FR2658196A1 - N-phenyl n-acetamido glycinamides leur preparation et les medicaments les contenant. - Google Patents

N-phenyl n-acetamido glycinamides leur preparation et les medicaments les contenant. Download PDF

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Abstract

Composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs subtituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et amino, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle, - R3 représente un radical alkyle, phénylakyle, indanyle, cycloalkylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, ou bien - R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle - R4 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy ou hydroxyalkyle, - leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

La présente invention concerne des composés de formule:
Figure img00010001

leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I),
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs subtituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et amino,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle,
- R3 représente un radical alkyle, phénylalkyle, indanyle, cycloalkylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
ou bien
- R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle,
- R4 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkyle, alcoxy, ou alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle, ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy ou hydroxyalkyle, étant entendu que lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, R4 représente un radical naphtyle,indolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ou par un ou deux atomes d'halogène, R2 et R3ne peuvent pas former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pyrrolidinyl-l éventuellement substitué par un radical alkyle.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent I à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone.
Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont de préférence les atomes de chlore, de brome ou de fluor.
Lorsque R2 et R3 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle pipéridino éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, un cycle perhydroazépinyl-1, indolinyle, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-l, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyle, 4H dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, 4H dihydro-2,3 benzothiazine-1,4 ou
N-alkyl tétrahydro-1,2,3,4 quinoxalinyl-1.
Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de 1' invention.
Les composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué pour un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio peuvent être préparés par action d'un dérivé aminé de formule
Figure img00020001

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un isocyanate de formule
OCN - R5 (III) dans laquelle R5 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), à une température comprise entre iOOC et la température d'ébullition du solvant.
Les isocyanates de formule (III) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par R. RICHTER et coll., the Chemistry of cyanate and their thio derivatives, S.
PATAI, part 2, Wiley New York (1977).
Les dérivés aminés de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par T. WIELAND et coll., Justus Liebigs Ann. Chem., 613, 84 (1958) ou par adaptation de la méthode de GABRIEL (GIBSON et coll., Angew. Chem.
Int. Ed., 7, 919 (1968) qui consiste à faire réagir l'hydrate d'hydrazine ou la N-méthylhydrazine sur un dérivé de formule
Figure img00030001

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol, propanol par exemple), à une température comprise entre OOC et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (IV), à l'exception de ceux pour lesquels Ri représente un radical alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par action d'une amine de formule
HNR2R3 ( V ) dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un acide de formule
Figure img00040001

dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un dérivé actif de cet acide.
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicychlohexylcarbodiimide) ou le N, N'- diimidazole carbonyl, dans un solvant inerte tel qu'un éther (par exemple THF, dioxanne), un amide (par exemple DMF) ou un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, dichloroéthane, chloroforme) à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide).
On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (par exemple une trialkylamine, une pyridine, le diaza-1,8 bicyclo[5.4.0] undécène-7 ou le diaza-1,5 bicyclo[4.3.0] nonène-5), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre ODC et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux à une température comprise entre 0 et 400C.
Les acides de formule (VI) peuvent être obtenus par hydrolyse d'un ester correspondant de formule
Figure img00050001

dans laquelle R6 représente un radical alkyle et R1 a les mêmes significations que précédemment.
Cette réaction s'effectue généralement au moyen d'acide trifluoroacétique, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple), à la température d'ébullition du solvant.
Les esters de formule (VII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule
Figure img00050002

dans laquelle R1 et R6 ont les mêmes significations que précédemment sur un dérivé de formule
Figure img00050003
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple) en présence d'un agent alcalin tel qu'un bicarbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant.
Le dérivé de formule (IX) peut être obtenu par application de la méthode décrite par W. GRASSMANN et coll., Ber, 83, 244 (1950).
Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par action d'aniline sur un dérivé de formule
Figure img00060001

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R1 et R6 ont les mêmes significations que précédemment
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple) à la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (IV) peuvent également être obtenus par action d'un dérivé de formule (IX) sur une amine de formule
Figure img00060002

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour la réaction d'un dérivé de formule (IX) avec un compose de formule (VIII).
Les amines de formules (XI) peuvent être obtenues par action d'aniline sur un dérivé de formule
Br - CH(R1) - CONR2R3 (XII) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour la réaction de l'aniline sur un dérivé de formule (X).
Les dérivés de formule (XII) pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par bromuration d'un dérivé de formule
R1 - CH2 - CONR2R3 (XIII) dans laquelle R1 représente un radical alcoxycarbonyle, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
On opère généralement au moyen de brome, éventuellement en présence d'acétamide.
Les dérivés de formule (XIII) peuvent être obtenus par action de malonate acide d'alkyle ou d'un dérivé réactif de cet acide sur une amine de formule (V) dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour la réaction de l'amine de formule (V) sur un acide de formule (VI).
Les dérivés de formule (XII) pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué peuvent être obtenus par action d'un chlorure d'acide de formule
Br - CH(R1) - COCl (XIV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que précédemment sur une amine de formule (V).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, en présence d'une amine tertiaire telle qu'une trialkylamine, à une température voisine du 250C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement subtitué par ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio peuvent être préparés par action d'une amine de formule (XI) sur un acide de formule
HOOC - CH2 - NH - CO - R4 (XV) dans laquelle R4 a les mêmes significations que précédemment.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), au moyen de chlorure de thionyle, à la température d'ébullition du solvant.
Les acides de formule (XV) peuvent être obtenus par action d'un phénylisocyanate dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio sur un dérivé de formule
HOOC - CH2 - NH2 (XVI)
Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, en présence d'un agent alcalin tel qu'un bicarbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 15 et 300C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un radical phénylamino éventuellement substitué peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule
Figure img00090001

