FR2656607A1 - Phenylethanolaminomethyltetralines. - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne de nouvelles phényléthanolaminométhyltétralines ayant la formule (I) suivante (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle - E représente l'hydrogène, un groupe (C1 -C4 )alkyle, un groupe (C1 -C4 )alcoxy, un groupe phényle, un groupe nitro, un atome d'halogène, ou un groupe trifluorométhyle, - L représente l'hydrogène, un groupe (C1 -C4 )alkyle, un groupe (C1 -C4 )alcoxy, un groupe nitro ou un atome d'halogène, ou - E et L, ensemble, représentent un groupe -CH=CH-CH=CH ou -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -, et - G représente un atome d'hydrogène, un atome de chloro, un groupe hydroxy ou un groupe -OG' où G' représente un groupe (C1 -C4 )alkyle non substitué ou substitué par un groupe hydroxy, (C1 -C4 )alcoxy, (C1 -C4 )alcoxycarbonyle, carboxy libre ou estérifié par un groupe métaboliquement labile, ou (C3 -C7 ) cycloalkyle; un groupe (C3 -C7 )-cycloalkyle; ou un groupe (C2 -C4 )-alcanoyle, et leurs sels, ayant une activité bêta-adrénergique sélective sur l'intestin. L'invention concerne aussi un procédé pour la préparation de ces composés et les intermédiaires de formule III (CF DESSIN DANS BOPI) utiles dans ce procédé.

Description

Phényléthanolaminométhyltétralines
La présente invention concerne des nouvelles phényl éthanolaminométhyttétralines ayant une activité bêta-adrénergique sélective sur l'intestin, un procédé pour la préparation de ces composés, les intermédiaires dans ce procédé et les compositions pharmaceutiques contenant lesdites phényléthanolaminométhyltétralines en tant que principes actifs.
Le brevet européen 211721 décrit des phényléthanolamino- tétralines substituées sur le cycle aromatique de la tétraline, de formule (A) suivante
Figure img00010001

dans laquelle X représente l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkyle inférieur et R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle non substitué ou substitué par un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle, ayant des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Entre autres, les composés (A) sont indiqués comme modulateurs de la motricité intestinale et utérine.
On a maintenant trouvé que des composés, qui diffèrent des composés connus essentiellement par la présence d'un groupe méthylène (-CH2-) entre le noyau tétralinique et le groupe amino, ont une activité sur la motricité intestinale qui est supérieure ou au moins égale à celle des phényléthanolaminotétralines correspondantes, associée à une plus grande sélectivité vers l'intestin.
Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, les phényléthanolaminométhyltétralines ayant la formule (I) suivante
Figure img00020001

dans laquelle - E représente l'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe
(C1-C4)alcoxy, un groupe phényle, un groupe nitro, un atome
d'halogène, ou un groupe trifluorométhyle, - L représente l'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe
(C1-C4)alcoxy, un groupe nitro ou un atome d'halogène, ou - E et L, ensemble, représentent un groupe -CH=CH-CH=CH- ou
-CH2-CH2-CH2-CH2-, et - G représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un
groupe hydroxy ou un groupe -OG' où G' représente un groupe
(C1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un groupe hydroxy,
(C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, carboxy libre ou esté
rifié par un groupe métaboliquement LabiLe, ou (C3-C7)cyclo
alkyle ; un groupe (C3-C7)cycloalkyle ; ou un groupe (C2-C4)
alcanoyle, et Leurs sels.
Dans la présente description : - le terme "(C1-C4)alkyle" désigne un radical monovalent d'un
hydrocarbure saturé à chaïne droite ou ramifiée, qui peut con
tenir de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle,
propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; - le terme "(C1-C4)alcoxy" désigne un radical alcoxy à chaïne
droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel
que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy
ou tert-butoxy ;; - le terme "(C3-C7)cycloalkyle" désigne un radical monovalent
d'un hydrocarbure cyclique saturé renfermant 3 à 7 atomes de
carbone, comme les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cycle
pentyle, cyclopentyle substitué par un ou deux groupes méthyle
ou par un groupe éthyle, ou les radicaux cyclohexyle, méthyl-
cyclohexyle ou cycloheptyle ; - le terme "(C2-C4)alcanoyle" identifie un radical acylique d'un
acide carboxylique aliphatique saturé contenant 2 à 4 atomes de
carbone, à savoir les radicaux acétyle, propionyle, 2-méthyl-
propionyle et butyrroyle ; - les termes "halogène" comprend les quatre halogènes : fluor,
chlore, brome, iode, les trois premiers étant particulièrement
préférés ; - les termes "tétraline", "tétralinique" et "tétralone" se réfè
rent au noyau 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.
Les sels des composés de formule (I) selon La présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, lthydrogéno- sulfate, le dihydrogénophosphate, le citrate, le maléate, le tartrate, le fuma rate, le gluconate, le méthanesulfonate, le 2naphtalènesulfonate, etc., que les sels qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule CI), tels que le picrate, l'oxalate ou les sels d'addition avec des acides optiquement actifs, par exemple les acides camphorsulfoniques et les acides mandéliques ou mandéliques substitués.
De plus, lorsque le composé de formule (I) possède un groupe carboxy libre, les ses comprennent aussi les sels avec des bases minérales, de préférence celles avec des métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium, ou avec des bases organiques, comme le trométamol.
Lorsque le composé de formule (I) possède un groupe carboxy libre, les esters métaboliquement labiles et biologiquement compatibles dudit acide font également partie de la présente invention. Les esters métaboliquement Labiles comprennent les esters acyloxyalkyliques, par exemple Les esters alcanoyLoxyméthyliques ou alcanoyloxyéthyliques comme les esters acétoxyméthylique, 1acétoxyéthylique ou pivaloyloxyméthylique.
Dans ta formule (I) ci-dessus, les deux atomes de carbone asymétriques sont marqués par un astérisque. Tous les composés de formule (I) peuvent donc exister sous forme d'au moins quatre isomères stériques différents, (R,R), (R,S), (S,S) et (S,R). Les stéréoisomères optiquement actifs, ainsi que les mélanges des deux, trois ou tous les quatre isomères, dans une proportion quelconque, font partie de la présente invention D'autres centres d'asymétrie pourraient etre présents dans les radicaux E, L et G. De même, les stéréoisomères provenant de la présence de es centres chiraux et leurs mélanges font partie de l'invention.
Des composés préférés de la présente invention comprennent les composés de formule (I) dans laquelle E et L sont tels que définis ci-dessus et G représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe -OG' où G' représente un groupe (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un groupe hydroxyLe, (C1-C4)alcoxy, carboxyLe, (C1-C4)alcoxycarbonyle ou (C3-C7)cycloalkyle, et leurs sels.
Des composés de la présente invention particulièrement avantageux comprennent les composés de formule (I) dans laquelle E est l'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, ou un atome d'haLogène, L est l'hydrogène et G représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe -OG' où G' représente un groupe (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un groupe carboxyle ou un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, et leurs sels.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés en traitant un composé de formule (II) :
Figure img00040001

dans laquelle E et L sont tels que définis ci-dessus et le radical -W représente un des groupes suivants :
Figure img00050001

où Hal représente le chlore, Le brome ou L'iode et Y représente un groupe -COOH ou un dérivé fonctionnel de celui-ci ; avec un compose de formule (III)
Figure img00050002

dans laquelle G a la signification donnée ci-dessus, et, quand -W est autre que
Figure img00050003

en traitant le produit ainsi obtenu avec un agent réducteur approprié.
Plus particulièrement, la réaction entre les composés de formule (II) et le dérivé 2-aminométhyltétralinique (III) est réa
Lisée selon des modes opératoires et dans des conditions différentes qui sont essentiellement fonction de La nature du produit de départ de formule (II) utilisé et qui dépendent notamment de la signification du groupe -W.
Ces modes opératoires sont traités en détail ci-dessous et ont été désignés Méthodes (a) à (d).
Méthode (a)
Selon ce mode opératoire, L'ouverture de L'époxyde de formule (IIa) :
Figure img00060001

par L'amine (III) est conduite dans un solvant organique tel qu'un alcanol inférieur comme le méthanol, L'méthanol et l'isopropanol, le diméthylsulfoxyde, un éther Linéaire ou cyclique, ou un amide comme le diméthylformamide ou le diméhtylacétamide, en utilisant des quantités au moins équimoléculaires des réactifs, mais de préférence un excès de L'amine (III). La température de la réaction est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi. Un agent de condensation basique, tel que
L'hydroxyde de sodium ou L'acétate de sodium, peut etre convenablement utilisé.
Méthode (b)
Dans la réaction qui comprend la condensation du phénylglyoxal de formule (IIb)
Figure img00060002

avec L'amine (III) et la réduction du produit obtenu, le mode opératoire préféré prévoit que les deux réactions soient conduites simultanément en faisant réagir les composés (IIb) et (III) en présence d'un agent réducteur approprié. Si L'amine de formule (III) et le phénylglyoxal de formule (IIb) ne contiennent pas de groupe sensible à la réduction, la réaction est aisément réalisée par hydrogénation catalytique en présence, par exempLe, de bioxyde de platine ou de nickel Raney et dans un solvant alcoolique, tel que le méthanol ou l'éthanol, à La pression atmosphérique ou sous pression.Selon un autre mode opératoire pour cette réaction, on utilise un hydrure d'un métal aLcaLin, par exemple le borohydrure de sodium, dans un solvant alcoolique tel que l'éthanol, de préférence à basse température.
Méthode (c)
Selon un autre mode opératoire, les composés de formule (I) sont obtenus par réaction entre L'amine de formule (III) et une alpha-haloacétophénone de formule (IIc)
Figure img00070001

dans un solvant inerte, tel qu'un éther Linéaire ou cyclique, un alcool inférieur comme Le méthanol, L'méthanol ou l'isopropanol, un hydrocarbure aromatique comme Le toluène ou le benzène, un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le chloroforme, ou un nitrile comme l'acétonitrile. Cette réaction de substitution nucleophile est conduite avantageusement à la température ambiante ou à froid.
La réduction du produit ainsi obtenu peut être effectuée selon les techniques connues, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, le nickel Raney, ou le bioxyde de platine, en présence d'un solvant alcoolique, tel que le méthanol ou l'éthanol, de préférence à basse température ; ou par action de L'hydrure de lithium et d'aluminium dans L'éther éthylique ou Le tétrahydrofuranne ou, encore, par action d'un alcoxyde d'aluminium, tel que l'isopropoxyde d'aluminium, dans un solvant tel que L'isopropanol, de préférence au reflux.
Méthode (d)
Selon un mode opératoire préféré, qui représente un autre aspect de la présente invention, on fait réagir L'amine III avec un composé de formule (IId) :
Figure img00080001

dans laquelle E, L et Y sont tels que définis ci-dessus.
Comme dérivé fonctionnel du groupe -COOH, on peut utiliser le chlorure, L'anhydride, les anhydrides mixtes, les esters actifs ou L'acide libre convenablement activé, par exemple avec le dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) ou l'hexafluorophosphate de benzo triazolyl-N-oxytris-(dimethylamino)phosphonium (BOP). La réaction entre le composé de formule (IId) ci-dessus et l'aminométhyltétraline (III) est conduite dans un solvant organique, aprotique, apolaire ou de préférence polaire, tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le chlorure de méthylène, le benzène, le toluène, éventuellement en présence d'un accepteur de protons, tel que les amines tertiaires aliphatiques, notamment la triéthylamine.
Le mandélamide de formule (IV) :
Figure img00080002

