FR2647114A1 - Process for the preparation of a tetracyclic compound and application of this process for the preparation of 1,2,3,4,10,14b- hexahydro-2-methyldibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepine - Google Patents

Process for the preparation of a tetracyclic compound and application of this process for the preparation of 1,2,3,4,10,14b- hexahydro-2-methyldibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepine Download PDF

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Akhtar Haider
Heinrich Bollinger
Alan Fischer
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Bachem AG
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Sochinaz Societe Chimique de Vionnaz SA
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Abstract

A tetracyclic compound of formula I: … … R<1> and R<2> each representing a hydrogen atom, a halogen, a hydroxyl group, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms or a trifluoromethyl group, R<3> representing a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having from 7 to 10 carbon atoms, and p and q each having the value 1 or 2, is prepared by carrying out the successive reactions illustrated by the scheme according to the appended figure, in which n has the value 0 or 1 and X and Y each represent a halogen.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'UN COMPOSEPROCESS FOR PREPARING A COMPOUND

TETRACYCLIQUE ET APPLICATION DE CE PROCEDE TETRACYCLIC AND APPLICATION OF THIS PROCESS

POUR LA PREPARATION DE 1,2,3,4,10,14b-HEXAHYDRO- FOR THE PREPARATION OF 1,2,3,4,10,14b-HEXAHYDRO-

2-METHYL-DIBENZO-(c,f)-PYRAZINO-(1,2-a)-AZEPINE La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé tétracyclique de formule générale: ((cp (Ca I N et de ses sels pharmacologiquement acceptables, R1 et R2 représentant chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, R3 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de 2-METHYL-DIBENZO- (c, f) -PYRAZINO- (1,2-a) -AZEPINE The present invention relates to a process for the preparation of a tetracyclic compound of general formula: ((cp (Ca IN and its salts pharmacologically acceptable, R1 and R2 each representing a hydrogen atom, a halogen, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a trifluoromethyl group, R3 representing a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms

carbone et p et q ayant chacun la valeur 1 ou 2. carbon and p and q each having a value of 1 or 2.

L'invention concerne également l'application de ce procédé The invention also relates to the application of this method

pour la préparation de la l,2,3,4,l0,14b-hexahydro-2- for the preparation of 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-

méthyl- dibenzo-(c,f)-pyrazino-(l,2,-a)-azépine. methyl-dibenzo- (c, f) -pyrazino- (1,2, -a) -azepine.

La 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-méthyl-dibenzo-(c,f)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methyl-dibenzo- (c, f) -

pyrazino-(1,2-a)-azépine, ainsi que d'autres composés tétracycliques de formule générale (I) et leurs sels pharmacologiquement acceptables, sont déjà connus et ils présentent des propriétés physiologiques utiles en vue de leur emploi en tant que principe actifs de médicaments. En particulier, on a mis en évidence le fait que certains de ces composés ont une activité antihistaminique, pyrazino- (1,2-a) -azepine, as well as other tetracyclic compounds of general formula (I) and their pharmacologically acceptable salts, are already known and they exhibit physiological properties useful for their use as a principle active drugs. In particular, it has been demonstrated that some of these compounds have antihistamine activity,

antisérotonine et/ou antidépressive. antiserotonin and / or antidepressant.

La 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-méthyl-dibenzo-(c,f)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methyl-dibenzo- (c, f) -

pyrazino-(1,2-a)-azépine, qui est généralement connue sous le nom de "Miansérine", présente un intérêt particulier en raison de son activité antisérotonine très élevée combinée avec un effet sédatif peu prononcé et une toxicité aigUe faible. Le but de l'invention est de fournir un nouveau procédé de préparation de la miansérine et des autres composés tétracycliques de formule générale (I), permettant de fabriquer industriellement ces composés de manière simple et avec un rendement élevé, tout en assurant l'obtention pyrazino- (1,2-a) -azepine, which is generally known as "Mianserin", is of particular interest because of its very high antiserotonin activity combined with a weak sedative effect and low acute toxicity. The aim of the invention is to provide a new process for preparing mianserin and other tetracyclic compounds of general formula (I), making it possible to manufacture these compounds on an industrial scale in a simple manner and with a high yield, while ensuring the obtaining

d'un produit final de très grande pureté. of a final product of very high purity.