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (III), sur une amine de formule:
H2N - R5 (XVIII) dans laquelle R5 a les mêmes significations que dans la formule (III).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré, un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple) à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (XVII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé aminé de formule (II) sur le
N,N'-carbonyldiimidazole.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré ou aromatique, à une température comprise entre 100C et 500C. Il est possible de ne pas isoler le composé de formule (XVII) et de le faire réagir in situ avec l'amine (XVIII).
Les composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle ou quinolyle peuvent être préparés par action d'un dérivé aminé de formule (II) sur un dérivé de formule
HOOC - R4 (XIX) dans laquelle R4 a les mêmes significations que précédemment ou un dérivé réactif de cet acide.
Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour la réaction d'une amine de formule (V) sur un acide de formule (VI).
Il est entendu pour l'homme de métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupes protecteurs des fonctions amino afin d'éviter des réactions secondaires. Ces fonctions peuvent par exemple être bloquées sous forme de trifluorométhylacétamide puis regénérées par action de méthanol ammoniacal après avoir mis en oeuvre le procédé selon l'invention.
Les énantiomères des composés de formule (I) contenant au moins un site asymétrique peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon
W.H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol.t, Academic Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions.
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les recepteurs de cholécystokinine (CCK) et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la
CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
C'est ainsi que les composés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrôme du colon irritable, de la pancréatite aigüe, des ulcères et des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin et comme régulateur de l'appétit.
Ces composés ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques.
L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs
CCK a été déterminée selon une technique inspirée de celle de A.
SAITO et coll. (J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)) au niveau du cortex cérébral et au niveau du pancréas.
Dans ces tests, la CI50 des composés de formule (I) est généralement inférieure ou égale à 1000 nM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris.
D'un intérêt particulier sont les composés de formule (I) pour lesquels
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
- R3 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et le radicaux alkyle ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino éventuellement substitué par au moins un radical alkyle ou un cycle tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1,
- R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical alkyle, alcoxy,alkylthio ou hydroxyalkyle.
Sont particulièrement intéressants les composés suivants:
- N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] < ((hydroxy-1 éthyl)-3 phényl] -3 uréido}-2 N-phényl-acétamide-(RS)
- N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl - acétamide
- N-méthyl ((méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl acétamido)-2 N-phényl - acétamide
- N-( (diméthyl-3, 3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] ((méthoxy-3 phényl)-3 uréidoj-2 N-phényl-acétamide
- ([(hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl-acétamide-(RS)
- N-méthyl N-phényl ([(méthyl-3 phényl)-3 uréidoj-2
N-phényl-acétamido) -2 acétamide
- N-[oxo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-2 éthyl] ((méthyl-3 phényl)-3 uréido] -2 N-phényl-acétamide
- (hydroxy-1 éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-phényl-acétamido)-2 N-méthyl N-phényl N-phényl-acétamide-(RS)
- [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl-acétamide
-[(méthylthio-3 phényl) -3 uréido]-2 N- (oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl-acétamide
- N-éthyl N-phényl (i(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2
N-phényl-acétamide
- N-méthyl ([(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-propionamide-(RS)
- N-méthyl N-(méthyl-4 phényl) (((méthyl-3 phényl)-3 uréido] -2 N-phényl-acétamido) -2 acétamide
- f((méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido}-2 phényl carbamoyl-2 acétate de tert - butyle-(RS)
- N-(difluoro-2,4 phényl) N-méthyl f((méthyl-3 phényl)-3 uréido] -2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
Exemple 1
A une solution de 0,3 g d' (amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-phényl-acétamide dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à une température voisine de 250C, 0,15 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La suspension obtenue est agitée pendant 12 heures à une température voisine de 25 OC et le produit insoluble est séparé par filtration. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,3 g de ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétamido)-2 N-phényl-acétamide fondant à 2100C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido) -2 N-phényl-acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,2 g de (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide dans 15 cm3 de méthanol, on ajoute 0,29 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement et addition de 5 cm3 d'une solution aqueuse 4N d'acide chlorhydrique, la produit insoluble est séparé par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. Le résidu obtenu est dissous dans 10 cm3 d'eau distillée, puis la solution obtenue est lavée par 10 cm3 d'éther diéthylique, alcalinisée avec 0,5 g de soude en pastilles et extraite par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. On obtient ainsi 0,3 g d' (amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le (phtalimido-2 N-phényl-acétamido) -2 N-phényl-acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 1,7 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique dans 25 cm3 de dichloro-1,2 éthane on ajoute 0,7 g de dichlorure d'oxalyle puis une goutte de diméthylformamide. Le mélange est agité 2 heures à une température voisine de 250C, puis on ajoute 1,12 g d'aniline en solution dans 10 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La solution obtenue est agitée 2 heures à une température voisine de 250C, puis lavée par 2 fois 30 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,2 g de (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide fondant à 1400C.
L'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 8 g de (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétate de tert-butyle dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 17,9 g d'acide trifluoroacétique. La solution obtenue est agitée à reflux pendant 1 heure, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans l'éther diisopropylique, 5,9 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique fondant à 2240C.
Le (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 207 g de N-phényl glycinate de tert-butyle dans 500 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 92,4 g d'hydrogénocarbonate de sodium. La suspension est agitée à une température voisine de 50C et on ajoute une solution de 223 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 1100 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 4 heures. Après séparation du produit insoluble par filtration, le filtrat est lavé par 300 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile 236 g de (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 acétate de tert-butyle fondant à 1280C.
Le N-phényl glycinate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 56 g d'aniline dans 600 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 58 g de bromoacétate de tert-butyle et la solution obtenue est agitée à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et le filtrat est lavé par 200 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N et par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 54 g de N-phényl glycinate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le chlorure de phtalimido-2 acétyle peut être préparé selon la méthode décrite par W. GRASSMANN et E. SCHULTE-UEBLING, B.
83, 244, (1950).
Exemple 2
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 0,9 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-méthyl N-phényl-acétamide et de 0,4 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange d'oxyde de diéthyle et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes), 0,4 g de
N-méthyl N-phényl f(Cméthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 N-phényl-acéta mido)-2 acétamide fondant à 1680C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-méthyl N-phényl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-phényl-acétamide, mais à partir de 1,4 g de N-méthyl N-phényl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide et de 0,25 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 0,9 g d'(amino-2
N-phényl-acétamido)-2 N-méthyl N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-méthyl N-phényl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 10,1 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 3,9 g de dichlorure d'oxalyle et de 7,7 g de N-méthyl aniline. On obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 9,6 g de N-méthyl
N-phényl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido) acétamide fondant à 2160C.
Exemple 3
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,2 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-(chloro-4 phényl) N-méthyl-acétamide et de 0,87 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 60 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 30 à 43 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile 1,0 g de N-(chloro-4 phényl) N-méthyl ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 1600C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N- (chloro-4 phényl)
N-méthyl-acétamide peut être préparé d'une manière analoque à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phényl-acétamido > -2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 11 g de
N-(chloro-4 phényl) N-méthyl (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétamide et de 2,4 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 6,6 g (amino-2 N-phényl acétamido)-2 N-(chloro-4 phényl)
N-méthyl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(chloro-4 phényl) N-méthyl (phtalimido-2 N-phénylacétamido)-2 acétamide peut être préparé d'une manière analoque à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 10,1 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 3,9 g de dichlorure d'oxalyle et de 10,1 g de chloro-4 N-méthyl aniline. On obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 11,0 g de N-(chloro-4 phényl) N-méthyl (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétamide fondant à 1800C.