ainsi obtenu peut être directement soumis à une réduction du groupe ami do en groupe méthylèneamino.
L'étape de réduction est effectuée, par exempLe, par action d'un hydrure tel que L'hydrure de lithium et d'aluminium, ou du diborane, notamment d'un réactif générant le diborane tel que le complexe entre le borane et le diméthylsulfure, ci-après désigné "borane-méthylsutfure". La réaction est conduite dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne et le composé de formule (I) est isolé selon les techniques connues. Dans le cas de la réduction d'un mandélamide de formule (IV) dans laquelle G est un groupe -OG' où G' représente un groupe alkyle substitué par un groupe carboxy éventuellement salifié ou un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, en uti
Lisant te boraneméthylsulfure et en opérant à basse température (15-250C), on obtient de préférence la réduction sélective du groupe amido.
En général, Lorsque le produit désiré de formule (I) cidessus contient un ou plusieurs groupes sensibles à la reduction, il est convenable d'utiliser comme produit de départ (II) un composé de formule (IIa) ou de choisir des agents réducteurs ou des conditions de réaction particulières connus en littérature qui permettent d'obtenir, au moins de préférence, la réduction sélective de la channe entre le groupe amino et le cycle benzénique, avec formation de La chaine désirée -CH(OH)-CH2-NH- sans altération des autres groupes.
Selon un autre mode opératoire général pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle G est un groupe -OG', on prépare le composé correspondant (I) où G est un groupe hydroxyle, par la méthode générale décrite ci-dessus, et, après, on le transforme en le produit voulu par O-alkylation ou O-acylation selon des procédures conventionnelles qui prévoient la réaction du composé de formule (I) dans laquelle G est un groupe hydroxy avec un agent d'alkylation ou d'acylation de formule G'-D dans laquelle
G' est comme défini ci-dessus et D est un groupe facilement éliminable. Ce mode opératoire est même préférable lorsque G est un groupe OG' où G' représente un groupe (C1-C4)alkyle substitué par un groupe carboxy ou (C1 C,)alcoxycarbonyle, ou alcanoyle.
L'O-alkylation, par exemple, peut être conduite en utilisant un halogénure de (C1-C4)alkyle éventuellement substitué, tel que le chlorure, L'ioduré ou, de préférence, le bromure, en présence d'un agent de condensation basique.
La O-alkylation est conduite dans un solvant organique polaire aprotique tel que L'acétone, tes esters comme L'acétate d'éthyle, ou les éthers, de préférence cycliques, tels que te tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Comme agent de condensation basique, on peut utiliser les carbonates alcalins ou alcalino- terreux, tels que les carbonates de sodium, de potassium ou de cal- cium ou les amines tertiaires aliphatiques, tel Les que la triéthylamine.
La réaction d'O-acylation par action des halogénures d'acides (C2-C4)alcano;ques peut être effectuée dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux, par exemple dans des cétones aqueuses comme L'acétone aqueuse, dans des esters comme L'acétate d'éthyle, dans des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, dans des amides comme le diméthylacétamide, dans des nitriles comme l'acétonitrile ou dans des mélanges de deux ou plusieurs de tels solvants. La température est comprise entre -50 et +50 C, de préférence de -20 à +30 C, et de préférence on opère en présence d'un accepteur de protons fixant l'acide halogénohydrique qui se forme au cours de la réaction.Comme accepteurs de protons, on peut citer les amines tertiaires, comme par exemple la triéthylamine, la diméthylaniline ou La 4-diméthylaminopyridine, et des bases inorganiques, comme par exemple le carbonate de sodium ou de potassium ou Le carbonate de calcium, qui lient ou fixent L'acide halogénohydrique libéré au cours de la réaction d'acylation.
L'acylation peut être conduite en utilisant les acides carboxyliques eux-mêmes à titre d'agents acylants.
Dans ce cas, on opère avantageusement en présence d'un agent de condensation, comme par exemple un carbodiimide, tel que le DCCI, un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole, ou un sel d'isoxazolium tel que Le perchlorate de N-éthyle-S-phénylisoxazolium.
On peut également effectuer l'O-acylation avec d'autres dérivés comme, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte. Les réactions d'acylation, dans les- quel les interviennent les acides libres ou leurs dérivés susmentionnés, sont avantageusement réalisées dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, Le diméthylformamide ou l'acétonitrile.
Dans des cas particuliers, on peut facilement envisager des méthodes alternatives pour l'introduction des groupes G', ces méthodes faisant partie de la chimie conventionnelle. Les composés (I), dans lesquels G' est un groupe alkyle substitué par un carboxyle, peuvent être aisément préparés, par exemple, par saponification des esters correspondants en milieu basique.
Les composés de formule (I) dans laquelle G est un groupe
OG' où G' est un groupe l-méthyl-?-(C1-C )alcoxycarbonyléthyle ou 1-ethyl-1-(C1-C4)alcoxycarbonyléthyle peuvent être préparés par réaction des composés (I) correspondants, où -G est hydroxy, avec un composé de formule :
Figure img00110001

respectivement, en présence d'une base, suivie d'une réaction avec du chlorure de thionyle dans le (C1-C4)alcanol dont on veut L'ester (J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 1153).
Encore, les composés de formule (I), dans laquelle G est un groupe OG' où G' est le groupe éthyle substitué par un groupe carboxy ou CC1-C4)alcoxycarbonyle, peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule (I) dans laquelle G est un groupe OG', où G' est carboxyméthyle, selon la réaction de Arndt
Eistert (Ber., 1935, 68, 200) qui prévoit la conversion de l'acide en le chlorure d'acide correspondant suivie par La réaction de ce dernier produit avec le diazométhane et par L'hydrolyse du produit ainsi obtenu en présence de Au20.
Les réactions d'O-alkylation ou d'O-acylation peuvent être conduites directement sur les composés de formule CI) ayant un groupe hydroxy dans le cycle aromatique tétralinique, mais, pour éviter la formation de produits de N-alkylation ou de N-acylation, on protège de préférence le groupe amino avec un groupe Nprotecteur temporaire R' avant de soumettre les composés (I) auxdits procédés.Les groupes N-protecteurs R' souhaitables sont tous les groupes conventionnels qui sont susceptibles d'être éliminés par hydrogénation catalytique ou par hydrolyse acide douce, tels que le groupe benzyloxycarbonyle, le groupe benzyloxycarbonyle substitué sur le noyau aromatique, par exemple par un groupe méthoxy ou nitro, le groupe t-alcoxycarbonyle par exemple Le tertbutoxycarbonyle (Boc), ou le tert-amyloxycarbonyle (Aoc) ; le groupe Boc est particulièrement préféré.
La N-protection par le groupe R' est effectuée en faisant réagir les composés de formule (I) dans laquelle G est l'hydroxyle avec le réactif approprié pour la protection des groupes amino, comme décrit, par exemple, par M. Bodanszky et al., Peptide
Synthesis, 2e édition, John Wiley & Sons, 1976, pages 18 à 49, chapitres 3 à 6.
Les groupes Boc et Aoc, par exemple, peuvent etre introduits par réaction par le di-tert-butyl- et, respectivement, le ditert-amyldicarbonate en milieu basique et dans un solvant organique tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide.
Les groupes benzyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle substitué peuvent être introduits selon la procédure générale décrite par
E.C. Horning, Organic Synthesis, vol. III, Wiley, New York, 1955, page 167.
Les composés ainsi obtenus de formule (I')
Figure img00120001

dans laquelle E, L et R' sont tels que définis ci-dessus, sont soumis à l'O-alkylation ou à l'O-acylation selon les procédés conventionnels décrits ci-dessus et, ensuite, le groupe N-protecteur
R' du composé ainsi obtenu de formule (I") :
Figure img00120002

