FR2645020A1 - MEDICINE FOR THE TREATMENT OF INFECTIOUS DISEASES DUE TO RETROVIRUS AND FOR THE TREATMENT OF TUMORS - Google Patents

Abstract

The disclosed drug is comprised of D-aspartic acid beta monohydroxamate (DAH).

Description

Médicament pour le traitement des maladies infectieuses dues aux retrovirus ainsi que pour le traitement des tumeurs
Il est connu depuis les travaux de KIDD en 1953 que la L-asparaglnose est un agent antitumoral. Cette activité s'avérant insuffisante. on a essaye de la renforcer en associant la L-asparaginase à d'autres produits. En particulier, on a proposé dans la demande de brevet n- 86.e8874 du 19 3uin 1986 d'associer * la
L-asperaginase le D-aspartique acide ss hydroxamate (DAH). Drug for the treatment of infectious diseases due to retroviruses as well as for the treatment of tumors
It has been known since the work of KIDD in 1953 that L-asparaglose is an antitumour agent. This activity proving insufficient. we tried to strengthen it by associating L-asparaginase with other products. In particular, it has been proposed in patent application No. 86.e8874 of 19 November 1986 to associate * the
L-asperaginase D-aspartic acid ss hydroxamate (DAH).

Cependant. cette association n'a pas apporte les résultats escomptes, de sorte que les recherches sur cette association ont été interrompues et la demande de brevet 86.08874 a été abandonnée. However. this association did not bring the expected results, so that the research on this association was interrupted and the patent application 86.08874 was abandoned.

Les travaux du demandeur ont permis de découvrir que le DAH employé seul avait b la fois une activité antiretrovirale et une activite antitumorale. The Applicant's work has found that DHA used alone has both antiretroviral and antitumor activity.

La presente invention concerne l'application, en tant que médicament d'un composé chimique : le Daspartique acide ss-monohydroxamate (DAH).

The present invention relates to the application as a medicament of a chemical compound: Ss-monohydroxamate acid daspartic acid (DAH).

Le D-aspartique acide ss-monchydroxamate est typiquement formé par la réaction d'un groupe acyle active de l'isomère D de l'acide aspartique ou d'un de ses dérivés, avec l'hydroxylamine suivant la réaction:

The D-aspartic acid ss-monchydroxamate is typically formed by the reaction of an active acyl group of the isomer D of aspartic acid or a derivative thereof with hydroxylamine following the reaction:

COX étant un reste amide, ester ou anhydride.COX being an amide, ester or anhydride residue.

On exposera ci-après, tout d'abord, son activité antivirale, et ensuite, son activité antitumorale. Hereafter, first, its antiviral activity, and then its antitumor activity.

Ce médicament peut se présenter sous toute forme appropriée par exemple sous la forme d' une poudre lyophilisée de la substance active å dissoudre extemporanément dans une solution physiologique en vue de l'injection ou sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale. This medicament may be in any suitable form, for example in the form of a lyophilized powder of the active substance to be extemporaneously dissolved in physiological solution for injection or in a form suitable for oral administration.

Activité antirétrovirale du D-aspartique acide 8monohydroxamate
Bien que des progrès aient été accomplis en ce qui concerne la lutte contre les infections virales, on ne dispose pas encore d'une gamme d'agents antiviraux aussi étendue, sure et efficace que le sont, par exempie, les antibiotiques.Antiretroviral activity of D-aspartic acid 8monohydroxamate
Although progress has been made in the fight against viral infections, a range of antiviral agents as extensive, safe and effective as antibiotics are not yet available.

De par leur mode d'action, les agents antiviraux peuvent être classés d'une façon large, en trois catégories, les frontières entre elles étant souvent arbitraires : les agents chimiques, les stimulateurs du système immun ou activateurs de la réponse immune, et les inducteurs de l'état cellulaire antiviral. By their mode of action, the antiviral agents can be classified in a wide way, in three categories, the borders between them being often arbitrary: the chemical agents, the stimulators of the immune system or activators of the immune response, and the inducers of the antiviral cellular state.