Exemple 4
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,2 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-(difluoro-2,4 phényl) N-méthyl-acétamide et de 0,46 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 70 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre L éluant : dichlorométhane - méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 cm3.Les fractions 24 à 36 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 QC. On obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 0,6 g de N-(difluoro-2,4 phényl) N-méthyl f (méthyl-3 phényl) -3 uréido] -2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à t00 C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido) -2 N- (difluoro-2, 4 phényl)
N-méthyl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phénylacétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 2,2 g de
N-(difluoro-2,4 phényl) N-méthyl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide et de 0,47 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,2 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-(difluoro-2,4 phényl)
N-méthyl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(difluoro-2,4 phényl) N-méthyl (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 4,6 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 1,7 g de dichlorure d'oxalyle et de 3,9 g de difluoro-2,4 N-méthyl aniline.Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 100 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre (éluant : dichlorométhane méthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3.
Les fractions 14 à 23 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient 2,2 g de N- (difluoro-2, 4 phényl) N-méthyl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 5
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,9 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-(méthoxy-4 phényl) N-méthyl-acétamide et de 0,77 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 70 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre (éluant : acétate d'éthyle - cyclohexane (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 14 à 26 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,0 g de N-(méthoxy-4 phényl) N-méthyl (((méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido}-2 acétamide fondant à 2020C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-(méthoxy-4 phényl)
N-méthyl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phénylacétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 3,8 g de
N-(méthoxy-4 phényl) N-méthyl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide et de 0,83 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,9 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-(méthoxy-4 phényl) N-méthylacétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(méthoxy-4 phényl) N-méthyl (phtalimido-2 N-phénylacétamido)-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 5,0 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 1,86 g de dichlorure d'oxalyle et de 2,4 g de méthoxy-4 N-méthyl aniline. On obtient ainsi, 3,8 g de N-(méthoxy-4 phényl) N-méthyl (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 1620C.
ExemPle 6
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3,3 g d'amino-2 N-[oxo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-2 éthyl] N-phényl-acétamide et de 1,6 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 3,2 g de N-[oxo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-2 éthyl] ((méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamide fondant à 1700C.
L'amino-2 N-[oxo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-2 éthyl]
N-phényl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phénylacétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 5,0 g de N-[oxo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide et de 1,2 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 3,3 g d'amino-2
N-[oxo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-2 éthyl] N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[oxo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide peut être préparé d'une manière analoque à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 6,8 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétique, de 2,8 g de dichlorure d'oxalyle et de 5,4 g de diméthyl-3,3 pipéridine. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle - éther diisopropylique (50-50 en volumes), 5,0 g de
N-[oxo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide fondant à 1560C.
Exemple 7
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,8 g d'amino-2 N-[(méthyl-4 pipéridino)-2 oxo-2 éthyll N-phényl-acétamide et de 1,3 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 80 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : chlorure de méthylène-méthanol (95-5 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 20 à 36 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile 1,4 g de N-l(méthyl-4 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2
N-phényl-acétamide fondant à 1800C.
L'amino-2 N-t(méthyl-4 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l'(amino-2 N-phénylacétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 5,7 g de N-((méthyl-4 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide et de 1,45 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 2,8 g d'amino-2 N-((méthyl-4 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-L(méthyl-4 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide peut être préparé d'une manière analoque à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 10,1 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 3,9 g de dichlorure d'oxalyle et de 7,1 g de méthyl-4 pipéridine. On obtient, après recristallisation dans l'éther diisopropylique, 6,0 g de N-[(méthyl-4 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide fondant à 138 C.
Exemple 8
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,45 g d'amino-2 N-t(méthyl-2 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide-(RS) et de 0,67 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther diisopropylique (50-50 en volumes), 0,80 g de N-[(méthyl-2 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] t(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamide-(RS) fondant à 1880C.
L'amino-2 N-[(méthyl-2 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl-acétamide-(RS) peut être préparé d'une manière analoque à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 4,5 g de N-[(méthyl-2 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) et de 1,1 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 2,9 g d'amino-2 N-[(méthyl-2 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl-acétamide-(RS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-((méthyl-2 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) peut être préparé d'une manière analoque à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 5,1 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétique, de 2,1 g de dichlorure d'oxalyle et de 3,6 g de méthyl-2 pipéridine-(RS). On obtient, après recristallisation dans l'éther diisopropylique, 4,4 g de N-l(méthyl-2 pipéridino)-2 oxo-2 éthyll N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) fondant à 1100C.
Exemple 9
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,0 g d'amino-2 N-[(méthyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide-(RS) et de 0,47 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther diisopropylique (50-50 en volumes), 0,66 g de N-[(méthyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-t(méthyl-3 phényl)-3 uréido3-2 N-phényl-acétamide-(RS) fondant à 1800C.
L'amino-2 N-[(méthyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl-acétamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l'(amino-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 3,3 g de N-((méthyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) et de 0,8 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 2 g d'amino-2 N-t(méthyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl-acétamide-(RS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-t(méthyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 5,1 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétique, de 2,1 g de dichlorure d'oxalyle et de 3,6 g de méthyl-3 pipéridine-(RS). On obtient, après recristallisation dans l'éther diisopropylique, 3,3 g de N-((méthyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) fondant à 134 OC.
ExemPle 10
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,2g d'amino-2 N-foxo-2 (perhydroazé pinyl-i)-2 éthyl] N-phényl-acétamide et de 0,55 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'acétate d'éthyle (65-35 en volumes), 0,9g de N-[oxo-2 (perhydroazépinyl-1)-2 éthyl] (Cméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamide fondant à 245 C.
L'amino-2 N-[oxo-2 (perhydroazépinyl-1 ) -2 éthyl]
N-phényl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 2,1g de N-[oxo-2 (perhydroazépinyl-1 ) -2 éthyl] N-phényl-phtalimido-2 acétamide et de 0,5 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,2 g d'amino-2 N-[oxo-2 (perhydroazépinyl-l)-2 éthyl] N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[oxo-2 (perhydroazépinyl-l )-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation du (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 10,1g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 4,2g de dichlorure d'oxalyle et de 6g de perhydroazépine. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 3,8g de N-[oxo-2 (perhydroazépinyl-t)-2 éthyl] N-phényl-phtalimido-2 acétamide fondant à 1400C.
Exemple Il
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,8g d'amino-2 N-[(indolinyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide et de 0,8g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diméthylformamide (80-20 en volumes), 0,7g de N-[(indolinyl-1)-2 oxo-2 éthyl] E(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2
N-phényl-acétamide fondant à 1900C.
L'amino-2 N-[(indolinyl-i)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-phényl-acétamide,, mais à partir de 3,7g de N-[(indolinyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-phtalimido-2 acétamide et de 1,7g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,8g d'amino-2 N-[(indolinyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[(indolinyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-phtalimido-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 4g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 1,7g de dichlorure d'oxalyle et de 2,8g d'indoline. On obtient ainsi, 3,7g de N-t(indolinyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide fondant à 230 OC.
ExemPle 12
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,0 g d'amino-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-2 éthyl] N-phényl-acétamide et de 0,97 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,4 g de N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 ) -2 éthyl] [(méthyl-3 phényl) -3 uréido]-2 N-phényl-acétamide fondant à 171 C.
