FR2663932A1 - N-ALKYL OXO-1 AND DIOXO-1,1 THIAMORPHOLINONES-3 AND THEIR USE AS AGENTS FOR PENETRATION OF ACTIVE COMPOUNDS IN THERAPEUTIC AND COSMETIC COMPOSITIONS. - Google Patents
N-ALKYL OXO-1 AND DIOXO-1,1 THIAMORPHOLINONES-3 AND THEIR USE AS AGENTS FOR PENETRATION OF ACTIVE COMPOUNDS IN THERAPEUTIC AND COSMETIC COMPOSITIONS. Download PDFInfo
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés oxydés de
N-alkyl thiamorpholinone-3 et leur utilisation comme agents de pénétration de composés actifs pour des compositions thérapeutiques ou cosmétiques.The subject of the present invention is new oxidized derivatives of
N-alkyl thiamorpholinone-3 and their use as penetrants of active compounds for therapeutic or cosmetic compositions.
L'administration de composés physiologiquement actifs par voie topique se heurte très souvent à un problème de pénétration de la couche cornée ou stratum corneum de telle sorte que ceux-ci ne peuvent atteindre l'épiderme et le derme. The administration of physiologically active compounds topically very often encounters a problem of penetration of the stratum corneum or stratum corneum so that they can reach the epidermis and the dermis.
Comme ceci est maintenant bien établi, il est préférable d'administrer certaines substances actives par voie topique, ceci en vue d'éviter les effets secondaires engendrés par une administration par exemple par voie orale. As is now well established, it is preferable to administer certain active substances topically, in order to avoid the side effects caused by administration, for example orally.
L'administration de composés actifs par voie topique permet en effet de localiser l'action physiologique et de réduire voire de supprimer les effets secondaires. The administration of active compounds topically makes it possible to locate the physiological action and to reduce or even eliminate side effects.
En vue d'assurer une bonne pénétration de composés physiologiquement actifs, diverses substances ont déjà été proposées et parmi celles-ci, on peut notamment mentionner les alkyl sulfoxydes tels que le
DMSO ou le DCMSO, les alkyl pyrrolidones tels que la N-méthyl pyrrolidone, des amides tels que le diméthylformamide ou l'hexaméthylene lauramide, des glycols tels que le propylène glycol et certains acides ou esters gras tels que l'acide oléique ou le myristate d'isopropyle.In order to ensure good penetration of physiologically active compounds, various substances have already been proposed and among these, mention may in particular be made of alkyl sulphoxides such as
DMSO or DCMSO, alkyl pyrrolidones such as N-methyl pyrrolidone, amides such as dimethylformamide or hexamethylene lauramide, glycols such as propylene glycol and certain fatty acids or esters such as oleic acid or myristate isopropyl.
Ces différentes substances, si elles facilitent effectivement la pénétration cutanée, ne sont pas cependant sans présenter certains inconvénients en particulier des phénomènes d'irritation de la peau. These different substances, if they effectively facilitate skin penetration, are not however without presenting certain disadvantages, in particular phenomena of irritation of the skin.
Dans l'optique d'assurer une bonne pénétration de composés actifs à travers la couche cornée, il a été récemment suggéré dans les brevets US n"3.989.816, 4.311.481 et 4.316.893, l'utilisation de N-alkyl azacycloalcanones-2 et en particulier de la N-dodécyl azacycloheptanone-2 ou "Azone". Ces composés se sont avérés constitue-r d'excellents agents de pénétration au travers de la couche cornée pour une grande variété de composés thérapeutiquement actifs ainsi d'ailleurs que pour certaines substances cosmétiques. In view of ensuring good penetration of active compounds through the stratum corneum, it has recently been suggested in US Pat. Nos. 3,989,816, 4,311,481 and 4,316,893, the use of N-alkyl azacycloalkanones. -2 and in particular N-dodecyl azacycloheptanone-2 or "Azone." These compounds have been found to constitute excellent penetration agents across the stratum corneum for a wide variety of therapeutically active compounds as well besides only for certain cosmetic substances.
Les N-alkyl azacycloalcanones-2 telles que l'Azone sont cependant des produits parfois difficiles d'accès et de prix de revient relativement élevé, ce qui a eu pour effet d'en limiter jusqu'ici leur emploi. However, N-alkyl azacycloalkanones-2 such as Azone are sometimes difficult to access and have a relatively high cost price, which has hitherto limited their use.
Plus récemment, il a été décrit dans la demande EP O 241 050 l'utilisation de divers dérivés azacycloalcanes et en particulier de N-alkyl thiamorpholinones, d'accès plus facile et donc d'un prix de revient plus faible, pour promouvoir l'absorption de médicaments. Toutefois ces N-alkyl thiamorpholinones présentent néanmoins un certain effet irritant. More recently, it has been described in EP 0 241 050 the use of various azacycloalkane derivatives and in particular N-alkyl thiamorpholinones, easier access and therefore a lower cost, to promote the drug absorption. However, these N-alkyl thiamorpholinones nevertheless have a certain irritating effect.