Les agents chimiques : Ce groupe est le plus étendu et celui qui se développe le plus vite. Etant donné que les virus sont des parasites intracellulaires obligés, l'efficacité de ces agents est déterminée par leur capacité a différencier le métabolisme viral du métabolisme cellulaire, ou dit d'une autre maniere, entre le métabolisme de la cellule infectée et celui de la cellule non infectée. Ge qui revient à dire que la caractéristique essentielle de ce groupe d'agents est leur spécificité d'action.Gelle-ci détermine en même temps la force et la faiblesse de ces agents, car s' ils sont souvent très efficaces, du fait qu'ils peuvent inhiber spécifiquement une enzyme virale, leur spectre d'action est généralement très limité et ils finissent souvent par sélectionner des variants viraux résistants, de la même manière que le font les antibiotiques avec les bactéries (De Clercq E.,
Biochem. J., 26, 1-13, 1982 ; Becker Y. et Hadar J.,
Prog. Med.Virol., 26, 1-44, 198 > . Chemical Agents: This group is the largest and the fastest growing group. Since viruses are obligate intracellular parasites, the effectiveness of these agents is determined by their ability to differentiate viral metabolism from cellular metabolism, or otherwise, between the metabolism of the infected cell and that of the cell. uninfected cell. Ge is to say that the essential characteristic of this group of agents is their specificity of action. This, at the same time, determines the strength and the weakness of these agents, because they are often very effective, because they can specifically inhibit a viral enzyme, their spectrum of action is generally very limited and they often end up selecting resistant viral variants, in the same way that antibiotics do with bacteria (De Clercq E.,
Biochem. J., 26, 1-13, 1982; Becker Y. and Hadar J.,
Prog. Med.Virol., 26, 1-44, 198>.

Les activateurs de la réponse immune : Mis à part les différents types de vaccins, ce groupe est constitué par des agents capables d'activer les défenses non spécifiques (macrophages, cellules "tueuses" naturelles > ou, plus rarement, les défenses spécifiques (lymphocytes "B" ou "T" > de l'organisme. Pour la plupart, ces agents sont encore en phase expérimentale.Activators of the immune response: Apart from the different types of vaccines, this group consists of agents capable of activating non-specific defenses (macrophages, natural "killer" cells) or, more rarely, specific defenses (lymphocytes "B" or "T"> of the body For the most part, these agents are still in the experimental phase.

Contrairement aux agents chimiques, les caractéristiques essentielles de leur mode d'action sont leur spectre d'action très large et le fait qu'ils ne peuvent pas sélectionner des variante résistants.Unlike chemical agents, the essential characteristics of their mode of action are their very broad spectrum of action and the fact that they can not select resistant variants.

Mais ils sont pour l'instant en nombre limité et peu efficaces, bien que des progrès aient été récemment accomplis dans ce sens (Koff W.C., Showalter S. D.,
Hampar B. et Fidler I. J., Science, 228, 495-496, 1965v. But for the moment they are limited in number and inefficient, although progress has recently been made in this direction (Koff WC, Showalter SD,
Hampar B. and Fidler IJ, Science, 228, 495-496, 1965v.

Les inducteurs de l'état cellulaire antiviral : Ce groupe comprend l'interféron (IFN), les inducteurs d'IFN et les substituts d'lFN. Il s' agit d'un groupe encore trés réduit de substances qui se caractérisent par le fait qu'ils éveillent dans les cellules un état de résistance a l'infection virale. Ces agents cumulent la puissance de l'action au niveau cellulaire des agents chimiques et le spectre d'action très large des activateurs du système immun. Du fait qu'ils vagissent sur toutes les cellules, qu'elles aient eté infectées ou non, un élément déterminant de leur efficacité est leur faible pouvoir toxique envers les cellules.Inductors of the antiviral cellular state: This group includes interferon (IFN), IFN inducers, and IFN substitutes. It is a still very small group of substances that are characterized by the fact that they awaken in the cells a state of resistance to viral infection. These agents combine the potency of action at the cellular level of the chemical agents and the very broad spectrum of activators of the immune system. Because they wilt on all cells, whether infected or not, a determining factor in their effectiveness is their low toxicity to the cells.

L'agent pris en considération appartient vraisemblablement, bien que son mode précis d'action n'ait pas encore eté élucidé, au premier groupe de substances avec un spectre d'action limité aux rétrovirus ou à des virus dont la réplication s'y apparente, tels que les hepadna viridae.  The agent under consideration probably belongs, although its precise mode of action has not yet been elucidated, to the first group of substances with a spectrum of action limited to retroviruses or to viruses whose replication is related to it. , such as hepadna viridae.