où E, L, R' et G' sont tels que définis ci-dessus, est éliminé.
L'élimination des groupes N-protecteurs est effectuée par hydrogénation catalytique ou par hydrolyse acide douce selon des méthodes bien connues en littérature. Notamment, les groupes Boc et
Aoc sont éliminés en conditions acides, par action de L'acide trifluoroacétique. Les groupes benzyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle substitué sont éliminés par hydrogénation catalytique, de préférence en utilisant le palladium sur charbon comme catalyseur.
Lorsqu'on obtient un composé de formule (I") dans laquelle -G' représente un groupe alkyle substitué par (C1-C4)- alcoxycarbonyle, il peut être soumis à la saponification en milieu basique avant ou après la déprotection du groupe amino.
Les produits (I) sont isolés selon les méthodes conventionnelles, de préférence sous forme d'un de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés comme indiqué plus haut, tels que L'acide picrique, L'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou mandélique substitué, ou un acide camphorsulphonique, ou avec les acides minéraux ou organiques qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalènesulfonate.
La base libre peut être Libérée par neutralisation et transformée en un autre sel d'addition acide ou, lorsque G est un groupe OG' où G' est un groupe alkyle substitué par un carboxyle, en un sel avec un métal, notamment alcalin, tel que te sel de sodium ou de calcium.
Les composés de formule (I) qui présentent les deux seuls atomes de carbone asymétrique marqués par L'astérisque peuvent exister sous quatre formes isomériques différentes. Le procédé de la présente invention permet d'opérer tant sur des mélanges racémiques que sur des isomères optiquement purs. En particulier, les réactions qui forment l'ensemble de ce procédé ne modifient pas la stéréochimie des composés concernés.Ainsi, en partant d'un composé de formule (IIb) ou (IIc), qui n'a pas de centre chiral, ou d'un composé de formule (IIa) ou (IId) sous forme racémique, et d'un composé de formule tIII) sous forme racémique, on obtient un mélange d'isomères, notamment Les isomères (R,R), (S,S), (R,S) et (S,R).
De même, en utilisant un composé de formule (III) sous forme optiquement active, par exemple ayant la configuration absolue R, on obtient un mélange de deux isomères seulement, à savoir le (R,R) et le (S,R). Dans ce dernier cas, en utilisant aussi un composé de départ de formule (IIa) ou (IId) sous forme optiquement active, on peut obtenir les isomères purs.
Lorsqu'un mélange de quatre isomères est obtenu, il peut être séparé en les deux couples d'énantiomères (R,R)+(S,S) et (R,S)+(S,R), entre eux diastéréoisomériques, par des techniques convenables comme la cristallisation fractionnée dans un solvant approprié, de préférence un alcanol inférieur, tel que L'éthanol, l'isopropanol ou leurs mélanges. Chaque couple d'énantiomères peut être ensuite séparé dans les isomères purs par exemple par formation de sels diastéréoisomériques, ou par chromatographie sur des colonnes chirales, ou par d'autres techniques convenables.
Lorsqu'un des composés de départ est sous forme optiquement active, le mélange des deux diastéréoîsomères ainsi obtenu est séparé dans les isomères purs selon Les techniques citées précédemment.
Les composés de départ de formule (II) sont des produits connus, ou de toute façon ils peuvent être préparés selon des méthodes conventionnelles décrites dans la littérature chimique.
Par exemple, les composés de formule (IIa) peuvent être obtenus par époxydation des dérivés styréniques correspondants par l'oxygène en présence d'un catalyseur à l'argent, ou par action du méthylide de diméthylsulfonium ou diméthylsulfoxonium sur le benzaldéhyde substitué correspondant selon la méthode décrite par E. J. Corey dans J. Am. Chem. Soc., 1956, 87, 1353.
Selon une méthode de préparation préférée, on peut obtenir un composé de formule (IIa) sous forme optiquement active par réduction de l'acide mandélique substitué ayant la configuration absolue voulue à l'atome de carbone en position alpha, dans le dérivé glycolique correspondant, par estérification du groupe alcoolique primaire avec un dérivé fonctionnel d'un acide sulfonique tel que le chlorure de tosyle ou de mésyle et, auprès, par cyclisation du composé ainsi obtenu par traitement avec une base forte telle qu'un hydroxyde alcalin dans les conditions de réaction conventionnellement utilisées pour les substitutions nucléophiles intramoléculaires.
Les composes de formule (IIb) sont aisément préparés par action d'un agent oxydant, tel que le sélénium dioxyde, sur les acétophénones correspondantes, dans l'veau ou dans un solvant organique, tel qu'un éther cyclique, notamment le dioxanne ou le tétrahydrofuranne.
Selon un autre mode opératoire, lesdits composés de formule (IIb) sont préparés par action du diméthylsulfoxyde sur les haloacétophénones de formule (IIc) ayant la même substitution sur le noyau benzénique selon La méthode décrite par N. Kornblum dans
J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 6562, ou encore, à partir des alphadihaloacétophénones correspondantes par la réaction décrite par
F. Venier dans le C.R. Acad. Sci., 1968, 266, 1650.
Les composés de départ de formule (IIc) sont aisément obtenus par halogénation des cétones correspondantes ou, dans certains cas, par une réaction de Friedel-Crafts en utilisant les dérivés benzéniques substitués correspondants et un halogénure d'un acide haloacétique. Enfin, les dérivés fonctionnels des acides mandéliques ou mandéliques substitues de formule (IId) sont préparés à partir des acides correspondants qui, à leur tour, peuvent être obtenus par hydrolyse des mandélonitriles ayant la même substitution sur le noyau benzénique. Ces derniers composés peuvent être préparés à partir soit du benzaldéhyde, substitué ou non, et de
L'acide cyanhydrique, soit du benzaldéhyde, substitué ou non, du cyanure de sodium et du bisulfite de sodium selon des méthodes bien connues dans la littérature chimique.Les acides mandéliques de formule (IId) obtenus sous forme racémique peuvent être aisément séparés dans leurs isomères optiquement purs par formation de sels diastéréoisomériques avec des bases organiques optiquement actives appropriées selon les méthodes et les techniques conventionnelles.
Les composés de formule (III) dans laquelle G représente un atome de chloro, un groupe hydroxy ou un groupe OG', où G' a la même signification donnée ci-dessus, sauf le composé de formule (III) dans laquelle G est un groupe méthoxy en position 7, ainsi que les stéréoisomères optiquement purs des composés de formule (III) dans laquelle G représente l'hydrogène, un atome de chloro, un groupe hydroxy ou un groupe OG' où G' a la même signification donnée ci-dessus, et leurs sels éventuels, sont des produits nouveaux et représentent les intermédiaires clés dans la préparation des composés (I). Lesdits produits de formule (III) représentent, par conséquent, un autre objet de La présente invention.
Des composés de formule (III) préférés comprennent Les composés de formule (III) dans laquelle G représente un groupe hydroxy ou un groupe OG' où G' représente un groupe (C1 C,)alkyle substitué par un carboxyle ou un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés en partant d'une 1-tétralone de formule (V)
Figure img00160001

dans laquelle G" représente l'hydrogène, un atome de chloro, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy, selon une méthode générale qui est illustrée dans le schéma I suivant
Schéma I
Figure img00170001
<tb> <SEP> N-' <SEP> O
<tb> e <SEP> o <SEP> Il
<tb> H-c <SEP> CH
<tb> t <SEP> <SEP> <SEP> cyclisation <SEP> G"
<tb> <SEP> avec <SEP> G" <SEP> forayLationp <SEP> > <SEP> G" <SEP> avec <SEP> NH
<tb> <SEP> (v) <SEP> (vI) <SEP> (vII)
<tb> <SEP> ouverture <SEP> du <SEP> noyau
<tb> <SEP> | <SEP> isoxazolidine
<tb> <SEP> oxo <SEP> g <SEP> hydroxyle
<tb> <SEP> NC <SEP> | <SEP> oxo <SEP> à <SEP> groupe
<tb> <SEP> > <SEP> 1 <SEP> 3) <SEP> deshydratation
<tb> <SEP> (vide')
<tb> <SEP> H2 <SEP> < -r <SEP> a <SEP> duction
<tb> <SEP> G" <SEP> (vili)
<tb> <SEP> =H3 <SEP> (ici: <SEP> G <SEP> = <SEP> G" <SEP> -H, <SEP> -Cl, <SEP> -OH, <SEP> OcH
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> r <SEP> G" <SEP> = <SEP> -OH
<tb> <SEP> h <SEP> l <SEP> G" <SEP> = <SEP> -OH
<tb> protection <SEP> du <SEP> \ <SEP> O-alkylation/
<tb> groupe <SEP> aiino <SEP> 0-acylation
<tb> <SEP> O-alk <SEP> lation <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> O-acyaation <SEP> 2 <SEP> > <SEP> OG'
<tb> <SEP> deprotection <SEP> : <SEP> :<SEP> G <SEP> = <SEP> -OG' <SEP> ; <SEP> -OCH
<tb> <SEP> 3
<tb>
La méthode générale illustrée dans le schéma I prévoit (i) une réaction de Claisen pour l'introduction d'un groupe for
myle en position 2 de la 1-tétralone (V), par réaction avec
un formiate d'alkyle en présence de sodium, (ii) la réaction du composé (VI) ainsi obtenu avec de l'hydroxyl-
amine en chauffant dans un milieu acide, (iii) l'ouverture du cycle isoxazolidinique du composé (VII) et la
réduction du groupe 1-oxo à 1-hydroxy (par exemple, selon la
méthode décrite dans Synthesis, 1981, 449).
(iv) la déshydratation du composé intermédiaire ainsi obtenu, avec
un système déshydratant tel que, par exemple, le Pool3/
pyridine, en obtenant le composé (VIII), et (v) le traitement du composé (VIII) avec un agent réducteur
approprié donnant lieu au composé correspondant de formule
III où G = G" et représente L'hydrogène, un groupe hydroxyle
ou un groupe méthoxyle.
La réduction du composé de formule (VIII) peut être effectuée soit en deux étapes, par exemple d'abord avec du borohydrure de sodium et après avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou de l'hydrure d'isobutylaluminium (DIBAL), soit en une seule étape, par exemple directement avec L'hydrure de lithium et d'aluminium ou avec le DIBAL. Dans le premier cas, on peut isoler la 2cyanotétraline éventuellement substituée par le groupe G".
Les composés de formule (III) dans laquelle G est un groupe OG' autre que méthoxy sont donc préparés par O-alkylation ou
O-acylation du composé (III) où G = G" = OH selon les méthodes conventionnelles décrites plus haut pour l'O-alkylation ou l'O- acylation des composés de formule (I), dans laquelle G est hydroxy.
Dans ce cas aussi, l'O-acylation ou l'O-alkylation éventuelle des composés de formule (III) où G = G" = OH peuvent etre conduites avec ou sans protection préalable du groupe amino. Pour cette protection préalable, on peut utiliser non seulement les groupes Nprotecteurs R' indiqués plus haut pour la protection du groupement -NH- des composés (I), mais également les groupes benzyle, benzhydryle ou trityle non substitués ou substitués sur le cycle benzénique ou un des cycles benzéniques par un groupe méthoxy ou nitro et le groupe 2,2,2-trichloroéthyle ou de former des dérivés phtalimido.La déprotection de ces groupes N-protecteurs est effectuée selon les techniques conventionnelles, notamment par hydrogénation catalytique avec palladium ou hydroxyde de palladium sur charbon, dans le cas des groupes benzyle, benzhydryle et trityle éventuellement substitues ou du groupe 2,2,2-trichloroéthyle et par traitement avec l'hydrazine dans le cas du groupe phtalimido. Les groupes trityle et méthoxytrytyle peuvent être aussi éliminés par hydrolyse douce, par exemple dans L'acide formique à 50 %.
Les 2-aminométhyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalènes de formule (III) dans laquelle G est un groupe OG' où G' est (C1-C4)- alkyle substitué par un carboxyle estérifié par un groupe métaboliquement labile peuvent être préparés à partir des composés correspondants où le carboxyle est libre par protection du groupe amino avec un groupe N-protecteur qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, suivie par la réaction de L'acide carboxylique sur l'alcool convenablement choisi, réaction qui est conduite dans un solvant inerte, en présence d'une résine échangeuse d'ions, de préférence en utilisant un excès de l'alcool estérifiant et par la protection du groupe amino
Les composés de formule (III), dans laquelle G est un groupe OH, peuvent également être préparés en partant d'un composé de formule (V) où G" est un groupe méthoxy dans la même position et en soumettant les composés (III) obtenus selon la méthode générale du schéma I à une réaction de déméthylation avec de l'acide bromhydrique.
Les dérivés 2-cyano-3,4-dihydronaphtalènes de formule (VIII) peuvent aussi préparés à partir des 2-tétralones correspondantes de formule (IX)
Figure img00190001

par réaction avec une quantité au moins équimoléculaire d'un cyanure alcalin, notamment de cyanure de sodium, dans un solvant organique aprotique, de préférence polaire, par exemple le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. Cette réaction, qui peut être conduite à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, porte directement au composé (VIII) qui est ensuite traité comme décrit dans le schéma I.
Si on le désire, les mélanges racémiques des composés (III) ainsi obtenus sont séparés en isomères purs par formation des sels diastéréoisomériques avec des acides organiques optiquement actifs tels que les acides camphorsulfoniques, les acides mandé- liques éventuellement substitués ou d'autres acides optiquement actifs.
Lorsque G' est un groupe alkyle substitué par un groupe carboxy, la séparation du mélange racémique en isomères optiquement purs peut être effectuée par formation des sels diastéréoisomériques avec des bases organiques optiquement actives, telles que les alpha-alkylbenzylamines, la menthylamine ou les autres bases utilisées dans la technique conventionnelle.
Si l'aminométhyltétraline (III) contient un deuxième centre chiral, les diastéréoisomères et les quatre isomères purs peuvent être isolés comme décrit ci-dessus. Ainsi, ils peuvent être utilisés pour la préparation de tous les isomères des composés (I).
Selon un autre mode opératoire convenable pour préparer les composés (III), on utilise, comme composés de départ, les acides carboxyliques correspondants de formule (X) dans laquelle Z est un groupe OH
Figure img00200001

