FR2649698A1 - Nouveaux derives non ioniques polyiodes a structure arylsulfonamide et produit de contraste les contenant - Google Patents

Nouveaux derives non ioniques polyiodes a structure arylsulfonamide et produit de contraste les contenant Download PDF

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FR2649698A1 FR8909592A FR8909592A FR2649698A1 FR 2649698 A1 FR2649698 A1 FR 2649698A1 FR 8909592 A FR8909592 A FR 8909592A FR 8909592 A FR8909592 A FR 8909592A FR 2649698 A1 FR2649698 A1 FR 2649698A1
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Didier Doucet
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    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms

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Abstract

L'invention a pour objet des composés de formule I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un groupe et R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi les groupes (CF DESSIN DANS BOPI) Ces composés sont utilisables comme produits de contraste.

Description

La présente invention concerne des composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie.
On utilise depuis longtemps comme produits de contraste des composés iodobenzéniques présentant sur le noyau benzénique plusieurs atomes d'iode. en général 3 atomes d'iode par noyau benzénique, et divers autres substituants. Ces autres substituants sont des groupes pharmacologiquement acceptables qui permettent l'administration des composés chez l'homme et les animaux. Ces substituants sont d'une manière gé" nérale choisis. d'une part, pour conférer aux composés une hydrosolubilité suffisante en vue de l'administra- tion de ces composés en solution aqueuse et, d'autre part, pour conférer à ces composés une tolérance suffisante par l'organisme humain.
A cet effet, on a proposé des structures non-ioniques. c'est-à-dire des dérivés iodobenzéniques possédant des substituants non-iQniques.
Ainsi. dans le -brevet FR-A-2 053 037, on a proposé des composés carbamoyl iodobenzéniques contenant au total au moins un groupe N-hydroxy alcoyle et au moins deux groupes hydroxy.
Un composé illustrant cette classe est le métrizamide qui s'avère être toutefois d'une stabilité limitée.
La présente invention vise à fournir de nouveaux composés non-ioniques qui soient bien tolérés par l'organisme humain, très stables en solution aqueuse. qui présentent une forte solubilité dans 1 eau et qui en solution aqueuse présentent une faible viscosité.
A cet effet, la présente invention a pour objet des composés de formule I
Figure img00020001

dans laquelle R1 représente un groupe
Figure img00020002

dans lequel R4 et R5 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-Cs, hydroxyalkyle en C1-C6 et polyhydroxy alkyle en C1-C6 :R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi- les groupes
Figure img00020003

- N - COR8 et - SO2
R9
Figure img00020004

dans lesquels
Rs, R 7' R6, R9, R10 et R11 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, hydroxy-alkyle en C1-C6, polyhydroxy-alkyle en C1-C6, alkoxy(C1-C5)-alkyle en C1-C6 et hydroxy-alkoxy (C1-C5)-alkyle en C1 -C6; sous réserve que les composés de formule I contiennent au moins deux groupes hydroxy dans leur molécule.
Les groupes alkyle, hydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle peuvent avoir une structure linéaire, ramifiée ou cyclique.
Les composés de formule I selon l'invention comprennent toutes les formes isomères dues soit à l'absence de rotation des liaisons due à i' encombre- ment stérique apporté par les atomes d iode, soit à la présence d'atomes de carbone assymétriques sur les chaines latérales. présents sous forme racémique, ou dans une configuration R ou S optiquement active.
Les groupes préférés pour R1 sont les suivants - NH2, - NHCH3, - NHCH2CH2OH
Figure img00030001
Figure img00030002
Les groupes préférés pour R8 sont les suivants -CH3 ,-CH2OH
Figure img00030003

-CHOHCH2OH2-CH2OCH3 et-CHOH-CH3 et les groupes préférés pour R g sont
H,-CH3, -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH2OH, - CH2CHOHCH2OCH3
Figure img00030004
Les groupes de composés sont notamment ceux dans lesquels
I - R1 est tel que défini précédemment et
R2 et R3 sont identiques et représentent un groupe de formule
Figure img00040001
R6 et R7 étant tels que définis' précédemment.
- - R1 est tel que défini précédemment.
R2 représente le groupe
Figure img00040002

et R 3 représente le groupe
Figure img00040003
R8, Rg. R10 et R11 étant tels que définis précédemment.
III - R1 est tel que défini précédemment et
R2 et R3 sont identiques et représentent le groupe
Figure img00040004