Les rétrovirus, comme tout autre virus, ne peuvent se reproduire sans détourner à leur profit l'appareil biosynthétique de la cellule. La particularité réside dans leur aptitude à inverser le courant habituel de l'information génétique. Dans les rétrovirus, le matériel génétique est constitué d'ARN, qu'une enzyme, la transcriptase inverse, utilise pour synthétiser de 1'ADN ; cet ADN viral peut s'intégrer au génome de la cellule hôte. Retroviruses, like any other virus, can not reproduce without detracting from the biosynthetic device of the cell. The peculiarity lies in their ability to reverse the usual flow of genetic information. In retroviruses, the genetic material is RNA, which an enzyme, reverse transcriptase, uses to synthesize DNA; this viral DNA can integrate into the genome of the host cell.

Les rétrovirus et leur pouvolr cancérigène ne sont pas une nouveauté scientifique. Des le début du siècle, plusieurs chercheurs avaient identifié, chez l'animal, des agents transmissibles susceptibles de causer des leucémies et des tumeurs solides (Rous P.,
J. Am. Med. Assoc., 56, 198, 1911), Au cours des décennies suivantes, on a trouvé des rétrovirus chez de nombreuses espèces animales. Les efforts prolongés de chercheurs amenèrent l'isolement, en 198e, du premier rétrovirus humain : le virus lymphotrope des lymphocytes T humains de type I (HTLV-I) (Poiesz B.J.Retroviruses and their carcinogenic potential are not new to science. By the beginning of the century, several researchers had identified transmissible agents in animals that could cause leukemias and solid tumors (Rous P.,
J. Am. Med. Assoc., 56, 198, 1911). In the following decades, retroviruses have been found in many animal species. The prolonged efforts of researchers led to the isolation, in 198e, of the first human retrovirus: the lymphotropic virus of human T lymphocytes type I (HTLV-I) (Poiesz BJ

et al, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77, 7415, 1980). Le
HTLV-I engendre un cancer, rare et extremement malin, la leucemie a lymphocytes T de l'adulte, qui est endémique dans certaines régions du Japon, de l'Afrique et des Carabes.et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77, 7415, 1980). The
HTLV-I causes a rare and extremely malignant cancer, T-cell leukemia in adults, which is endemic in parts of Japan, Africa and the Caribbean.

Les premiers cas de SIDA furent diagnostiques en 1981 (Gottreb, M. S. et al, Weekly Record, 30. 25Z, 1981). L'agent responsable : le virus de l'immunodéficience humaine < VIH), un rétrovirus, fut découvert en 1983 (Barré Sinoussi F. et al, Science, 22X, 868, 1983). Ceci amene tout naturellement à faire le point sur les agents actifs contre le rétrovirus. The first cases of AIDS were diagnosed in 1981 (Gottreb, M. S. et al, Weekly Record, 30. 25Z, 1981). The causative agent: the human immunodeficiency virus (HIV), a retrovirus, was discovered in 1983 (Barré Sinoussi F. et al., Science, 22X, 868, 1983). This naturally leads to an update on the active agents against the retrovirus.

Devant les problèmes que pose la mise au point d'un vaccin dans un bref avenir, les recherches de drogues pouvant inhiber la replication de retrovirus sont nécessaires.In view of the problems of developing a vaccine in the short term, research into drugs that can inhibit retroviral replication is needed.

Les travaux du demandeur ont permis de decouvrir que le DAH provoque une importante inhibition de la multiplication de virus appartenant à la famille des rétrovirus. Ceci a été démontré IN VITRO avec le virus du SIDA (VIH) et IN VIVO avec le virus de FRIEND CFLV
Friend Leukemia Virus) qui est un rétrovirus murin de type C.The work of the applicant has revealed that DHA causes a significant inhibition of the multiplication of viruses belonging to the family of retroviruses. This has been demonstrated IN VITRO with the AIDS virus (HIV) and IN VIVO with the FRIEND virus CFLV
Friend Leukemia Virus) which is a type C murine retrovirus.

Effet du DAH sur la réplication du VIH.Effect of DHA on HIV replication.

