FR2638742A1 - Complex formed from divalent cation salts of acetylsalicylic acid and from urea - process for their manufacture and their therapeutic applications based on the pharmacological activities - Google Patents

Abstract

The subject of the present invention is new medicaments, the description of a novel synthesis, the results of studies of the pharmacological properties and examples of therapeutic applications. It concerns divalent cation acetylsalicylate-urea chemical complexes and more especially calcium acetylsalicylate-urea and magnesium acetylsalicylate-urea complexes.

Description

Le secteur de la technique sur lequel porte la présente invention est
celui des médicaments à usage humain et vétérinaire et plus précisément
celui des antalgiques.The sector of the technique to which the present invention relates is
that of medicines for human and veterinary use and more specifically
that of analgesics.

L'aspirine est connue et utilisée depuis de nombreuses années
pour ses propriétés analgésique, antalgique et anti-pyrétique. Cepen
dant ce médicament présente, à coté d'une efficacité confirmée et dont
la démonstration n'est plus à faire, quelques inconvénients dont le
principal est sa très faible solubilité dans l'eau et son caractère acide.Aspirin is known and used for many years
for its analgesic, analgesic and anti-pyretic properties. Cepen
this medicinal product has, besides confirmed efficacy, and
the demonstration is well established, some disadvantages
main is its very low solubility in water and its acidic character.

On a donc recherché des moyens de remédier à ces inconvénients, )d'abord par la formation de sels avec des cations monovalents ou
divalents, le caractère acide de l'aspirine étant ainsi supprimé et la
solubilité du produit grandement améliorée.It has therefore been sought to overcome these disadvantages, first by the formation of salts with monovalent cations or
divalent, the acidity of aspirin being thus removed and the
solubility of the product greatly improved.

Cependant, on obtenait ainsi des composés nettement instables, le
radical acétyle de la molécule d'aspirine étant facilement hydrolysé, les produ'its de dégradation étaient l'acide acétique et l'acide salicy
lique, tous deux plus ou moins salifiés par le cation utilisé.However, thus, clearly unstable compounds were obtained.
acetyl radical of the aspirin molecule being readily hydrolyzed, the degradation products were acetic acid and salicy acid
lique, both more or less salified by the cation used.

On a alors découvert que l'acétylsalicylate de calcium était capable de
donner une molécule complexe en se combinant à une molécule d'urée.It was discovered that calcium acetylsalicylate was capable of
give a complex molecule by combining with a molecule of urea.

Le nouveau corps était très soluble dans l'eau et présentait un pH
voisin de 5,6 en solution.The new body was very soluble in water and had a pH
neighbor of 5.6 in solution.

Cependant, il était encore très fragile à l'hydrolyse et très difficile à
obtenir, exempt d'ions salicylate.However, it was still very fragile to hydrolysis and very difficult to
get, free of salicylate ions.

La présente invention concerne des dérivés de l'acide acétylsalicylique
salifiés avec des cations bivalents combinés avec de l'urée obtenus par
un procédé original. Il s'agit des complexes acétylsalicylate de
magnésium-urée ou A51WfU, acêtylsalicylate de calcium-urée ou ascal-urée
et plus généralement tous ceux capables d'etre formés avec un cation
bivalent.The present invention relates to acetylsalicylic acid derivatives
salified with divalent cations combined with urea obtained by
an original process. These are the acetylsalicylate complexes of
magnesium-urea or A51WfU, calcium acetylsalicylate-urea or ascal-urea
and more generally all those capable of being formed with a cation
bivalent.

Ce procédé fait appel à la réaction classique d'un acide sur un
carbonate qu'il est capable de déplacer. Cependant l'originalité consi
ste à introduire dans le milieu réactionnel en préalable à cette
réaction une quantité de l'ordre de 5 pour cent d'une zéolithe
synthétique dont la présence catalyse la réaction de salification et de
formation du complexe. En même temps on ajoute la quantité nécessaire
d'urée de façon à obtenir la formation du complexe au fur et à mesure
de la formation de l'acétylsalicylate suivant l'équation suivantea
CO(NH2)2 + 2C8H702 - COOH + CO3 - M++ C 19H1809N2M++ 2 2C02 + 20H?. This process uses the conventional reaction of an acid on a
carbonate that he is able to move. However originality
ste to introduce into the reaction medium prior to this
reaction a quantity in the order of 5 percent of a zeolite
the presence of which catalyzes the reaction of salification and
formation of the complex. At the same time we add the necessary amount
of urea so as to obtain the formation of the complex as and when
of the formation of acetylsalicylate according to the following equation
CO (NH2) 2 + 2C8H702 - COOH + CO3 - M ++ C 19H1809N2M ++ 2 2CO2 + 20H2.

Le Ir,il..u réactionnel peut etre constitué par de l'éthanol de l'acétone
ou de l'eau, mais pour des raisons économiques, on préfère utiliser ce
dernier solvant. Ir, il..u reaction can be constituted by ethanol acetone
or water, but for economic reasons, it is preferred to use this
last solvent.

La tempétature à laquelle on opère est la température ambiante.The temperature at which one operates is the ambient temperature.

L'addition de zéolithe au début de la synthèse a pour justification une rapidité plus grande de la réaction de combinaison, une amélioration dans le rendement obtenu et l'obtention d'un complexe plus pur. Cette meilleure qualité a une importance primordiale sur la conservation ultérieure de la substance obtenue.The zeolite addition at the beginning of the synthesis is justified by a greater speed of the combination reaction, an improvement in the yield obtained and a more pure complex. This better quality is of paramount importance for the subsequent conservation of the substance obtained.

Le protocole opératoire est le suivant
Dans un récipient d'au moins deux litres de capacité, on introduit un litre d'eau purifiée. Dissoudre 60 g d'urée, ajouter alors 10 g de zéolithe puis 180,1 g d'aspirine pulvérisée. Agiter pendant 5 minutes jusqu'à obtention d'une suspension pratiquement homogène. Ajouter alors, toujours sous agitation la quantité stoechiomètrique de carbonate considéré, soit 80,3 g de carbonate de magnésium, (ou bien plus facilement 97 g de carbonate basique de magnésium (CO3Mg).Mg(OH)2.5H2O), ou bien 100,1 g de carbonate de calcium etc...The operative protocol is the following
In a container of at least two liters of capacity, one liter of purified water is introduced. Dissolve 60 g of urea, then add 10 g of zeolite then 180.1 g of aspirin sprayed. Stir for 5 minutes until a virtually homogeneous suspension. Then add, still stirring, the stoichiometric quantity of carbonate considered, ie 80.3 g of magnesium carbonate, (or more easily 97 g of basic magnesium carbonate (CO3Mg) .Mg (OH) 2.5H2O), or 100 , 1 g of calcium carbonate etc ...

L'addition de ce dernier composant doit être réalisée progressivement.The addition of this last component must be carried out gradually.

La réaction chimique est complète lorsque tout le gaz carbonique s'est dégagé, soit environ après dix à quinze minutes. On obtient une solution dont la concentration en acétylsalicylate complexée est voisine de 25 pour cent (P/V). The chemical reaction is complete when all the carbon dioxide has cleared, ie about ten to fifteen minutes. A solution is obtained whose concentration of complexed acetylsalicylate is close to 25 percent (W / V).

Le rendement est quantitatif.The yield is quantitative.

Une fois la solution finale obtenue, clarifiee par filtration, afin d'éiXminer la zéolithe, il faut procéder à une évaporation du solvant, sous vide, de façon à provoquer une cristallisation de la substance sous la forme d'une poudre microcristalline.Once the final solution obtained, clarified by filtration, in order to remove the zeolite, it is necessary to evaporate the solvent, under vacuum, so as to cause crystallization of the substance in the form of a microcrystalline powder.

Le produit obtenu présente les caractéristiques suivantes
Pour l'acétylsalicylate de calcium-urée, ou ASCAL-UREE
Formule brute : ClgHl8OgN2ca
Poids moléculaire : 458,43
La formule développée est la suivante

The product obtained has the following characteristics
For calcium-urea acetylsalicylate, or ASCAL-UREE
Gross formula: ClgHl8OgN2ca
Molecular weight: 458.43
The formula developed is as follows

C'est une poudre microcristalline blanche, à odeur rappelant celle de l'aspirine, de saveur légèrement amère, donnant avec l'eau une solution claire à une concentration pouvant aller jusqu'à 25% (P/V), faiblement soluble dans l'alcool éthylique, pratiquement insoluble dans l'acétone, les solvants chlorés, et les hydrocarbures benzéniques et cyclaniques.It is a white microcrystalline powder, with a smell reminiscent of that of aspirin, slightly bitter flavor, giving with water a clear solution at a concentration of up to 25% (W / V), poorly soluble in water. ethyl alcohol, practically insoluble in acetone, chlorinated solvents, and benzene and cyclanic hydrocarbons.