R 6 et R7 étant tels que définis précédemment.
IV - R1 est tel que défini précédemment, R2 représente le groupe
Figure img00040005

et R3 représente le groupe
Figure img00040006
R6, R7, R8 et R9 étant tels que définis précédemment.
V - R1 est tel que défini précédemment.
R2 représente le groupe
Figure img00040007

et
R3 représente le groupe
Figure img00040008
R6, R7, R10 et R11 étant tels que définis précédem- ment.
VI - R1 est tel que défini précédemment et
R2 et R3 sont identiques et représentent le groupe -N-COR8, R8 et R9 étant tels que définis précédemment.
R9
On préfère tout particulièrement le compose de formule I dans laquelle R1 représente le groupe -NH-CH2-CHOH-CH2OH et R2 et R3 sont identiques et représentent le groupe -CO-NH-CH2-CHOH-CH2OH (triiodo-2,4,6, N-(dihydroxy-2,3 propyl)sulfonamoyl-5 bis -N', N"-(dihydroxy-2,3 propyl)-1,3 isophtalamide).
D'autres composés selon l'invention sont notamment les composés de formule I dans laquelle - R1 représente le groupe -NH-CH2-CH2OH et R2 et R3
sont identiques et représentent le groupe -CO-NH-
CH2-CHOH-CH2OH (triiodo-2,4,6 N-(hydroxy-2 éthyl)
sulfonamoyl-6 bis-N, N"-(dihydroxy-2',3' propyl)
-1,3 isophtalamide) - R1 représente le groupe -NH-CH2-CHOH-CH2OH et R 2 et
R3 sont identiques et représentent le groupe
-SO2-NH-CH2-CHOH-CH2OH (triiodo-2.4.6 tris N,N' N"-
(dihydroxy-2,3 propyl) sulfonamoyl-1,3.5 benzène.
- R1 représente le groupe -NH-CH2-CHOH-CH2OH, R2
représente le groupe -SO2-NH-CH2-CHOH-CH2OH, et
R3 représente le groupe -CO-NH-CH2-CHOH-CH2OH
(triiodo-2,4,6 bis N,N'-(dihydroxy-2,3 propyl) sul
fonamoyl-1,3 N"(dihydroxy-2.3 propyl)-5 benzamide).
- R1 représente le groupe -NH-CH2-CH2OH, R; représente
le groupe -CO-NH-CH2-CH2OH et R3 représente le grou
pe -N-CO-CH-(CH2OH) 2 (triiodo-2.4,6-/N-(dihydroxy
CH2-CHOH-CH2OH
-2.3 propyl) N-di(hydroxyméthyl)-acétyl amino/-5
N'(hydroxy-2 éthyl)sulfonamoyl-3 N"-(hydroxy-2
éthyl) benzamide).
- R1 représente un groupe -NH-CH2-CH2OH, R2 represente
un groupe -SO2-NH-CH2-CH2OH et R3 représente un
groupe -N-CO-CH-(CH2OH)2(triido-2,4,6-[N-(dihydro CH2-CHOH-CH20H
xy-2.3 propyl) N-di(hydroxyméthyl)-acétyl aminol-5
bis N' .N"-(hydroxy-2 éthyl) sulfonamoyl-1,3 ben
zène).
Les composés de formule I sont obtenus par un procédé consistant en react-ions d'oxydation, d'acylation et/ou d'alkylation.
Les composés de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe de formule
Figure img00060001

Rt, R6 et R7 étant tels que définis précédemment peuvent être obtenus par un procédé consistant
a1) à faire réagir un composé de formule II
Figure img00060002

dans laquelle R 1 et R"1 sont choisis parmi les groupes -OH et
Figure img00060003
R6 et R7 étant tels que définis précédemment avec les groupes hydroxy éventuellement protégés. avec NaNO2 dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou sulfurique de manière à obtenir un composé de formule III
Figure img00070001
b1) à faire réagir le composé de formule III avec Na2S, S ou SO2, CuCl dans un solvant tel que l'eau ou l'acide acétique de manière à obtenir un composé sulfénique de formule IV
Figure img00070002
R'1 et R"1 étant tels que définis précédemment,
c1) à oxyder le composé de formule IV avec un agent d'oxydation choisi parmi KMnO4, les peracides tels que l'acide métachloroperbenzoique ou l'acide ou l'acide peracétique, l'acide nitrique ou l'iode en présence de periodate sodium, de manière à obtenir un composé de formule V
Figure img00070003
d1) à faire réagir sur le composé de formule
V un réactif de chloruration tel que PCl5, SOCl2, POC13, PCl3. ClCOCOCl dans les solvants tels que tolune, chlorobenzéne, DMF, dioxanne, DMAC de manière à obtenir un composé de formule VI
Figure img00080001
R'1 et R"1 représentant un groupe
Figure img00080002