Les travaux effectuée ont permis de découvrir que le D-aspartique acide ss hydroxamate inhibe de manière totale la multiplication virale du VIH. Cette inhibition est dose-dependonte. Cette activité a été mise en évidence sur deux modèles de réplication du
VIH, a > lymphocytes normaux infectes par le virus purifié, et b) coculture de lymphocytes de malades du
SIDA et de lymphocytes normaux. On a mesuré l'activité transcriptase inverse pendant 22 jours dans le surnageant de cultures cellulaires comme critère de prolifération virale.Le traitement avec DAH a duré 72 heures de JO * J3 de la manipulation. Les figures t, 2 et 3 montrent l'effet sur la production de transcriptase inverse virale, de la dose appliquée au cours des trois premiers jours, lors du traitement des lymphocytes témoins infectés a JO, soit par coculture avec des cellules de malade, soit avec du virus purifié. On a constate que les lymphocytes ont proliféré pendant le traitement avec la drogue, que cette drogue n'est pas toxique pour les lymphocytes non infectés par le virus VIH. Les figures 4 et 5 montrent l'effet d'un traitement au cours des trois premiers jours, aux doses indiquées, sur des lymphocytes de donneur sain.Par contre, le DAM s'est montré plus toxique vis-à-vis des lymphocytes infectés par le virus du SIDA. Les figures 6 et 7 montrent l'effet d'un traitement au cours des trois premiers jours, aux doses indiquées, sur des lymphocytes de donneur sain, infctés par du virus purifié. Work has shown that D-aspartic acid ss hydroxamate completely inhibits HIV viral multiplication. This inhibition is dose-dependent. This activity was highlighted on two replication models of the
HIV, a> normal lymphocytes infected with the purified virus, and b) coculture of lymphocytes of patients with
AIDS and normal lymphocytes. The reverse transcriptase activity was measured for 22 days in the cell culture supernatant as a viral proliferation criterion. Treatment with DAH lasted 72 hours from the manipulation. Figures t, 2 and 3 show the effect on the production of viral reverse transcriptase, of the dose applied during the first three days, during the treatment of control lymphocytes infected at OJ, either by coculture with cells of the patient, or with purified virus. It has been found that lymphocytes have proliferated during treatment with the drug, that this drug is not toxic to lymphocytes not infected with the HIV virus. FIGS. 4 and 5 show the effect of a treatment during the first three days, at the doses indicated, on healthy donor lymphocytes. On the other hand, DAM was more toxic towards infected lymphocytes. by the AIDS virus. Figures 6 and 7 show the effect of treatment during the first three days, at the indicated doses, on healthy donor lymphocytes, infected with purified virus.

Effet du DAH sur la malade induite par le virus de
Friend
Le virus FLV est un rétrovirus murin de type C qui produit des effets rapides sur l'érythropoîèse, les précurseurs érythrodes étant les cellules cibles de ce virus. Le complexe de Friend comprend un virus transformant défectif pour la réplication, appelé le
SFFV < Spleen focus forming virus) car il est capable d'induire des foyers macroscopiques de cellules transformées dans la rate de la souris adulte infecte, et d'un virus helper appelé le F-MuLV < Friend Murine
Leukemia Virus) qui sert à la réplication. Il existe deux variants de. ce virus : le FV-A qui induit une anemie et le FV-P sur lequel ont été effectues les travaux et qui produit une polycytemie. L'erythro- leucemie induite par le FL-V montre deux etapes stade précoce caractérisé par la croissance rapide du nombre des précurseurs érythropoïétiques relativement matures avec une capacité de prolifération limitée. et un stade tardif, caractérise par l'émergence de précurseurs indifférenciés avec une capacité de prolifération intense. In vivo, les manifestations de cette maladie sont une spiénomégalie accompagnée d'une hépatomégalie, d'une hyperplasie érythroide dans la rate et la moëlle osseuse, d'une polycytémie et de foci macroscopiques dans la rate.Les dernières étapes sont caractérisées par la présence de cellules érythroïdes immortelles et transplantables.Effect of DAH on the patient induced by the
Friend
FLV is a type C murine retrovirus that produces rapid effects on erythropoiesis, with erythrod precursors being the target cells of this virus. The Friend complex includes a defective transforming virus for replication, called the
SFFV <Spleen focus forming virus) because it is able to induce macroscopic foci of transformed cells in the spleen of the infected adult mouse, and a helper virus called F-MuLV <Friend Murine
Leukemia Virus) that is used for replication. There are two variants of. this virus: the FV-A which induces anemia and the FV-P on which the work was carried out and which produces a polycytemia. FL-V-induced erythroid leukemia has two early-stage stages characterized by the rapid growth in the number of relatively mature erythropoietic precursors with limited proliferation capacity. and a late stage, characterized by the emergence of undifferentiated precursors with an intense proliferative capacity. In vivo, the manifestations of this disease are spiénégalie accompanied by hepatomegaly, erythroid hyperplasia in the spleen and bone marrow, polycytemia and macroscopic foci in the spleen. The last stages are characterized by the presence immortal and transplantable erythroid cells.