La solution aqueuse du complexe, à une concentration de IO % (P/V), présente une valeur de pH proche de 6, donc proche de la neutralité et compatible avec celui du pH sanguin.The aqueous solution of the complex, at a concentration of 10% (w / v), has a pH value close to 6, thus close to neutrality and compatible with that of blood pH.

ce composé présente une bonne stabilité lorsqu'il est à l'état sec, et des essais de conservation, menés dans cet état, n'ont pas montré d'altération notable après trois ans.this compound has good stability when in the dry state, and conservation tests, conducted in this state, have not shown significant impairment after three years.

Pour 1 'acétylsalicylate de magnésium-urée ou ASMU : Formule brute '-19H109N2Mg
Poids moléculaire ; 442,65
La formule développée est la suivante

For magnesium-urea acetylsalicylate or ASMU: Crude formula -19H109N2Mg
Molecular weight ; 442.65
The formula developed is as follows

C' est une poudre microcristalline blanche à odeur et saveur rappelant
celle de l'aspirine, très soluble dans l'eau, faiblement soluble dans
l'alcool, pratiquement insoluble dans l'acétone et les solvants chlorés
et les hydrocarbures benzéniques et cyclaniques.It is a white microcrystalline powder with a smell and a flavor reminiscent of
that of aspirin, very soluble in water, poorly soluble in
alcohol, practically insoluble in acetone and chlorinated solvents
and benzene and cyclanic hydrocarbons.

La solution aqueuse du complexe, à une concentration de 10 X (P/V),
présente une valeur de pH très proche de 6, donc proche de la
neutralité et tout à fait compatible avec celui du pH sanguin.The aqueous solution of the complex, at a concentration of 10 X (w / v),
has a pH value very close to 6, so close to the
neutral and fully compatible with that of blood pH.

La stabilité de ce composé est bonne à 1' état sec, et des essais de cconservation dans cet état ont été mené, :pendant près de 3 ans, sans
qu'on ait pu observer d'altération notable.The stability of this compound is good in the dry state, and preservation tests in this state have been conducted for almost 3 years without
that we have observed noticeable alteration.

La présentation galénique de ces médicaments est le sachet, en complexe
aluminium-polyéthylène-papier thermosoudé, dans lequel le mélange de
poudres dont la composition est donnée ci-dessous est réparti en doses
unitaires, à titre d'exemple de 0,70 g. The pharmaceutical presentation of these drugs is the sachet, in complex
aluminum-polyethylene-heat-sealed paper, in which the mixture of
powders whose composition is given below is divided into doses
units, as an example of 0.70 g.

Composition centésimale de la poudre
Acétylsalicylate de magnésium-urée 95 g
Arôme naturel de citron sur support lactose 5 g
Les études pharmacologiques, réalisées sur ces substances ont été pratiquées comparativement à celles de l'aspirine. Elles ont permis de mettre en évidence un comportement très différent de celui de cette dernière.Centesimal composition of the powder
Magnesium acetylsalicylate-urea 95 g
Natural lemon flavor on lactose support 5 g
The pharmacological studies carried out on these substances were performed compared to those of aspirin. They made it possible to highlight a behavior very different from that of the latter.

En effet, si les activités générales de l'aspirine se retrouvent dans 1'ASMU, ou 1'ASCAL-UREE, elles en diffèrent de façon très considéérable, tant par le niveau beaucoup plus élevé de ces activités que par leur durée que est fortement allongée.Indeed, if the general activities of aspirin are found in the ASMU, or the ASCAL-UREE, they differ in a very considerable way, as much by the much higher level of these activities than by their duration that is strongly elongate.

BIODISPONI BILITE
On peut avoir une idée de la biodisponibilité d'un médicament en dosant la concentration de la substance dans le sang, c'est à dire au contact des tissus récepteurs.BIODISPONI BILITE
One can have an idea of the bioavailability of a drug by measuring the concentration of the substance in the blood, that is to say in contact with the receiving tissues.

On a pu déterminer le volume des liquides extra-cellulaire chez l'Homme (0,15 à 0,19 litre par kilo environ.)
La concentration maximum de la substance dans le plasma sanguin permet donc de mesurer le "rendement" obtenu entre l'administration d'une certaine dose et sa concentration dans l'organisme par rapport à la concentration théorique qu'on devrait observer.The volume of extracellular liquids in humans has been determined (0.15 to 0.19 liters per kilogram).
The maximum concentration of the substance in the blood plasma therefore makes it possible to measure the "yield" obtained between the administration of a certain dose and its concentration in the body relative to the theoretical concentration that should be observed.

tette première mesure doit ensuite être interprétée, parce qu'une substance médicamenteuse est éliminée plus ou moins rapidement après qu'elle a été introduite dans l'organisme vivant, parce qu'elle peut subir des transformations plus ou moins rapides qui la rendent inactive ou moins active, parce qu'elle a plus ou moins de facilité à pénétrer sous sa forme active dans les tissus vivants.This first measure must then be interpreted because a medicinal substance is eliminated more or less rapidly after it has been introduced into the living organism, because it may undergo more or less rapid transformations which render it inactive or less active, because it has more or less easy to penetrate in its active form in living tissues.

On détermine donc une cinétique qui tient compte de ces divers paramètres dans la mesure ou on connait leur existence ou leur évolution
La biodisponibilité de l'aspirine a été relativement bien étudiée, et on sait qu'une dose d'aspirine n'est que pour les deux tiers absorbée par l'organisme.So we determine a kinetics that takes into account these various parameters to the extent that we know their existence or their evolution
The bioavailability of aspirin has been relatively well studied, and it is known that one dose of aspirin is only two-thirds absorbed by the body.

De plus, l'aspirine subit une transformation dans la circulation sanguine, laquelle donne naissance à un métabolite, l'acide salicylique, par désacétylation. De sorte qu'on ne retrouve plus guère que 10 pour cent de la dose initiale sous la forme acétylée une heure après 1' adn;inistration. In addition, aspirin undergoes a transformation in the bloodstream, which gives rise to a metabolite, salicylic acid, by deacetylation. Thus, scarcely 10 per cent of the initial dose is found in the acetylated form one hour after administration.

Ces divers chiffres laissaient supposer que les effets observés lors de l'administration de l'aspirine n'étaient pas ceux provoqués par cette dernière mais par l'acide salicylique.These various figures suggested that the effects observed when aspirin was administered were not those caused by aspirin but by salicylic acid.

Cependant, des travaux plus récent ont pu démontrer que les activités de l'aspirine étaient nettement plus intenses que celles de l'acide salicylique, que, par suite de divers processus (liaisons avec les protéines plasmatiques, plus grade rapidité de passage à l'intérieur des tissus vivants, affinité particulière pour certains tissus développant une plus forte acidité, ce qui est le cas pour les tissus enflammés etc...), elle se trouve etre en concentration suffisante à un moment donné de la cinétique, et que, enfin, son activité dans certains domaines persistant un certain temps après qu'elle ait disparu, on avait eu tendance à attribuer à l'acide salicylique des effets plus marqués au détriment de ceux de l'aspirine.However, more recent work has shown that aspirin activities were significantly more intense than those of salicylic acid, that, as a result of various processes (plasma protein binding, more rapid rate of passage to the plasma). inside living tissues, particular affinity for certain tissues developing a higher acidity, which is the case for inflamed tissues, etc.), it happens to be in sufficient concentration at a given moment of the kinetics, and that finally As its activity in certain areas persisted for a certain time after it had disappeared, there had been a tendency to attribute to salicylic acid more marked effects to the detriment of those of aspirin.