((X) : Z = OH ou Nu2).
Ces produits sont transformés en les amides correspondants ((X) : Z = NH2) dont le groupe amido est ensuite transformé en groupe aminométhyle.
Les acides ci-dessus de formule (X) où Z est -OH peuvent être préparés à partir des 1-tétralones correspondantes (V) selon une méthode générale qui est illustrée dans le schéma II suivant
Schéma II
Figure img00210001
<tb> <SEP> O <SEP> o
<tb> <SEP> G" <SEP> EtOOC <SEP> Il
<tb> <SEP> X <SEP> EtOCOOEt <SEP> tX <SEP> G
<tb> <SEP> Na <SEP> G
<tb> <SEP> (V) <SEP> CXI)
<tb> <SEP> réduction
<tb> ZCO <SEP> Xss <SEP> G" <SEP> hydrolyse <SEP> EtOOC
<tb> <SEP> G" <SEP> É)É <SEP> G"
<tb> <SEP> hydrolyse
<tb> <SEP> ((X):<SEP> Z <SEP> = <SEP> OH) <SEP> (XII)
<tb> et qui prévoit (i) une réaction de Claisen pour l'introduction d'un groupe
éthoxycarbonyle en position 2 de la 1-tétralone (V), par
réaction avec le diéthylcarbonate en présence de sodium, (ii) la réduction du groupe 1-oxo dans le composé (XI) par voie
catalytique, avec H2 en présence de Pd/C, ou chimique, avec
Le système triéthylsilane/acide trifluoroacétique
(Tetrahedron, 1967, 23, 2235) ou triéthylsilanetBF3.Et20
(J. Org. Chem., 1985, 50, 3619) ou, encore, avec le triéthyl
silane/acide trifluorométhanesulfonique (Synthesis, 1986,
779), et (iii) L'hydrolyse de L'ester (XII) en milieu basique.
La conversion des acides en les amides correspondants de formule (X), dans laquelle Z est un groupe NH2, est effectuée selon les méthodes conventionnelles qui prévoient l'addition nucléophile de l'ammoniac sur le carbone polarisé positivement d'un dérivé fonctionnel de l'acide.
Comme dérivé fonctionnel, on peut utiliser le chlorure, l'anhydride, les anhydrides mixtes, les esters actifs ou l'acide libre opportunément activé, par exemple, avec le DCCI ou le BOP.
L'étape de réduction du groupe amido est effectuée, par exemple, par action d'un hydrure tel que l'hydrure de lithium et d'aLuminium ou du diborane, notamment du réactif borane-méthylsulfure. La réaction de réduction est conduite dans un solvant organique, aprotique, tel que les éthers cycliques ou alkyliques, notamment dans le dioxanne ou le tétrahydrofuranne.
Les composés ainsi obtenus de formule (III), dans laquelle G = G" et représente l'hydrogène, un atome de chloro, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy, peuvent être convertis en les autres composés de formule (III) comme decrit plus haut.
En partant de l'acide de formule (X) où Z = OH, sous forme optiquement active, on obtient le composé de formule (III) ayant la même configuration absolue à l'atome de carbone asymétrique.
Les acides optiquement actifs de formule (X) peuvent être obtenus à partir du mélange racémique correspondant par formation de sels diastéréoisomères avec des amines optiquement actives telles que la d-alpha-méthylbenzylamine, la l-alpha-méthylbenzylamine, la d-menthylamine et la l-menthylamine et précipitation desdits sels dans un solvant approprié.
Les acides et les amides de formule (X), sous forme optiquement active, sont des produits nouveaux qui permettent une préparation aisée des produits (I) optiquement purs, et représentent donc un autre objet spécifique de la presente invention.
Les composés de formule (I) et leurs sels possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes car ils se sont montrés très actifs comme modulateurs de la motricité intestinale.
En particulier, Leur aptitude à réduire la motricité spontanée du côlon a été observée dans des essais pharmacologiques normalisés in vitro et a été confirmée chez l'animal in vivo.
Dans les essais in vitro, on a évalué la capacité des phényléthanolaminométhyltétralines de l'invention à réduire, selon
la concentration, la réponse contractile, dans des conditions nor malisées particulières, des bandes de côlon proximal de rats isolés.
On sacrifie des rats maltes, non à jeun, pesant de 250 à 300 g. La partie proximale du côlon, consistant en un segment de 2 à 3 cm environ, est prélevée et suspendue dans une cuve à organes de 20 ml contenant une solution de Krebs-Ringer ayant la composition mM suivante : NaCl 118,4 ; Kcl 4,7 ; CaCl2 2,45 ; MgSO4 1,16 ;
NaH2P04 3,7 ; Glucose 5,6 ; NaHcO3 30,9. La solution est aérée par un mélange d'oxygène (95 %) et de CO2 (5%) et sa température main- o tenue constante à 37 c. Les segments de côlon, soumis à une trac- tion de 1 g environ, se contractent spontanément. Les composés à l'étude sont ajoutés après stabilisation de ta préparation (2 h).
On détermine la CE50 qui représente la concentration du composé qui produit une réduction de 50 % de la contraction du tissu atteinte en l'absence de composés à essayer.
Dans ce test, les composés de la présente invention ont montré une activité très élevée, caractérisée, pour les produits les plus actifs, par des CE50 de l'ordre de 1 à 50 nM.
Les composés de formule I ont montré aussi une spécificité surprenante pour le côlon. Des essais in vitro, effectués selon la même méthode générale, mais sur l'utérus isolé de rat, ont montré qu'on obtient un effet significatif sur la contractilité spontanée de L'utérus à des doses beaucoup plus élevées que tes doses actives sur le côlon.
Par rapport aux composés décrits dans le brevet européen 211 721, Les composés de formule I selon la présente invention se sont révélés plus puissants et plus sélectifs.
Par exemple, le composé de L'exemple 4 (chlorhydrate de
N-[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-2-hydroxy-2-(3 chlorophényl)éthanamine) est caractérisé par une CE50 sur le côlon de 43 nM et une CE50 sur L'utérus de 2 453 nM qui correspondent à un rapport de sélectivité d'environ 57, alors que le composé décrit dans L'exemple 7 du brevet européen 211 721 (chlorhydrate de N-(7- méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)- éthanamine) est caractérisé par une CE50 sur le côlon de 194 nM et une CE50 sur l'utérus de 350 nM rapport de sélectivité inférieur à 2).
Encore, le composé de l'exemple 10, sous forme de chlorhydrate, est caractérisé par une CE50 sur le côlon de 7 nM et une
CE50 sur l'utérus de 50 nN rapport de sélectivité environ 7), tandis que le composé décrit dans l'exemple 8 du brevet européen 211 721, qui diffère du premier pour le groupe -cH2- entre le noyau tétralinique et le groupe -NH-, est caractérisé par une CE50 de 110 nM tant sur le côlon que sur l'utérus rapport de sélectivité = 1).
Dans les essais in vivo, on a évalue la motricité intestinale chez le rat anesthésié selon la technique décrite dans
EP 255 415. Les composés de la présente invention ont montré une très bonne activité à des doses très faibles.
Les phényléthanolaminométhyltétralines de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables possèdent une toxicité très faible, compatible avec l'utilisation de ces produits comme médicaments.
Ainsi, la présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne des compositions pharmaceutiques utiles notamment pour le traitement des troubles intestinaux renfermant, en tant que principe actif, un ou plusieurs composés de formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour L'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les principes actifs ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et chez L'homme pour le traitement des troubles de la motricité intestinale. Des formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale.
Afin d'obtenir L'effet thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 500 mg de principe actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprie.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir L'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyethylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de disper sion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Le principe actif principal de formule (I) peut être administré sous forme de base libre ou de sel pharmaceutiquement acceptable tel quel ou sous forme de complexe avec, par exemple, une cyclodextrine ou bien en association ou en co-administration avec d'autres principes actifs, par exemple avec des tranquillisants.
Les exemples suivants illustrent L'invention sans toutefois la limiter. Les solvants indiqués entre parenthèses après le point de fusion sont les solvants de cristallisation. Le symbole du pouvoir rotatoire est indiqué par convention /alpha/, mais on doit
L'entendre comme Cal 20
Préparation des composés de départ de formule (III) (A) chlorhydrate de 2-aminométhyl-5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-
naphtalène (SR 58761 A).
On prépare le produit 2-cyano-5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1
naphtol selon la méthode décrite en littérature pour le 2
cyano-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtol (Synthesis, 1981,
p. 449-451), méthode qui est schématisée dans les étapes (i) à
(iv) suivantes, et on transforme ce produit intermédiaire dans
le chlorhydrate de 2-aminométhyl-5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-
naphtalène comme décrit en détail dans les étapes (v) et (vi).
(i) 2-formyl-5-méthoxy-3,4-dihydronaphtalen-1(2H)-one.
On ajoute une solution de formiate d'éthyle C2O ml,
0,37 mole) dans du benzène anhydre (100 ml) à de
L'éthoxyde de sodium préparé à partir de sodium
(8,34 g, 0,35 mole) et de l'éthanol absolu, dans du
benzène anhydre (100 ml). On refroidit le mélange réac
tionnel à environ 0 C et on y ajoute lentement et sous
agitation du 5-méthoxy-3,4-dihydronaphtalen-1(2H)-one
(25 g, 0,14 mole) dans du benzène anhydre (100 ml). En
traitant le mélange réactionnel selon la méthode
décrite dans J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 2942, on
recueille le produit indiqué dans le titre (24,8 g) ;
p.f. 68-70 C.
(ii) 6-méthoxy-4,5-dihydronapht[2,1-d]isoxazole.
On chauffe au reflux un mélange de produit obtenu dans
L'étape (i) (23,8 g, 0,11 mole) et de chlorhydrate
d'hydroxylamine (8,2 g, 0,12 mole) dans du méthanol
(300 ml) pendant dix minutes et on évapore ensuite sous
vide. On ajoute de l'eau et on extrait par de l'éther
éthylique en obtenant 19 g de produit; p.f. 84-86 C.
(iii) 2-cyano-5-méthoxy-3,4-dihydronaphtalen-1(2H)-one.
On traite le produit obtenu dans l'étape précédente
(19 g, 0,094 mole), à environ OOC, avec du méthoxyde de
sodium prépare à partir de sodium (4,7 g, 0,188 mole)
et de méthanol anhydre C25O ml) pendant une heure. On
évapore sous vide, on ajoute de L'eau et on extrait par
de l'acétate d'éthyle. On obtient le produit indiqué
dans le titre (16,7 g) ; p.f. 120-122 C.
(iv) 2-cyano-5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-napthol.
On réduit le produit obtenu dans l'étape (iii) (16,2 g,
0,080 mole) avec du borohydrure de sodium (3,1 g,
0,082 mole) dans du méthanol absolu (500 ml). On éva
pore sous vide, on ajoute un mélange eau/glace, on aci
difie avec du HCl concentré et on extrait par de l'acé-
tate d'éthyle. Après évaporation du solvant, on obtient
le 2-cyano-5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphtol
(16,2 g); p.f. 96-98 C.
(v) 2-cyano-5-méthoxy-3,4-dihydronaphtaléne.
On chauffe à 1200C externes, pendant 3 heures, un
mélange du produit obtenu dans l'étape (iv) (16,2 g,
0,079 mole) et du POCl3 (30 ml, 0,32 mole) dans de la
pyridine (200 ml). On refroidit le mélange et on l'aci-
difie en y ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhy
drique 2N. On traite la solution avec de l'acétate
d'éthyle, on sépare la phase organique et on la lave
avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et
de l'eau. On sèche sulfate de sodium), on filtre et on
évapore à sec en obtenant le produit indiqué dans le
titre (9,8 g) ; p.f. 47-490C (éther isopropylique).
(vi) chlorhydrate de 2-aminométhyl-5-méthoxy-1,2,3,4-tétra-
hydronaphtalène.
On ajoute goutte à goutte une solution du produit de
l'étape (v) (9,2 g, 0,05 mole) dans du tétrahydro
furanne anhydre (150 ml) dans un mélange d'hydrure de
lithium et d'aluminium (3,8 g, 0,1 mole) et tétrahydro
furanne anhydre (50 ml) sous atmosphère d'azote. On
chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant
4 heures, on le refroidit et on y ajoute très lentement
de l'eau (40 ml). On L'extrait par de L'acétate
d'éthyle (2 x 300 ml), on sèche la phase organique et
on l'évapore. On purifie le résidu par flash chromato
graphie en utilisant un mélange méthanol:ammoniac 97:3
comme éluant. On prépare le chlorhydrate par traitement
de la base Libre ainsi obtenue avec de l'isopropanol
saturé d'acide chlorhydrique. On obtient 9 g de
SR 58761 A ; p.f. 231-2320C (éthanol).
(B) chlorhydrate de 2-aminométhyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro
naphtalène (SR 58677 A).
Le produit est obtenu selon la méthode opératoire décrite dans
la préparation (A) ci-dessus, mais à partir du 6-méthoxy-3,4
dihydronaphtalen-1-one au lieu du 5-méthoxy-3,4-dihydro
naphtalen-1-one; p.f. 222-224 C (éthanol).
(C) chlorhydrate de 2-aminométhyl-8-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-
naphtalène (SR 58847 A).