Après d'importantes études physico-chimiques, on vient de constater maintenant que des N-alkyl thiamorpholinones-3 dont le radical alkyle est constitue par une chaîne grasse et dont l'atome de soufre est sous forme oxydée constituaient d'excellènts agents de pénétration ne présentant pas l'inconvénient de provoquer des phénomènes d'irritation de la peau. After important physicochemical studies, it has now been found that N-alkyl-3-thiamorpholinones whose alkyl radical is constituted by a fatty chain and whose sulfur atom is in oxidized form constituted excellent penetration agents. not having the disadvantage of causing irritation phenomena of the skin.
L'état de la technique relatif aux dérivés N-alkylés de la thiamorpholinone-3 est représenté par les brevets US n04.539.320 et 4.483.983 qui décrivent l'utilisation de tels dérivés pour leurs propriétés hydratantes ainsi que pour leurs propriétés émollientes, adoucissantes et assouplissantes de la peau. The state of the art relating to the N-alkylated derivatives of thiamorpholinone-3 is represented by US Pat. Nos. 4,539,320 and 4,483,983, which describe the use of such derivatives for their moisturizing properties as well as for their emollient, softening properties. and softeners of the skin.
La présente invention a pour objet à titre de produit industriel nouveau des N-alkyl oxo-l et dioxo-l,l thiamorpholinones-3 qui peuvent être représentées par la formule suivante :
dans laquelle:
n est I ou 2, et
R est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 10 à 18 atomes de carbone.The subject of the present invention is, as a new industrial product, N-alkyl oxo-1 and dioxo-1,1 thiamorpholinones-3, which may be represented by the following formula:
in which:
n is I or 2, and
R is a linear or branched alkyl radical having from 10 to 18 carbon atoms.
Selon une forme de réalisation préférée, le radical alkyle est linéaire et possède 12 atomes de carbone. According to a preferred embodiment, the alkyl radical is linear and has 12 carbon atoms.
Parmi les composés qui répondent à la formule générale (I) ci-dessus, on peut en particulier mentionner les suivants:
- la N-dodécyl oxo-1 thiamorpholinone-3, et
- la N-dodécyl dioxo-l,l thiamorpholinone-3.Among the compounds which correspond to the general formula (I) above, mention may be made in particular of the following:
N-dodecyl-1-oxo-3-thiamorpholinone, and
N-dodecyl dioxo-1,1 thiamorpholinone-3.
Les sulfoxydes ou N-alkyl o o-1 thiamorpholinones (Formule I dans laquelle n = 1) sont obtenus en traitant une N-alkyl thiamorpholinone-3 par un équivalent d'un peracide organique tel que l'acide métachloroperbenzolque ou d'un peracide formé in situ par addition d'eau oxygénée sur une solution d'acide formique ou diacide acétique contenant la N-alkyl thiamorpholinone-3. The sulfoxides or N-alkyl o-1-thiamorpholinones (Formula I in which n = 1) are obtained by treating an N-alkyl thiamorpholinone-3 with one equivalent of an organic peracid such as metachloroperbenzoic acid or a peracid formed in situ by adding hydrogen peroxide to a solution of formic acid or diacid acetic acid containing N-alkyl thiamorpholinone-3.
De préférence, le milieu réactionnel est maintenu à une température inférieure à 300 C. Preferably, the reaction medium is maintained at a temperature below 300 C.
Les sulfones ou N-alkyl dioxo-l,l thiamorpholinones-3 (Formule I dans laquelle n = 2) sont obtenues directement à partir d'une N-alkyl thiamorpholinone-3 par traitement direct avec deux équivalents d'un peracide organique. La réaction d'oxydation est exothermique et on laisse la température s' élever jusqu a environ 40-500C. Sulfones or N-alkyl dioxo-1,1 thiamorpholinones-3 (Formula I wherein n = 2) are obtained directly from an N-alkyl thiamorpholinone-3 by direct treatment with two equivalents of an organic peracid. The oxidation reaction is exothermic and the temperature is allowed to rise to about 40-500C.
Les N-alkyl thiamorpholinones-3 de départ sont obtenues à partir de la thiamorpholinone-3 que l'on traite par un agent basique tel qu'un hydrure, de préférence l'hydrure de sodium ou un alcoolate d'un métal alcalin tel que ltéthylate de sodium, le tert-amylate de sodium ou de préférence le tertiobutylate de potassium, dans un solvant aromatique tel que le toluène, un formamide tel que le N,N-diméthylformamide ou un éther tel que le tétrahydrofuranne. Selon le solvant utilisé, la réaction est conduite à une température pouvant être comprise entre 20 et 1100C. The starting N-alkyl thiamorpholinones-3 are obtained from thiamorpholinone-3 which is treated with a basic agent such as a hydride, preferably sodium hydride or an alkali metal alcoholate such as sodium ethylate, sodium tert-amylate or preferably potassium tert-butoxide, in an aromatic solvent such as toluene, a formamide such as N, N-dimethylformamide or an ether such as tetrahydrofuran. Depending on the solvent used, the reaction is conducted at a temperature which can be between 20 and 1100C.