A la lumière des travaux que nous avons réalisés, nous avons pu déterminer que la cinétique de 1'ASMU ou l'ASCAL-UREE était très différente. Voici les points de différence et les explications que nous avons formulées.In the light of the work we have done, we have been able to determine that the kinetics of ASMU or ASCAL-UREE is very different. Here are the points of difference and the explanations we have made.

l --L'absorption de ces complexes est pratiquement complète et plus rapide que celle de l'aspirine, au niveau de la muqueuse gastrique. The absorption of these complexes is practically complete and faster than that of aspirin in the gastric mucosa.

l'explication de ce comportement réside dans le fait que ces complexes sont solubles dans l'eau, et que ces molécules sont des complexes.the explanation for this behavior lies in the fact that these complexes are soluble in water, and that these molecules are complexes.

Elles ne se trouvent donc pas sous forme ionisée, or on sait que les substances chimiques ne traversent facilement les membranes cellulaires que si elles ne sont pas ionisées.They are therefore not in ionized form, but it is known that chemical substances pass easily through cell membranes only if they are not ionized.

2) La désacétylation de l'aspirine ne peut s'opérer de la même manière avec ces composés, toujours par suite de la forme complexe de la molécule. La fonction acétyle se trouve ainsi "dissimulée" à l'action de l'estérase responsable de la désacétylation de l'aspirine. C'est ainsi que l'acide salicylique ne représente que 8,7 pour cent de l'ASMU circulant après une heure, et 14 pour cent après trois heures. Pour 1'ASCAL UREE, les chiffres sont de 6,5 pour cent après une heure et lob,5 pour cent après trois heures.2) The deacetylation of aspirin can not operate in the same way with these compounds, always as a result of the complex form of the molecule. The acetyl function is thus "concealed" by the action of the esterase responsible for the deacetylation of the aspirin. For example, salicylic acid accounts for only 8.7 percent of ASMU circulating after one hour, and 14 percent after three hours. For ASCAL UREE, the figures are 6.5 percent after one hour and lob, 5 percent after three hours.

Au cours des cinq heures suivant l'administration, la salicylémie moyenne se maintient autour de IO pour cent de la quantité circulante pour les deux produits.During the five hours following administration, the average salicylemia remains around 10 per cent of the circulating amount for both products.

Ainsi, l'acétylsalicylémie provoquée par l'ASMU ou L'PASCAL UREE au bout d'une heure se trouvera entre 10 et 15 fois plus élevée que celle produite par une dose équivalente d'aspirine.Thus, acetylsalicylemia caused by ASMU or PASCAL UREE after one hour will be between 10 and 15 times higher than that produced by an equivalent dose of aspirin.

3) La forme complexe de ces substances, c'est à dire non ionisée, favorise leur passage à l'intérieur des tissus. 3) The complex form of these substances, ie non-ionized, promotes their passage inside the tissues.

4) Enfin, la persistance de la forme acétylée de ces composés à des concentrations plasmatiques élevées explique la durée beaucoup plus grande de l'activité. Après une administration orale de 0,8 g d'ASMU à un adulte, l'acétylsalicylémie représente après 5 heures LO mg par litre de plasma, soit approximativement la moitiée du chiffre initial. Les chiffres obtenus pour 1'ASCAL UREE sont très comparables.4) Finally, the persistence of the acetylated form of these compounds at high plasma concentrations explains the much longer duration of the activity. After oral administration of 0.8 g of ASMU to an adult, acetylsalicylemia represents, after 5 hours, LO mg per liter of plasma, which is approximately half of the original number. The figures obtained for ASCAL UREE are very comparable.

Bien qu'appartenant à la même famille chimique que l'aspirine, les complexes obtenus voient leur comportements biologiques se différencier très considérablement de cette dernière. Although the compounds obtained belong to the same chemical family as aspirin, their biological behaviors differ considerably from the latter.

1Nous verions plus loin quelles différences pharmacologiques en découlent.1We would see below what pharmacological differences result from it.

Nous avons pratiqué l'étude de la biodisponibilité de ces composés sur
diverses espèces animales et sur l'Homme en réalisant des dosages de
la forme acétylée et désacétylée dans le temps.We practiced the study of the bioavailability of these compounds on
various animal species and on humans by performing dosages of
the acetylated form and deacetylated in time.

Les tableaux ci-dessous résument les résultats que nous avons obtenus ; dans le plasma de l'Homme (tableaux I et 11) ainsi qu'au cours de
l'élimination urinaire (tableaux III et IV)
TABLEAU - I - ASMU
Acétylsalicylémie et salicylémie chez l'Homme
après absorption orale de 0,0123 g/kg d'ASMU

The tables below summarize the results we have obtained; in the human plasma (Tables I and 11) as well as during
urinary elimination (Tables III and IV)
TABLE - I - ASMU
Acetylsalicylemia and salicylemia in humans
after oral absorption of 0.0123 g / kg ASMU

<tb> <SEP> TEMPS <SEP> AAS <SEP> FORME <SEP> %
<tb> ACIDE <SEP> SALICYLIQUE <SEP> ACETYLEE <SEP> ACETYLEE
<tb> I <SEP> I <SEP> | <SEP> TOTAL
<tb> 1 <SEP> 0,9 <SEP> 24 <SEP> 96
<tb> 2 <SEP> 0,8 <SEP> 24,8 <SEP> 96,5
<tb> <SEP> 3 <SEP> 0,6 <SEP> 24,4 <SEP> 97
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> I <SEP> 1,6 <SEP> 1 <SEP> 16,1 <SEP> | <SEP> 90 <SEP> I
<tb> 5 <SEP> 0,4 <SEP> 12,7 <SEP> 89
<tb> 6 <SEP> 0,1 <SEP> 8,4 <SEP> 85
<tb> 7 <SEP> 0 <SEP> 0,3 <SEP>
TABLEAU II ASCAL UREE
Après absorption orale de 0,0127 g/kg d'ASCAL UREE

<tb><SEP> TIME <SEP> AAS <SEP> SHAPE <SEP>%
<tb><SEP> SALICYLIC ACID <SEP> ACETYLATED <SEP> ACETYLATED
<tb> I <SEP> I <SEP> | <SEP> TOTAL
<tb> 1 <SEP> 0.9 <SEP> 24 <SEP> 96
<tb> 2 <SEP> 0.8 <SEP> 24.8 <SEP> 96.5
<tb><SEP> 3 <SEP> 0.6 <SEP> 24.4 <SEP> 97
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> I <SEP> 1.6 <SEP> 1 <SEP> 16.1 <SEP> | <SEP> 90 <SEP> I
<tb> 5 <SEP> 0.4 <SEP> 12.7 <SEP> 89
<tb> 6 <SEP> 0.1 <SEP> 8.4 <SEP> 85
<tb> 7 <SEP> 0 <SEP> 0.3 <SEP>
TABLE II ASCAL UREE
After oral absorption of 0.0127 g / kg of ASCAL UREE

<tb> TEMPS <SEP> Acide <SEP> Forme <SEP> % <SEP> ACETYLEE
<tb> <SEP> SALICYLIQUE <SEP> ACETYLEE <SEP> TOTAL
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> 1 <SEP> 1,2 <SEP> 22 <SEP> 96,3
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1,1 <SEP> 26 <SEP> 95,9
<tb> <SEP> 3 <SEP> 0,9 <SEP> 24,4 <SEP> 96,4
<tb> <SEP> 4 <SEP> 1,4 <SEP> 21,8 <SEP> 94
<tb> <SEP> 5 <SEP> 0,7 <SEP> 14,1 <SEP> 95
<tb> <SEP> 6 <SEP> 0,2 <SEP> 9,9 <SEP> 88
<tb> <SEP> 7 <SEP> 0,05 <SEP> 1
<tb>
Rappelons que pour une même dose administrée, les quantités d'aspirine retrouvées dans le sang sont de I'ordre de 3 mg par litre, une heure après administration, accompagnées de 50 mg/litre d'acide salicylique.<tb> TIME <SEP> Acid <SEP> Form <SEP>% <SEP> ACETYLE
<tb><SEP> SALICYLIC <SEP> ACETYLATED <SEP> TOTAL
<tb><SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> 1 <SEP> 1.2 <SEP> 22 <SEP> 96.3
<tb><SEP> 2 <SEP> 1.1 <SEP> 26 <SEP> 95.9
<tb><SEP> 3 <SEP> 0.9 <SEP> 24.4 <SEP> 96.4
<tb><SEP> 4 <SEP> 1.4 <SEP> 21.8 <SEP> 94
<tb><SEP> 5 <SEP> 0.7 <SEP> 14.1 <SEP> 95
<tb><SEP> 6 <SEP> 0.2 <SEP> 9.9 <SEP> 88
<tb><SEP> 7 <SEP> 0.05 <SEP> 1
<Tb>
Remember that for the same dose administered, the amounts of aspirin found in the blood are of the order of 3 mg per liter, one hour after administration, accompanied by 50 mg / liter of salicylic acid.