un atome de chlore, R6 et R7 étant tels que définis précédemment avec les groupes hydroxy protégés sous forme d'acétals cycliques ou d'esters, et soit
e1) à amidifier le composé de formule VI par un exces supérieur à 3 équivalents d'une amine de formule
Figure img00080003
R4 et R5 étant tels que définis précédemment pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un groupe
Figure img00080004
X représentant CO ou une liaison simple. f1) soit à amidifier le composé de formule
VI par 2 équivalents d'une amine de formule
Figure img00080005
R et R7 étant tels que définis précédemment de manière à obtenir un composé de formule VIT
Figure img00090001

et amidifier le composé de formule VII par 1 équivalent d'une amine de formule
Figure img00090002
R4 et R étant tels que définis précédemment de manière à obtenir un composé de formule I dissymétrique dans laquelle le groupe R1 est différent du groupe
Figure img00090003

91) et -soit à déprotéger les groupes hydroxy
Figure img00090004
<tb> <SEP> R
<tb> du <SEP> groupe <SEP> N <SEP> et <SEP> amidifier <SEP> le <SEP> composé <SEP> de <SEP> formule
<tb> <SEP> R7 <SEP> R
<tb> <SEP> R7 <SEP> /R4
<tb> VI <SEP> par <SEP> 1 <SEP> équivalent <SEP> d'une <SEP> amine <SEP> de <SEP> formule <SEP> HN <SEP> , <SEP> R4
<tb> <SEP> R5
<tb> et R5 étant tels que définis précédemment,
-soit à amidifier le composé de formule
VI par 1 équivalent d'une amine de formule
Figure img00090005
R4 et R5 étant tels que définis précédemment, et à déprotéger les groupes hydroxy du groupe
Figure img00100001

de manière à obtenir également un composé de formule.I dissymétrique dans laquelle le groupe R1 est différent du groupe
Figure img00100002
Les composés de formule I dans laquelle R2 représente le groupe
Figure img00100003
CO - R8 et R3 représente le groupe - S02
Figure img00100004

et R1, R8, R9, R10 et R étant tels que definis précédemment peuvent être obtenus par un procédé consistant
a2) à ioder un composé de formule VIII
Figure img00100005

n étant égal à 0,2 ou 3 dans des conditions classiques, notamment en présence de KI/éthylamine à des températures comprises entre O-C et 100 C ou ICl ou KICl2 de manière à obtenir le composé triiodé de formule IX
Figure img00110001
b2) éventuellement à oxyder le composé de formule IX comme décrit précédemment à l'étape c1),
c2) à faire réagir sur le composé ainsi obtenu un réactif de chloruration comme décrit précédemment à l'étape d1) de manière à obtenir un composé bis-chlorosulfonyle.
d2) à amidifier le composé obtenu en c2) au moyen d'une amine de formule
Figure img00110002
R4 et R5 étant tels que définis précédemment avec les groupes hydroxy protégés ou non,
f2) à acyler le composé obtenu par R8-CO-Cl,
R8 étant tel que défini précédemment avec les groupes hydroxy protégés, et soit
92) éventuellement à alkyler l'amide ainsi obtenu en présence d'une base par un réactif alkylant de formule Z-Rg, Z étant un groupe labile choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et R1 étant tel que défini précédemment, et à déprotéger le groupe R8 et éventuellement les groupes R4 et R5.
h ) soit à déprotéger le groupe R8 et éven
2 tuellement les groupes R4 et R5 et à alkyler l amide obtenu en présence d'une base par un réactif alkylant de formule Z-R9. Z étant un groupe labile choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et R1 étant tel que défini précédemment.
Les composés de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent le groupe - SO2-N R6, R1, R6 et R7
R7 étant tels que définis précédemment peuvent être obtenus par un procédé consistant
a3) à faire réagir le composé de formule IX tel que défini précédemment avec NaNO2 comme décrit à l'étape a1),
b3) à faire réagir le composé ainsi obtenu avec Na2S,S ou SO2, CuCl dans un solvant tel que l'eau ou l'acide acétique de manière à obtenir le composé sulfénique correspondant,
c3) à oxyder le composé ainsi obtenu comme décrit à l'étape c1) de manière à obtenir un composé de formule X
Figure img00120001
d3) à faire réagir sur le composé ainsi obtenu un réactif de chloruration comme décrit à l'étape d1), et
e3) à amidifier le compose obtenu à l'étape d3) comme décrit à l'étape e1).
Les composés de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent respectivement les groupes -N-COR8
R
Figure img00130001
R1, R6, R7, R8 et R9 étant tels que définis précédemment peuvent etre obtenus par un procédé consistant
a4) à ioder un composé de formule XI
Figure img00130002

