FR2641972A1 - NEW THERAPEUTIC USE OF (ALPHA) -AMINOFLUOROCETONES - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation d'alpha-aminofluorocétones, spécialement la benzyloxycarbonyl-1-phénylalanylalanylfluorométhylcétone, pour la préparation de médicaments ayant une activité cardiovasculaire et antihypertensive.The present invention relates to the use of alpha-aminofluoroketones, especially benzyloxycarbonyl-1-phenylalanylalanylfluoromethylketone, for the preparation of medicaments having cardiovascular and antihypertensive activity.

Description

La présente invention a pour objet uneThe subject of the present invention is a

nouvelle utilisation thérapeutique des "-aminofluoro-  new therapeutic use of "-aminofluoro-

cétones, en particulier pour le traitement des troubles  ketones, especially for the treatment of disorders

cardiovasculaires et de la pressionartérielle élevée.  cardiovascular and high blood pressure.

Le brevet américain 4518528 décrit les =-aminofluorocétones de formule: o  American patent 4518528 describes the = -aminofluoroketones of formula: o

X-N - N CHF-R2X-N - N CHF-R2

R1 I(a) R ouR1 I (a) R or

X- N CH CHF-R2X- N CH CHF-R2

(CH2) I(b) ou o0 X_ Y_N i/- CHF--R2 I(c) R%  (CH2) I (b) or o0 X_ Y_N i / - CHF - R2 I (c) R%

X-Y- N CHF-R2 ()X-Y- N CHF-R2 ()

ouor

X- Y- N(CH2) CH CHF- R2X- Y- N (CH2) CH CHF- R2

\(CH2)n I(d)\ (CH2) n I (d)

dans lesquelles R1 et R2 signifient chacun, indépen-  in which R1 and R2 each signify, independently

damment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement substitué, aryle ou alkylaryle o le groupe alkyle contient i à 4 atomes de carbone; n signifie un nombre entier de i à 4; Y  in each case, hydrogen or an optionally substituted C1-C6 alkyl group, aryl or alkylaryl o the alkyl group contains i to 4 carbon atoms; n means an integer from i to 4; Y

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signifie un amino-acide ou une chaîne peptidique conte-  means an amino acid or a peptide chain containing

nant de 2 à 6 amino-acides et X signifie un groupe  from 2 to 6 amino acids and X signifies a group

protecteur terminal des peptides.terminal protector of peptides.

Le groupe alkyle substitué signifie un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy, amino,  The substituted alkyl group means an alkyl group substituted by a hydroxy, amino group,

guanidino, carboxy ou mercapto.guanidino, carboxy or mercapto.

Dans ledit brevet américain, les a-amino-  In said US patent, the α-amino-

fluoroc6tones sont décrites comme ayant une activité inhibitrice irréversible sur la sérine-protéase et la cystéine-protéase, comprenant la cathepsine B, H, C, G, R, l'élastase, la trypsine, la kallicréine plasmatique, la kallicréine glandulaire, la plasmine, l'activateur du plasminogène etc... Dans ce document il est suggéré  fluoroc6tones are described as having irreversible inhibitory activity on serine protease and cysteine protease, including cathepsin B, H, C, G, R, elastase, trypsin, plasma kallikrein, glandular kallikrein, plasmin , the plasminogen activator etc ... In this document it is suggested

que les composés peuvent être utilisés pour le traite-  that the compounds can be used for processing

ment de l'emphysème, mais il n'est fait aucune mention  emphysema, but no mention is made

que ces composés puissent avoir un effet cardio-vascu-  that these compounds can have a cardiovascular effect

laire. La Demanderesse a maintenant trouvé de façon suprenante que les aaminofluorocétones de formule I(a)-I(d) ont des propriétés antihypertensives comme  laire. The Applicant has now surprisingly found that the aaminofluoroketones of formula I (a) -I (d) have antihypertensive properties such as