TABLEAU III ELIMINATION ASMU
TABLEAU III ELIMINATION ASMU

TABLE III ELIMINATION ASMU
TABLE III ELIMINATION ASMU

<SEP> TEMPS <SEP> VOLUME <SEP> AS <SEP> TOTAL <SEP> Q <SEP> QUANTITE
<tb> MOYEN <SEP> mg/ml <SEP> exprimée <SEP> CUMULEE
<tb> <SEP> ml <SEP> urine <SEP> en <SEP> mg <SEP> ASMU
<tb> <SEP> 2 <SEP> 41 <SEP> 3,31 <SEP> 135 <SEP> 165
<tb> <SEP> 4 <SEP> 63 <SEP> 1,13 <SEP> 71 <SEP> 330
<tb> <SEP> 6 <SEP> 33 <SEP> 2,36 <SEP> 78 <SEP> 596
<tb> <SEP> 8 <SEP> 40 <SEP> 1,60 <SEP> 64 <SEP> 660
<tb> <SEP> 9 <SEP> 61 <SEP> 1,47 <SEP> 90 <SEP> 750
<tb> <SEP> 10 <SEP> 48 <SEP> 1,23 <SEP> 59 <SEP> 809
<tb> <SEP> 11 <SEP> 42 <SEP> 0,8 <SEP> 33 <SEP> 842
<tb>
TABLEAU VI ELIMINATION PASCAL UREE

<SEP> TIME <SEP> VOLUME <SEP> AS <SEP> TOTAL <SEP> Q <SEP> QUANTITY
<tb> MEDIUM <SEP> mg / ml <SEP> expressed <SEP> CUMULATED
<tb><SEP> ml <SEP> urine <SEP> in <SEP> mg <SEP> ASMU
<tb><SEP> 2 <SEP> 41 <SEP> 3.31 <SE> 135 <SE> 165
<tb><SEP> 4 <SEP> 63 <SEP> 1.13 <SEP> 71 <SEP> 330
<tb><SEP> 6 <SEP> 33 <SEP> 2.36 <SE> 78 <SEP> 596
<tb><SEP> 8 <SEP> 40 <SEP> 1.60 <SEP> 64 <SEP> 660
<tb><SEP> 9 <SEP> 61 <SEP> 1.47 <SEP> 90 <SEP> 750
<tb><SEP> 10 <SEP> 48 <SEP> 1.23 <SEP> 59 <SEP> 809
<tb><SEP> 11 <SEP> 42 <SEP> 0.8 <SEP> 33 <SEP> 842
<Tb>
TABLE VI ELIMINATION PASCAL UREE

<tb> TEMPS <SEP> VOL <SEP> MOYEN <SEP> AS <SEP> TOTAL <SEP> Q <SEP> en <SEP> mg <SEP> QUANTITE
<tb> ML <SEP> URINE <SEP> mg/ml <SEP> ASCAL <SEP> UREE <SEP> CUMULEE
<tb> 1 <SEP> 20 <SEP> 3,3 <SEP> 66 <SEP> 66
<tb> <SEP> 2 <SEP> 29 <SEP> 3,45 <SEP> 100 <SEP> 166
<tb> <SEP> 3 <SEP> 31 <SEP> 3,29 <SEP> 102 <SEP> 268
<tb> 4 <SEP> 42 <SEP> 1,26 <SEP> 53 <SEP> 321
<tb> 6 <SEP> 58 <SEP> 1,48 <SEP> 66 <SEP> 407
<tb> 8 <SEP> 8 <SEP> | <SEP> 51 <SEP> 1 <SEP> 1,72 <SEP> 1 <SEP> 88 <SEP> 1 <SEP> 495 <SEP> j
<tb> <SEP> 9 <SEP> 68 <SEP> 1,75 <SEP> 119 <SEP> @14
<tb> <SEP> 10 <SEP> 59 <SEP> 1,69 <SEP> 100 <SEP> 714
<tb> <SEP> 11 <SEP> 66 <SEP> 1,72 <SEP> 114 <SEP> 8,28
<tb>
La dose administrée se trouve ainsi éliminée pour 98,5 % pour l'ASMU et pour 95 % pour 1'ASCAL UREE.<tb> TIME <SEP> VOL <SEP> MEDIUM <SEP> AS <SEP> TOTAL <SEP> Q <SEP> in <SEP> mg <SEP> QUANTITY
<tb> ML <SEQ> URINE <SEP> mg / ml <SEQ> ASCAL <SEP> UREE <SEP> CUMULATED
<tb> 1 <SEP> 20 <SEP> 3.3 <SEP> 66 <SEP> 66
<tb><SEP> 2 <SEP> 29 <SEP> 3.45 <SE> 100 <SEP> 166
<tb><SEP> 3 <SEP> 31 <SEP> 3.29 <SEP> 102 <SEP> 268
<tb> 4 <SEP> 42 <SEP> 1.26 <SEP> 53 <SEP> 321
<tb> 6 <SEP> 58 <SEP> 1.48 <SEP> 66 <SEP> 407
<tb> 8 <SEP> 8 <SEP> | <SEP> 51 <SEP> 1 <SEP> 1.72 <SEP> 1 <SEP> 88 <SEP> 1 <SEP> 495 <SEP> j
<tb><SEP> 9 <SEP> 68 <SEP> 1.75 <SEP> 119 <SEP> @ 14
<tb><SEP> 10 <SEP> 59 <SEP> 1.69 <SEP> 100 <SEP> 714
<tb><SEP> 11 <SEP> 66 <SEP> 1.72 <SEP> 114 <SEP> 8.28
<Tb>
The dose administered is thus eliminated for 98.5% for ASMU and 95% for ASCAL UREE.

ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE
L'inflammation est une suite de réactions des tissus vivants à une action déclenchante. Cette action peut être de nature traumatique ou bien chimique (substances irritantes) ou bien encore infectieuse. La réaction infectieuse peut être localisée ou généralisée. Elle met en jeu plusieurs mécanismes d'une importance relative variable suivant la nature de la 'cause.ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY
Inflammation is a result of reactions of living tissues to a triggering action. This action may be traumatic or chemical (irritating substances) or even infectious. The infectious reaction can be localized or generalized. It involves several mechanisms of varying relative importance depending on the nature of the cause.

Les manifestations externes de l'inflammation comportent de la rougeur, un gonflement progressif des tissus lésés, accompagnées par une hyperthermie, des phénome.nes douloureux et une hypersensibilité de la région atteinte. External manifestations of inflammation include redness, progressive swelling of the injured tissue, accompanied by hyperthermia, painful phenomena, and hypersensitivity of the affected area.

En considérant cette manifestation sous l'angle ce la physiologie, on note tout d'abord une adhérence des leucocytes et des plaquettes aux parois des vaisseaux capillaires. La perr.éabilté du réseau capillaire augmente, engendrant un oedé- me dans les tissus environnants. Considering this manifestation from the angle of physiology, we first note the adhesion of leucocytes and platelets to the walls of capillary vessels. The permeability of the capillary network increases, giving rise to oedema in the surrounding tissues.

L'ensemble de ces manifestations est sous la dépendance de
substances appelées médiateurs et qui sont libérées ou activées
à la suite du stimulus inflammatoire. All of these events are under the control of
substances called mediators that are released or activated
as a result of the inflammatory stimulus.

On a ainsi invoqué l'intervention de l'histamine, qui est en effet un des agents de certaines inflammations. On a aussi mis en cause la libération de sérotonine. Mais son intervention semble en fait assez limitée. Thus, the intervention of histamine, which is indeed one of the agents of certain inflammations, has been invoked. The release of serotonin has also been implicated. But his intervention seems actually quite limited.