dans laquelle n est égal à 0,2 ou 3 comme décrit à l'étape a2) pour obtenir un composé triiodé de formule
XII
Figure img00130003

n étant tel que défini précédemment,
b4) éventuellement à oxyder le composé obtenu comme décrit précédemment à l'étape c1) de manière à obtenir un compose de formule XII dans laquelle n est égal à 3,
c4) à faire réagir sur le composé obtenuj à l'étape b4) un réactif de chloruration comme decrit à l'étape d1), et
d4) à amidifier le composé ainsi obtenu comme décrit à l'étape e1),
e4) à acyler le composé ainsi obtenu par
R8-CO-Cl, R6 étant tel que défini précédemment avec les groupes hydroxy protégés, comme décrit à l'étape f2), et
f4) soit éventuellement à alkyler l'amide ainsi obtenu par un réactif alkylant de formule Z-Rg, comme décrit à l'étape 92) et déprotéger le groupe R8,
g4) soit à déprotéger le groupe R8 et alkyler l'amide obtenu par un réactif alkylant de formule
Z-Rg, comme decrit à l'étape g2).
Les composés de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent respectivement les groupes
R10 R -SO2-N et -CO-N R1, R6, R7, R10 et R11
R11 R7 étant tels que définis précédemment peuvent être obtenus par un procédé consistant
a5) à faire réagir un composé de formule XII dans laquelle n est égal à 3, obtenu précédemment à l'étape b4) avec NaNO2 comme décrit à l'étape a1) de manière à obtenir le composé diazonium correspondant
b5) à faire réagir le composé obtenu avec
Na2S, S ou SO2, CuCl comme décrit à l'étape b1) de manière à obtenir le composé sulfénique correspondant,
c5) à oxyder le composé obtenu comme décrit à l'étape c1) de manière à obtenir un composé de formule XIII
Figure img00140001
d5) à faire réagir sur le composé de formule
XIII un réactif de chloruration comme décrit à l'étape d1) de manière à transformer les groupes -SO3H et -COOH respectivement en groupes -SO2Cl et -COCl, et
e5) à amidifier le composé ainsi obtenu comme décrit à l'étape e1).
Les composés de formule I dans laquelle R2 et R3 représentent le groupe
Figure img00150001

COR8. R1, R8 et R9 étant tels que définis précédement peuvent être obtenus par un procédé consistant
a6) à faire réagir un composé diaminotriiodo benzamide de formule XIV
Figure img00150002

avec un réactif d'acylation de formule R8-CO-Cl, R8 étant tel que défini précédemment, avec les groupes hydroxy protégés, comme indiqué à l'étape f2),
b6) à obtenir le composé de formule XV
Figure img00150003