On fait tomber goutte à goutte pendant 10 minutes du cyanure de
triméthylsilyle (6,9 g, 9,3 ml, 0,07 mole) dans un mélange de
8-méthoxy-3,4-dihydronaphtalen-2(1H)-one (10,9 g, 0,06 mole)
préparé comme décrit par la littérature (J. Chem. Soc., 1958, 409), d'acétonitrile anhydre C6O ml), et d'une quantité catalytique d'iodure de zinc sous atmosphère d'azote. On chauffe à
la température externe de 80 C pendant 3 heures. On refroidit
le mélange réactionnel, on y ajoute lentement de L'acide chlorhydrique 1N C2O ml) et on agite à la température ambiante pendant 2 heures.On concentre le mélange sous vide, on reprend
le résidu ainsi obtenu par de L'acétate d'éthyle, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur Na2SO4 et, après filtration, on L'évapore à sec. On triture le produit obtenu avec de
L'éther de pétrole, on le filtre et on le dissout dans de la pyridine (100 ml). On ajoute goutte à goutte du POCl3 C2O ml) o pendant 10 minutes et on chauffe le mélange réactionnel à 120 C externes pendant 3 heures. On verse le mélange sur de la glace, on rend acide le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré et on L'extrait par de l'éther éthylique. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évapore.Par cristallisation du résidu dans de l'éther isopropylique, on obtient
le 2-cyano-8-méthoxy-3,4-dihydronaphtalène (7,2 g) ; p.f. 6668 C.
On hydrogène le produit ainsi obtenu à la température et à la pression ambiante dans de l'éthanol à 95 % (100 ml) en utilisant du palladium sur charbon à 5 % comme catalyseur.
Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été consommée, on filtre le mélange réactionnel, on concentre le filtrat sous pression réduite, on triture le résidu avec de l'éther de pétrole et on le recueille par filtration, en obtenant le 2 cyano-8-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (7 g) ; p.f. 6668 C.
On dissout ledit produit dans du tétrahydrofuranne anhydre
C3O ml), on ajoute la solution ainsi obtenue à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (1,5 g, 0,04 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) et on chauffe au reflux pendant 4 heures. On refroidit jusqu'à la température ambiante et on traite le mélange avec de L'eau et, ensuite, avec de L'avec tate d'éthyle. On sépare la phase organique, on la traite avec
de L'acide chlorhydrique dilué, on sépare les eaux acides et on
les rend basiques par de l'ammoniaque. On extrait par de l'acé-
tate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche
et L'évapore à sec.On reprend le résidu avec de l'isopropanol
et on précipite le SR 58847 A (2,49 g) par traitement avec de
L'isopropanol saturé par l'acide chlorhydrique. P.f. 210-2120C
(isopropanol).
(D) bromhydrate de 2-aminométhyl-8-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro
naphtalène (SR 58848 A).
On chauffe au reflux pendant 4 heures un mélange de produit de
la préparation (C) ci-dessus (3 g, 0,013 mole) et d'une solu
tion aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique (50 ml). On concentre
sous vide, et on reprend Le résidu avec de l'éthanol absolu
(3 x 50 ml) en évaporant chaque fois le solvant. On triture le
résidu avec de l'acétone, on le filtre et on le lave avec de
L'acétone et, ensuite, avec de l'éther éthylique. On obtient
ainsi le SR 58848 A (2,8 g). p.f. 233-235 C (isopropanol).
(E) bromhydrate de 2-aminométhyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-
naphtalène (SR 58762 A).
En suivant la procédure de la préparation précédente, mais en
utilisant comme produit de départ te composé de la préparation
(B), on obtient le composé indiqué ci-dessus. P.f. 212-2140c
(éthanol).
(F) chlorhydrate de 2(S)-aminométhyl-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-
naphtalène (SR 58832 A).
(i) acide 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2(S)-carboxy
lique (SR 58776).
On ajoute de la (R)-(+)-alpha-méthylbenzylamine (25,8 ml,
0,2 mole) à une solution du mélange racémique de l'acide 7
méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2-carboxylique (41 g,
0,2 mole) dans de L'acétone (800 ml) et après environ 2 heures
à température ambiante on sépare le sel (45,2 g) par filtra tion. On le recristallise dans de l'acétone douze fois en obtenant un produit caractérisé par un /alpha/ constant de -20,5 (chloroforme, c=1,4 %). On reprend le sei ainsi obtenu dans de L'eau (30 ml), on rend la solution acide avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on extrait la solution acide par de L'éther éthylique.On sèche la phase organique, on l'évapore à sec et on recristallise l'acide ainsi obtenu dans du benzène (20 ml) en obtenant le SR 58776 (0,9 g); p.f. 133-135 C. /alpha/=-45,1 (chloroforme, c=1,4%).
Pour l'attribution de sa configuration absolue, on transforme le produit ainsi obtenu dans le 2-amino-7-méthoxy-1,2,3,4tétrahydronaphtalène correspondant selon la réaction de Curtius.
Le 2-amino-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ainsi obtenu a une /alpha/ correspondant à l'isomère 2(S)- qui est décrit dans la demande de brevet européen 303545. Comme l'ordre de priorité des groupes liés au carbone asymétrique du 2-amino-7 méthoxy-4,2,3,4-tétrahydronaphtaléne est identique à celui de l'acide 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2-carboxylique et que la réaction de Curtius est stéréoconservative, on peut correctement attribuer la configuration absolue (S) à l'acide 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2-carboxylique obtenu comme décrit ci-dessus.
(ii) 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2(S)-naphtalène carboxamide
(SR 58830).
A une solution de l'acide obtenu dans L'étape (i) (10,8 g, 0,052 mole) dans de l'acétone (200 ml), refroidie à -100C, on ajoute une solution de triéthylamine (10,2 ml, 0,072 mole) dans de l'acétone (50 ml) pendant 15 minutes et une solution de chloroformiate d'éthyle (7,9 ml, 0,080 mole) dans de l'acétone (80 ml). Après 1,5 heure à -100C, on ajoute goutte à goutte une solution concentrée d'ammoniaque (16,6 ml, 0,133 mole) et on laisse le mélange réactionnel à -100C pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 3 heures.
On évapore l'acétone, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle (500 ml) et on lave la solution successivement avec
de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium, de l'acide
chlorhydrique 6N, et de l'eau, puis on la sèche et l'évapore.
On triture le résidu dans de L'éther isopropylique, on filtre
et on obtient l'amide indiqué ci-dessus (9,5 g) ; p.f. 159
161 C (acétate d'éthyle). /alpha/=-52,2 (chloroforme,
c = 1,4 %). Excès énantiomérique : 96,5 %.
(iii) chlorhydrate de 2(S)-aminométhyl-7-méthoxy-1,2,3,4
tétrahydronaphtalène (SR 58832 A).
Sous atmosphère d'azote, on chauffe au reflux une solution du
composé de L'étape (ii) (9,5 g, 0,046 mole) dans du tétra
hydrofuranne anhydre (167 ml) et on y ajoute goutte à goutte
une solution de borane-méthylsulfure 10M (14,2 ml, 0,142 mole)
dans du tétrahydrofuranne anhydre (60 ml). On chauffe le
mélange au reflux pendant 4 heures, on le refroidit à 0-5 0c,
on y ajoute lentement du méthanol (95 ml), on chauffe la solu
tion au reflux pendant 1 heure et on l'évapore à sec. On
reprend le résidu par une solution d'hydroxyde de sodium 1N,
on extrait dans de L'acétate d'éthyle, on lave la phase orga
nique à l'eau, on la sèche et on l'évapore. On purifie le
résidu par flash chromatographie en éluant avec un mélange
méthanol/ammoniac 98/2.On dissout Le produit ainsi obtenu
dans de l'isopropanol (30 ml) et on ajoute de l'isopropanol
saturé d'acide chlorhydrique Par filtration, on separe le
SR 58832 A (5,3 g) ; p.f. 228-2300C ; /alpha/ = 80,40
(méthanol, c = 1,4 %).
chlorhydrate de 2tR)-aminométhyl-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène (SR 58831 A).
(i) acide 7--méthoxy--1,2,3,4--tétrahydro-2(R)-naphtalene--
carboxylique (SR 58775).
On réunit les eaux mères de la 1ère et de la 2ème recristalli
sation décrites dans la préparation (F,i), et on les évapore.
On ajltute au résidu de l'acide chlorhydrique, on extrait la
solution par de L'éther éthylique et on évapore la phase orga
nique à sec, en obtenant l'acide 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro 2-naphtalenecarboxylique (26 g, 0,126 mole). On dissout cet acide dans de l'acétone (250 ml) et on ajoute à la solution ainsi obtenue de la (S)-(-)-alpha-méthylbenzylamine (16,3 ml, 0,126 mole). Après 2 heures à la température ambiante, on filtre et on recueille le sel précipité (33,5 g). On recristallise ce sel dans l'acétone dix fois, puis on le reprend avec de l'eau (30 ml), on rend la solution acide en y ajoutant de L'acide chlorhydrique concentré et on extrait la solution acide par de l'éther éthylique.On sèche la phase organique, on la filtre, on L'évapore à sec et l'on obtient L'acide 7 méthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-(R)-naphtalènecarboxylique (1 g).
P.f. 133-1350C (benzène) ; /alpha/ = +45,2 (chloroforme, c = 1,4 %).
Selon la méthode décrite dans la préparation (F,i), on transforme l'acide ci-dessus dans le chlorhydrate de 2-amino-7méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. On obtient un produit caractérisé par un /alpha/ = +66,6 (méthanol, c=0,5 %) qui correspond à l'/alpha/ du 2(R)-amino-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (Molecular Pharmacology, 1982, 22, 281). La configuration absolue du SR 58775 est ainsi confirmée.
(ii) 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2(R)-naphtalènecarboxamide
(SR 58829).
En utilisant la procédure décrite dans la préparation (F,ii), mais en partant de L'acide 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2(R)- naphtalène-carboxylique (10,8 g, 0,052 mole) on obtient le 7méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2(R)-naphtalènecarboxamide (9,5 g).
P.f. 157-1590C (acétate d'éthyle) ; /alpha/ = +52,70 (chloroforme, c = 1,4 %). Excès énantiomérique : 94 %.
(iii) chlorhydrate de 2(R)-aminoéthyl-7-méthoxy-1,2,3,4-tétra-
hydronaphtalène (SR 58831 A).
En suivant le mode opératoire décrit dans la préparation (F,iii), mais en partant du 7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2(R)naphtalène-carboxamide (9 g, 0,044 mole) on obtient le
SR 58831 A (5,5 g) ; p.f. 229-2310C (isopropanol) ; /alpha/ = +83,6 (méthanol, c = 1,4 %).
(H) 2(R)-aminométhyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène
(SR 58833).
On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution du produit
de la préparation (G) (5 g, 0,022 mole) dans de L'acide
bromhydrique aqueux à 48 % (100 ml) et, ensuite, on évapore à
sec. On reprend le résidu dans de l'ammoniaque concentrée
C3O ml), on extrait la solution par de L'acétate d'éthyle
(4 x 200 ml), on sèche les extraits organiques combinés, on les
filtre et on Les évapore à sec. Par recristallisation du résidu
dans de l'isopropanol C8O ml) on obtient le SR 58833 (2,4 g).
P.f. 192-1940C ; /alpha/ = +116,780 méthanol, c = 1 %).
(I) 2(S)-aminométhyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène
(SR 587834).
Suivant les modes opératoires de la préparation (H), mais en
utilisant comme produit de départ le compose de la préparation
(F) (5 g, 0,022 mole), on obtient le SR 58834 (2,9 g) ;
p.f. 191-1930C ; /alpha/ = -106,50 (méthanol, c = 1 %).
(J) 2-aminométhyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène
(SR 58700).
En suivant les modes opératoires de la préparation (H), mais en
utilisant comme produit de départ le composé de la préparation
(B), on obtient le SR 58700. P.f. 181-183 C (isopropanol).
(K) chlorhydrate de L'ester éthylique de l'acide EC2-aminométhyl-
1,2,3,4-tétrahydro-7-naphtyl)oxy]-acétique (SR 58745 A).
(i) 7 - hydroxy-2-(N-tert-butoxycarbonyl)aminométhyl-1,2,3,4-
tétrahydronaphtalène (SR 58744).
On obtient le 2-aminométhyl-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-
naphtalène selon ta méthode décrite dans la préparation (A),
mais à partir de la 7-méthoxy-3,4-dihydronaphtalen-1-one, et
on le traite avec de L'acide bromhydrique aqueux selon la
méthode décrite dans la préparation (H). On prépare une sus
pension de ce 2-aminométhyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-
naphtalène (6 g, 0,034 mole) ainsi obtenu dans du diméthyl formamide (80 ml) et de la triéthylamine (4,7 ml, 0,034 mole).
On agite cette suspension à la température ambiante pendant 10 minutes et on y ajoute du di-tert-butyl-dicarbonate à 90 % (8,2 g, 0,034 mole). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, on le verse dans de l'eau environ 400 ml) et on extrait la solution aqueuse ainsi obtenue par de L'acétate d'éthyle. On lave la solution organique à L'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et on L'évapore. On obtient une huile qui est purifiée par flash chromatographie en utilisant un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane 2:8.
Par traitement sous vide du produit huileux ainsi obtenu, on obtient le SR 58744 sous forme d'une poudre vitreuse.