Sur l'anion ainsi formé, on condense alors un halogénure d'alkyle (X-R, R étant tel que défini ci-dessus et X représentant Cl ou Br) de préférence un bromure d'alkyle dans la mesure où l'on obtient de meilleurs rendements d' alkylation. On the anion thus formed, an alkyl halide (XR, R being as defined above and X representing Cl or Br) is then condensed, preferably an alkyl bromide to the extent that better results are obtained. alkylation yields.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques comprenant un composé physiologiquement actif et une quantité suffisante d'une N-alkyl oxo-l ou dioxo-l,l thiamorpholinone-3 de formule (I) telle que définie ci-dessus en tant qu'agent de pénétration. The present invention also relates to pharmaceutical or cosmetic compositions comprising a physiologically active compound and a sufficient amount of an N-alkyl oxo-1 or dioxo-1,1 thiamorpholinone-3 of formula (I) as defined above as a penetration agent.
On a constaté que des résultats particulièrement satisfaisants pouvaient être obtenus en utilisant une concentration en agent de pénétration comprise entre 0,5 et 99,5 % en poids et de préférence entre 1 et 20 % par rapport au poids total de la composition. It has been found that particularly satisfactory results can be obtained by using a penetration agent concentration of between 0.5 and 99.5% by weight and preferably between 1 and 20% relative to the total weight of the composition.
L'agent de pénétration selon l'invention présente un intérêt pour accroître l'absorption percutanée des produits suivants dont l'énumération n'est pas limitative à savoir les produits habituellement administrés par la voie systémique, mais dont l'application par voie topique pourrait être bénéfique, en particulier, les produits à action cardiovasculaire, à action sur le système nerveux central, sur le système nerveux périphérique, sur le système rénal, sur les glandes endocrines (gonades), par exemple : la nitroglycérine, la clonidine, le timolol, le vérapamil, la scopolamine, la coumarine, la nicotine, l'insuline, l'oestradiol, la testostérone, et les agents antiviraux tels que la vidarabine et l'acyclovir. The penetrating agent according to the invention is of interest for increasing the percutaneous absorption of the following products, the enumeration of which is not limiting, namely the products usually administered by the systemic route, but whose topical application could in particular, cardiovascular, central nervous system, peripheral nervous system, renal, endocrine (gonad), eg nitroglycerin, clonidine, timolol , verapamil, scopolamine, coumarin, nicotine, insulin, estradiol, testosterone, and antiviral agents such as vidarabine and acyclovir.
L'agent de pénétration selon l'invention est également approprié pour accroître l'absorption percutanée
- des agents anti-bactériens tels que les pénicillines, céphalosporines, érythromycines, lincomycines, tétracyclines, streptomycines, etc...The penetrating agent according to the invention is also suitable for increasing percutaneous absorption
anti-bacterial agents such as penicillins, cephalosporins, erythromycins, lincomycins, tetracyclines, streptomycins, etc.
- des agents anti-inflammatoires stéroidiens tels que la cortisone, I'hydrocortisone, la béta-méthasone et ses esters, tels que le 17-valérate de béta-méthasone, la dexaméthasone, la fluméthasone ou la prednisolone,
- des agents anti-inflammatoires non stéroidiens tels que l'ibuprofen, l'indométhacine, le bufexamac, le N-benzylphénylacétoxyacétamide ou ses dérivés, les dérivés d'acides gras polyinsaturés tels que l'acide éicosatriynoique,
- des agents immunomodulateurs pris dans la famille des cyclosporines ou dans celle des macrolides tels que les dérivés de 11,28-dioxa-4-azatricycloC22.3.1.0.4,93 octacos-18-ene,
- des agents antipsoriatiques tels que l'anthraline ou ses dérivés,
- des agents antihistaminiques tels que la prométhazine ou la cinnarizine,
- des agents vasculoprotecteurs ou veinotoniques tels que l'extrait de marron d'inde, des agents anticouperose, des agents vasodilatateurs tels que les esters de l'acide nicotinique,
- des agents anesthésiques locaux, des analgésiques ou des relaxants musculaires.steroidal anti-inflammatory agents such as cortisone, hydrocortisone, beta-methasone and its esters, such as beta-methasone 17-valerate, dexamethasone, flumethasone or prednisolone,
non-steroidal anti-inflammatory agents such as ibuprofen, indomethacin, bufexamac, N-benzylphenylacetoxyacetamide or its derivatives, polyunsaturated fatty acid derivatives such as eicosatriynoic acid,
immunomodulators taken from the family of cyclosporins or from that of macrolides, such as the derivatives of 11,28-dioxa-4-azatricycloC22.3.1.0.4,93 octacos-18-ene,
antipsoriatic agents such as anthralin or its derivatives,
antihistaminic agents such as promethazine or cinnarizine,
vasculoprotective or venotonic agents such as horse chestnut extract, anticouperose agents, vasodilator agents such as nicotinic acid esters,
- local anesthetic agents, analgesics or muscle relaxants.
Les compositions à base de ces substances permettent de traiter diverses maladies de la peau telles que l'herpes, l'acné, le psoriasis et les diverses formes d'eczéma. The compositions based on these substances can treat various skin diseases such as herpes, acne, psoriasis and various forms of eczema.
