Licensing, Ag Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof
EP0831869A1 (en) * 1995-06-07 1998-04-01 Elizanor Biopharmaceuticals, Inc. Diphosphonate derivatives of therapeutic agents
EP0831869A4 (en) * 1995-06-07 1999-04-21 Elizanor Biopharmaceuticals In Diphosphonate derivatives of therapeutic agents

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4595700A (en) Thiol based collagenase inhibitors
CH675422A5 (en)
WO1988006158A1 (en) Gem-diphosphonic analogues of amethopterin and of deaza-n-10 amethopterin
LU87144A1 (en) ANTIHYPERCHOLESTEROLEMIC TETRAZOLES
CA1100493A (en) No translation available
CH675582A5 (en)
CA2107150C (en) Chromenic derivatives having a triene lateral chain, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA1276937C (en) Leukotriene antagonists
JPH0215048A (en) Neopentyl ester derivative, and its production and use thereof as medicine
FR2781222A1 (en) New cyclic peroxisome proliferator activated receptor activators, used to prevent or treat dyslipidemia, atherosclerosis and diabetes
EP1165491B1 (en) Lta4 hydrolase inhibitors
FR2683528A1 (en) gem-Bisphosphonic (gem-Diphosphonic) analogues and prodrugs of non-steroidal anti-inflammatories of arylacetic or arylpropionic type
HRP950558A2 (en) Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
EP0051514B1 (en) Cinnamoyl-cinnamic acid derivative, its preparation and its use as a therapeutic agent
US4681966A (en) Intermediate for thiol based collagenase inhibitors
JPH11511179A (en) Inhibition of matrix metalloproteases by acetylene-containing compounds
EP0020230B1 (en) P-biphenyl-4-methyl-2-butenoic acids, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US5972950A (en) 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
JPS6033373B2 (en) 1-naphthyl acetic acid derivatives, their production methods, and drugs containing 1-naphthyl acetic acid derivatives
FR2511368A1 (en) 5&#39;-SUBSTITUTED 2- (3&#39;-THIENYL) -PROPIONIC ACIDS, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS
FR2683527A1 (en) gem-Bisphosphonate (gem-Diphosphonate) prodrugs of steroids derived from cortisone
AU702317B2 (en) Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitiors
JPH0572389B2 (en)
EP0540437A1 (en) Process for the production of aminoalkanephosphonic acids and their salts and/or esters
FR2696174A1 (en) New 3-hexa:tri:enyl-2H-chromene derivs.