par réarrangement d' HOFFMANN en série iodée, selon la méthode décrite dans FR 2 571 367
c6) à faire réagir le composé obtenu avec
NaNO2 comme décrit à l'étape a1),
d6) à faire réagir le composé obtenu à l'étape précédente avec NaS, S ou SO2, CuCl comme décrit à l'étape b1),
e6) à oxyder le composé obtenu à l'étape précédente de manière à transformer le groupe -SOH en -SO3H comme décrit à l'étape c1),
f6) à faire réagir sur le composé obtenu à l'étape précédente un réactif de chloruration comme décrit à l'étape d1) de manière à obtenir le composé chlorosulfonyle correspondant,
g6) soit à amidifier le composé obtenu à l'étape f6) comme décrit à l'étape e1) avec une amine de formule
Figure img00160001
R4 et R5 étant tels que définis précédemment, et déprotéger le groupe R8 de maniere à obtenir un composé de formule XVI
Figure img00160002
h6) soit à déprotéger le groupe R8 et amidifier le composé obtenu à l'étpae f6) comme décrit à à l'étape e1 ) avec une amine de formule
Figure img00160003
R4 et R5 étant tels que définis précédemment, de manière à obtenir un composé de formule XVI décrit précédemment,
i6) et, éventuellement à alkyler le composé de formule XVI au moyen d'un composé de formule Rg-Z,
Z étant un groupe labile choisi parmi le chlore, le brome et l'iode et Rg étant tel que défini précédemment.
Les composés de formule II, VIII, XI, XII,
XIV utilisés dans les procédés ci-dessus décrits sont des composés connus et décrits notamment dans 3. Chem.
Soc. 1933, p. 1373; par Madhavlal S. et Chinubhai T.
(composé n XI), Bd XIV, S. 1924 (composé n VIII) et
FR-2 571 367 (composés n II et XIV).
La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un composé de formule I.
Ces produits de contraste sont utilisés chez l'homme et les animaux à des fins radiologiques.
La forme pharmaceutique préférée des produits de contraste selon l'invention est constituee par des solutions aqueuses des composés.
Les solutions aqueuses contiennent généralement un total dé 5 à 100 g de composés pour 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier généralement de 1 à 1000 ml.
Les solutions aqueuses des composés de formule I peuvent également contenir certains additifs comme
- du chlorure de sodium à des concentrations comprises entre 0,1 et 10 mM/l
- de l'EDTA disodique à des concentrations comprises entre 0,1 et 2 mMIl
- du citrate de sodium à des concentrations comprises entre 0.1 et 10 mM/l
- de l'héparine à des doses comprises entre 10 et 100 unités pour 100 ml de solution.
Ces compositions peuvent etre administrées par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste non ioniques iodés. Ainsi elles peuvent etre administrées par voie entérale ou parentérale (voie intraveineuse, intraartérielle, opacification des cavités) et en particulier dans l'espace sous-arachnoidien.
On donnera ci-après un exemple de composition selon la présente invention, Comnosition
Composé de l'exemple 1 77 g
Eau pour préparation injectable
OSP 100 ml
EXEMPLE 1
Préparation du triiodo-2,4,6-N-(dihydroxy-2 ,3 propyl) sulfonamouyl-5 bis-N',N"-(dihydroxy-2',3' propyl)-1,3 isophtalamide.
1) Préaration de l'acide triiodo-2,4,6 sulféno-5 isophtalique
44 g (1.1 moles) de soude en pastilles sont ajoutés à une suspension de 448 g (0,8 mole) d'acide triiodo-2,4,6 amino-5 isophtalique dans 4000 ml d'eau.
La solution obtenue ayant un pH d'environ 3,2 est refroidie à 5 C et 80 g (1,2 moles) de nitrite de sodium sont additionnés. Le pH est ensuite amene à 2,0 à l'aide d'acide sulfurique 18 N. La température est maintenue à 5 C pendant 3 h. Le pH de la suspension est ajusté à 6,0 par addition d'une solution de soude 10 N. La solution jaune orangée obtenue est versée sur une solution de 416 g (1,76 moles) de sulfure de sodium et de 53,6 g (1,68 moles) de soufre dans 240 ml d'eau à 50 C. Le mélange réactionnel est maintenu à 50C pendant une heure aprés la fin de l'addition.
puis laissé à température ambiante. 3000 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés à la solution brune ainsi obtenue et le pH ajusté à 1.0. Après décantation. la solution est extraite deux fois par 1000 ml d'acétate d'éthyle. L'ensemble des phases organiques est séché sur sulfate de magnésium, et évaporé à sec. Le résidu est agité dans 1500 ml de dichlorométhane jusqu'à cristallisation, puis filtré. Le précipité est lavé de nouveau sous agitation avec 1000 ml de dichlorométha- ne. Après filtration et sèchage, 400 g de produit brut sont obtenus, L'agitation du produit brut avec 600 ml d eau conduit à une solution qui est laissée à cristalliser lentement. Le solide est filtré, lavé avec un minimum d'eau. Après séchage. 252 g du produit attendu sont obtenus (Rendement : 53X1.