L'amino-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1 ,2, 3,6 pyridyl-1 ) -2 éthyl]
N-phényl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phénylacétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 3,6 g de N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 ) -2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide et de 0,92 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 2,1 g d' amino-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 ) -2 éthyl]
N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[oxo-2 (tétrahydro-1 ,2,3,6 pyridyl-1 ) -2 éthyl]
N-phényl phtalimido-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido > -2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 5,1 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 2,1 g de dichlorure d'oxalyle et de 3,7 g de tétrahydro-1,2,3,6 pyridine. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éthanol 3,7 g de N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide fondant à 1800C.
Exemple 13
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 0,9 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-cyclopropylméthyl-acétamide et de 0,45 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile 1,0 g de N-cyclopropylméthyl ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2
N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 1680C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-cyclopropylméthylacétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-phényl-acétamide, mais à partir de 1,8 g de N-cyclopropylméthyl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide et de 0,46 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 0,9 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-cyclopropylméthyl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-cyclopropylméthyl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido) -2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 1,7 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétique dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute 0,8 g de diimidazole carbonyle. Le mélange est agité 1 heure à une température voisine de 250C puis on ajoute en une seule fois un mélange de 0,65 g de chlorhydrate de cyclopropylamine et de 0,62 g de triéthylamine dans 15 cm3 tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 8 heures puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.Le résidu est dissous dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée par 2 fois 15 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans l'éther diéthylique, 1,5 g de
N-cyclopropylméthyl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 1440C.
Exemple 14
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,0 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-tert-butyl-acétamide et de 0,55 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,0 g de N-tert-butyl ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acéta mido)-2 acétamide fondant à 2140C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-tert-butyl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-phényl-2 acétamide, mais à partir de 1,6 g de N-tert-butyl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide et de 0,23 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,1 g d'(amino-2
N-phényl-acétamido)-2 N-tert-butyl-acétamide sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-tert-butyl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido) -acéta- mide, peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acéta mido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 1,7 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 0,64 g de dichlorure d'oxalyle et de 0,8 g de tert-butylamine. On obtient ainsi 1,65 g de N-tert.butyl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 1660C.
Exemple 15
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 0,25 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-benzyl-acétamide et de 0,11 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle,on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,17 g de N-benzyl (I(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 2040C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido) -2 N-benzyl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-2 acétamide, mais à partir de 1,0 g de N-benzyl (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 acétamide et de 0,23 g d'hydrate d'hydrazine.
On obtient ainsi, 0,25 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-benzyl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-benzyl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2
N-phényl-acétamide, mais à partir de 1,0 g d'acide (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 0,38 g de dichlorure d'oxalyle et de 0,59 g de benzylamine. On obtient ainsi 1,0 g de N-benzyl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
ExemPle 16
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3,0 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-(chloro-4 phényl) acétamide et de 1,2 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans le tétrahydrofu ranne, 2,3 g de N-(chloro-4 phényl) (E(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2
N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 2200C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido) -2 N- (chloro-4 phényl) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-phényl-acétamide, mais à partir de 3,0 g de N-(chloro-4 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide et de 0,9 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 3,0 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-(chloro-4 phényl) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(chloro-4 phényl) (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 4,0 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 1,7 g de dichlorure d'oxalyle et de 3,0 g de chloro-4 aniline. On obtient, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle - éther diisopropylique (50-50 en volumes), 4,0 g de N-(chloro-4 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 2000C.
Exemple 17
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple i, mais à partir de 1,9 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-(méthyl-4 phényl) acétamide et de 0,85 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,3 g de N-(méthyl-4 phényl) {((méthyl-3 phényl)-3 uréido)-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 1700C.
L'(amino-2 N-phényl acétamido)-2 N-(méthyl-4 phényl) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-phényl-acétamide, mais à partir de 3,1 g de N-(méthyl-4 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide et de 0,73 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,9 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-(méthyl-4 phényl) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(méthyl-4 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 4,0 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 1,7 g de dichlorure d'oxalyle et de 2,5 g de méthyl-4 aniline. On obtient, après recristallisation dans un mélange : acétate d'éthyle - éther diisopropylique (50-50 en volumes), 3,1 g de N-(méthyl-4 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 1850C.
ExemPle 18
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 3,0 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-(indanyl-5) acétamide et de 1,2 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,8 g de N-(indanyl-5) ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acéta mido)-2 acétamide fondant à 2100C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-(indanyl-5) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-phényl-acétamide, mais à partir de 4,0 g de N-(indanyl-5) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide et de 0,9 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 3,0 g d'(amino-2
N-phényl-acétamido)-2 N-(indanyl-5) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(indanyl-5) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)acétamide, peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 4,0 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 1,7 g de dichlorure d'oxalyle et de 3,1 g d'amino-5 indane. On obtient, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle - oxyde de diisopropyle (50-50 en volumes), 4,0 g de N-(indanyl-5) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido) acétamide fondant à 2160C.
Exemple 19
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,8g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-(méthyl-2 phényl) acétamide et de 0,82 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,2 g de N-(méthyl-2 phényl) ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl acétamido)-2 acétamide fondant à 2000C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N- (méthyl-2 phényl) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-phényl-acétamide, mais à partir de 6,8 g de N-(méthyl-2 phényl) (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétamide et de 1,55 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,8 g d'(amino-2 N-phényl acétamido)-2 N-(méthyl-2 phényl) acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(méthyl-2 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 6,8 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 2,7 g de dichlorure d'oxalyle et de 5,1 g de méthyl-2 aniline. On obtient ainsi, 6,8 g de N-(méthyl-2 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 1600C.
Exemple 20
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,4g de N-{[(amino-2 acétyl) phénylamino]-2 acétyl} N-phényl glycinate de tert-butyle et de 0,45g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit obtenu est purifiée par chromatographie sur 80 g de gel de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre Léluant : chlorure de méthylène-méthanol (98-2 en volumes)] en utilisant une surpression de 30kPa d'azote et en recueillant des fractions de 35cm3. Les fractions 19 à 21 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7kPa) à 400C.Après battage du résidu obtenu avec 25cm3 d'heptane, on obtient 0,4g de N-t(((méthyl-3 phényl)-3 uréidoacétyl] phénylamino}-2 acétyl) N-phényl-glycinate de tert-butyle fondant à 76-800C.
Le N-(((amino-2 acétyl) phénylamino]-2 acétyl) N-phényl glycinate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 2,3g de N-(((phtalimido-2 acétyl) phénylamino]-2 acétyl) N-phényl glycinate de tert-butyle et de 0,4g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,4g de N-(((amino-2 acétyl) phénylaminoJ-2 acétyl) N-phényl glycinate de tert-butyle sous forme d'une huile épaisse utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-([(phtalimido-2 acétyl) phénylamino]-2 acétyle
N-phényl glycinate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 5,1g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 2,1g de dichlorure d'oxalyle et de 3,1g de N-phényl glycinate de tert-butyle. On obtient ainsi, 2,3g de N-([(phtalimido-2 acétyl) phénylamino]-2 acétyl) N-phényl glycinate de tert-butyle fondant à 800C.
Exemple 21