On a ensuite découvert le rôle important de la bradykinine et du groupe des kinines. Ces diverses substances prennent naissance à la suite de réactions er.zymatiques et ont sous leur
dépendance au moins certaines phases du processus inflammatoire, ainsi que de la douleur.The important role of bradykinin and the kinin group was then discovered. These various substances originate as a result of erzymatic reactions and have under their
dependence at least on certain phases of the inflammatory process, as well as pain.

Enfin, on a pu mettre en évidence le rôle et la prépondérance d'un autre groupe de médiateurs, les prostaglandines. Finally, it was possible to highlight the role and preponderance of another group of mediators, the prostaglandins.

Leurs actions ont été d'autant plus difficiles à étudier et à démontrer qu'elles prennent naissance presque toujours accompagnées d'un autre groupe de prostaglandines ayant des activités antagonistes des premières. Et ce c;u'on peut observer est en général une modification de l'équilibre entre l'action de deux groupes de prostaglandines.  Their actions have been all the more difficult to study and to show that they are almost always born with another group of prostaglandins having antagonistic activities of the former. And what can be observed is usually a change in the balance between the action of two groups of prostaglandins.

Cependant nos connaissances concernant l'activité de cette
famille de médiateurs se sont progressivement enricnies. However our knowledge regarding the activity of this
family of mediators gradually became enricnies.

On sait que le précurseur des prostaglandines est l'acice arachidonique. Que sa transformation en prostaglandines nécessite l'intervention de cyclooxygénases (lesquelles sont dans certains cas un groupe d'enzymes dont une isomérase et une oxygénase). On sait aussi que l'aspirine intervient cans cette chaine de transformation par inactivation des cyclo-oxygénases à la suite de leur acétylation. It is known that the precursor of prostaglandins is the arachidonic acice. That its transformation into prostaglandins requires the intervention of cyclooxygenases (which are in some cases a group of enzymes including an isomerase and an oxygenase). It is also known that aspirin intervenes in this chain of transformation by inactivation of cyclooxygenases as a result of their acetylation.

Ainsi, la synthèse de certaines prostaglandines ind@ites par les processus de l'inflammation se trouve Stoppée. Thus, the synthesis of certain prostaglandins induced by the processes of inflammation is stopped.

C'est ainsi que la deuxième vague de l'agrégation plaquettaire, qui. est le début de la formation du thrombus (caillot) intravasculaire, et qui nécessite l'intervention des prostaglan- dines, est inhibée. This is how the second wave of platelet aggregation, which. is the beginning of thrombus formation (clot) intravascular, and which requires the intervention of prostaglandins, is inhibited.

C'est ainsi, encore, qu'on a pu démontrer que la libération des kinines était sous la dépendance de l'intervention oe certaines prostaglandines.  Thus, again, it has been shown that the release of kinins was dependent on the intervention of certain prostaglandins.

L'action nhibitrice de l'aspirine sur la formation de ces 'prostaglandines explique, au moins pour une part, son rôle anti-inflammatoire et antalgique,
Ce que nous avons exposé ci-dessus a éte' abondamment démontré, mais on sait aussi que l'inflammation ne se résure pas à ces seuls phénomènes. D'autres voies existent ayant aussi pour précurseur l'acide arachidonique et les acides gras insa turbés, et qui aboutissent à la formation de leukotriènes. Ces substances interviennent elles aussi dans les processus inflam- matoires et leur rôle n'est pas encore complètement élucidé.The nhibitory action of aspirin on the formation of these prostaglandins explains, at least partly, its anti-inflammatory and analgesic role,
What we have explained above has been abundantly demonstrated, but it is also known that inflammation is not limited to these phenomena alone. Other pathways exist also having for precursor arachidonic acid and unsaturated fatty acids, which result in the formation of leukotrienes. These substances also play a role in inflammatory processes and their role is not yet fully understood.

Cependant, on a pu démontrer que, dans cette outre voie de la formation de l'inflammation l'aspirine jouait aussi un rôle d'inhibiteur.However, it has been shown that in this way of formation of inflammation aspirin also played an inhibitory role.

Notons cependant que lçrs des expérimentatior.s qui ont abouti à la connaissance actuelle des médicaments telle que nous lavons brièvement et shématiquement rapportée ci-dessus les doses d'aspirine utilisables pour démontrer son activité étaient fréquemment dix fois supérieures aux doses therapeutl- quels habituelles.  It should be noted, however, that experiments which led to the present knowledge of drugs as briefly and briefly reported above, the doses of aspirin which can be used to demonstrate its activity were frequently ten times higher than the usual therapeutic doses.

Au cours des études déjà réalisées sur ces composés, nous avons voulu évaluer son activité anti-inflammatoire. Nous avons choisi deux tests de production d'oedème provoqué sur patte de Rat, l'un au formol et l'autre à l'ovalbumine.In the studies already carried out on these compounds, we wanted to evaluate its anti-inflammatory activity. We chose two tests for the production of edema caused on rat's paws, one with formalin and the other with ovalbumin.

Dans les deux cas, nous avons opéré nos mesures en incluant une série d'animaux traités avec de l'aspirine, en comparaison de celles traitées avec 1'ASMU et l'SCAL-UREE. Les résultats ont montré une activité de ces substances en moyenne 10 fois supérieure à celle de l'aspirine (résultats comparables dans les deux tests, et efficacité supérieure à trois heures qu'à une heure.)
TABLEAU V Moyenne des volumes mesurés

In both cases, we performed our measurements by including a series of animals treated with aspirin, compared to those treated with ASMU and SCAL-UREE. The results showed an activity of these substances on average 10 times higher than that of aspirin (comparable results in the two tests, and efficacy greater than three hours to one hour.)
TABLE V Average of measured volumes

<tb> TEMOINS <SEP> ASCAL <SEP> UREE <SEP> ASMU <SEP> AAS
<tb> VOcm <SEP> 0,877#0,13 <SEP> <SEP> 0.670#0,1 <SEP> 0,890#0,09 <SEP> 0,0810#0,13
<tb> Vlune <SEP> heure <SEP> 0,676#0,022 <SEP> <SEP> 0,130#0,04 <SEP> <SEP> 0,150#0,04 <SEP> 0,580#0,03
<tb> <SEP> V <SEP> 3 <SEP> heures <SEP> 1,121#0,14 <SEP> <SEP> 0,141#0,15 <SEP> 0,170#0,03 <SEP> 0,930#0,005
<tb> VARIATIONS <SEP> DE <SEP> VOLUME <SEP> EXPRIME <SEP> EN <SEP> %
<tb> A <SEP> UNE <SEP> HEURE <SEP> 77,1 <SEP> % <SEP> 19,16 <SEP> % <SEP> 16,48 <SEP> % <SEP> 72 <SEP> %
<tb> A <SEP> 3 <SEP> HEUREES <SEP> 127,8 <SEP> % <SEP> 21,29 <SEP> % <SEP> 18,61 <SEP> % <SEP> 115,01 <SEP> %.
<tb> <tb> TESTS <SEP> ASCAL <SEP> UREE <SEP> ASMU <SEP> AAS
<tb> VOcm <SEP> 0.877 # 0.13 <SEP><SEP> 0.670 # 0.1 <SEP> 0.890 # 0.09 <SEP> 0.0810 # 0.13
<tb> Vlune <SEP> hour <SEP> 0.676 # 0.022 <SEP><SEP> 0.130 # 0.04 <SEP><SEP> 0.150 # 0.04 <SEP> 0.580 # 0.03
<tb><SEP> V <SEP> 3 <SEP> hours <SEP> 1.121 # 0.14 <SEP><SEP> 0.141 # 0.15 <SEP> 0.170 # 0.03 <SEP> 0.930 # 0.005
<tb> VARIATIONS <SEP> OF <SEP> VOLUME <SEP> EXPRESS <SEP> IN <SEP>%
<tb> A <SEP> ONE <SEP> HOUR <SEP> 77.1 <SEP>% <SEP> 19.16 <SEP>% <SEP> 16.48 <SEP>% <SEP> 72 <SEP>%
<tb> A <SEP> 3 <SEP> HOURS <SEP> 127.8 <SEP>% <SEP> 21.29 <SEP>% <SEP> 18.61 <SEP>% <SEP> 115.01 <SEP >%.
<Tb>

La dose d'anti-inflammatoire est de 20 mg par kg dans les trois cas. en équivalent spi- rine.The anti-inflammatory dose is 20 mg per kg in all three cases. in spine equivalent.