Lors des travaux effectués le virus a été maintenu par passages successifs intrapéritonéaux chez la souris DBA/2. Get entretien a été fait a partir de la rate de l'animal tous les 21 jours. L'activité de la drogue a. été évaluée en comparant les durées de survie des animaux à qui est injecté le virus, avec ou sans drogue. Le traitement a commencé trois jours après l'infection virale car on considere qu'il faut ce laps de temps pour qu'il y ait des séquences du virus dans le génome des précurseurs érythroïdes de la souris infectée.Après avoir fait varier le nombre d'injections journalières et la durée du traitement pour une dose donnée, il a été établi que 3 injections de lg/kg/dose de DAH durant les ie premiers jours et 2 injections de 1g/kg/dose de DAH pendant les 2 jours suivants, produisent un T/C de 239% . Les résultats sont rapportés dans le tableau suivant
Substance Dose (g/kg Jours de T/C x 100 Nombre
active de poids traitement (%) d'animaux
corporel) (2) survivants
DAH l x 3/j J 1-3 239,86 (i >
1 x 2/j
DAH l x 3/j J 1-10 193 0/10 (1) les animaux sont traités 3 fois par jour de J 1-10 et 2 fois par jour de J 11-3. During the work done, the virus was maintained by successive intraperitoneal passages in the DBA / 2 mouse. Get maintenance was done from the animal's spleen every 21 days. The activity of the drug a. was evaluated by comparing the survival times of animals injected with the virus, with or without drugs. The treatment started three days after the viral infection because it is considered that this period of time is necessary for there to be sequences of the virus in the genome of the erythroid precursors of the infected mouse. After having varied the number of daily injections and duration of treatment for a given dose, it has been established that 3 injections of 1 g / kg / dose of DAH during the first 1 days and 2 injections of 1 g / kg / dose of DAH during the following 2 days, produce a T / C of 239%. The results are reported in the following table
Substance Dose (g / kg Days of T / C x 100 Number
active weight treatment (%) of animals
corporal) (2) survivors
DAH lx 3 / d J 1-3 239.86 (i>
1 x 2 / d
(1) the animals are treated 3 times a day of J 1-10 and twice daily of J 11-3.

(2) T/C = rapport de la durée de survie des animaux traités (T) et de la durée de survie des animaux témoins (C).(2) T / C = ratio of the survival time of the treated animals (T) and the survival time of the control animals (C).

Activité antitumorale du D-spartique acide fi monohydroxamate
Les travaux du demandeur ont permis de découvrir que l'isomère D de l'acide aspartique, lorsqu'il est administré dans des dosages spécifiques, tels que définis ci-après, a une action inhibitrice sur les tumeurs.Antitumor activity of D-spartique acid fi monohydroxamate
The work of the Applicant has found that the isomer D of aspartic acid, when administered in specific assays, as defined below, has an inhibitory action on tumors.

Dans la demande de brevet français précitée n' 86.e8874, il est rapporté que le D-aspartique acide 8 hydroxamate n'a montré aucune activité in vivo, après un traitement par DAH à raison de 600 mg/kg par jour pendant 5 jours, sur trois modèles tumoraux murins leucémie 12 ie, lymphome RBL5 et mélanome B16, les souris ayant été inoculées avec les cellules tumorales précitées.Il a maintenant été observe, d'une part, que, dans les mêmes types d'essais conduits in vitro, l'inhibition de la croissance des cellules tumorales < IC 5% > a lieu pour des doses de DAH commençant entre 0,8 et 1 mM par litre de milieu cellulaire, et, d'autre part, que, sur le modèle tumoral murin de la leucémie 1210, réputée difficilement guérissable, une administration de l g/kg de poids corporel, è raison de 4 fois par jour pendant trois jours, conduit déjà à une prolongation tres significative de la survie des animaux traités. In the aforementioned French patent application No. 86.e8874, it is reported that D-aspartic acid 8 hydroxamate showed no activity in vivo, after treatment with DAH at a rate of 600 mg / kg per day for 5 days. on three murine 12 leukemia tumor models, RBL5 lymphoma and B16 melanoma, the mice having been inoculated with the aforementioned tumor cells.It has now been observed, on the one hand, that in the same types of tests conducted in vitro Inhibition of tumor growth <5% IC> occurs at doses of DAH starting between 0.8 and 1 mM per liter of cell medium, and on the other hand, that in the murine tumor model leukemia 1210, considered difficult to cure, an administration of 1 g / kg of body weight, 4 times a day for three days, already leads to a very significant prolongation of the survival of the treated animals.