A cet effet, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: IR(I CHX CONMR dans laquelle R et R ont la même signification que dans la formule (I), X représente un halogène et n a la valeur 0 ou 1, avec un composé de formule: To this end, the process according to the invention is characterized in that a compound of formula is reacted: IR (I CHX CONMR in which R and R have the same meaning as in formula (I), X represents a halogen and n has the value 0 or 1, with a compound of the formula:

RI CH2OHRI CH2OH

R1 I L 2 (III)R1 I L 2 (III)

aN NH2 dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), de façon à obtenir un composé bicyclique de formule: H CfOH^)^ Co H CONeR en ce que l'on cyclise le composé ainsi obtenu en présence d'un acide protonique ou d'un acide de Lewis, de façon à obtenir un composé tricyclique de formule: I I " (cHDV t5 (v) CONNR et en ce que l'on transforme ce dernier composé en un composé de formule (I) en deux étapes, dont l'une consiste en une réaction de condensation avec un dihalogénure d'alkylène de formule Y-(CH2)p-Y, dans laquelle p a la valeur 1 ou 2 et Y représente un halogène identique à X ou différent de X, et dont l'autre consiste en une réduction du groupe céto du composé (V) ou du composé de formule: Rt e3 RH -CH aN NH2 in which R has the same meaning as in formula (I), so as to obtain a bicyclic compound of formula: H CfOH ^) ^ Co H CONeR in that the compound thus obtained is cyclized in the presence of a protonic acid or a Lewis acid, so as to obtain a tricyclic compound of formula: II "(cHDV t5 (v) CONNR and in that the latter compound is converted into a compound of formula (I) by two steps, one of which consists of a condensation reaction with an alkylene dihalide of formula Y- (CH2) pY, in which pa has the value 1 or 2 and Y represents a halogen identical to X or different from X, and the other of which consists of a reduction of the keto group of compound (V) or of the compound of formula: Rt e3 RH -CH

/ À(VI)/ To (VI)

N- C=ON- C = O

résultant de la condensation de celui-ci avec le dihalogénure d'alkylène, ces deux étapes étant effectuées resulting from the condensation of the latter with the alkylene dihalide, these two steps being carried out

dans un ordre quelconque.in any order.

Le schéma de réaction correspondant.au procédé qui vient d'être spécifié est le suivant: CH2OH + IR R NH2 + L R fj v R cH) li ( CH) (Iv) ICONwR CMM -I (m) CN3CONNR3 :i_N - ( I I. I - I - + (CfRLIq CRWrlr)H ( I HL) ONH!R) +(cH25lR2 Ps3.f (, 2.e ((hep /z)q(Ir) _ /j C(vi) The reaction scheme corresponding to the process which has just been specified is as follows: CH2OH + IR R NH2 + LR fj v R cH) li (CH) (Iv) ICONwR CMM -I (m) CN3CONNR3: i_N - (I I. I - I - + (CfRLIq CRWrlr) H (I HL) ONH! R) + (cH25lR2 Ps3.f (, 2.e ((hep / z) q (Ir) _ / j C (vi)

N \PN-C=ON \ PN-C = O

Q 13|VQ 13 | V

Le composé de départ de formule (III), c'est-à-dire l'alcool amino-2benzylique, ou l'un de ses dérivés de substitution sur le noyau benzénique, est un produit commercial ou bien un produit pouvant être facilement préparé, de manière connue en soi, à partir de produits commerciaux. Le composé de départ de formule (II) peut également être obtenu aisément à partir de produits commerciaux. Par The starting compound of formula (III), that is to say the amino-2benzyl alcohol, or one of its derivatives of substitution on the benzene ring, is a commercial product or else a product which can be easily prepared. , in a manner known per se, from commercial products. The starting compound of formula (II) can also be easily obtained from commercial products. By

exemple, on peut préparer le chloro-2-phényl-2-N-méthyl- example, one can prepare chloro-2-phenyl-2-N-methyl-

acétamide par réaction en solution aqueuse de la acetamide by reaction in aqueous solution of

méthylamine avec le chlorure de " -chlorophénylacétyle. methylamine with "-chlorophenylacetyl chloride.

La réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III), qui est une réaction de condensation, peut être effectuée dans un solvant approprié, en particulier dans un alcool aliphatique, de préférence par chauffage à reflux d'une solution de ces deux composés dans le solvant en présence d'un agent favorisant l'élimination de l'acide The reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III), which is a condensation reaction, can be carried out in a suitable solvent, in particular in an aliphatic alcohol, preferably by heating under reflux of a solution. of these two compounds in the solvent in the presence of an agent promoting the elimination of the acid

halogénhydrique HX formé lors de la réaction. hydrohalic HX formed during the reaction.

De préférence, le composé de formule (II) est choisi parmi Preferably, the compound of formula (II) is chosen from

ceux dans lesquels l'halogène X est le chlore ou le brome. those in which the halogen X is chlorine or bromine.

Les composés bicycliques de formule (IV), notamment le -(2-hydroxyméthylphényl)-amino-N-méthyl-benzene-acétamide, The bicyclic compounds of formula (IV), in particular - (2-hydroxymethylphenyl) -amino-N-methyl-benzene-acetamide,

sont des composés nouveaux.are new compounds.

On peut effectuer la cyclisation du composé de formule (IV) en ce composé, en solution dans un solvant approprié, par l'acide protonique ou l'acide de Lewis, de préférence en chauffant la solution à une température modérée, par The cyclization of the compound of formula (IV) can be carried out into this compound, in solution in a suitable solvent, with protonic acid or Lewis acid, preferably by heating the solution to a moderate temperature, by

exemple, de l'ordre de 30 à 60 C.example, of the order of 30 to 60 C.

Comme acide protonique, on peut, par exemple, utiliser l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique concentré ou As protonic acid, it is possible, for example, to use sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, concentrated hydrochloric acid or

l'acide polyphosphorique.polyphosphoric acid.

Comme acide de Lewis, on peut, par exemple, utiliser le chlorure d'aluminium, le chlorure de titane, le chlorure de As Lewis acid, it is possible, for example, to use aluminum chloride, titanium chloride, chloride of

zinc, le chlorure d'étain ou le trifluorure de bore. zinc, tin chloride or boron trifluoride.

On utilise, de préférence, un acide de Lewis, et plus particulièrement le chlorure d'aluminium, plutôt- qu'un acide protonique, pour effectuer la cyclisation du composé A Lewis acid, and more particularly aluminum chloride, rather than a protonic acid, is preferably used to effect the cyclization of the compound.

de formule (IV).of formula (IV).

Les composés tricycliques de formule (V) résultant de la cyclisation des composés bicycliques de formule (IV) The tricyclic compounds of formula (V) resulting from the cyclization of the bicyclic compounds of formula (IV)

respectifs, notamment le 6-11-dihydro-5H-dibenzo-(b,e)- respective ones, in particular 6-11-dihydro-5H-dibenzo- (b, e) -

azépine-6-N-méthyl-carboxamide, sont des composés nouveaux. azepine-6-N-methyl-carboxamide, are new compounds.

Comme dihalogénure d'alkylène de formule Y-(CH2)p-Y, on choisit, de préférence, un composé dans lequel l'halogène Y As the alkylene dihalide of formula Y- (CH2) p-Y, a compound is preferably chosen in which the halogen Y

est le chlore ou le brome.is chlorine or bromine.

Pour effectuer la condensation du dihalogénure d'alkylène avec le composé de formule (V) ou le composé de formule (VII), on peut procéder de toute manière appropriée, notamment en suivant les modes opératoires bien connus pour ce genre de réaction et, plus particulièrement, par chauffage à reflux d'une solution des composés à mettre en réaction, dans un solvant organique tel qu'un alcool aliphatique, en présence d'un agent, tel que le carbonate In order to carry out the condensation of the alkylene dihalide with the compound of formula (V) or the compound of formula (VII), one can proceed in any suitable manner, in particular by following the procedures well known for this type of reaction and, more particularly, by refluxing a solution of the compounds to be reacted, in an organic solvent such as an aliphatic alcohol, in the presence of an agent, such as carbonate

de sodium, permettant l'élimination de l'acide halogéno- of sodium, allowing the elimination of halogeno-acid

hydrique HY au fur et à mesure de sa formation. hydric HY as it is formed.