TABLEAU VI INDICE DE PROTECTION

TABLE VI PROTECTION INDEX

<tb> ASCAL <SEP> UREE <SEP> ASMU <SEP> AAS
<tb> I <SEP> I <SEP> - <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> A <SEP> UNE <SEP> HEURE <SEP> 74,2% <SEP> 78,6% <SEP> 7%
<tb> A <SEP> 3 <SEP> HEURES <SEP> 80,1% <SEP> 85,4% <SEP> 10%
<tb>
ACTION ANTALGIQUE
Cette activité consiste à atténuer ou à supprimer la sensation de douleur. Nous avons vu, lors de la brève étude sur l'inflammation, que certains médiateurs provoquaient la douleur, très vraisemblablement par action directe sur des terminaisons nerveuses sensorielles. Cependant, cette activité antalgique est considérablement plus difficile à apprécier, d'autant que des composantes subjectives sont souvent mélées à celles qui sont objectives.<tb> ASCAL <SEP> UREE <SEP> ASMU <SEP> AAS
<tb> I <SEP> I <SEP> - <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> A <SEP> ONE <SEP> HOUR <SEP> 74.2% <SEP> 78.6% <SEP> 7%
<tb> A <SEP> 3 <SEP> HOURS <SEP> 80.1% <SEP> 85.4% <SEP> 10%
<Tb>
ANTALGIC ACTION
This activity involves alleviating or suppressing the sensation of pain. We have seen in the brief study of inflammation that some mediators cause pain, most likely by direct action on sensory nerve endings. However, this analgesic activity is considerably more difficult to assess, especially since subjective components are often mixed with those that are objective.

Cependant, quelques tests classiques ont été standardisés et ils fournissent des indications au moins comparatives.However, some standard tests have been standardized and provide at least comparative guidance.

Nous avons donc pratiqué le test dit " de la plaque chauffante" pour déterminer de la valeur de 1'ASMU ou de 1'ASCAL-UREE en comparaison avec l'aspirine.We therefore performed the so-called "hotplate" test to determine the value of ASMU or ASCAL-UREE in comparison with aspirin.

Le principe de la méthode consiste à poser une souris sur uné plaque dont on élève la température en fonction du temps. On note la température à laquelle la souris saute, la sensation de chaleur devenant douleur. Cette température est relativement fixe pour chaque animal. The principle of the method consists in placing a mouse on a plate whose temperature is raised as a function of time. We note the temperature at which the mouse jumps, the sensation of heat becoming pain. This temperature is relatively fixed for each animal.

En recommançant la même expérience avec la même souris après administration d'une dose d'un antalgique, on notera une température plus élevée qui sera fonction de la dose et de l'action antalgique de la substance.By recommencing the same experiment with the same mouse after administering a dose of an analgesic, a higher temperature will be noted which will be a function of the dose and the analgesic action of the substance.

Nous avons rassemblé dans le tableau ci-après les résultats, moyenne de 10 essais, obtenus pour l'-aspirine (AAS), L'PASCAL UREE et 1'ASMU.The following table summarizes the results, average of 10 trials, obtained for aspirin (AAS), PASCAL UREE and ASMU.

Une courbe illustre ces résultats.A curve illustrates these results.

De ces résultats, on peut tirer la conclusion que 1'ASMU et L'PASCAL
UREE présentent une activité antalgique beaucoup plus prononcée et de durée beaucoup plus grande que celle de l'aspirine elle même.From these results, it can be concluded that ASMU and PASCAL
UREE have a much more pronounced analgesic activity and a duration much greater than that of the aspirin itself.

ACTION ANTI-PYRETIQUE
L'action anti-pyrétique d'une substance médicamenteuse consiste à ramener à sa valeur normale la température interne d 'un animal homéotherme, après qu'elle ait subi une élévation à la suite d'une infection, ou bien à la suite de l'action de substances pyrogène, dont la source est entre autre dans les débris des bactéries tuées par stérilisation à la chaleur
Le lapin est utilisé pour ce test, et nous n'avons noté aucune augmentation de la température après administration de substances pyrogène, pour l'aspirine, 1'ASMU ou l'ASCAL UREE à une dose équivalente de â,5 mg/kg. ANTI-PYRETIC ACTION
The anti-pyretic action of a drug is to return the internal temperature of a warm-blooded animal to its normal value after it has risen as a result of an infection, or as a result of action of pyrogenic substances, whose source is, among other things, in the debris of bacteria killed by heat sterilization
The rabbit is used for this test, and there was no increase in temperature after pyrogen administration for aspirin, ASMU or ASCAL UREE at an equivalent dose of 5 mg / kg.

ETUDES DE L'ACTION ANTALGIQUE

STUDIES OF ANTALGIC ACTION

<tb> <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 1 <SEP> I
<tb> <SEP> I <SEP> AAS <SEP> I <SEP> ASL <SEP> - <SEP> I <SEP> ASMU <SEP> I <SEP> ASCAL <SEP> I
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> UREE <SEP> I
<tb> <SEP> 0,90 <SEP> 1,25 <SEP> 1 <SEP> 3,70 <SEP> 1 <SEP> 2,80 <SEP> 1
<tb> I <SEP> + <SEP> ---+ <SEP> --------
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> I <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1,15 <SEP> t <SEP> 2,15 <SEP> 1 <SEP> 4,75 <SEP> 1 <SEP> 4,20 <SEP> 1
<tb> I--- <SEP> + <SEP> ± <SEP> ----------
<tb> I <SEP> t <SEP> t <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1,0 <SEP> I <SEP> 1,90 <SEP> 1 <SEP> 4,90 <SEP> 1 <SEP> 4,65 <SEP> 1
<tb> t <SEP> --------------- <SEP> --±- <SEP> -----------±--------t------ <SEP> l
<tb> I <SEP> t <SEP> t <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 0,75 <SEP> 1 <SEP> 0,15 <SEP> 1 <SEP> 4.90 <SEP> 1 <SEP> 4,60 <SEP> 1
<tb> t <SEP> t <SEP> t <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb>
REPRESENTATION GRAPHIQUE
Cf. planche 1/1
I = ACIDE ACETYLSALICYLIQUE
Il = ACETYLSALICYLATE DE LYSINE
III ACETYLSALICYLATE DE MAGNESIUM-UREE
IV ASCAL-UREE
Pour quantifier cette action anti-pyrétique, il sera sans doute nécessaire de lancer une expérimentation en faisant varier les doses adminis trées. <tb><SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 1 <SEP> I
<tb><SEP> I <SEP> AAS <SEP> I <SEP> ASL <SEP> - <SEP> I <SEP> ASMU <SEP> I <SEP> ASCAL <SEP> I
<tb><SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> UREE <SEP> I
<tb><SEP> 0.90 <SEP> 1.25 <SEP> 1 <SEP> 3.70 <SEP> 1 <SEP> 2.80 <SEP> 1
<tb> I <SEP> + <SEP> --- + <SEP> --------
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> I <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1.15 <SEP> t <SEP> 2.15 <SEP> 1 <SEP> 4.75 <SEP> 1 <SEP> 4.20 <SEP > 1
<tb> I --- <SEP> + <SEP> ± <SEP> ----------
<tb> I <SEP> t <SEP> t <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb><SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1.0 <SEP> I <SEP> 1.90 <SEP> 1 <SEP> 4.90 <SEP> 1 <SEP> 4.65 <SEP> 1
<tb> t <SEP> --------------- <SEP> - ± - <SEP> ----------- ± ------ --t ------ <SEP> l
<tb> I <SEP> t <SEP> t <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 0.75 <SEP> 1 <SEP> 0.15 <SEP> 1 <SEP> 4.90 <SEP> 1 <SEP> 4.60 <SEP> 1
<tb> t <SEP> t <SEP> t <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<Tb>
GRAPHIC REPRESENTATION
See plate 1/1
I = ACETYLSALICYLIC ACID
It = LYSINE ACETYLSALICYLATE
III MAGNEIUM-UREA ACETYLSALICYLATE
IV ASCAL-UREE
To quantify this anti-pyretic action, it will undoubtedly be necessary to initiate an experiment by varying the administered doses.