L'agent de pénétration selon l'invention est également approprié pour accroître l'absorption percutanée de substances anti-fongiques telles que par exemple le nitrate de miconazole, le nitrate d'éconazole, la chloroxine, le clotrimazole, le tolnaftate, etc... . Des compositions à base de ces substances actives permettent de traiter avec succès les infections provoquées par divers champignons tels que les Candidats et Dermatophytes. The penetrating agent according to the invention is also suitable for increasing the percutaneous absorption of antifungal substances such as, for example, miconazole nitrate, econazole nitrate, chloroxine, clotrimazole, tolnaftate, etc. . Compositions based on these active substances can successfully treat infections caused by various fungi such as Candidates and Dermatophytes.
Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées dans les tests d'allergies, l'agent de pénétration facilitant dans ce cas la pénétration de l'allergène ou de l'anti-allergène. The compositions according to the invention can also be used in allergy tests, the penetration agent facilitating in this case the penetration of the allergen or anti-allergen.
Dans les compositions cosmétiques, l'agent de pénétration permet de faciliter le passage à travers la couche cornée de diverses substances telles que par exemple des substances biologiques, peptides ou protéines, telles que le collagène ou l'élastine etc... ou encore des vitamines ou leurs dérivés. In cosmetic compositions, the penetrating agent makes it easier to pass through the stratum corneum of various substances such as, for example, biological substances, peptides or proteins, such as collagen or elastin, etc. vitamins or their derivatives.
Dans le domaine capillaire, il peut aussi être employé dans les formulations pour le traitement des calvities utilisant comme substance active le minoxidil ou l'un de ses dérivés tel que son sulfate. In the hair field, it can also be used in formulations for the treatment of baldness using as active substance minoxidil or one of its derivatives such as its sulfate.
En cosmétologie, l'agent de pénétration peut aussi être employé pour faciliter la pénétration de substances émollientes. In cosmetology, the penetrating agent can also be used to facilitate the penetration of emollient substances.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous diverses formes telles que par exemple des lotions, des onguents, des crèmes, de gels ou encore sous forme d'aérosols, de collyres, de solutions nasales, de suppositoires, de sprays, d'hydrogels, de membranes ou de disques polymériques. L'agent de pénétration peut également être inclus dans un système de libération transdermique. The compositions according to the invention may be in various forms such as, for example, lotions, ointments, creams, gels or in the form of aerosols, eye drops, nasal solutions, suppositories, sprays, hydrogels, membranes or polymeric disks. The penetrating agent may also be included in a transdermal delivery system.
On va maintenant donner à titre d'illustration e;t sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des N-alkyl oxo-l et dioxo-l,l thiamorpholinones-3 selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant. Several examples of the preparation of the N-alkyl oxo-1 and dioxo-1,1 thiamorpholinones-3 according to the invention, as well as several examples of pharmaceutical and cosmetic compositions, will now be given by way of illustration and without any limiting character. containing them.
EXEMPLE I
(1) Préparation de la N-dodécyl thiamorpholinone-3.EXAMPLE I
(1) Preparation of N-dodecylthiamorpholinone-3
A une solution de 35,1g (0,3mole) de thiamorpholinone-3 dans 250cm3 de N,N-diméthylf ormamide, on ajoute 36g (0,31mole) de tert-butylate de potassium à 97% et agite 5mn. On verse alors, goutte à goutte, 77g (0,3mole) de bromo-l dodécane à 97%. L'addition terminée, on agite 1h supplémentaire puis verse dans 1 litre d'eau glacée, extrait au toluène (3x250cm3), lave à I'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. On obtient, après séchage sous vide à 80"C, 84,8g (Rdt 99%) de N-dodécyl thiamorpholinone-3 sous la forme d'une huile jaune clair qui cristallise en quelques jours à température inférieure ou égale à 20 C pour donner un solide jaune pale de point de fusion vers 250C. To a solution of 35.1 g (0.3 mol) of thiamorpholinone-3 in 250 cm 3 of N, N-dimethylformamide was added 36 g (0.31 mol) of 97% potassium tert-butoxide and stirred for 5 minutes. 77 g (0.3 mol) of 97% bromo-1 dodecane are then added dropwise. The addition is complete, stirring is continued for 1 hour and then poured into 1 liter of ice-water, extracted with toluene (3 × 250 cm 3), washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. After drying under vacuum at 80 ° C., 84.8 g (99% yield) of N-dodecylthiamorpholinone-3 are obtained in the form of a light yellow oil which crystallises in a few days at a temperature of less than or equal to 20 ° C. give a pale yellow solid with a melting point around 250C.
Les spectres I.R. et RMN H 80 NHz sont conformes à la structure attendue. The IR and H NMR spectra at 80 NHz are in accordance with the expected structure.
Analyse élémentaire: C16H31NOS
Calculé: C 67,30 H 10,95 N 4,91 O 5,61 S 11,23
Trouvé: 67,40 11,01 4,98 5,41 11,18.Elemental analysis: C16H31NOS
Calculated: C 67.30 H 10.95 N 4.91 O 5.61 S 11.23
Found: 67.40 11.01 4.98 5.41 11.18.