il ressort des essais effectués chez le rat spontané-  it appears from the tests carried out in the spontaneous rat -

ment hypertendu selon le protocole décrit par exemple par Fozard et coll., dans J. Cardiovasc. Pharmacol. 9, 328-347 (1987). Dans cet essai, les composés de formule I(a)-I(d) exercent une activité anti-hypertensive après administration par voie orale à une dose comprise entre et 50 mg/kg. Par contre, les composés n'abaissent par la pression artérielle chez le rat normotendu, même à des doses maximales de 60 mg/kg administrées par voie  hypertensive according to the protocol described for example by Fozard et al., in J. Cardiovasc. Pharmacol. 9, 328-347 (1987). In this test, the compounds of formula I (a) -I (d) exert antihypertensive activity after oral administration at a dose of between and 50 mg / kg. In contrast, the compounds do not lower blood pressure in normotensive rats, even at doses up to 60 mg / kg administered orally

orale. On a également trouvé que les composés potentia-  oral. It has also been found that the potentia-

lisent et prolongent la baisse de la pression arté-  read and prolong the drop in blood pressure

rielle produite par le facteur natriurétique auri-  produced by the auriferous natriuretic factor

culaire (ANF) chez le lapin anesthésié et à thorax ouvert, selon le protocole décrit par Hof dans Brit. J.  cular (ANF) in anesthetized rabbit and open chest, according to the protocol described by Hof in Brit. J.

Pharmacol. 78, 375-394 (1983).Pharmacol. 78, 375-394 (1983).

En raison de leurs effets anti-hyperten-  Due to their anti-hypertensive effects

seurs, les composés sont également indiqués pour l'uti-  The compounds are also indicated for use.

lisation dans la prophylaxie ou le traitement des  prophylaxis or treatment of

troubles cardio-vasculaires, par exemple de l'insuffi-  cardiovascular disorders, for example

sance cardiaque, l'hypertrophie ventriculaire gauche et les accidents cérébrovasculaires, par exemple les  heart failure, left ventricular hypertrophy and stroke, such as

attaques cérébrovasculaires.cerebrovascular attacks.

La présente invention concerne donc l'utili-  The present invention therefore relates to the use of

sation des composés de formule I(a)-I(d) pour la prépa-  sation of the compounds of formula I (a) -I (d) for the preparation

ration de médicaments ayant une activité cardio-vascu-  ration of drugs with cardiovascular activity

laire et anti-hypertensive. Les composés préférés sont ceux de formule I(a) et I(c), plus préférablement ceux de formule I(c), en particulier ceux dans lesquels Y signifie un amino-acide unique, de préférence la phénylalanine. R2 signifie de préférence l'hydrogène et RI signifie de préférence un groupe méthyle. Le composé  anti and hypertensive. The preferred compounds are those of formula I (a) and I (c), more preferably those of formula I (c), in particular those in which Y signifies a single amino acid, preferably phenylalanine. R2 preferably means hydrogen and RI preferably means a methyl group. The compound

spécialement préféré est la benzyloxy-carbonyl-l-  especially preferred is benzyloxy-carbonyl-1-

phénylalanyl-alanyl-fluorométhyl- cétone répondant à la formule CHrH2o {t, ,0,C N"' /v.dC' 0 NH.11' C w'H CH2F  phenylalanyl-alanyl-fluoromethyl-ketone corresponding to the formula CHrH2o {t,, 0, C N "'/v.dC' 0 NH.11 'C w'H CH2F

0 CH30 CH3

Ce composé peut être obtenu sous forme du mélange racémique des isomères Z-(L)-Phe-(L)Ala-CH2F et  This compound can be obtained in the form of the racemic mixture of the Z- (L) -Phe- (L) Ala-CH2F isomers and

Z-(L)Phe-(D)Ala-CH2F, o Z signifie un groupe benzyl-  Z- (L) Phe- (D) Ala-CH2F, where Z signifies a benzyl-

oxycarbonyle, ou sous forme (L,L) pure. Le mélange et  oxycarbonyl, or in pure (L, L) form. The mixture and

la forme (L,L) pure ont une activité identique.  the pure form (L, L) have identical activity.