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,5 g d'amino-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-1 oxo-1 propyl-2] N-phényl-acétamide-(RS) et de 0,63 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 40 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,2 cm de diamètre éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 25 cm3.Les fractions 14 à 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC, On obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diéthyle 1,6 g de N-l(diméthyl-3,3 pipéridino)-1 oxo-1 propyl-2] E(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamide-(RS) fondant à 1490C.
L'amino-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino) -1 oxo-1 propyl-2]
N-phényl-acétamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 10,8 g de N-t(diméthyl-3,3 pipéridino)-1 oxo-i propyl-2] N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) et de 2,4 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 6,6 g d'amino-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-1 oxo-1 propyl-2]
N-phényl-acétamide-(RS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(Cdiméthyl-3,3 pipéridino)-1 oxo-1 propyl-2] N-phényl phtalimido-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 acétate de tert-butyle mais à partir de 6,4 g de diméthyl-3,3 (phénylamino-2 propionyl)-l pipéridine-CRS > et de 5,5 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 10,9 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-1 oxo-1 propyl-2] N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) fondant à 1710C.
La diméthyl-3,3 (phénylamino-2 propionyl)-1 pipéridine-(RS) peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 8,5g de chlorure de bromo-2 propionyle dans 90 cm3 d'acétonitrile on ajoute en une heure une solution de 5,7 g de diméthyl-3,3 pipéridine et de 6,0g de triéthylamine dans 15 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 250C pendant 18 heures, puis on ajoute 7 g d'aniline et 6g de triéthylamine. L'acétonitrile est distillé et le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 1000C pendant 5 heures. Après refroidissement, on ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau distillée. La phase organique est extraite par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N.La phase aqueuse obtenue est alcalinisée à pH 10 avec une solution aqueuse de soude 4N et extraite par 2 fois 100 cm3 d'oxyde de diéthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. On obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 6,5 g de diméthyl-3,3 (phénylamino-2 propionyl)-1 pipéridine-(RS) fondant à 980C.
Exemple 22
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,0 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-méthyl N-phényl-propionamide-(RS) et de 0,42 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et de diméthylformamide ( 93-7 en volumes ) 0,5 g de
N-méthyl ([(méthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 N-phényl-acétamido}-2
N-phényl-propionamide-(RS) fondant à 2140c.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-méthyl N-phénylpropionamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'(amino-2
N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 15,4 g de
N-méthyl N-phényl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 propionamide-(RS) et de 3,4 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 9,6 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-méthyl N-phényl-propionamide-(RS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-méthyl N-phényl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 propionamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 acétate de tert-butyle mais à partir de 9,5 g d'anilino-2 N-méthyl N-phényl-propionamide-(RS) et de 8,3g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diéthyle 15,5 g de N-méthyl
N-phényl (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 propioamide-(RS) fondant à 1200C.
L'anilino-2 N-méthyl N-phényl-propionamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 21, pour la préparation du diméthyl-3,3 (phénylamino-2 propionyl)-1 pipéridine-(RS), mais à partir de 20 g de chlorure de bromo-2 propionyle, de 20 g de triéthylamine, de 12,5 g de N-méthyl aniline et de 32,6 g d'aniline. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 700 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 6,0 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle cyclohexane (30-70 en volumes)] en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 9 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans le cyclohexane 9,6 g d'anilino-2 N-méthyl N-phényl-propionamide-(RS) fondant à 90 C.
Exemple 23
A une suspension de 1,6 g de N-(méthyl-3 phényl) (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétamide dans 10 cm3 de méthanol, on ajoute 0,37 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 40 minutes, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le résidu est agité 30 minutes dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et le produit insoluble est séparé par filtration. On ajoute alors 0,5 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle au filtrat et le mélange est agité 30 minutes à une température voisine de 250C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 150 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre [éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 25 cm3.Les fractions 21 à 27 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.
On obtient ainsi, après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,27 g de N-(méthyl-3 phényl) ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 1870C.
Le N-(méthyl-3 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido) -2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 2,6 g de N-t(imidazolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide dans 25 cm3 de toluène, on ajoute 0,75 g de méthyl-3 aniline. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 6 heures, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le résidu est dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée successivement par 20 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique et par 2 fois 15 cm3 d'eau distillée, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.On obtient ainsi 1,6 g de
N-(méthyl-3 phényl) (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétamide sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[(imidazolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante a à une suspension de 5 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 2,4 g de diimidazole carbonyle. Le milieu réactionnel est agité 1 heure à une température voisine de 250C puis le produit insoluble obtenu est séparé par filtration et lavé par 2 fois 5 cm3 de tétrahydrofuranne et séché à l'air. On obtient ainsi 5,3 g de N-(Cimidazolyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide fondant à 2060C.
Exemple 24
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 23,, mais à partir de 3,1 g de N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 guinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide, de 0,69 g d'hydrate d'hydrazine et de 0,91 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 25 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 1,7 cm de diamètre (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 25 cm3.Les fractions 12 à 23 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC, On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,9 g de E (méthyl-3 phényl) -3 uréido] -2 N- (oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl-acétamide fondant à 1670C.
Le N-[oxo-2 (tétrahydro-1 ,2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl]
N-phényl phtalimido-2 acétamide, peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 2,5 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 0,95 g de dichlorure d'oxalyle et de 1,0 g de tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. On obtient ainsi 3,2 g de N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 25
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 23, mais à partir de 1,6 g de N-méthyl N-(méthyl-4 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide, de 0,36 g d'hydrate d'hydrazine et de 0,3 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 80 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : chlorure de méthylène] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 10 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC, On obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique (40-60 en volumes), 0,7 g de N-méthyl
N-(méthyl-4 phényl) ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide fondant à 1620C.
Le N-méthyl N-(méthyl-4 phényl) (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 2,0 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 0,82 g de dichlorure d'oxalyle et de 1,55 g de N-méthyl méthyl-4 aniline. On obtient, après recristallisation dans le cyclohexane, 9,6 g de N-méthyl N-(méthyl-4 phényl) (phtalimido-2
N-phényl acétamido)-2 acétamide fondant à 900C.
La N-méthyl méthyl-4 aniline peut être préparée selon la méthode décrite par A. M. HJORT, E. J. DeBEER, J. S. BUCK et W. S.
IDE, J. Pharmacol. Exp. Therap., 55, 152 (1935).
ExemPle 26
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 23, mais à partir de 2,7 g de N-méthyl N-(méthyl-3 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide, de 0,6 g d'hydrate d'hydrazine et de 0,8 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 25 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 1,7 cm de diamètre [éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80-20 en volumes)], en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 13 à 27 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans l'éther diéthylique, 0,86 g de N-méthyl N-(méthyl-3 phényl) (((méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido}-2 acétamide fondant à 165 C.
Le N-méthyl N-(méthyl-3 phényl) (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide , mais à partir de 2,0 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 0,76 g de dichlorure d'oxalyle, de 0,74 g de N-méthyl méthyl-3 aniline et de 0,6 g de triéthylamine. On obtient ainsi 2,7 g de N-méthyl N-(méthyl-3 phényl) (phtalimido-2
N-phényl-acétamido)-2 acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La N-méthyl méthyl-3 aniline peut être préparée selon la méthode décrite par J. A. MARTUS, Hormone, 10, 81 (1937); [C.A., 32 510 (1938)].
Exemple 27
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 23, mais à partir de 1,2 g de N-(méthoxy-4 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide, de 0,28 g d'hydrate d'hydrazine et de 0,38 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle.
Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 25 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 1,7 cm de diamètre (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 2 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,12 g de N-(méthoxy-4 phényl) ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2
N-phényl-acétamido}-2 acétamide fondant à 1940C.