EFrETS SECONDAIRES MANIFESTES PAR L'ASPIRINE ET LES COMPLEXES 1) TOX1vITE GERERALE
Des expérimentations sérieuses ont été réalisées sur ces substances. La toxicité aigüe a été étudiée par la détermination classique de la DL50.SECRETARY FEATURES MANIFESTED BY ASPIRIN AND COMPLEXES 1) TOX1GREALITY
Serious experiments have been carried out on these substances. Acute toxicity was studied by conventional determination of LD50.

C'est la dose de substance qui administrée à un groupe d'animaux provoque (en principe) la mort de la moitiée d'entre eux.It is the dose of substance administered to a group of animals that causes (in principle) the death of half of them.

Les résultats ont montré que la toxicité aigüe de l'ASMU était diminuée d'environ 20 % par rapport à l'équivalent aspirine sur la Souris et le
Rat, et que celle de L'PASCAL UREE l'était d'environ 18 %.The results showed that the acute toxicity of ASMU was decreased by approximately 20% compared to the aspirin equivalent on the mouse and the
Rat, and that of PASCAL UREE was about 18%.

La toxicité chronique, menée sur le Rat et le Porc pendant une durée de L mots et à des doses 5 et 10 fois supérieures aux doses thérapeutiques habituelles de l'aspirine, n'a pas provoqué d'anomalie particulière chez les animaux traités, après les examens cliniques et anatomo-pathologiques qui ont été pratiqués.Chronic toxicity, conducted on rats and pigs for a duration of L words and at doses 5 and 10 times higher than the usual therapeutic doses of aspirin, did not cause any particular anomaly in the treated animals, after the clinical and anatomo-pathological examinations that have been performed.

En particulier, aucun signe de lésion rénale ou stomacale n'a été décelé.In particular, no signs of kidney or stomach damage have been detected.

Il semble donc que, par rapport aux résultats obtenus sur animaux, nous nous trouvons en présence de dérivés de l'aspirine dont la toxicité générale est diminuée par rapport à celle de cette dernière.It seems, therefore, that compared to the results obtained on animals, we find ourselves in the presence of derivatives of aspirin, the general toxicity of which is diminished compared with that of the latter.

2) ACTION IRRlrA.NTE SUR LA PAROI GASTRIQUE
En addition des résultats obtenus lors de l'étude de la toxicité générale de ces produits, une expérimentation particulière a été menée sur le Rat pour déterminer de façon plus précise l'action irritante sur la muqueuse gastrique que peuvent développer ces substances par rapport à l'aspirine; le Rat, placé dans des conditions de contrainte (cage de petite dimension, n'interdisant pas le mouvement, mais empéchant l'animal de se déplacer et même- de se retourner) pendant une durée de 12 heures et pendant plusieurs jours, développe rapidement une irritation de l'estomac qui évolue jusqu'à l'ulcère.2) IRRlRA.NTE ACTION ON THE GASTRIC WALL
In addition to the results obtained in the study of the general toxicity of these products, a special experiment was conducted on the Rat to determine more precisely the irritant action on the gastric mucosa that can develop these substances compared to 'aspirin; the Rat, placed in conditions of constraint (cage of small dimension, not prohibiting the movement, but preventing the animal to move and even - to turn) during a duration of 12 hours and during several days, develops quickly an irritation of the stomach that progresses to the ulcer.

Sur cet animal sensibilisé, on peut tester en même temps que la contrainte, l'action de médicaments irritants qui accélèrent le processus de formation de l'ulcère.On this sensitized animal, it can be tested at the same time as the stress, the action of irritating drugs that accelerate the process of formation of the ulcer.

En fin d'expérience, on sacrifie les animaux et l'examen de la muqueuse gastrique permet de tirer des conclusions sur le pouvoir irritant des substances, en comparïison avec des produits de référence.At the end of the experiment, the animals are sacrificed and the examination of the gastric mucosa makes it possible to draw conclusions on the irritating power of the substances, in comparison with reference products.

Les résultats obtenus ont montrés que lASbíU provoquait une irritation comparable mais légèrement supérieure à celle des témoins, alors que l'aspirine provoquait des ulcères sur 80 pour cent des animaux traités.The results obtained showed that ABS caused irritation comparable to but slightly higher than that of the controls, while aspirin caused ulcers on 80 percent of the treated animals.

Pour L'PASCAL UREE, on n'observait pas de différence avec les témoins.For PASCAL UREE, there was no difference with the witnesses.

3i ACTION SUR LA COAGULATION SANGUINE
Une expérience a été menée sur Lapins, afin de déterminer le temps de saignement modifié par l'administration D'ASMU, D'ASCAL UREE et d'Aspirine à doses équivalente.3i ACTION ON BLOOD COAGULATION
An experiment was conducted on rabbits to determine the modified bleeding time by administration of ASMU, ASCAL UREE and Aspirin at equivalent doses.

Ces mesures du temps de saigment ont données les résultats suivants
ALLONGEMENT DU TEMPS DE SAIGMENT
OREILLES DE LAPINS
ASPIRINE 66
ASCAL-UREE 6,5 % ASMU 7 % I1 est à noter, que ces composés paraissent avoir très peu d'influence sur le temps de saignement, et que cela peut paraitre, à priori contradictoire avec l'activité d'inhiiticn de la synthèse des prostaglandindes
Cependant, nous allons voir que ce résultat est tout à fait cohérent avec l'activité générale beaucoup plus intense de ces molécules.These seizure time measurements yielded the following results
EXTENSION OF THE TIME OF SAIGMENT
EARS OF RABBITS
ASPIRINE 66
ASCAL-UREE 6.5% ASMU 7% It should be noted that these compounds seem to have very little influence on the bleeding time, and that this may seem, at first sight, contradictory with the activity of inhiiticn of synthesis. prostaglandindes
However, we will see that this result is quite consistent with the much more intense general activity of these molecules.

Nous avons exposé ci-dessus que l'aspirine inhibait la formation de prostaglandines en empéchant, par acétylation, l'action de cycloendopéroxydase dont la fonction est de transformer l'acide arachidonique en diverses prostaglandines suivant les endopéroxydes synthétisés (fournissant ainsi les prostaglandines G2, A2 et la tromboxane A2 à activité agrégante et vaso-constrictrice marquée.)
Dans ces conditions, on n'observe plus l'allongement du temps de
saignement. 70r c'est l'effet que produisent ces deux substances à doses équivalentes aux doses thérapeutiques de l'aspirine, soit 0,5 à 1 3 par jour pour un adulte.We have stated above that aspirin inhibits the formation of prostaglandins by preventing, by acetylation, the action of cycloendoperoxidase whose function is to transform arachidonic acid into various prostaglandins according to the endoperoxides synthesized (thus providing prostaglandins G2, A2 and tromboxane A2 with aggregating and labeled vaso-constrictor activity.)
In these circumstances, the longer time is not observed.
bleeding. 70r is the effect produced by these two substances at doses equivalent to the therapeutic doses of aspirin, ie 0.5 to 1 3 per day for an adult.

Ajoutons enfin que le couple d'activités antagoniste pros taglandines-prostacycline n'est qu'un mécanisme régulateur de la coagulation du sang, cette'dernière étant réalisée par d'autres mécanismes. Finally, let us add that the pair of antagonist activities pros taglandin-prostacyclin is only a regulating mechanism of blood coagulation, the latter being carried out by other mechanisms.

4) ACTIVISTE SUR L'AGGATION PLAQUETTAIRE
Nous avons vu plus haut que le phénomène d'agrégation plaquettaire état une des premières manifestations de l'instal- lation d'un processus inflammatoire.4) ACTIVISTS ON PLATELET AGGATION
We have seen above that the phenomenon of platelet aggregation is one of the first manifestations of the installation of an inflammatory process.

A la suite de l'induction de ce processus, la paroi interne des capillaire atteints est lésée. Les plaquettes sanguines viennent adherer à cette paroi, subissent une transfor.ma- tion, et d'autres plaquettes viennent adhérer à ces plaquettes transformées, réalisant un agrégat cui est ensuite consolidé par la formation d'un caillot de fibrine. On a ainsi décrit cette intervention des plaquettes comme étant constituée par une première vague de l'agrégation plaquettaire (l'adnésion initiale des plaquettes à la paroi vasculaire) suivie d'une seconde vague (la formation d'un agrégat). Following the induction of this process, the inner wall of the affected capillary is injured. The blood platelets adhere to this wall, undergo transformation, and other platelets adhere to these transformed platelets, producing an aggregate which is then consolidated by the formation of a fibrin clot. This platelet intervention was described as consisting of a first wave of platelet aggregation (initial platelet adhesion to vascular wall) followed by a second wave (aggregate formation).