L'effet anti-hypertenseur se déclenche lentement et dure longtemps, l'effet maximal étant atteint environ 5 heures après l'administration, et  The antihypertensive effect starts slowly and lasts a long time, the maximum effect being reached approximately 5 hours after administration, and

persiste pendant environ 24 heures après l'adminis-  persists for approximately 24 hours after administration

tration. Pour l'utilisation comme anti-hypertenseur et pour les autres indications cardio-vasculaires, la dose appropriée de substance active varie bien entendu en fonction du composé de formule I(a)-I(d) utilisé, du patient, du mode d'administration et de la nature et de la gravité de la condition à traiter. Une dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 700 et environ 3,5 g administrée avantageusement par  tration. For use as an antihypertensive agent and for other cardiovascular indications, the appropriate dose of active substance naturally varies depending on the compound of formula I (a) -I (d) used, the patient, the mode of administration and the nature and severity of the condition to be treated. A suitable daily dose is between approximately 700 and approximately 3.5 g administered advantageously by

exemple en doses fractionnées, jusqu'à 4 fois par jour.  example in divided doses, up to 4 times a day.

Les composés de formule I(a)-I(d) peuvent être administrés par n'importe quelle voie habituelle, par exemple par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale, par exemple sous  The compounds of formula I (a) -I (d) can be administered by any usual route, for example by enteral route, preferably by oral route, for example in the form of tablets or capsules, or by parenteral route , for example under

forme de solutions ou de suspensions injectables.  form of injectable solutions or suspensions.

Le composé de formule II est le composé préféré. On a déterminé, par exemple, que ce composé avait une DE50 de 15 mg/kg chez le rat spontanément hypertendu comme décrit plus haut. Le composé de formule II peut donc être administré par voie orale à  The compound of formula II is the preferred compound. It was determined, for example, that this compound had an ED50 of 15 mg / kg in the spontaneously hypertensive rat as described above. The compound of formula II can therefore be administered orally to

une dose quotidienne comprise entre 700 mg et 2,5 g.  a daily dose of between 700 mg and 2.5 g.

L'invention concerne également les composi-  The invention also relates to the compounds

tions pharmaceutiques ayant une activité cardio-vas-  pharmaceuticals with cardiovascular activity

culaire et anti-hypertensive et comprenant les composés de formule I(a)I(d) en association avec au moins un véhicule ou diluant pharmaceutique, par exemple l'hydroxypropylcellulose, l'amidon de maïs, le lactose, le gel de silice, le stéarate de magnésium etc... De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les formes de doses unitaires contiennent par exemple d'environ 175 mg à environ  cellular and anti-hypertensive and comprising the compounds of formula I (a) I (d) in combination with at least one pharmaceutical carrier or diluent, for example hydroxypropylcellulose, corn starch, lactose, silica gel, magnesium stearate etc ... Such compositions can be prepared according to the usual methods. Unit dosage forms contain, for example, from about 175 mg to about

1,75 g de substance active.1.75 g of active substance.

L'exemple suivant illustre la présente  The following example illustrates this

invention sans aucunement en limiter la portée.  invention without in any way limiting its scope.