-1
IR (KBr) : 3364 (b) : O-H, CON-H ; 1690 : OC=ONH cm 1 (ii) ester éthylique de l'acide C(2-(N-tert-butoxycarbonyl)
aminométhyl-1,2,3,4-tétrahydro-7-naphtyl)oxy]acétique.
On agite à la température ambiante pendant 30 minutes un
mélange de produit obtenu ci-dessus (3,4 g, 0,009 mole),
de carbonate de potassium en poudre (4 g, 0,09 mole) et
d'acétone (100 ml) et, ensuite, on ajoute de L'ester du
bromoacétate d'éthyle (4,56 g, 3 ml, 0,027 mole). On
chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant
5 heures, on Le filtre et on le concentre sous vide. On
dissout le résidu dans de L'éther éthylique, on lave la
solution obtenue à L'eau, on la sèche sur du sulfate de
sodium, on la filtre et on l'évapore à sec sous pression
réduite. On triture le produit avec de l'éther iso
propylique et on le filtre. On obtient ainsi L'ester
éthylique de l'acide C(2-(N-tert-butoxycarbonyl)amino
méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-7-naphtyl)oxy]acétique (p.f.
94-970C).
(iii) chlorhydrate de L'ester éthylique de L'acide EC2-amino- méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-7-naphtyl)oxyacétique
(SR 58745 A).
On refroidit à environ OOC un mélange du produit obtenu
dans L'étape (ii) (2,1 g, 0,0058 mole) et de L'méthanol
absolu (15 ml) et on y ajoute une solution éthanolique
7,2 N de HCl gazeux (5 ml). Lorsque l'addition est
terminée, on chauffe le mélange à environ 50 0c pendant
30 minutes, on le concentre sous vide, on triture Le
résidu avec de l'acétone et on le filtre. On obtient
ainsi le SR 58745 A (1,2 g) ; p.f. 136-138 C (iso
propanol).
(L) chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide C(2-aminométhyl-
1,2,3,4-tétrahydro-7-naphtyl)oxy]butanoïque (SR 58806 A).
On agite à température ambiante pendant 30 minutes un mélange
du composé obtenu dans la préparation (K,i) (SR 58744) (3,8 g,
0,013 mole) de carbonate de potassium en poudre (4 g) et
d'acétone (100 ml) et, ensuite, on ajoute du 4-bromobutanoate
d'éthyle (11,5 g, 0,06 mole). On chauffe le mélange réactionnel
au reflux pendant 10 heures, on le filtre, on L'évapore à sec
et on reprend le résidu avec de L'méthanol absolu (15 ml) et
avec une solution 6N de HCl gazeux dans l'éthanol absolu
(25 ml). On chauffe ce mélange à 90 C externes pendant
4 heures, puis on concentre sous vide. On triture le résidu
dans de l'acétone et on le filtre en obtenant le produit
indiqué dans le titre (2,7 g); p.f. 146-148 C.
(M) 2-aminométhyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène
(SR 58672).
Suivant le mode opératoire de la préparation (H), mais à partir
du racémate de 2-aminométhyl-7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-
naphtalène (préparé comme décrit dans la demande de brevet
213080), on obtient le 2-aminométhyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tétra
hydronaphtalène; p.f. 187-189 C (isopropanol).
(N) chlorhydrate de 2-aminométhyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-
naphtalène (SR 58756 A).
Suivant le mode opératoire de la préparation (C), mais à partir
de la 3,4-dihydronaphtalen-2(1H)-one, on obtient le composé
indiqué dans Le titre ; p.f. 228-2300C (éthanol).
Exemple 1
Chlorhydrate de N-[(2(R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (SR 58836 A).
(i) N-[(2(R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtyl)méthyl]-(R)-3
chloromandélamide CSR 58835).
On agite pendant 5 heures à température ambiante une suspen
sion du produit obtenu dans la préparation (H) ci-dessus
(SR 58833) (2,2 g, 0,013 mole) d'acide (R)-3-chloro
mandélique (2,3 g, 0,013 mole), d'hexafluorophosphate de
benzotriazolyl-N-oxytris-(diméthylamino)phosphonium
(BOP - 5,2 g, 0,013 mole) dans du chlorure de méthylène
anhydre (100 ml) et de triéthylamine (1,8 ml, 1,3 g,
0,013 mole). On ajoute de la saumure C5O ml) et on agite le
mélange pendant 30 minutes. On sépare la phase organique et
on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N
(2 x 30 ml), de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicar
bonate de sodium, et de L'eau, puis on la sèche et L'évapore
à sec.On purifie te produit obtenu par flash chromatographie
en utilisant un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane 1:1
comme éluant. On sèche le produit huileux ainsi obtenu sous
pression réduite à 40 C pendant 2 jours et on obtient l'amide
SR 58835 (3,1 g) sous forme de poudre vitreuse;
/alpha/ = +31,6 (méthanol, c=1%).
(ii) chlorhydrate de N-[(2(R)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-
yl)méthyl]-(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine
(SR 58836 A).
On chauffe au reflux une solution du produit obtenu dans
L'étape (i) ci-dessus (2,7 g, 0,008 mole) dans du tétrahydro
furanne anhydre C5O ml) sous atmosphère d'azote et on y
ajoute goutte à goutte une solution de borane-méthylsulfure
10 M (2,4 ml, 0,024 mole) dans du tétrahydrofuranne anhydre
C2O ml). On chauffe le mélange réactionnel ainsi obtenu au
reflux pendant 4 heures, on le refroidit et on y ajoute du
méthanol (20 ml) goutte à goutte. On chauffe le mélange au
reflux pendant 30 minutes, on l'évapore à sec et on purifie
le produit ainsi obtenu sous forme de base libre par flash
chromatographie en utilisant du méthanol comme éluant. On
dissout le SR 58836 base ainsi obtenu dans de L'acétone
(40 ml) et on rend la solution acide par de l'isopropanol
saturé d'acide chlorhydrique.On obtient le SR 58836 A (1 g)
qui est séché sous pression réduite à 40 C pendant 2 jours.
P.f. = 145-1480C ; /alpha/ = +340 méthanol, c = 1 %).
Exemple 2
N-[(2(S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-(2R)-2 hydroxy-2-(3-chlorophényt)éthanamine (SR 58838).
(i) N-[(2(S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-(R)
3-chloromandélamide (SR 58837).
Suivant les modes opératoires de L'exemple iCi), mais en par
tant d'un mélange du produit de la préparation (I) (SR 58834)
t3,0 g, 0,017 mole) d'acide (R)-3-chloromandélique (3,2 g,
0,017 mole), de BOP (6,8 g, 0,017 mole) et de triéthylamine
(2,4 ml, 0,017 mole) dans du chlorure de méthylène anhydre
(120 ml), on obtient L'amide SR 58837 (4 g) sous forme de
poudre vitreuse. /alpha/ = 80,60 méthanol, c = 1 %).
(ii) N-[(2(S)-7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-(2R)
2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (SR 58838).
Suivant les modes opératoires de l'exemple 1(ii), mais en
partant de l'amide ci-dessus (3,6 g, 0,010 mole), on obtient
le produit voulu sous forme de base libre qui est purifiée
par flash chromatographie en utilisant un mélange méthanol:
acétate d'éthyle 60:40 comme éluant et, ensuite, par cristal
lisation dans le méthanol. On obtient 1,9 g de SR 58838 ;
p.f. 159-1610C. /alpha/ = 77,20 (méthanol, c = 0,5 %).
Exemple 3
Chlorhydrate de N-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (SR 58849 A).
(i) N-[(8-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-3-chloro
mandélamide.
On agite pendant 5 heures à température ambiante un mélange
du produit obtenu dans la préparation (D) (SR 58848 A)
(2,2 g, 0,0085 mole) d'acide 3-chloromandélique (1,6 g,
0,0085 mole), de BOP (3,4 g, 0,0085 mole) et de triéthylamine
(2,4 ml, 1,72 g, 0,017 mole) dans du chlorure de méthylène
(50 ml). On dilue ledit mélange avec de l'acétate d'éthyle
et, après, on le lave successivement avec de l'eau, de
l'acide chlorhydrique dilué, une solution aqueuse saturée de
bicarbonate de sodium et de l'eau, puis on le sèche et éva
pore à sec. On obtient l'amide ci-dessus (1,6 g) ayant un
spectre d'absorption IR qui correspond à la structure
attribuée.
IR (KBr) : 3342 (d) : O-H, CON-H ; 1641 : HNC=O cm .
(ii) chlorhydrate de N-EC8-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yL)-
méthyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (SR 58849 A).
On chauffe au reflux une solution du produit obtenu dans
l'étape (i) ci-dessus (1,6 g, 0,0046 mole) dans du tétra
hydrofuranne (30 ml) sous atmosphère d'azote et on y ajoute
Lentement un mélange d'une solution 10 M de borane-méthyl
sulfure (1,4 ml, 0,0014 mole) et de tétrahydrofuranne anhydre
(10 ml). On chauffe la solution ainsi obtenue au reflux pen
dant 4 heures, puis on ajoute très Lentement du méthanol
(10 ml). On concentre sous vide, on dissout le résidu dans de
l'éther éthylique, on rend la solution ainsi obtenue acide
par de l'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique et l'on
obtient, par filtration, 0,9 g de SR 58849 A ; p.f. 175 1780C.
Exemples 4 à 9
Suivant les modes opératoires des exemples 1 à 3 ci-dessus, mais en partant de l'acide 3-chloromandélique et du dérivé 1,2,3,4-tétrahydronaphtalénique correspondant, on obtient les composés de formule I suivants par l'intermédiaire des composés de formule IV indiqués entre parenthèses et caractérisés par les maxima d'absorption aux infrarouges indiqués.
Exemple 4
Chlorhydrate de N-[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl] 2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (SR 58658 A). P.f. 170-1730C
(isopropanol) (N-[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]3-chloromandélamide).
IR (liquide sans solvant) : 3390 (sh), 3324 : O-H, CON-H ; 1655 :
-1
NHC=O cm
Exemple 5
Chlorhydrate de N-[(6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (SR 58686 A). P.f. 205-208 C