(2) Préparation de la N-dodécyl oxo-l thiamorpholinone-3. (2) Preparation of N-dodecyl oxo-1-thiamorpholinone-3
On agite jusqu'à dissolution complète (5-lOmn), un mélange de 11,4g (0,04mole) de N-dodécyl thiamorpholinone-3, obtenue en (1) ci-dessus et 40cm3 d'acide formique à 98% puis verse, goutte à goutte, 4,5cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes (0,044mole) en refroidissant avec un bain d'eau glacée de façon à maintenir la température du milieu inférieure ou égale à 250C. L'agitation est ensuite maintenue 1h à 20-250C. On dilue à l'eau (50cm3), élimine un léger trouble (traces de sulfone) par filtration, vérifie l'absence de peroxydes et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu cireux est cristallisé par addition d'hexane.Le solide blanc obtenu est essoré et séché sous vide à 500C puis purifié rapidement sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acétate d'éthyle/isopropanol/ dichlorométhane (3/2/5). Après évaporation, on recristallise dans lthexane et obtient après séchage 8,7g de N-dodécyl oxo-l thiamorpholinone-3 sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 84-85"C. A mixture of 11.4 g (0.04 mol) of N-dodecylthiamorpholinone-3 obtained in (1) above and 40 cm 3 of 98% formic acid is stirred until complete dissolution (5-10 μm), then pour, drop by drop, 4.5 cm3 of hydrogen peroxide at 110 volumes (0.044 mol) by cooling with an ice-water bath so as to maintain the temperature of the medium less than or equal to 250 ° C. The stirring is then maintained for 1 hour at 20-250C. It is diluted with water (50 cm 3), eliminates a slight haze (traces of sulphone) by filtration, checks the absence of peroxides and evaporates to dryness under reduced pressure. The waxy residue is crystallized by adding hexane. The white solid obtained is drained and dried under vacuum at 500 ° C. and then rapidly purified on silica gel 60 in ethyl acetate / isopropanol / dichloromethane (3/2/5) eluent mixture. . After evaporation, the mixture was recrystallized from hexane to give 8.7 g of N-dodecyloxo-1-thiamorpholinone-3 in the form of a white solid, mp 84.degree.-85.degree.
Le spectre RMN H 80 MHz est conforme à la structure attendue. The 80 MHz NMR spectrum is in accordance with the expected structure.
Analyse élémentaire: C16H31NO2S
Calculé: C 63,74 H 10,36 N 4,65 0 10,61 S 10,64
Trouvé: 63,65 10,39 4,50 10,70 10,49
EXEMPLE Il
Préparation de la N-dodécyl dioxo-l,l thiamorpholinone-3.Elemental analysis: C16H31NO2S
Calculated: C 63.74 H 10.36 N 4.65 0 10.61 S 10.64
Found: 63.65 10.39 4.50 10.70 10.49
EXAMPLE II
Preparation of N-dodecyl dioxo-1,1 thiamorpholinone-3
On agite jusqu'à dissolution complète, un mélange de 11,4g (0,04mole) de N-dodécyl thiamorpholinone-3, obtenue à l'exemple I (1) et 40cm3 d'acide formique à 98% puis verse, en un goutte à goutte rapide, 9,05cm3 (0,088mole) d'eau oxygénée à 110 volumes sans refroidir le milieu dont la température passe de 20 à 40"C. Après 3h d'agitation à température ambiante, la réaction est complète. On dilue à l'eau (100cm3), vérifie l'absence de peroxydes et essore le précipité blanc obtenu qui est ensuite lavé abondamment à l'eau et séché sous vide.Au résidu dissous dans un mélange dichlorométhane/tétrahydrofuranne 95/5, on ajoute 50g de silice 60 pour fixer les traces de sous-produits, filtre, évapore à sec et recristallise dans ltéthanol. On obtient, après séchage, 13,2g (Rdt 97%) de
N-dodécyl dioxo-1,1 thiamorpholinone-3 sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 105 0C. A mixture of 11.4 g (0.04 mol) of N-dodecylthiamorpholinone-3 obtained in Example I (1) and 40 cm.sup.3 of 98% formic acid is stirred until complete dissolution, and then poured into a 0.95 cm 3 (0.088 mol) of hydrogen peroxide at 110 volumes without cooling the medium whose temperature rises from 20 to 40 ° C. After stirring for 3 hours at room temperature, the reaction is complete. with water (100 cm3), check the absence of peroxides and filtered off the white precipitate obtained which is then washed extensively with water and dried under vacuum. The residue dissolved in a mixture of dichloromethane / tetrahydrofuran 95/5, 50g is added silica 60 to fix the traces of by-products, filter, evaporate to dryness and recrystallize in ethanol.We obtained, after drying, 13.2g (yield 97%) of
N-dodecyl-1,1-dioxo-3-thiamorpholinone in the form of a white solid whose melting point is 105 ° C.
Le spectre RMN H 80 MHz est conforme à la structure attendue. The 80 MHz NMR spectrum is in accordance with the expected structure.
Analyse élémentaire: C16H31NO3 S
Calculé: C 60,53 H 9,84 N 4,41 0 15,12 S 10,10
Trouvé: 60,58 9,87 4,36 15,32 9,99
ETUDE COMPARATIVE
PROPRIETES ACCELERATRICES DE PENETRATION
Le stratum corneum et particulièrement les lipides qui le constituent, présentent la principale barrière à la pénétration cutanée.Elemental analysis: C16H31NO3 S
Calculated: C 60.53 H 9.84 N 4.41 0 15.12 S 10.10
Found: 60.58 9.87 4.36 15.32 9.99
COMPARATIVE ANALYSIS
ACCELERATIVE PROPERTIES OF PENETRATION
The stratum corneum and especially the lipids that constitute it, present the main barrier to skin penetration.