Dans ces mêmes conditions de dosage, le Laspartique acide ss hydroxamate est très toxique. Ainsi, l'augmentation des doses du dérivé D précite par rapport au dérivé L fait apparaître une activité du dérivé D, sans présenter la toxicité que présente le dérivé L aux mêmes dosages @la DL 50% pour le DAH est de 10g/kg alors que la DL 50% pour le LAH est de 2,5 g/kg > .  Under these same dosing conditions, Laspartic acid ss hydroxamate is very toxic. Thus, the increase in the doses of the above-mentioned derivative D relative to the derivative L reveals an activity of the derivative D, without presenting the toxicity that the derivative L exhibits at the same doses. The LD 50% for the DAH is 10 g / kg. that the LD 50% for LAH is 2.5 g / kg>.

Les doses employées pour le traitement des souris ont varié de e,5g /kg à 1,5 g/kg pendant une période minimale de 3 jours pouvant s'étendre jusqu'à 10 jours. The doses used for the treatment of mice ranged from 1.5g / kg to 1.5g / kg for a minimum period of 3 days up to 10 days.

Il s'avère cependant qu' il est possible d'employer des doses plus élevées, jusqu'à 5 g/kg et que si la dose est faible, il faut une période dé traitement plus longue. However, it turns out that it is possible to use higher doses, up to 5 g / kg and that if the dose is low, it takes a longer treatment period.

Etude comparative in vivo du DAH et du LAH
L'activité antitumorale du DAH et du LAH a été étudiée sur le modèle de leucémie L1210. Les cellules leucémiques Ll21 sont maintenues par passages intrapéritonéaux dans la souris B6D2F1/J mule. Le nombre de cellules utilisées pour les essais thérapeutiques est de 10@ cellules par souris dans 8,5 ml de PBS. La durée d'observation est de 30 jours.In vivo comparative study of DAH and LAH
The antitumor activity of DAH and LAH was studied on the L1210 leukemia model. The L121 leukemia cells are maintained by intraperitoneal passages in the B6D2F1 / J mule mouse. The number of cells used for the therapeutic trials is 10 cells per mouse in 8.5 ml of PBS. The observation period is 30 days.

Les résultats sont rapportés dans le tableau suivant
Substance Dose (g/kg Jours de T/0x100 Nomore (3) Evolution
active de poids traitement (%) d'animaux pondérale
corporel) (2 > survivants (4)
DAH 1x3/j 1-10 347 3/5 +1.300
DAH 1.5x4/j (1) 1,2,3,4 347 3,5 + 1,000
DAH 1,5x4/j 1,2,3 276 0/5 +1,200
DAH 1x4/j 1,2,3 171 0/5 +1,100
DAH 0,5x4/j 1,2,3 113 0/5 +1,400 LAH 1,5x4/j 1 1 e,5
LAH 1x4/j 1,2 < 1) Les animaux sont traités 4 fois par jour.The results are reported in the following table
Substance Dose (g / kg Days of T / 0x100 Nomore (3) Evolution
active weight treatment (%) of animal weight
corporal) (2> survivors (4)
DAH 1x3 / d 1-10 347 3/5 +1.300
DAH 1.5x4 / d (1) 1,2,3,4 347 3,5 + 1,000
DAH 1,5x4 / d 1,2,3 276 0/5 +1,200
DAH 1x4 / d 1,2,3 171 0/5 +1,100
DAH 0.5x4 / d 1,2,3 113 0/5 +1,400 LAH 1,5x4 / d 1 1 e, 5
LAH 1x4 / day 1,2 <1) The animals are treated 4 times a day.

(2) T/C = rapport de la durée de survie des animaux traités (T) et de la durée de survie des animaux témoins (C).(2) T / C = ratio of the survival time of the treated animals (T) and the survival time of the control animals (C).

(3) à 30 jours (4 > Evolution pondérale (en grammes > de J1 - J5.(3) at 30 days (4> Weight change (in grams> from J1 - J5.