Pour effectuer la réduction du groupe céto du composé (V), de manière à obtenir le composé (VII), ou bien celle du groupe céto du composé (VI), de manière à obtenir le To effect the reduction of the keto group of compound (V), so as to obtain compound (VII), or that of the keto group of compound (VI), so as to obtain

composé (I), on peut procéder de toute manière appropriée. compound (I), one can proceed in any suitable manner.

De préférence; on effectue cette réduction par chauffage à reflux d'une solution du composé (V) ou du composé (VI) Preferably; this reduction is carried out by heating at reflux of a solution of compound (V) or of compound (VI)

dans un solvant inerte approprié, tel que le tétrahydro- in a suitable inert solvent, such as tetrahydro-

furanne anhydre, en présence d'un agent réducteur anhydrous furan, in the presence of a reducing agent

convenable, tel que l'hydrure de lithium-aluminium LiAlH4. suitable, such as lithium aluminum hydride LiAlH4.

De préférence, on effectue la transformation du composé (V) en composé final (I), en passant par l'intermédiaire du composé (VII) plutôt que par celui du composé (VI), c'est-à-dire que l'on effectue la réduction du groupe céto Preferably, the transformation of the compound (V) into the final compound (I) is carried out, passing through the intermediary of the compound (VII) rather than that of the compound (VI), that is to say that the we perform the reduction of the keto group

avant la condensation avec le dihalogénure d'alkylène. before condensation with the alkylene dihalide.

EXEMPLESEXAMPLES

Exemple 1:Example 1:

1. Préparation du composé de départ correspondant à la formule (II) Chloro-2-phényl-2-N-méthyl-acétamide: A une solution de 52,5 g de méthylamine dans 130 ml d'eau refroidie à 5 C, on ajoute lentement 50 g de chlorure de C.-chlorophénylacétyle. On maintient sous agitation pendant 16 h à la température ambiante, puis on filtre et on lave, successivement, avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 0,1 N et de l'éther. On sèche sous vide à 40 C. On obtient 1. Preparation of the starting compound corresponding to formula (II) Chloro-2-phenyl-2-N-methyl-acetamide: A solution of 52.5 g of methylamine in 130 ml of water cooled to 5 C is followed by Slowly add 50 g of C.-chlorophenylacetyl chloride. The mixture is stirred for 16 h at room temperature, then filtered and washed, successively, with water, 0.1 N hydrochloric acid and ether. It is dried under vacuum at 40 C. This gives

ainsi 41 g du produit (II). Point de fusion = 77-78 C. thus 41 g of product (II). Melting point = 77-78 C.

IR (KBr): 1658 cm (s).IR (KBr): 1658 cm (s).

RMN (CDC13): 7,42(m,2H); 7,35(m,3H); 7,05(b,1H,NH); ,36(s,1H,H-C2) et 2, 82(d,3H,CH3). NMR (CDCl3): 7.42 (m, 2H); 7.35 (m, 3H); 7.05 (b, 1H, NH); , 36 (s, 1H, H-C2) and 2.82 (d, 3H, CH3).

2. Préparation de 1'( c -hydroxyméthyl-2-phényl)-amino-N- 2. Preparation of 1 '(c -hydroxymethyl-2-phenyl) -amino-N-

méthyl-phénylacétamide (composé de formule (IV)): methyl-phenylacetamide (compound of formula (IV)):

On maintient à reflux 23 g de chloro-2-phényl-2-N-méthyl- 23 g of chloro-2-phenyl-2-N-methyl- are maintained at reflux.