Le N-(méthoxy-4 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 23, pour la préparation du N-(méthyl-3 phényl) (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétamide, mais à partir de 2,6 g de N-[oxo-2 (imidazolyl-1)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide et de 0,84 g de méthoxy-4 aniline. On obtient ainsi 1,25 g de N-(méthoxy-4 phényl)(phtalimido-2 N-phényl-acétamido) -2 acétamide sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
ExemPle 28
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 23, mais à partir de 3,1 g de N-éthyl N-phényl (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétamide, de 0,4 g d'hydrate d'hydrazine et de 0,54 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 20 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 1,7 cm de diamètre (éluant : chlorure de méthylène] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 10 à 23 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans l'éther diéthylique, 0,55 g de
N-éthyl N-phényl ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido}-2 acétamide fondant à 1580C.
Le N-éthyl N-phényl (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide, mais à partir de 2,0 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl-acétamido)-2 acétique, de 0,76 g de dichlorure d'oxalyle et de 1,5 g de N-éthyl aniline. On obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diéthyle 1,8 g de N-éthyl
N-phényl (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétamide fondant à 105 C.
~exemple 29
A une solution de T8,0 g d'{((imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-phényl-acétamido) -2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 300 cm3 de toluène, on ajoute 12,6 g d'(hydroxy-1 éthyl)-3 aniline -(RS) et le mélange est agité à reflux pendant 4 heures.
Après refroidissement on ajoute 300 cm3 d'acétate d'éthyle, puis la solution obtenue est lavée successivement par 300 cm3 d'eau distillée, par 2 fois 300 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique, par 2 fois 300 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 300 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 13,6 g de ((((hydroxy-i éthyl)-3 phényl]-3 uréido}-2 N-phényl-acétamido) -2 N-méthyl N-phényl-acétamide-(RS) fondant à 1680C.
L' ([(imidazolyl-l) carboxamido]-2 N-phényl-acétamido)-2
N-méthyl N-phényl-acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 31 g de N,N'-diimidazole carbonyle dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute une solution de 37 g d '(amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. La solution est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 250C, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le résidu est dissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée successivement par 4 fois 300 cm3 d'eau distillée et par 300 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 33,3 g d' {[(imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-phényl-acétamido 3 -2 N-méthyl N-phényl-acétamide fondant à 1050C.
ExemPle 30
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29, mais à partir de 0,9 g d'([(imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-phényl-acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide et de 0,64 g de méthylthio-3 aniline. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 100 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre (éluant : chlorure de méthylène-méthanol (95-5 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 9 à 12 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique (85-15 en volumes), 0,22 g de N-méthyl {[(méthylthio-3 phényl)-3 uréido] -2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-acétamide fondant à 1720C.
Exemple 31
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29, mais à partir de 3,25 g d'[(imidazolyl-1) carboxamido] -2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl]
N-phényl-acétamide et de 2,13 g d'(hydroxy-1 éthyl)-3 aniline -(RS).
Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 60 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,0 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle] en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 8 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC, On obtient, après recristallisation dans un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 1,7 g d'(((hydroxy-1 éthyl)-3 phényll-3 uréido}-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl 3 N-phényl-acétamide-(RS) fondant à 120 0C.
L' (Cimidazolyl-1) carboxamido) -2 N- [oxo-2 (tétrahydro-1, 2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 29, pour la préparation de I'(l(imidazolyl-i) carboxamido] -2 N-phényl-acétami do)-2 N-méthyl N-phényl-acétamide, mais à partir de 6,7 g d'amino-2 N- (oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl-acétamide et de 3,36 g de N,N'-diimidazole carbonyle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 150 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre [éluant acétate d'éthyle -dichlorométhane (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3.Les fractions 6 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC, On obtient ainsi, 6,5 g d'[(imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl-acétamide sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
ExemPle 32
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29, mais à partir de 3,25 g d'l(imidazolyl-l) carboxamido]-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1 ) -2 éthyl]
N-phényl-acétamide et de 2,16 g de méthylthio-3 aniline. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 60 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 1,7 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle -cyclohexane (75-25 en volumes)] en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 11 à 18 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.
On obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1,3 g [(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1, 2,3,4 quinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl-acétamide fondant à 1100C.
ExemPle 33
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29, mais à partir de 2,0 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] ECimidazolyl-1) carboxamido]-2
N-phényl-acétamide et de 1,38 g d'(hydroxy-1 éthyl)-3 aniline -(RS), on obtient après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther diisopropylique (50-50 en volumes), 1,4 g de N-E (diméthyl-3, 3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] f E (hydroxy-1 éthyl) -3 phényl]-3 uréido}-2 N-phényl-acétamide-(RS) fondant à 2000C.
Le N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [(imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-phényl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 29, pour la préparation de 1' < E C imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-phényl-acétami do)-2 N-méthyl N-phényl-acétamide, mais à partir de 6,8 g d'amino-2 N-(oxo-2 (diméthyl-3,3 pipéridino)-2 éthyl] N-phényl-acétamide et de 3,7 g de N,N'-diimidazole carbonyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éther diisopropylique, 6,4 g de N-E Cdiméthyl-3, 3 pipéridino) -2 oxo-2 éthyl] E Cimidazolyl-1) carboxamido]-2 N-phényl-acétamide fondant 1040C.
Exemple 34
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à exemple 29, mais à partir de 2,0 g de N-ECdiméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [(imidazolyl-1) carboxamido]-2
N-phényl-acétamide et de 1,25 g de méthoxy-3 aniline, on obtient après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther diisopropylique (50-50 en volumes), 0,96 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [(méthoxy-3 phényl)-3 uréido]-2
N-phényl-acétamide fondant à 2000C.
ExemPle 35
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29, mais à partir de 2,0 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [(imidazolyl-1) carboxamido]-2
N-phényl-acétamide et de 1,4 g de méthylthio-3 aniline, on obtient, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle -oxyde de diisopropyle (50-50 en volumes), 1,1 g de N-ECdiméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2
N-phényl-acétamide fondant à 1720C.
Exemple 36
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29, mais à partir de 1,8 g d'(ECimidazolyl-1) carboxamido]-2 N-phényl-acétamido) -2 N-méthyl N-phényl-propionamide-(RS) et de 1,24 g d'(hydroxy-1 éthyl)-3 aniline -(RS). Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 30 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,2 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle -cyclohexane (80-20 en volumes)] en recueillant des fractions de 25 cm3.Les fractions 7 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,9 g de N-méthyl ((EChydroxy-1 éthyl)-3 phényl-(RS)]-3 uréido)-2 N-phényl-acétamido)-2 N-phényl-propionamide-(RS) fondant à 185 0C.
L' (E Cimidazolyl-1) carboxamido]-2 N-phényl-acétamido)-2
N-méthyl N-phényl-propionamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple pour la préparation de 1' (E (imidazolyl-1) carboxamido]-2 N-phényl-acétamido)-2 N-méthyl
N-phényl-acétamide mais à partir de 5,1 g d'(amino-2
N-phényl-acétamido)-2 N-méthyl N-phényl-propionamide-(RS) et de 3,1 g de N,N'-diimidazole carbonyle. On obtient ainsi 5,0 g d' (E Cimidazolyl-1) carboxamido] -2 N-phényl-acétamido) -2
N-méthyl N-phényl-propionamide-(RS) sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 37
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29, mais à partir de 3,2 g d'(ECimidazolyl-1) carboxamido] -2 N-phényl-acétamido)-2 N-méthyl N-phényl-propionamide-(RS) et de 2,2 g de méthylthio-3 aniline. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 100 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 3,3 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle - chlorure de méthylène (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 22 à 32 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile 1,5 g de N-méthyl < E(méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2
N-phényl-acétamido}-2 N-phényl-propionamide-(RS) fondant à 1750 C.
Exemple 38
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29, mais à partir de 2,0 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino) -1 oxo-1 propyl-2] [(imidazolyl-1) carboxamido]-2
N-phényl-acétamide-(RS) et de 1,38 g d'(hydroxy-1 éthyl)-3 aniline.
Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 40 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,4 cm de diamètre [éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (40-60 en volumes)] en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 6 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,6 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-1 oxo-1 propyl-2- CRS) 1 < E Chydroxy-1 éthyl)-3 phényl-(RS)]-3 uréido}-2
N-phényl-acétamide fondant à 1860C.
Le N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-i oxo-1 propyl-2] ECimidazolyl-1) carboxamido]-2 N-phényl-acétamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 29, pour la préparation de 1'{[(imidazolyl-1) carboxamido]-2
N-phényl-acétamido}-2 N-méthyl N-phényl-acétamide mais à partir de 5,1 g d'amino-2 N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-1 oxo-1 propyl-2]