EXEMPLEEXAMPLE

On prépare des comprimés ayant la composi-  Tablets having the composition are prepared

tion suivante: Composants Poids (mg) Composé de formule II 250 Lactose 58 Amidon de maïs 90 Méthylhydroxypropylcellulose 14 Silice amorphe 3 Stéarate de magnésium 5  Next tion: Components Weight (mg) Compound of formula II 250 Lactose 58 Corn starch 90 Methylhydroxypropylcellulose 14 Amorphous silica 3 Magnesium stearate 5

TOTAL 420TOTAL 420

Claims (6)

REVENDICATIONS 1. L'utilisation des a-aminofluorocétones de formule o H  1. The use of a-aminofluoroketones of formula o H X-N CHF-R2X-N CHF-R2 R I(a) ou 0R I (a) or 0 X N'CX N'C X-* ( N- CH \CHF-R2X- * (N- CH \ CHF-R2 2)n2) n \(CH2)5\ (CH2) 5 I(b) ou on H X_-.. Y- N/ CHF- R2 I(c) ou R X- Y- N CH CHF- R2 I(d)  I (b) or on H X_- .. Y- N / CHF- R2 I (c) or R X- Y- N CH CHF- R2 I (d) (CH2).(CH2). dans lesquelles R1 et R2 signifient chacun, indépen-  in which R1 and R2 each signify, independently damment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C6 éventuellement substitué, aryle ou alkylaryle o le groupe alkyle contient de i & 4 atomes de carbone; n signifie un nombre entier de i à 4; Y  in each other, hydrogen or an optionally substituted C1-C6 alkyl group, aryl or alkylaryl o the alkyl group contains i & 4 carbon atoms; n means an integer from i to 4; Y signifie un amino-acide ou une chaîne peptidique conte-  means an amino acid or a peptide chain containing nant de 2 à 6 amino-acides et X signifie un groupe protecteur terminal des peptides, pour la préparation de médicaments ayant une activité cardiovasculaire et anti-hypertensive.  from 2 to 6 amino acids and X signifies a terminal protecting group for peptides, for the preparation of medicaments having cardiovascular and anti-hypertensive activity. 2. L'utilisation de la benzyloxy-carbonyl-  2. The use of benzyloxy-carbonyl- l-phénylalanyl-alanyl-fluorométhylcétone de formule II xCH 2  l-phenylalanyl-alanyl-fluoromethyl ketone of formula II xCH 2 0 H0 h a CH U c NHN C C H2/ NH/ c/N C CH2F II  a CH U c NHN C C H2 / NH / c / N C CH2F II O CH3O CH3 pour la préparation d'un médicament ayant une activité  for the preparation of a drug having activity cardiovasculaire et anti-hypertensive.  cardiovascular and anti-hypertensive. 3. L'utilisation selon la revendication 1,  3. The use according to claim 1, caractérisée en ce que l'a-aminofluorocétone est admi-  characterized in that α-aminofluoroketone is administered nistrée par voie orale à une dose quotidienne comprise entre 700 mg et 3, 5 g en une seule fois ou en doses fractionnées.  administered orally at a daily dose of between 700 mg and 3.5 g at one time or in divided doses. 4. L'utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé de formule II est administré par voie orale à une dose quotidienne comprise entre 700 mg et 2,5 g en une seule fois ou en4. The use according to claim 2, characterized in that the compound of formula II is administered orally at a daily dose of between 700 mg and 2.5 g in one go or in doses fractionnées.divided doses. 5. Une composition pharmaceutique ayant une activité cardiovasculaire et anti-hypertensive, et comprenant un composé de formule Ia, Ib ou Ic tel que spécifié à la revendication 1, en association avec un  5. A pharmaceutical composition having cardiovascular and anti-hypertensive activity, and comprising a compound of formula Ia, Ib or Ic as specified in claim 1, in combination with a diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.  pharmaceutically acceptable diluent or vehicle. 6. Une composition pharmaceutique ayant une activité cardiovasculaire et anti-hypertensive, et comprenant le composé de formule II spécifié à la revendication 2, en association avec un diluant ou  6. A pharmaceutical composition having cardiovascular and anti-hypertensive activity, and comprising the compound of formula II specified in claim 2, in combination with a diluent or véhicule pharmaceutiquement acceptable.  pharmaceutically acceptable vehicle.