acétamide, 12,5 g d'alcool amino-2-benzylique et 66,5 g de carbonate de sodium anhydre dans 200 ml d'hexanol, pendant 6 h (température de reflux: 140 C). On filtre à chaud, on concentre le filtrat à 80 g et on y ajoute 1 volume d'hexane. On maintient ensuite sous agitation pendant 16 h à la température ambiante, puis on filtre et on sèche sous vide, à 30 C, le précipité. On obtient 22 g du acetamide, 12.5 g of 2-amino-benzyl alcohol and 66.5 g of anhydrous sodium carbonate in 200 ml of hexanol, for 6 h (reflux temperature: 140 C). It is filtered while hot, the filtrate is concentrated to 80 g and 1 volume of hexane is added thereto. The precipitate is then kept under stirring for 16 h at room temperature, then filtered and dried under vacuum at 30 ° C. We obtain 22 g of

composé (IV). Point de fusion = 99-100 C. compound (IV). Melting point = 99-100 C.

RMN (CDC13): 7,5-6,5(m,9H); 4,82(s,lH,H-C2); 4,63(q,2H); 2,67(d,3H). NMR (CDCl3): 7.5-6.5 (m, 9H); 4.82 (s, 1H, H-C2); 4.63 (q, 2H); 2.67 (d, 3H).

3. Préparation de la N-méthylcarboxamide-6-dihydro-6,11- 3. Preparation of N-methylcarboxamide-6-dihydro-6,11-

[5H]-dibenzo-[b,e]-azépine (composé de formule (V)): A une solution de 22 g du composé (IV) dans 170 ml de dichloroéthane maintenue à la température ambiante, on ajoute, par portions, 65,2 g de chlorure d'aluminium AlC13, et on chauffe ensuite à 45 C pendant 6 h. Apres quoi, on refroidit à 00C, et on ajoute successivement 350 ml d'eau, ml de dichlorométhane et 26 ml d'acide chlorhydrique 6N. On maintient le mélange sous agitation pendant 16 h à la température ambiante. On filtre et on reprend le précipité dans le dichlorométhane, puis on lave avec une solution concentrée d'ammoniac. Apres distillation de la phase organique, on obtient 12 g du composé (V). Point de [5H] -dibenzo- [b, e] -azepine (compound of formula (V)): To a solution of 22 g of compound (IV) in 170 ml of dichloroethane maintained at room temperature is added, in portions, 65.2 g of aluminum chloride AlCl3, and then heated at 45 C for 6 h. After which, cooled to 00C, and successively added 350 ml of water, ml of dichloromethane and 26 ml of 6N hydrochloric acid. The mixture is kept under stirring for 16 h at room temperature. It is filtered and the precipitate is taken up in dichloromethane, then washed with a concentrated solution of ammonia. After distillation of the organic phase, 12 g of compound (V) are obtained. Point of

fusion = 145 C.fusion = 145 C.

MS (IE): 252 (M); 194 (100%); 165; 32. MS (IE): 252 (M); 194 (100%); 165; 32.

IR (KBr): 1670(sh); 1650(s); 1600(m). IR (KBr): 1670 (sh); 1650 (s); 1600 (m).

RMN (CDC13): 7,2-6,55(m,SH); 4,9(s,H-C6); 4,66(b,NH); NMR (CDCl3): 7.2-6.55 (m, SH); 4.9 (s, H-C6); 4.66 (b, NH);

4,13 (d,lH); 3,68(d,1H); 2,86(d,3H). 4.13 (d, 1H); 3.68 (d, 1H); 2.86 (d, 3H).

4. Préparation de la (N-méthylamino)-méthyl-6-dihydro- 4. Preparation of (N-methylamino) -methyl-6-dihydro-

6,11-[5H]-dibenzo-[b,e]-azépine (composé de formule (VII"): A une suspension de 4,2 g d'hydrure de lithium-aluminium LiAlH4 dans 60 mi de tetrahydrofuranne anhydre, on additionne une solution de 14 g de composé (V) dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On porte à reflux pendant 23 h, on refroidit ensuite à 0 C et on ajoute 40 ml d'eau et 500 ml de dichlorométhane. On filtre, on décante la phase organique et on distille le solvant. On obtient ainsi 12 g 6,11- [5H] -dibenzo- [b, e] -azepine (compound of formula (VII "): A suspension of 4.2 g of lithium aluminum hydride LiAlH4 in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran is A solution of 14 g of compound (V) in 150 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is refluxed for 23 h, then cooled to 0 ° C. and 40 ml of water and 500 ml of dichloromethane are added. the organic phase and the solvent is distilled off to give 12 g

du composé (VII). Point de fusion = 81-83 C. of compound (VII). Melting point = 81-83 C.