(éthanol absolu) (N-[(6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl) méthyl7-3-chloromandélamide).
IR (KBr) : 3520 (sh), 3300 (sh), 3247 : O-H, CON-H ; 1627, 1650 :
-1
NHC=O cm
Exemple 6
Chlorhydrate de N-[(6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (SR 58701 A). P.f. 174-1760C (isopropanol) (N-[(6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]3-chloromandélamide).
IR (KBr): 3349 (b): O-H, CON-H; 1659: NHC=O cm-1.
Exemple 7
Chlorhydrate de N-[(5-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (SR 58763 A). P.f. 177-180 C (acétone) (N-[(5-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-3chloromandélamide).
IR (KBr) : 3365 (b) : O-H, CON-H ; 1659 : NHC=O cm-1.
Exemple 8
Chlorohydrate de N-[(8-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl] 2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (SR 58885 A). P.f. 186-1880C (isopropanol) (N-[(8-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]3-chloromandélamide) (SR 58884).
IR (KBr): 3319 (d): O-H, CON-H; 1658: NHC=O cm-1.
Exemple 9
Chlorhyrate de N-[(5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (N-[(5-méthoxy-1,2,3,4tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-3-chloromandélamide).
Exemple 10
Oxalate de N-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-2hydroxy-2-(3-chlorophényl)étanamine (SR 58673 A).
On prépare ce composé selon la procédure de l'exemple 1(i) et (ii), mais en traitant le composé obtenu, sous forme de base libre, avec une solution d'acide oxalique dans l'acétone.
P.f. 218-220 C (acétone).
Exemple 11
Chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide EC2-EN-E2-C3-chloro- phényl)-2-hydroxy]éthyl]aminométhy-1,2,3,4-tétrahydronapht-7-yl]oxy]acétique (SR 58746 A).
On chauffe à 80 C, pendant 8 heures et sous agitation, un mélange de produit de la préparation (K) sous forme de base libre (2,8 g, 0,010 mole) d'oxyde de 3-chlorostyrène (2,6 g, 0,015 mole) et de diméthylsulfoxyde anhydre (15 ml). On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, on extrait la solution avec de L'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à sec. On dissout le résidu dans de l'isopropanol chaud (40 ml) et on y ajoute de l'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique. Par filtration, on recueille le SR 58746 A (1,4 g) par filtration. P.f. 157-161 C.
Exemple 12
Chlorhydrate de L'ester éthylique de L'acide 4-[[2-[2-(3-chloro- phényl)-2-hydroxy]éthyl]aminométhyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-7-yl]oxy]butanoïque (SR 58807 A).
En opérant selon les modes opératoires de l'exemple 11, mais en utilisant le produit obtenu dans la prépration (L), on obtient le composé indiqué dans le titre ; p.f. 138-1450C (isopropanol).
Exemple 13
Chlorhydrate de N-[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthy]-2-hydroy-2-(3,4-dichlorophényl)éthanamine (SR 58871 A).
(i) N-[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-3,4-di
chloromandélamide (SR 58870).
Suivant les modes opératoires de l'exemple 1(i), mais en par
tant de L'acide 3,4-dichloromandélique (3,1 g, 0,014 mole) et
de La 2-aminométhyl-7-methoxytétraline (2,67 g, 0,014 mole)
on obtient le N-[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-
méthyl7-3,4-dichloromandélamide (SR 58870) (4,5 g) sous forme
de produit huileux caractérisé par les maxima d'absorption
infrarouge suivants : 3380 (b) : O-H, CON-H ; et 1641
-1
NHC=O cm
(ii) chlorhydrate de N-[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)-
méthyl]-2-hydroxy-2-(3,4-dichlorophényl)éthanamine
(SR 58871 A).
On chauffe au reflux une solution du produit obtenu dans
L'étape (i) ci-dessus (4,5 g, 0,0114 mole) dans du tétra
hydrofuranne (75 ml) sous atmosphère d'azote et on y ajoute
lentement un mélange d'une solution 10 M de borane-méthyl
sulfure (3,5 ml, 0,035 mole) et de tétrahydrofuranne (10 ml).
On chauffe la solution ainsi obtenue au reflux pendant
4 heures, puis on ajoute très lentement du méthanol (25 ml).
On concentre sous pression réduite, on dissout le résidu dans
de l'isopropanol et on précipite le SR 58871 A par addition
d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol. On cristallise le
produit ainsi obtenu dans l'éthanol et on obtient 1,87 g de
SR 58871 A; p.f. 194-198 C.
Exemple 14
Chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide EE2-EEN-C2-phényl)-2- hydroxy]éthyl]aminométhyl-1,2,3,4-tétrahydronapht-7-yl]oxy]acétique (SR 58877 A).
Suivant le mode opératoire de L'exemple 11, mais, en remplaçant L'oxyde de 3-chlorostyrène par l'oxyde de styrène, on obtient le SR 58877 A ; p.f. 163-1700C (isopropanol).
Exemple 15
Chlorhydrate de N-[(7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]2-hydroxy-2-phényléthanamine (SR 58875 A).
On chauffe pendant 10 heures à 800C externes un mélange d'oxyde de styrène (1 g, 0,0083 mole), de 2-aminométhyl-7-méthoxy1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (1,5 g, 0,0078 mole) dans du diméthylsulfoxyde (20 ml). On verse le mélange réactionnel dans de L'eau et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on ta sèche et évapore à sec. On obtient un résidu huileux et on le soumet à un flash chromatographie en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol 95:5. On évapore les fractions réunies, on dissout le résidu ainsi obtenu dans de L'éther éthylique et on y ajoute de l'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique.
On filtre le précipité et on obtient le SR 58875 A (0,5 g) ; p.f.
187-192 C.
Exemple 16
Chlorhydrate de N-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]2-hydroxy-2-phényléthanamine (SR 58876 A).
Suivant te mode opératoire de l'exemple 15, mais en remplaçant le 2-aminométhyl-7-méthoxy-1,2,3,5-tétrahydronaphthalène par le composé de la préparation (M), on obtinet un produit qui lavé à une petit quantité d'acétone donne le SR 58876 A. P.f. 155-158 C.
Exemple 17
Chlorhydrate de N-[(1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-2-hydroxy2-(3-chlorophényl)éthanamine (SR 58808 A).
On chauffe à 800C externes, pendant 8 heures, sous agitation un mélange de 2-aminométhyltétraline base (1,4 g, 0,0087 mole) obtenue par neutralisation de son chlorhydrate (préparation (N)) par de L'hydroxyde de sodium et extraction par de L'acétate d'éthyle, et de l'oxyde de 3-chlorostyrène (2 g, 0,013 mole) dans du diméthylsulfoxyde (15 ml). On verse le mélange réactionnel dans de L'eau (environ 100 ml), on extrait par de l'éther éthylique. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et évapore à sec. On reprend le résidu dans de l'éther de pétrole et on le filtre. On dissout le produit ainsi obtenu (1,5 g) dans de l'acétone (50 ml) en chauffant faiblement et on y ajoute de l'isopropanol saturé d'acide chlorhydrique. On filtre le précipité et on obtient le
SR 58808 A (1,5 g) ; p.f. 232-235 C.
Exemple 18
Acide [[2-[N-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxy]éthyl]aminométhyl1,2,3,4-tétrahydronapht-7-yl]oxy]acétique.
On chauffe à 50 0c pendant 2 heures un mélange du produit de l'exemple 11 sous forme de base libre (SR 58746) (2,5 g, 0,006 mole) de l'hydroxyde de potassium (0,45 g, 0,0081 mole), de L'méthanol à 95 % (40 ml) et de l'eau (30 ml). On évapore l'éthanol, on y ajoute de L'eau (20 ml) et on extrait par de L'éther éthylique (2 x 50 ml). La phase organique est traitée avec du charbon, filtrée et acidifiée avec Hcl 1N, jusqu'à pH 6,5. On filtre le précipité et on obtient le produit indiqué dans le titre.
Exemple 19
On prépare des comprimés à base du composé de l'exemple 6, ayant la composition suivante :
composé de L'exemple 6 (SR 58701 A) 20 mg
cellulose microcristalline 30 mg
amidon de mais séché 30 mg
lactose 100 mg
stéarate de magnésium 5 mg en broyant l'ingrédient actif jusqu'à une dimension particulaire de 0,4 mm, en le faisant passer à travers un tamis de 0,4 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec Les autres constituants et en comprimant pour former les comprimés. De la même façon, on prépare des comprimés contenant 40 mg d'ingrédient actif.
Exemple 20
En opérant comme décrit dans l'exemple 19, mais en utilisant le composé de L'exemple 7, on prépare des comprimés ayant la composition suivante :
composé de L'exemple 7 (SR 58763 A) 50,0 mg
amidon de mais séché 100,0 mg
lactose 95,0 mg
talc 4,5 mg
stéarate de magnésium 0,5 mg
Exemple 21
10 000 gélules avec une teneur en substance active de 50 mg sont préparées à partir des constituants suivants : 500 g de chlorhydrate de N-EC7-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yL)méthyl- 2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthanamine (SR 58658 A), 495 g de cellulose microcristalline, 5 g de gel de silice amorphe. Les constituants ci-dessus sont bien mélangés et introduits dans des gélules de gélatine dure de dimension 4.
Exemple 22
On prépare une solution aqueuse stérile appropriée pour une utilisation parentérale en ampoules à base de chlorhydrate de
N-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl)méthyl]-2-hydroxy-2-(3chlorophényl)éthanamine (SR 58701 A) ayant la composition suivante :
SR 58701 A 30 mg
chlorure de sodium 5 mg
eau distillée q.s.p. 2 ml