On constate que le DAH manifeste une activité antitumorale significative sur ce modèle pour une administration à une dose supérieure où égale à 1 g/kg, 3 ou 4 fois par Jour. En revanche, pour le LAH, le meme protocole n'est pas applicable en raison de la toxicité, et même en utilisant un protocole plus léger, on n'a pas observé d'activité antitumorale, mais toujours une toxicité très importante (mort des animaux traités avec le LAH avant le groupe témoin > . It is found that DAH exhibits significant antitumor activity on this model for administration at a higher dose or equal to 1 g / kg, 3 or 4 times per day. On the other hand, for the LAH, the same protocol is not applicable because of the toxicity, and even using a lighter protocol, no anti-tumor activity was observed, but always a very important toxicity (death of animals treated with LAH before control group>.

L'activité antitumorale du DAH a été aussi étudiée sur deux autres modèles murins : le lymphome
L5178Y et la leucémie P388.The antitumor activity of DAH has also been studied in two other murine models: lymphoma
L5178Y and P388 leukemia.

Les cellules de lymphome murin (L5178Y) sont maintenues par passages intraperitonéaux successif s chez la souris DBA/2 et injectées, pour les essais, a la dose de 10@ cellules par souris.  Murine lymphoma cells (L5178Y) were maintained by successive intraperitoneal passages in DBA / 2 mice and injected for the assays at a dose of 10 cells per mouse.

Les cellules de la leucémie P388 sont maintenues par passages intrapéritonéaux chez la souris
DBA/2 et injectées, pour les essais, à la dose de 10 cellules par souris sur la souris *6D2F1. P388 leukemia cells are maintained by intraperitoneal passages in mice
DBA / 2 and injected, for the tests, at the dose of 10 cells per mouse on the mouse * 6D2F1.

Les résultats sont rapportés dans le tableau suivant:
Lymphome L5178Y
Substance Dose (g/kg) Jours de T/Cx100 Nombre
active de poids traitement (%) d'animaux
corporal) survivants#
DAH 1 x 4/j 1,2,3,4,5 576 5/5
DAH 1 x 3/j 1,2,3,4,5 576 5/5 # g 128 jours.The results are reported in the following table:
Lymphoma L5178Y
Substance Dose (g / kg) Days of T / Cx100 Number
active weight treatment (%) of animals
corporal) survivors #
DAH 1 x 4 / day 1,2,3,4,5 576 5/5
DAH 1 x 3 / day 1,2,3,4,5 576 5/5 # g 128 days.

Leucémie P388
Substance Dose < g/kg Jours de T/Cx100 Nombre
active de poids traitement (%) d'animaux
corporal) survivants@
DAH 1,5 x 4/j 1,2,3,4,5 190 0/5
DAH 1,5 x 41j 1,2,3 155 # à 30 jours. Leukemia P388
Substance Dose <g / kg Days of T / Cx100 Number
active weight treatment (%) of animals
corporal) survivors @
DAH 1.5 x 4 / d 1,2,3,4,5 190 0/5
DAH 1.5 x 41d 1,2,3 155 # at 30 days.

Claims (5)

RevendicatlonsRevendicatlons 1. Médicament caractérisé par le fait qu'il consiste en le D-aspartique acide ss monohydroxamate (DAM).  1. Drug characterized by the fact that it consists of D-aspartic acid ss monohydroxamate (DAM). 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'tir est destiné au traitement des maladies infectieuses dues aux rétrovirus et au traitement des tumeurs. 2. Medicament according to claim 1, characterized in that tir is intended for the treatment of infectious diseases due to retroviruses and the treatment of tumors. 3. Composition médicamenteuse selon les revendications 1 et 2, caractérisée par le fait qu'elle renferme à titre de principe actif le D-aspartique acide ss monohydroxamate (DAH). 3. Drug composition according to claims 1 and 2, characterized in that it contains as active ingredient D-aspartic acid ss monohydroxamate (DAH). 4. Composition médicamenteuse selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une poudre lyophilisée de la substance active à dissoudre extemporanément dans une solution physiologique en vue de l'injection. 4. The medicinal composition according to claim 3, characterized in that it is in the form of a lyophilized powder of the active substance to be dissolved extemporaneously in a physiological solution for injection. 5. Composition médicamenteuse selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle se presente sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale.  5. Drug composition according to claim 4, characterized in that it is in a form suitable for oral administration.