RMN (CDC13): 7,25-6,55(m,8H); 4,95(d,d,1H,H-C6); 4,55(d,1H); 4,5(b,NH); 3, 78(d,liH); 3,07(m,2H); 2,53(s,3H); 1,35(b,NH). NMR (CDCl3): 7.25-6.55 (m, 8H); 4.95 (d, d, 1H, H-C6); 4.55 (d, 1H); 4.5 (b, NH); 3.78 (d, 11H); 3.07 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 1.35 (b, NH).

5. Préparation de l'hexahydro-1,2,3,4,10,14b-méthyl-2- 5. Preparation of hexahydro-1,2,3,4,10,14b-methyl-2-

dibenzo-[c,f,]-pyrazino-[1,2-a]-azépine (I) (Miansérine) en passant par l'intermédiaire du composé (VII): On porte à reflux 6 g de diamine (VII), 25 g de carbonate de sodium et 5 g de dibromoéthane dans 100 ml de butanol, et on maintient à reflux pendant 7 h. Apres quoi, on refroidit à 50 C, on lave avec 100 ml d'eau, on extrait par ml de dichlorométhane et on distille le solvant. Après purification sur gel de silice, on obtient 2,8 g de miansérine. En variante, on peut également réaliser la cyclisation dans un mélange de tétrahydrofuranne et diméthylformamide (avec dibenzo- [c, f,] - pyrazino- [1,2-a] -azepine (I) (Mianserin) passing through compound (VII): 6 g of diamine (VII) are brought to reflux, 25 g of sodium carbonate and 5 g of dibromoethane in 100 ml of butanol, and the mixture is maintained at reflux for 7 h. After which, cooled to 50 ° C., washed with 100 ml of water, extracted with ml of dichloromethane and the solvent distilled off. After purification on silica gel, 2.8 g of mianserin are obtained. As a variant, the cyclization can also be carried out in a mixture of tetrahydrofuran and dimethylformamide (with

et sans catalyseur de transfert de phase). and without phase transfer catalyst).

Point de fusion = 103-106 C (non-recristallisé) RMN (CDC13): 7,2-6,8(m,8H) ; 4,81(d,1H); 4,15(d,lH); Melting point = 103-106 C (non-recrystallized) NMR (CDCl3): 7.2-6.8 (m, 8H); 4.81 (d, 1H); 4.15 (d, 1H);

3,5-2,8(m,5H); 2,42(m,2H); 2,4(s,3H). 3.5-2.8 (m, 5H); 2.42 (m, 2H); 2.4 (s, 3H).

6. Préparation de la Miansérine en passant par 6. Preparation of Mianserin through

l'intermédiaire de oxo-l-miansérine (tétrahydro-3,4,10,14b- the intermediate of oxo-1-mianserin (tetrahydro-3,4,10,14b-

méthyl-2-dibenzo-[c,f]-pyrazino-[1,2-a]-azépine-1 (composé de formule (VI) ): On traite 5 g de composé (V) et 5,2 g de dibromoethane de la même manière que celle qui est décrite au point 5 dans le cas de la mise en réaction du composé (VII) avec le dibromoéthane. On obtient ainsi le composé (VI) que l'on réduit ensuite au moyen d'hydrure de lithiumaluminium, dans le tétrahydrofuranne, sans le séparer au préalable du milieu réactionnel initial, en procédant de la manière analogue à celle décrite au point 4. On obtient finalement 0,4 g de Miansérine que l'on purifie par chromatographie methyl-2-dibenzo- [c, f] -pyrazino- [1,2-a] -azepine-1 (compound of formula (VI)): 5 g of compound (V) and 5.2 g of dibromoethane are treated in the same way as that which is described in point 5 in the case of the reaction of compound (VII) with dibromoethane. Compound (VI) is thus obtained, which is then reduced by means of lithium aluminum hydride, in tetrahydrofuran, without separating it beforehand from the initial reaction medium, by proceeding in the manner analogous to that described in point 4. finally obtains 0.4 g of Mianserin which is purified by chromatography

sur gel de silice.on silica gel.