L'effet accélérateur de pénétration de l'Azone est attribué à une augmentation de la fluidité des couches lipidiques intercellulaires dans le stratum corneum. Des vésicules phospholipidiques peuvent être utilisés au laboratoire comme modèle simple pour représenter ces bicouches lipidiques. The accelerating effect of Azone penetration is attributed to an increase in the fluidity of the intercellular lipid layers in the stratum corneum. Phospholipid vesicles can be used in the laboratory as a simple model to represent these lipid bilayers.
Sous l'effet d'un accélérateur de pénétration, une augmentation de la fluidité de ces lipides (et par conséquent une diminution de l'effet barrière) se traduit par une diminution de la température de transition de phase de ces lipides. Cet effet peut être mis en évidence par différentes techniques d'analyse physico-chimique et notamment par une analyse thermique différentielle. La figure 1 en annexe illustre l'effet de l'Azone (carrés), de la N-dodécyl oxo-l thiamorpholinone-3 (triangles) et de la
N-dodécyl dioxo-l,l thiamorpholinones-3 (losanges) sur la température de transition des vésicules lipidiques et dès lors leur potentiel accélérateur de pénétration.Under the effect of a penetration accelerator, an increase in the fluidity of these lipids (and consequently a decrease in the barrier effect) results in a decrease in the phase transition temperature of these lipids. This effect can be demonstrated by various physico-chemical analysis techniques and in particular by a differential thermal analysis. Figure 1 in the appendix illustrates the effect of Azone (squares), N-dodecyl oxo-1-thiamorpholinone-3 (triangles) and
N-dodecyl dioxo-l, 1 thiamorpholinones-3 (diamonds) on the transition temperature of lipid vesicles and therefore their accelerating potential of penetration.
MODE OPERATOIRE DE L'ETUDE COMPARATIVE
Des liposomes multilamellaires à base de dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) ont été préparés selon la méthode d'évaporation de solvant adaptée de la technique de Bangham et al. (Preparation and use of liposomes as models of biological membranes. in : Methods in Membrane
Biology, Korn, E.D. Ed. Plenum Press. New-York, vol.l, 1974, pp.l-68). OPERATIVE PROCEDURE OF THE COMPARATIVE STUDY
Multilamellar liposomes based on dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) were prepared according to the method of solvent evaporation adapted from the technique of Bangham et al. (Preparation and use of liposomes as models of biological membranes in: Methods in Membrane
Biology, Korn, ED Ed. Plenum Press. New York, vol. 1, 1974, pp. 1-68).
Les phospholipides sont dissous dans du chloroforme et la solution est portée à sec sous un flux d'azote. Après lyophilisation, les lipides sont remis en suspension dans de l'eau, sous agitation violente, à 5O0C (température supérieure à la température de transition de phase du DPPC,
Tm : 41,40C). La suspension est ensuite stockée à +4"C pendant 24h afin de compléter l'hydratation.The phospholipids are dissolved in chloroform and the solution is brought to dryness under a stream of nitrogen. After lyophilization, the lipids are resuspended in water, with violent stirring, at 50 ° C. (temperature above the phase transition temperature of the DPPC,
Tm: 41.40 ° C). The suspension is then stored at +4 ° C for 24 hours to complete the hydration.
Afin d'étudier l'effet des agents de pénétration sur la température de transition de phase des liposomes de DPPC (Tm), ceux-ci sont mélangés au départ à la solution chloroformique de phospholipides. L'analyse thermique différentielle selon les techniques de (a), (b) et (c) réalisée par référence à des liposomes de DPPC, permet d'estimer la diminution de transition de la phase Tm en fonction de la concentration en agents de pénétration introduits dans les liposomes. Cette diminution de Tm peut être corrélée à une augmentation de la fluidité des lipides, et par conséquent une diminution de effet barrière. In order to study the effect of the penetrating agents on the phase transition temperature of DPPC (Tm) liposomes, they are initially mixed with the chloroform solution of phospholipids. The differential thermal analysis according to the techniques of (a), (b) and (c) carried out with reference to liposomes of DPPC makes it possible to estimate the transition decrease of the Tm phase as a function of the concentration of penetration agents. introduced into the liposomes. This decrease in Tm can be correlated with an increase in the fluidity of the lipids, and consequently a decrease in the barrier effect.
(a) Khan and Kellaway Int. J. Pharm. 55:129-134 (1989). (a) Khan and Kellaway Int. J. Pharm. 55: 129-134 (1989).
(b) Castelli and Gurrieri. Bull. Mol. Biol. Med. 13:1-12 (1988). (b) Castelli and Gurrieri. Bull. Mol. Biol. Med. 13: 1-12 (1988).
(c) Bouwstra et al. Int. J. Pharm. 52:47-54 (1989). (c) Bouwstra et al. Int. J. Pharm. 52: 47-54 (1989).