Analvses:
CCM : éluant : toluéne/méthyl-éthyl-cétone/acide formique : 60/25/25 Rf = 0,6
Acidité : Dosage en retour par H2S04 0,1N, 99,5% de pureté pour trois acidités
IR : : (pastille KBr) 1680, 1125 cm (COOH)
1135 cm-1 (S - O de SOH)
RMN : 13C DMSO d-6 (ppm) attribution
Figure img00190001
<tb> 92
<tb> <SEP> C <SEP> - <SEP> I
<tb> 104
<tb> 146 C - COOH 150 C - SOH 169
Figure img00200001
OH
Spectre de masse : (I+ :NH4 +) m/z = 609 (M + NH4
pic de base 100% m/z = 592 (M+) 2) Prénaration de l'acide triiodo-2.4.6 sulfo-5 isoohtalioue
Une solution de 252 g (0,426 mole) d'acide triiodo-2,4,6 sulféno-5 isophtalique dans 1000 ml de dioxanne est refroidie à 10 C. 441 g (2,56 moles) d'acide métachloroperbenzoique sont alors ajoutés par fractions en maintenant la température à 10'C pendant l'addition et encore deux heures après. à l'aide d'en bain d'eau glacée. Après retour et maintien à la température ambiante, le mélange réactionnel est laissé 16 heures à cette température pour que la cristallisation ait lieu. Le précipité est filtré, lavé deux fois par 500 ml d'éther éthylique puis séché à l'étuve.Les 210 g de produit obtenus sont repris par 2000 ml d'un melange éthanol-eau 1/1 puis chauffés au reflux pendant 20 h. La solution est ensuite traitée au charbon actif pendant 1 heure au reflux puis filtrée et évaporée à sec. Le résidu est lavé avec 600 ml de toluène, Par séchage à l'étuve sous vide, 173 g du composé du titre sont obtenus (Rendement : 59%).
Analyses
CCM : éluant: toluène/méthyl-éthyl-cétone/acide formique : 60/25/25 Rf : 0.2 Acidite : Dosage en retour par H2SO4 O, îN
Pureté : 102,3% pour trois acidités.
IR: (pastille KBr) 1650, 1710 cm COOH
1060, 1190, 1350 cm SO3H
RMN : 1H (DMSO-d6) = 10.3 ppm. protons échangeables dans O Q
C (DMSO-d6) (ppm) attribution
Figure img00210001
<tb> 88,0
<tb> <SEP> C <SEP> - <SEP> I
<tb> 88,4
<tb> 150,7 C - COOH 151,6 C - SO3H 170,3 # - OH
Spectre de masse : F.A.B. mode négatif m/z : 623 (M-H) 3) Préparation du trichlorure de l'acide triiodo-2.4.6 sulfo-5 isoDhtaliaue :
150 g (0,22 mole) d'acide triiodo-2,4,6 sulfo-5 isophtalique sont ajoutés peu à peu à 440 g (2,11 moles) de pentachlorure de phosphore sous agitation. Le mélange est ensuite porté au reflux pendant 6 h. La solution est évaporée sous vide et le résidu obtenu repris par 2500 ml de dichlorométhane.
La solution est versée sous agitation sur 1 kg de glace pilée. Après 15 minutes, le mélange est décanté; le phase organique est lavée par 500 ml d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation à sec, le résidu est repris par 200 ml de cyclohexane sous agitation puis filtré après une demi-heure. Le séchage sous vide permet d'obtenir 103 g de poudre blanche du produ-it attendu (Rendement : 69Z).
Analvses :
CCM : - éluant : toluéne/méthyl-éthyl-cétone/acide formique : 60/25/25 Rf = 0.98
- éluant : toluène Rf = 0,9
IR : (Pastille KBr) 1760, 1730 cm COCl
1380, 1170 cm-1 SO2Cl
Dosage chlore organique : Théorie 5.19Z
Trouvé 15,66%
Pureté = 97%
4) Préparation du triiodo-2,4,6, N-(dihydroxy-2', 3'
propyl) sulfonamovl-5. bis-N' .N"-(dihvdroxv-2 ,3'oro-
Dvl)-1.3 isoohtalamide
102 g (0.150 mole) de trichlorure d'acide
triiodo-2,4,6 sulfo-5 isophtalique sont additionnés à
un' mélange de 99,5 g (1,09 moles) d'amino-propahe
diol-2,3 dans 200 ml de dimethylacétamide en mainte
nant la température à 20-C à l'aide d'un bain de gla
ce. la solution est agitée pendant 16 h à température
ambiante puis additionnée de 50 ml d'eau. Le pH est
amené à 7,0 à l'aide d'acide chlorhydrique 5N et-le
mélange est évaporé à sec. Le résidu huileux obtenu
est lavé par 200 ml de dichlorométhane puis évaporé
sous vide, Les 242 g de produit brut sont purifiés par
HPLC- préparative sur phase PR18 Merck par élution à
l'eau (Détection UV : 254-280nm)
80 g du composé du titre sont obtenus
Rendement = 63%.
Analyses :
CCM : éluant : butanol/eau/acide acétique : 50/25/11
Rf = 0,3
IR : Pastille KBr 3300 cm -O-H
2920. 2860 cm CH2 et CH
1640 cm 1 CONH
1310 cm SO2NH
RMN : - 1H DMSO-d6
(ppm) attribution
2.7 - 3,8 massif CH2 et OH (protons non
échangeables avec D2O)
-4,4 - 5 massif OH (protons échangeables
avec D20)
8.5 et 8.25 triplets -NH (protons échangeables
avec D2O)
13C DMSO-d6
(ppm) attribution
42.7 CH2-N 45,9 CH2-N
63.7 CH2-OH
64,1 gH2-OH
70,0 CH-OH
97,0 et 92,7 C-I
144,3 C-SO2
152 C-C
o
170 C-N
0
Soectre de masse : F.A.B. positif m/z : 844 (M + H)
Microanalyse
C H I N O S
Calculé 24.21 2.87 45,16 4,98 18.98 3,80
Trouvé 24,07 2.90 44,02 4.89 18,98 3,74