Claims (16)

REVENDICATIONS
1. Une phénylethanolaminométhyltétraline de formule (I) suivante
Figure img00460001
dans laquelle - E représente L'hydrogène, un groupe (C Cq)alkyle, un groupe
(C1-C4)alcoxy, un groupe phényle, un groupe nitro, un atome
d'halogène, ou un un groupe trifluorométhyle, - L représente l'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe
(C1-C4)alcoxy, un groupe nitro ou un atome d'halogène, ou - E et L, ensemble, représentent un groupe -CH=CH-CH=CH- ou
-CH2-CH2-CH2-CH2-, et - G représente un atome d'hydrogène, un atome de chloro, un
groupe hydroxy ou un groupe OG' où G' représente un groupe
(C1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un groupe hydroxy,
(C1-C4)alcoxy, CC1-C4)alcoxycarbonyle, carboxy libre ou esté
rifié par un groupe métaboliquement labile, ou (C3-C7)cyclo
alkyle ; un groupe (C3-C7)cycloalkyle ; ou un groupe (C 2-C4)-
alcanoyle, ou un de ses sels.
2. Une phényléthanolaminométhyltétraline selon la revendication 1 où G représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe OG', où G' représente un groupe CC1-C4)alkyle substitué ou non.
3. Une phényléthanolaminométhyltétraline selon la revendication 2, où G représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe OG', où G' représente un groupe CC1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un groupe carbo(C 1-C4)alcoxy ou carboxy.
4. Une phényléthanolaminométhyltétraline selon une quelconque des revendications 1 à 3 sous forme de stéréoisomère pur ou de mélange de deux énantiomères.
5. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) suivante
Figure img00470001
dans laquelle - E représente l'hydrogène, un groupe (C -C )alkyle, un groupe
14
(C1-C4)alcoxy, un groupe phényle, un groupe nitro, un atome
d'halogène, ou un groupe trifluorométhyle, - L représente L'hydrogène, un groupe Cc -C )alkyle, un groupe
14
CC1-C4)alcoxy, un groupe nitro ou un atome d'halogène, ou - E et L, ensemble, représentent un groupe -CH=CH-CH=CH- ou
-CH2-CH2-CH2-CH2-, et - G représente un atome d'hydrogène, un atome de chloro, un
groupe hydroxy ou un groupe OG' où G' représente un groupe
CC1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un groupe hydroxy,
(C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, carboxy libre ou esté
rifié par un groupe métaboliquement Labile, ou (C3-C7)cyclo-
alkyle ; un groupe (C3-C7)cycloalkyle ; ou un groupe Cc 2-C4)-
alcanoyle, ou d'un de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un compose de formule (II)
Figure img00470002
dans laquelle - E et L ont la même signification donnée ci-dessus et le radical
-W représente un des groupes suivants (a) à (d)
Figure img00480001
Figure img00490001
composé de formule
1-éthyl-1-(C1-C4)alcoxycarbonyléthyle par traitmenet avec un
Laquelle G' est 1-méthyl-1-(C1-C4)alcoxycarbonyléthyle ou
correspondants, où G est un groupe de formule OG' dans
est hydroxy on peut convertir ce composé dans les composés
substitué par carboxy, par hydrolyse basique, (iii) lorsqu'on obtient un composé de formule (I) dans laquelle G
dans le composé correspondant, où OG' est un groupe alkyle
groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, on peut convertir ce composé
est un groupe OG' où G' est un groupe alkyle substitué par un
raire du groupe amino, (ii) lorsqu'on obtient un composé de formule (I) dans laquelle G
groupe facilement éliminable, après ou non protection tempo
dans laquelle G' est comme défini ci-dessus et D est un
avec un agent d'alkylation ou d'acylation de formule G'-D
composés correspondants où G est un groupe OG', par réaction
est un groupe hydroxy, on peut convertir ce composé dans les
on traite le produit de La réaction avec un agent réducteur approprie et éventuellement on transforme le composé de formule (I) ainsi obtenu dans un de ses sels selon des méthodes par elles-mêmes connues ; ce procédé étant ultérieurement caractérisé en ce que (i) lorsqu'on obtient un composé de formule (I) dans laquelle G
Figure img00480003
dans laquelle G a la meme signification donnée ci-dessus, et, quand -W est autre que
Figure img00480002
un groupe -COOH ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, avec un composé de formule (III)
où Hal représente le chlore, le brome ou l'iode et Y représente
ou en les couples d'énantiomères selon des méthodes conven tionnelles.
mélange d'isomères, on peut Les séparer en les isomères purs
et estérification éventuelle, et (v) lorsqu'on obtient un composé de formule (I) sous forme d'un
par l'hydrolyse du produit ainsi obtenu en présence de Ag20
suivie par la réaction de ce dernier avec Le diazométhane et
carbonyle par conversion de L'acide dans le chlorure d'acide
éthyle substitué par un groupe carboxy ou (C1-C4)alcoxy
ce composé dans le composé correspondant où G est un groupe
est un groupe OG' où G' est carboxyméthyle, on peut convertir
avec du chlorure de thionyle dans un (C 1-C4)alcanol, (iv) lorsqu'on obtient un composé de formule (I) dans laquelle G
respectivement, en présence d'une base, suivi d'une réaction
6. Un composé de formule (IV) suivante
Figure img00490002
dans laquelle - E représente l'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe
(C1-C4)alcoxy, un groupe phényle, un groupe nitro, un atome
d'halogène, ou un groupe trifluorométhyle, - L représente l'hydrogène, un groupe CC1-C4)alkyle, un groupe
(C1 -C4)alcoxy, un groupe nitro ou un atome d'halogène, ou - E et L, ensemble, représentent un groupe -CH=CH-CH=CH- ou
-CH2-CH2-CH2-CH2-, et - G représente un atome d'hydrogène, un atome de chloro, un
groupe hydroxy ou un groupe OG' où G' représente un groupe
CC1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un groupe hydroxy,
CC1-C4)alcoxy, CC1-C4)alcoxycarbonyle, carboxy libre ou esté
rifié par un groupe métaboliquement laible, ou (C3-C7)cyclo
alkyle ; un groupe (C3-C7)cycloalkyle ; ou un groupe (C2-C4)
alcanoyle, ou un de ses sels.
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que G est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe OG', où G' est un groupe (C1-C4)alkyle non substitué ou (C (C3-C7)cyclo- alkyle.
8. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (IV) suivante
Figure img00500001
dans laquelle - E représente L'hydrogène, un groupe CC1-C4)alkyle, un groupe
(C1-C4)alcoxy, un groupe phényle, un groupe nitro, un atome
d'halogène, ou un groupe trifluorométhyle, - L représente L'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe
(C1 -C4)alcoxy, un groupe nitro ou un atome d'halogène, ou - E et L, ensemble, représentent un groupe -CH=CH-CH=CH- ou
-CH2-CH2-CH2-CH2-, et - G représente un atome d'hydrogène, un atome de chloro, un
groupe hydroxy ou un groupe OG' où G' représente un groupe
CC1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un groupe hydroxy,
(C1 -C4)alcoxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, carboxy libre ou esté
rifié par un groupe métaboliquement labile, ou (C3-C7)cyclo
alkyle ; un groupe (C3-C7)cycloalkyle ; ou un groupe (C2-C4)- a lcanoyle, ou d'un de ses sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un compose de formule
Figure img00510001
dans laquelle E et L ont la meme signification donnée ci-dessus et
W représente un groupe
Figure img00510002
où Y représente un groupe -COOH ou un dérivé fonctionnel de celui-ci, avec un composé de formule (III)
Figure img00510003
dans laquelle G a la même signification donnée ci-dessus.
9. Un composé de formule (III)
Figure img00510004
dans laquelle G est un atome de chloro, un groupe hydroxy ou un groupe OG' où G' représente un groupe (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un groupe hydroxy, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alcoxy- carbonyle, carboxy, libre ou estérifié par un groupe métabolique- ment Labile, ou (C3-C7)cycloalkyle, un groupe (C3-C7)cycloalkyle, ou un groupe CC2-C4)alcanoyle, mais G est autre qu'un groupe -OCH3 en position 7, ou un de ses sels.
10. Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que G est un groupe hydroxy ou un groupe OG' où G' représente un groupe CC1-C4)alkyle substitué par un groupe carboxy de CC 1-C4)alcoxycarbonyle.
11. Un composé de formule (III)
Figure img00520001
dans laquelle G est l'hydrogène, un atome de chloro, un groupe hydroxy ou un groupe OG' où G' représente un groupe CC1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un groupe hydroxy, CC1-C4)alcoxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, carboxy, libre ou estérifié par un groupe métaboliquement Labile, ou (C3-C7)cycloalkyle, un groupe (C3-C7)- cycloalkyle, ou un groupe CC2-C4)alcanoyle, sous forme stéréo isomérique pure, ou un de ses sels.
12. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (III)
Figure img00520002
dans laquelle G est l'hydrogène, un atome de chloro, un groupe hydroxy ou un groupe OG' où G' représente un groupe (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué par un groupe hydroxy, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)aLcoxycarbonyle, carboxy, libre ou estérifié par un groupe métaboliquement labile, ou (C (C3-C7)cycloalkyle, un groupe (C3-C7)- cycloalkyle, ou un groupe (C2-C4)alcanoyle, mais autre qu'un groupe -OCH3 en position 7, ou d'un de ses sels, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule choisi entre
Figure img00530001
dans laquelle G" représente l'hydrogène, un atome de chloro, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy et Z est un groupe -NH2, en obtenant un composé de formule (III) dans laquelle G = G", et on soumet le composé de formule (III) dans Laquelle G" est L'hydroxyle aux procédures d'alkylation ou d'acylation conventionnelles avec ou sans protection préalable du groupe amino, ce procédé étant ultérieurement caractérisé en ce que, lorsqu'on obtient un composé de formule (III) dans laquelle G = G" est un groupe méthoxy, on peut le convertir dans le composé correspondant où G = G" est un groupe hydroxy par déméthylation avec de L'acide bromhydrique.
13. Un composé de formule
Figure img00530002
dans laquelle Z est un groupe -OH ou -NH2 et G" représente l'hydro- gène, un atome de chloro, un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy, sous forme optiquement active, ou un de ses sels.
14. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif principal, un ou plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 sous forme d'unité de dosage, contenant de 0,1 à 500 mg de principe actif.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 ou 15 pour le traitement des troubles de la motricité intestinale.
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