Si d'après la figure 1 l'effet de pénétration des trois composés est du même ordre de grandeur, l'avantage principal des N-alkyl oxo-l et dioxo-l,l thiamorpholinones-3 selon l'invention, réside cependant dans leurs propriétés non-irritantes ou moins irritantes que celles des produits connus. Ces propriétés ont été mises en évidence par un test d'irritation chez le lapin dont les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous
<tb> Produits <SEP> Après <SEP> 5 <SEP> jours <SEP> Aprés <SEP> 8 <SEP> jours
<tb> N-dodécyl <SEP> oxo-l <SEP> thiamorpholinone-3 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-dodécyl <SEP> dioxo-l,l <SEP> thiamorpholinone-3 <SEP> Ir <SEP> tr
<tb> N-dodécyl <SEP> thiamorpholinone-3 <SEP> îr <SEP> lrod <SEP>
<tb> Azone <SEP> 2rot <SEP> 4rot <SEP> F <SEP>
<tb> Placebo <SEP> O <SEP> 0
<tb>
Les produits ci-dessus ont été appliqués à la concentration de 5 % dans un mélange de PEG 400 70 % et d'éthanol 30 % (placébo)
Erythème
0 = pas d'érythème
tr = traces roses
0,5r = léger érythème
îr = dose érythèmateuse minimale (D.E.M.)
2r = érythème visible
3r = érythème important
4r = érythème très important
5r = érythème grave
Autres observations
o = présence d'oedeme
= = présence d'oedème très prononcé
d = présence de desquamation
EXEMPLE A
Gel alcoolique à 4 % d'Erythromycine (base)
Erythromycine 4,00 g
Ethanol 95 vol ............................. 92,00 g N-dodécyl oxo-l thiamorpholinone 3 x 2,00 g
Hydroxypropylcellulose....................... 2,00 g
EXEMPLE B
Lotion à 2 z de Minoxidil
Minoxidil..................................... 2,00 g
Propylène glycol.............................. 20,00 g
Eau 17,00 g
N-dodécyl dioxo-1,1 thismorpholinone 3........ 1,00 g
Alcool étghylique 95 vol..................... 60,00 g
Cette lotion doit être protégée de la lumière.<tb> Products <SEP> After <SEP> 5 <SEP> days <SEP> After <SEP> 8 <SEP> days
<tb> N-dodecyl <SEP> oxo-1 <SEP> thiamorpholinone-3 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-dodecyl <SEP> dioxo-l, l <SEP> thiamorpholinone-3 <SEP> Ir <SEP> tr
<tb> N-dodecyl <SEP> thiamorpholinone-3 <SEP> t <SEP> lrod <SEP>
<tb> Azone <SEP> 2rot <SEP> 4rot <SEP> F <SEP>
<tb> Placebo <SEP> O <SEP> 0
<Tb>
The above products were applied at a concentration of 5% in a mixture of PEG 400 70% and ethanol 30% (placebo)
Erythema
0 = no erythema
tr = pink traces
0.5r = slight erythema
r = minimal erythematous dose (DEM)
2r = visible erythema
3r = significant erythema
4r = very important erythema
5r = severe erythema
Other observations
o = presence of edema
= = presence of pronounced edema
d = presence of desquamation
EXAMPLE A
Alcohol gel with 4% Erythromycin (base)
Erythromycin 4.00 g
Ethanol 95 vol ............................. 92.00 g N-dodecyl oxo-1-thiamorpholinone 3 x 2.00 g
Hydroxypropylcellulose ....................... 2.00 g
EXAMPLE B
2oz lotion by Minoxidil
Minoxidil ..................................... 2.00 g
Propylene glycol .............................. 20,00 g
Water 17.00 g
N-dodecyl-1,1-dioxo thismorpholinone 3 ........ 1.00 g
Ethanol alcohol 95 vol ..................... 60.00 g
This lotion must be protected from light.
EXEMPLE C
Crème à 1 % d'lndométhacine
Indométhacine 1,00 g
Monostéarate du Sorbitan ("Span 60" de la Sotiété ATLAS) 2,00 g
Monostéarate du Sorbitan POE 20 (Tween 60) 5,00 g
Alcool cétylique............................... 5,00 g
Glycéride des acides C8-C10 ("Higlyol 812" de la Société DYNAMIT NOBEL)...................... 4,00 g
N-dodécyl oxo-l thiamorpholinone-3 5,00 g
Parahydroxybenzoate de méthyle................ 0,15 g
Eau avec tampon pH 6.......................... 77,85 g
Cette crème doit être protégée de la lumière. EXAMPLE C
1% indomethacin cream
Indomethacin 1.00 g
Sorbitan monostearate ("Span 60" from the ATLAS Company) 2.00 g
Sorbitan Monostearate POE 20 (Tween 60) 5.00 g
Cetyl alcohol ............................... 5,00 g
Glyceride of C8-C10 acids ("Higlyol 812" from the DYNAMIT NOBEL Company) ...................... 4.00 g
N-dodecyloxo-1-thiamorpholinone-3.00 g
Methyl parahydroxybenzoate ................ 0.15 g
Water with pH 6 buffer .......................... 77.85 g
This cream must be protected from light.