N-phényl-acétamide-(RS) et de 3,1 g de N,N'-diimidazole carbonyle.
On obtient ainsi 6,0 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-1 oxo-1 propyl-2] [(imidazolyl-1) carboxamido] -2 N-phényl-acétamide- (RS) sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 39
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 29, mais à partir de 3,6 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino) -1 oxo-1 propyl-2] E Cimidazolyl-1) carboxamido]-2 N-phényl-acétamide-(RS) et de 2,44 g de méthylthio-3 aniline. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 90 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 3,3 cm de diamètre Eéluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3.Les fractions 17 à 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC, On obtient, après recristallisation dans un mélange d'oxyde de diéthyle et d'acétate d'éthyle ( 60-2 en volumes ), 2,1 g de N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-1 oxo-1 propyl-2] ECméthylthio-3 phényl > -3 uréido]-2 N-phényl-acétamide-(RS) fondant à 1300C.
Exemple 40
Une suspension de 1,6 g d'(a-phénylamino phénylacétyl)-1 pyrrolidine-(RS) et de 1,2 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique dans 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre est chauffée à reflux. On ajoute 0,68 g de chlorure de thionyle en maintenant le reflux jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est alors versé dans 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée par 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 50 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,2 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle chlorure de méthylène (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 9 à 22 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétonitrile (90-10 en volumes), 0,55 g de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl N-[oxo-2 phényl-1 (pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] acétamide-(RS) fondant à 1380C.
L' Ca-phénylamino phénylacétyl) - 1 pyrrolidine-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 21, pour la préparation de la diméthyl-3,3 (phénylamino-2 propionyl)-1 pipéridine-(RS), mais à partir de 2,58 g de chlorure d'a-bromo phénylacétyle, de 0,77 g de pyrrolidine, de 1,52 g de triéthylamine et de 3,0 g d'aniline. On obtient, après recristallisation dans l'éther de pétrole, 1,65 g d'anilino-2 phényl-2 pyrrolidinyl-1 éthanone-(RS) fondant à 650C.
L'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 30 g de glycine et de 53 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 600 cm3 d'eau distillée, on ajoute en 15 minutes 53 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à une température voisine de 250C puis lavé par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifié à pH 1 avec 200 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4N. Le produit obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient ainsi 72 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique fondant à 2080C.
Exemple 41
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 40, mais à partir de 2,4 g d'anilino-2 N-tert-butyl phénylacétamide-(RS), de 1,2 g d'acide ECméthyl-3 phényl)-3 uréidol-2 acétique et de 1,0 g de chlorure de thionyle. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 50 g de gel de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 1,7 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle - chlorure de méthylène (20-80 en volumes)3 en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 5 à 7 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 OC. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 0,8 g de N-tert-butyl ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl acétamido}-2 phénylacétamide-(RS) fondant à 2160C.
L'anilino-2 N-tert-butyl phénylacétamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 21, pour la préparation du diméthyl-3,3 (phénylamino-2 propionyl)-1 pipéridine-(RS) mais à partir de 2,6 g de chlorure d'a-bromo phénylacétyle, de 0,77 g de tert-butylamine, de 1,51 g de triéthylamine et de 3,1 g d'aniline. On obtient 2,55 g d'anilino-2
N-tert-butyl phénylacétamide-(RS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Exemple 42
On opère comme à l'exemple 40, mais à partir de 0,62 g d'acide[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique, de 0,9 g d'anilino-2 [(pyrrolidinyl-1) carbonyl]-2 acétate de tert-butyle-(RS) et de 0,21 cm3 de chlorure de thionyle. On obtient ainsi, après cristallisation dans 8 cm3 d'un mélange oxyde de diéthyle-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 0,65 g de ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido)-2 [(pyrrolidinyl-1)carbonyl]-2 acétate de tert-butyle-(RS) fondant à 1480C.
L'anilino-2 ECpyrrolidinyl-1) carbonylj-2 acétate de tert-butyle-(RS) peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,4 g de bromo-2 [(pyrrolidinyl-1) carbonyl]-2 acétate de tert-butyle-(RS) dans 15 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 1,8 cm3 d'aniline et le mélange réactionnel est maintenu à reflux pendant 5 heures puis pendant 20 heures à une température voisine de 200C. Le produit insoluble est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Après cristallisation dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle,on obtient 0,95 g d'anilino-2 [(pyrrolidinyl-1) carbonyl]-2 acétate de tert-butyle-(RS) fondant à 80 C.
Le bromo-2 E(pyrrolidinyl-1) carbonyl]-2 acétate de tert-butyle-(RS) peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2,6 g de t(pyrrolidinyl-1) carbonyl]-2 acétate de tert-butyle et de 1,18 g d'acétamide dans 45 cm3 de chloroforme maintenue à reflux, on ajoute goutte à goutte 0,51 cm3 de brome et le mélange est chauffé il heures à reflux. Après refroidissement, l'insoluble est séparé par filtration et le filtrat est lavé par 2 fois 10 cm3 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium, puis concentré à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 350C.On obtient ainsi 4,4 g de bromo-2 [(pyrrolidinyl-1) carbonylj-2 acétate de tert-butyle-(RS) sous forme d'huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le ECpyrrolidinyl-1) carbonyl]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la façon suivante : à une solution de 1,6 g de malonate acide de tert-butyle dans 16 cm3 de dichlorométhane maintenue à une température voisine de OOC, on ajoute 0,84 cm3 de pyrrolidine puis une solution de 2,1 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm3 de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 7 jours à une température voisine de 25"C, l'insoluble est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 350C. On obtient ainsi 2,6 g de ECpyrrolidinyl-1) carbonyl]-2 acétate de tert-butyle à l'état d'huile utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Le malonate acide de tert-butyle peut être préparé selon la méthode décrite dans Acta Chem. Scand. B29, 687 (1975).
Exemple 43
On opère comme à l'exemple 40, mais à partir de 2,2 g d'acide ECméthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique, de 3,4 g d'anilino-2 phénylcarbamoyl-2 acétate de tert-butyle-(RS) et de 0,75 cm3 de chlorure de thionyle. On obtient ainsi, après cristallisation dans 8 cm3 d'un mélange oxyde de diéthyle-acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 0,45 g de < E(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido)-2 phénylcarbamoyl-2 acétate de tert-butyle-(RS) fondant à 176 C.
L'anilino-2 phénylcarbamoyl-2 acétate de tert-butyle-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 42 pour l'anilino-2 [(pyrrolidinyl-1) carbonyl]-2 acétate de tert-butyle-(RS), mais à partir de 20,4 g de bromo-2 phénylcarbamoyl-2 acétate de tert-butyle-(RS) et de 9,1 cm3 d'aniline dans 100 cm3 d'acétonitrile. Après cristallisation dans 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient 3,4 g d'anilino-2 phénylcarbamoyl-2 acétate de tert-butyle-(RS) fondant à 1250C.
Le bromo-2 phénylcarbamoyl-2 acétate de tert-butyle-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 42 pour le bromo-2 [(pyrrolidinyl-1) carbonyl]-2 acétate de di-tert-butyle, mais à partir de 16 g de phénylcarbamoyl-2 acétate de tert-butyle, de 5,9 g d'acétamide et de 8 cm3 de brome. On obtient ainsi 20,4 g de bromo-2 phénylcarbamoyl-2 acétate de tert-butyle-(RS) à l'état d'huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le phénylcarbamoyl-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 42 pour le [(pyrrolidinyl-1) carbonyl]-2 acétate de tert-butyle mais à partir de 8 g de malonate acide de tert-butyle, de 4,5 cm3 d'aniline et de 10,5 g de dicyclohexylcarbodiimide. On obtient ainsi 16 g de phénylcarbamoyl-2 acétate de tert-butyle à l'état d'huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemples des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aigüe, des ulcères et des désordres de la motilité intestinale de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin, comme potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques et non narcotiques et comme régulateur de l'appétit.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active.
Dtune façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
Exemple A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - N-[(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] (E (hydroxy-1 éthyl)-3
phényl]-3 uréido)-2 N-phényl-acétamide-(RS) 50 mg - cellulose ...................................... 18 mg - lactose ....................................... 55 mg - silice colloïdale .................................... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique .......................... 10 mg - talc ........................................ 10 mg - stéarate de magnésium ................................. 1 mg
Exemple B
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - N-E(diméthyl-3,3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl][(méthylthio-3
phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamide ................. 50 mg - lactose ........................................ 104 mg - cellulose ........................................ 40 mg - polyvidone ........................................ 10 mg - carboxyméthylamidon sodique ............................ 22 mg - talc ........................................ 10 mg - stéarate de magnésium ............................... 2 mg - silice colloïdale .................................... 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
Exemple C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - N-méthyl ([méthylthio-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phénylyl
acétamido}-2 N - phényl-acétamide ..................... 50 mg - acide benzoïque ...................................... 80 mg - alcool benzylique ................................... 0,06 cm3 - benzoate de sodium .................................... 80 mg - éthanol à 95 % ................................... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium ................................... 24 mg - propylène glycol .................................... 1,6 cm3 - eau .................................... q.s.p 4 cm3