Exemple 2:Example 2:

Préparation du chlorhydrate de miansérine: A 3,1 g de miansérine en solution dans 100 ml d'éther, on ajoute lentement une solution de 4 ml d'acide chlorhydrique dans l'éther (3N,4ml). On maintient ensuite pendant 1 h à la température ambiante, puis on filtre le précipité. On obtient ainsi 3 g de chlorhydrate de miansérine. Point de Preparation of mianserin hydrochloride: To 3.1 g of mianserin dissolved in 100 ml of ether, a solution of 4 ml of hydrochloric acid in ether (3N, 4 ml) is slowly added. It is then maintained for 1 h at room temperature, then the precipitate is filtered. In this way 3 g of mianserin hydrochloride is obtained. Point of

fusion = 278-280 C.fusion = 278-280 C.

Claims (9)

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé tétracyclique de formule générale: N 1. Process for preparing a tetracyclic compound of general formula: N / 2/ 2 R3 et de ses sels pharmacologiquement acceptables, R1 et R2 représentant chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, R3 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone et p et q ayant chacun la valeur 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: a II R3 and its pharmacologically acceptable salts, R1 and R2 each representing a hydrogen atom, a halogen, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a trifluoromethyl group, R3 representing a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms and p and q each having the value 1 or 2, characterized in that that one reacts a compound of formula: a II CONIR3CONIR3 dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I), X représente un halogène et n a la valeur O ou 1, avec un composé de formule: in which R2 and R3 have the same meaning as in formula (I), X represents halogen and n has the value O or 1, with a compound of formula: R1 ( CH2HIII)R1 (CH2HIII) NH2 dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), de façon à obtenir un composé bicyclique de formule: CH OH __%t 9,â V Rt(Iv) -CoR CONNR en ce que l'on cyclise le composé ainsi obtenu en présence d'un acide protonique ou d'un acide de Lewis, de façon à obtenir un composé tricyclique de formule: NH2 in which R1 has the same meaning as in formula (I), so as to obtain a bicyclic compound of formula: CH OH __% t 9, â V Rt (Iv) -CoR CONNR in that one cyclizes the compound thus obtained in the presence of a protonic acid or of a Lewis acid, so as to obtain a tricyclic compound of formula: 26 4 7 1 1 426 4 7 1 1 4 CHF R 1 3V NoN I j CONHR et en ce que l'on transforme ce dernier composé en un composé de formule (I) en deux étapes, dont l'une consiste en une réaction de condensation avec un dihalogénure d'alkylène de formule Y(CH2)p-Y, dans laquelle p a la valeur 1 ou 2 et Y représente un halogène identique à X ou différent de X, et dont l'autre consiste en une réduction du groupe céto du composé (V) ou du composé de formule: c'.' (z R it =R (VI) CHF R 1 3V NoN I j CONHR and in converting the latter compound into a compound of formula (I) in two steps, one of which consists of a condensation reaction with an alkylene dihalide of formula Y (CH2) pY, in which pa has the value 1 or 2 and Y represents a halogen identical to X or different from X, and the other of which consists of a reduction of the keto group of compound (V) or of the compound of formula: c '.' (z R it = R (VI) (C\am (C NI -.(C \ am (C NI -. N- C=ON- C = O résultant de la condensation de celui-ci avec le dihalogénure d'alkylène, ces deux étapes étant effectuées resulting from the condensation of the latter with the alkylene dihalide, these two steps being carried out dans un ordre quelconque.in any order. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la cyclisation du composé bicyclique (IV) en 2. Method according to claim 1, characterized in that one carries out the cyclization of the bicyclic compound (IV) in présence de chlorure d'aluminium en tant qu'acide de Lewis. presence of aluminum chloride as Lewis acid. 