EXEMPLE D
Crème à 0,12 % de 17-valérate de béta-méthasone 17-valérate de béta-méthasone 0,120 g
Alcool cétylique............................... 4,000 g
Mono, di, tri-stéarate de glycérol , 2,500 g
Stéarate de PEG 50............................ 2,500 g
Beurre de Karité.............................. 9,200 g
Propylène glycol.............................. 10,000 g
Acide citrique................................ 0,890 g
Tri citrate de sodium......................... 0,865 g
Parahydroxybenzoate de méthyle................ 0,075 g
N-dodécyl dioxo-1,1 thiamorpholinone-3........ 10,000 g
Eau 59,850 g
EXEMPLE E
Onguent à 1 % du dimère de l'anthraline
Dimère de l'anthraline........................ 1,00 g
Myristate d'isopropyle 47,00 g
N-dodécyl dioxo-l,l thiamorpholinone-3 5,00 g vaseline 47,00 g
EXEMPLE F
Crème contenant 0,1 % de Clonidine
Clonidine 0,100 g
Alcool cétilique.............................. 4,000 g
Monostéarate de glycérol...................... 2,500 g
Stéarate de PEG 50............................ 2,500 g
Beurre de karité.............................. 9,200 g
Parahydroxybenzoate de méthyle................ 0,234 g
Parahydroxybenzoate de propyle................ 0,006 g
N-dodécyl oxo-1 thiamorpholinone-3 5,000 g
Eau 76,460 g EXAMPLE D
Cream 0.12% beta-methasone beta-methasone 17-valerate 17-valerate 0.120 g
Cetyl alcohol ............................... 4,000 g
Mono, di, tri-glycerol stearate, 2,500 g
PEG 50 Stearate ............................ 2,500 g
Shea butter .............................. 9,200 g
Propylene glycol .............................. 10,000 g
Citric acid ................................ 0.890 g
Tri sodium citrate ......................... 0.865 g
Methyl parahydroxybenzoate ................ 0.075 g
N-dodecyl-1,1-thiamorpholinone-3 ........ 10,000 g
Water 59,850 g
EXAMPLE E
Ointment with 1% anthralin dimer
Dimer of anthralin ........................ 1.00 g
Isopropyl myristate 47.00 g
N-dodecyl dioxo-1,1 thiamorpholinone-3 5.00 g vaseline 47.00 g
EXAMPLE F
Cream containing 0.1% Clonidine
Clonidine 0.100 g
Cetyl alcohol .............................. 4,000 g
Glycerol monostearate ...................... 2,500 g
PEG 50 Stearate ............................ 2,500 g
Shea butter .............................. 9,200 g
Methyl parahydroxybenzoate ................ 0.234 g
Propyl parahydroxybenzoate ................ 0.006 g
N-dodecyl-1-oxo-3-thiamorpholinone 5,000 g
Water 76.460 g
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| FR9008273A FR2663932B1 (en) | 1990-06-29 | 1990-06-29 | N-ALKYL OXO-1 AND DIOXO-1,1 THIAMORPHOLINONES-3 AND THEIR USES AS PENETRATION AGENTS OF ACTIVE COMPOUNDS IN THERAPEUTIC AND COSMETIC COMPOSITIONS. |
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|---|---|---|---|
| FR9008273A Expired - Fee Related FR2663932B1 (en) | 1990-06-29 | 1990-06-29 | N-ALKYL OXO-1 AND DIOXO-1,1 THIAMORPHOLINONES-3 AND THEIR USES AS PENETRATION AGENTS OF ACTIVE COMPOUNDS IN THERAPEUTIC AND COSMETIC COMPOSITIONS. |
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|---|---|---|---|---|
| FR2525106A1 (en) * | 1982-04-15 | 1983-10-21 | Oreal | COSMETIC COMPOSITION CONTAINING AS ACTIVE AGENT ON THE ELASTICITY AND FLEXIBILITY OF THE SKIN, THIAMORPHOLINONE OR ONE OF ITS DERIVATIVES |
| EP0241050A2 (en) * | 1986-04-08 | 1987-10-14 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Azacycloalkane derivatives, absorption promoters containing the derivatives as the effective ingredient and external preparation containing the absorption promoters |
| JPS6377865A (en) * | 1986-09-19 | 1988-04-08 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Heterocyclic compound |
-
1990
- 1990-06-29 FR FR9008273A patent/FR2663932B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-28 WO PCT/FR1991/000519 patent/WO1992000286A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2525106A1 (en) * | 1982-04-15 | 1983-10-21 | Oreal | COSMETIC COMPOSITION CONTAINING AS ACTIVE AGENT ON THE ELASTICITY AND FLEXIBILITY OF THE SKIN, THIAMORPHOLINONE OR ONE OF ITS DERIVATIVES |
| EP0241050A2 (en) * | 1986-04-08 | 1987-10-14 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Azacycloalkane derivatives, absorption promoters containing the derivatives as the effective ingredient and external preparation containing the absorption promoters |
| JPS6377865A (en) * | 1986-09-19 | 1988-04-08 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Heterocyclic compound |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 109, no. 15, 10 octobre 1988, pages 690-691, abrégé no. 128982h, Columbus, Ohio, US; & JP-A-63 77 865 (HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO., INC.) 08-04-1988 * |
Also Published As
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|---|---|
| WO1992000286A1 (en) | 1992-01-09 |
| FR2663932B1 (en) | 1994-04-29 |
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