L'action de l'aspirine réside dans l'inhibition de la deuxième vague de l'agrégation, par le blocage de a synthèse de prostaglandines specifiques, lesquelles induisent la transformation des plaquettes adhérant à la paroi vasculaire. The action of aspirin lies in the inhibition of the second wave of aggregation, by blocking the synthesis of specific prostaglandins, which induce the transformation of platelets adhering to the vascular wall.

Dans ces conditions, l'adhésion primaire des plaquettes est un processus réversible. Under these conditions, the primary adhesion of platelets is a reversible process.

Certains troubles, certaines maladies et certaines prédis
positions à des maladies sont provoqués par une trop grande
aptitude à l'agrégation plaquettaire.Some disorders, some diseases and some predisposed
positions to diseases are caused by too much
ability to platelet aggregation.

Les attaques d'ischémie transitoire, les maladies des artè
res coronariennes, le purpura thrombocytopénique thrombotique,
les embolies veineuses post-opératoires ont été traités par
l'aspirine avec des résultats parfois favorables et parfois
décevants.Transient ischemic attacks, arterial diseases
coronary resections, thrombotic thrombocytopenic purpura,
postoperative venous embolism was treated by
aspirin with sometimes favorable results and sometimes
disappointing.

L'ASMU devrait apporter un complément d'activité qui a
parfois fait défaut à l'aspirine. The ASMU should provide additional activity that has
sometimes lacks aspirin.

On a. aussi mis en évidence des tendances à l'agrégation plaquettaire dans les maladies suivantes. Ainsi, un certain nombre de malades souffrent de troubles cérébro-vasculare et montrent une agrégation plaquettaire spontanée. Les malades atteints par le diabète débutant ou confirmé présentent une deuxième vague de l'agrégation plaquettaire fortement augmen- tée, en correlation avec deg taux anormaux du glucose et des acides gras libres dans le sang. Des salades souffrant d'ischémie cardiaque transitoire ou de troubles des artères périphériques ont montré des anomalies de l'agrégation plaquettaire. We have. also highlighted trends in platelet aggregation in the following diseases. Thus, a number of patients suffer from cerebro-vascular disorders and show spontaneous platelet aggregation. Patients with early or confirmed diabetes present a strongly increased second wave of platelet aggregation, correlated with abnormal levels of glucose and free fatty acids in the blood. Salads with transient cardiac ischemia or peripheral artery disorders have shown abnormalities in platelet aggregation.

Ces manifestations sont certainement liées- à un déplacement de l'équilibre des prostaglandines. Des traitements avec l'aspiri- ne ont été essayés et ont démontré son efficacité pour contr- ler ces anomalies.These manifestations are certainly related to a shift in the balance of prostaglandins. Aspirin treatments have been tried and demonstrated to be effective in controlling these abnormalities.

rependant dans certains cas, les doses nécessaires étaient très élevées, et il est à peu près certain que l'ASt.IU et l'ASCAL UREE pourraient avantageusement être prescrits.in some cases, the doses required were very high, and it is almost certain that ASt.IU and ASCAL UREE could advantageously be prescribed.

Enfin, toujours dans ce domaine de l'agrégaticn plaquettaire induite dans le réseau vasculaire. Il faut noter que, lors de la greffe d'organes ou lors de la mise en place de prothèse cardiaque par exemple, une agrégation plaquettaire intempestive est parfois observée, qui compromet le travail chirurgical réalisé. Ces nouvelles aspirines trouveront aussi dans -ce domaine une application sérieuse par l'action inhibitrice importante qu'elles montrent sur la synthèse des prostaglandines inductrices.Finally, still in this area of platelet aggregation induced in the vascular network. It should be noted that, during organ transplantation or during the placement of cardiac prosthesis, for example, inadvertent platelet aggregation is sometimes observed, which compromises the surgical work done. These new aspirins will also find in this field a serious application by the important inhibitory action they show on the synthesis of inducing prostaglandins.

Nous avons passé en revue une importante partie des activités manifes téeqs par l'aspirine et avons pu comparer le comportement particulier de ces nouveaux composés, dans la plupart des domaines.We reviewed a large part of the activities shown by aspirin and were able to compare the particular behavior of these new compounds in most areas.

De @@@ exposé, souvent volontairement schématisé, nous pouvons titer les @onclusions suivantes :
L'ASMU et l'ASCAL UREE sont des dérivés de l'aspirine au comportement pharmacologique et clinique très particulier. Nous avons fourni l'explication de ce comportement par la constitution chimique de ces complexes.From @@@ exposed, often voluntarily schematized, we can quote the following @onclusions:
ASMU and ASCAL UREE are derivatives of aspirin with very specific pharmacological and clinical behavior. We have provided the explanation of this behavior by the chemical constitution of these complexes.

Nous avons ensuite -cherché la justification de leur comportement dans les domaines actuellement disponibles à la connaissance de l'action de l'aspirine.We then looked for the justification of their behavior in the currently available areas to know the action of aspirin.

Nous nous trouvons donc en présence de molécules dont les applications thérapeutiques débordent certainement très largement celles de l'aspirine et de ses dérives actuellement utilisés.We are therefore in the presence of molecules whose therapeutic applications are certainly far beyond those of aspirin and its derivatives currently used.

A titre d'exemple d'application therapeutique inhabituelle, nous avons pu observer I'action curative de I'ASNIU dans le traitement d'ostéochon- drite déformantes infectieuse.As an example of an unusual therapeutic application, we have observed the curative action of ASNIU in the treatment of infectious deformative osteochondritis.

Dans tous les cas traités, l'inflammation a régressé, puis disparu, et l'articulation atteinte a recouvré sa mobilité, seule la déformation a persisté lorsqu'elle existait, comme on pouvait s'y attendre. In all the cases treated, the inflammation regressed, then disappeared, and the reached articulation recovered its mobility, only the deformation persisted when it existed, as one could expect it.

Claims (4)

REVENDICATIONS 1) Complexc acétylsalicylate de cation bivalent - urée représenté par la formule générale suivante 1) Bivalent cation-acetylsalicylate complex - urea represented by the following general formula

de formule brute C19111809N2M ++ 2) Procédé pour la fabrication du complexe selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'on effectue la salification de l'acide acétylsalicylique avec du carbonate du cation bivalent en présence d'une quantité d'une zéolithe catalisant la réaction chimique et de la quantité d'urée nécessaire pour obtenir la formation du complexe au fur et à mesure de la formation du sel de cation bivalent. of the formula C19111809N2M ++ 2) Process for the production of the complex according to Claim 1, characterized in that the salification of acetylsalicylic acid with carbonate of the divalent cation is carried out in the presence of a quantity of a zeolite catalyzing the chemical reaction and the amount of urea required to form the complex as the bivalent cation salt is formed. 3) Procédé selon la revendication @ selon laquelle le cation peut etre le calcium ou le magnésium. 3) A process according to claim 1 wherein the cation may be calcium or magnesium. k) Procédé selon la revendication 2, caractérisée par le fait que la réaction est effectuée à la température ambiante dans un solvant choisi parmi l'éthanol, l'acétone ou l'eau.  k) Process according to claim 2, characterized in that the reaction is carried out at room temperature in a solvent selected from ethanol, acetone or water. 5) Composition médicamenteuse contenant à titre de principe actif, une quantité pharmaceutiquement acceptable du complexe selon la renvendication 1. 5) Pharmaceutical composition containing as active ingredient, a pharmaceutically acceptable amount of the complex according to Referendication 1. 6) Composition médicamenteuse pour administration orale selon la rendication 9 sous la forme de doses unitaires d'environ 0,70 g contenant chacune envlron 5 % en poids environ d'un arôme sur un support lactose, 7 > Composition selon la revendication @ caractérisée par le fait qu'elle est obtenue stérile et qu'elle peut être utilisée, après séparation en doses unitaires, par la voie parenterale. 6) Drug composition for oral administration according to claim 9 in the form of unit doses of about 0.70 g each containing about 5% by weight of a flavor on a lactose support, 7> Composition according to claim 1, characterized by the fact that it is obtained sterile and that it can be used, after separation in unit doses, parenterally.