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction du groupe céto en utilisant l'hydrure de lithium-aluminium LiA1H4 en 3. Method according to claim 1 or claim 2, characterized in that the reduction of the keto group is carried out using lithium aluminum hydride LiA1H4 in tant qu'agent réducteur.as a reducing agent. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, 4. Method according to one of claims 1 to 3, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction du groupe characterized in that one carries out the reduction of the group céto avant la condensation avec le diha-logénure d'alkylène. keto before condensation with the alkylene diha-logenide. 5. Composé bicyclique de formule: Z. IR d i c t o nR (IV) IC I CONPR 5. Bicyclic compound of formula: Z. IR d i c t o nR (IV) IC I CONPR H (CHL),1H (CHL), 1 cor3 comme produit intermédiaire dans le procédé selon la cor3 as an intermediate product in the process according to revendication 1.claim 1. 6. Composé tricyclique de formule: Et PtaRLI (V) (coQl CHO)X CON3 comme produit intermédiaire dans le procédé selon la 6. Tricyclic compound of formula: And PtaRLI (V) (coQl CHO) X CON3 as an intermediate product in the process according to revendication 1.claim 1. 7. Composé bicyclique de formule (IV), selon la 7. Bicyclic compound of formula (IV), according to revendication 5, caractérisé en ce qu'il est le o(-(2-hy- claim 5, characterized in that it is the o (- (2-hy- droxyméthyl-phényl)-amino-N-méthyl-benzène-acétamide. droxymethyl-phenyl) -amino-N-methyl-benzene-acetamide. 8. Composé tricyclique de formule (V), selon la8. Tricyclic compound of formula (V), according to revendication 6, caractérisé en ce qu'il est le 6-11- claim 6, characterized in that it is 6-11- dihydro-5H-dibenzo-(b,e)-azépine-6-N-méthyl-carboxamide. dihydro-5H-dibenzo- (b, e) -azepine-6-N-methyl-carboxamide. 9. Application du procédé selon la revendication 1 pour la9. Application of the method according to claim 1 for the préparation de 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-méthyl-dibenzo- preparation of 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methyl-dibenzo- (c,f)-pyrazino-(1,2-a)-azépine, caractérisé en ce que l'on utilise comme composé de départ de formule (II) le chloro-2-phényl-2-N-méthyl-acétamide et, comme composé de départ de formule (III), l'alcool amino-2-benzylique, de (c, f) -pyrazino- (1,2-a) -azepine, characterized in that the starting compound of formula (II) is chloro-2-phenyl-2-N-methyl-acetamide and , as the starting compound of formula (III), amino-2-benzyl alcohol, façon à former 1' -hydroxyméthyl-2-phényl-amino-N-méthyl- so as to form 1 '-hydroxymethyl-2-phenyl-amino-N-methyl- phénylacétamide, comme composé bicyclique de formule (IV), phenylacetamide, as a bicyclic compound of formula (IV), et en ce que l'on transforme la N-méthylcarboxamide-6,11- and in that the N-methylcarboxamide-6,11- is converted [5H]-dibenzo-(b,e)-azépine, résultant de la cyclisation du composé bicyclique, en composé final de formule (I) en deux étapes, dont l'une consiste en une réaction de condensation avec le dibromoéthane et dont l'autre consiste en une [5H] -dibenzo- (b, e) -azepine, resulting from the cyclization of the bicyclic compound, to the final compound of formula (I) in two stages, one of which consists of a condensation reaction with dibromoethane and of which the 'other consists of a réduction du groupe céto de la N-méthylcarboxamide-6- reduction of the keto group of N-methylcarboxamide-6- dihydro-6,11-[5H]-dibenzo-(b,e)-azépine ou du composé tétracyclique résultant de la condensation de celle-ci avec dihydro-6,11- [5H] -dibenzo- (b, e) -azepine or the tetracyclic compound resulting from the condensation thereof with le dibromoéthane.dibromoethane.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE2347727A1 (en) * 1972-09-23 1974-04-04 Akzo Nv PYRIMIDINE DERIVATIVES
CH573925A5 (en) * 1971-06-04 1976-03-31 Akzo Nv Tetracyclic piperazine derivs - biologically active

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