Claims (10)

  1. dans lequel R4 et R5 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6.
    Figure img00240002
    dans laquelle R1 représente un groupe
    Figure img00240001
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule I
    C1-C6 et hydroxy-alkoxy (C1-C5)-alkyle en C1-C6, sous réserve que les composes de formule I contiennent au moins deux groupes hydroxy dans leur molécule.
    dans lesquels Rg, R7, Rg, R R 10 et R11 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène. un groupe alkyle en C1-C6, hydroxy-alkyle en C1-C6, polyhydroxy-alkyle en C1- C6, alkoxy (C1-C5 )-alkyle en
    Figure img00240004
    R9
    - N - COR8 et - SO2
    Figure img00240003
    R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi les groupes
    hydroxyalkyle en C1-C6 et polyhydroxy alkyle en C1 -C6,
  2. 2. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 et R2 et R3 sont identiques et représentent un groupe de formule
    Figure img00240005
    R 6 et R7 étant tels que définis à la revendication 1.
  3. 3. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R 1 est tel que défini à la revendication 1, R2 représente le groupe
    Figure img00250001
    et
    R3 représente le groupe
    Figure img00250002
    R11 étant tels que définis à la revendication 1.
    R8, R9, R10 et
  4. 4. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 et R 2 et R3 sont identiques et représentent le groupe
    Figure img00250003
    R et R7 étant tels que définis à la revendication 1.
  5. 5. Composés de formule I selon la revendication 1 , dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1, R2 représente le groupe
    Figure img00250004
    et
    R3 représente le groupe
    Figure img00250005
    6' R7, R10 et R11 étant tels que définis à la revendication 1.
  6. 6. -Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1, R2 représente le groupe
    Figure img00250006
    Figure img00250007
    R3 représente le groupe
    R6, R7, R10 et R11 étant tels que définis à la revendication 1.
  7. 7. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1, R2 et R3 représentent le groupe #, R8 et R9 étant tels que définis à la reven
    R9 dication 1.
  8. 8. Composé de formule I selon les revendications 1 ou 2 qui est le triiodo-2.4,6 N-(dihydroxy -2.3 propyl)sulfonamoyl-5 bis-N',N"-(dihydroxy-2,3 propyl)-1,3 isophtalamide.
  9. 9. Produit de contraste, caractérisé en ce qu'il contient au moins un composé selon l'une quelconque revendications 1 à 8.
  10. 10. Produit de contraste selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il constitué par une solution aqueuse du ou des composés.
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