Claims (9)

  1. - R4 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène ou les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont 1 e noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy ou hydroxyalkyle, étant entendu que lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, R4 représente un radical naphtyle, indolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement subtitué par un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ou par un ou deux atomes d'halogène, R2 et R3 ne peuvent pas former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pyrrolidinyl-1 éventuellement substitué par un radical alkyle, et étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs racémiques et leurs énantiomères lorsqu'ils contiennent au moins un centre asymétrique.
    - R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle,
    - R3 représente un radical alkyle, phénylalkyle, indanyle, cycloalkylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, ou bien
    - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle,
    - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs subtituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et amino,
    dans laquelle
    Figure img00510001
    REVENDICATIONS 1- Composés de formule
  2. 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 et R3 représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi les cycles pipéridino (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle), perhydroazépinyl-1, indolinyle, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyle, 4H dihydro-2,3 benzoxazine-1,4, 4H dihydro-2,3 benzothiazine-1,4 ou N-alkyl tétrahydro-1,2,3,4 quinoxalinyl-1.
  3. 3- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé aminé de formule
    Figure img00520001
    dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un isocyanate de formule
    OCN - R5 (III) dans laquelle R5 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio, puis isole le produit.
  4. 4- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule
    Figure img00530001
    dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un acide de formule
    HOOC - CH2 - NH - CO - R4 (XV) dans laquelle R4 a les mêmes significations que ci-dessus puis isole le produit.
  5. 5- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy ou hydroxyalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule
    Figure img00540001
    dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur une amine de formule
    H2N - R5 CXVIII) dans laquelle R5 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy ou hydroalkyle puis isole le produit.
  6. 6- Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle ou quinolyle cractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé aminé de formule
    Figure img00540002
    dans laquelle Ri, R2, et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication (I) sur un dérivé de formule
    HOOC - R4 (XIX) dans laquelle R4 a les mêmes significations que ci-dessus puis isole le produit.
  7. 7- Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.
  8. 8- Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 2.
  9. 9- Médicaments selon les revendications 7 et 8 pour le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
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