FR2630113A2 - 2-[(4-Piperidyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Abstract

Compounds corresponding to the general formula in which R represents either a linear or branched C2-C6 alkyl group, or a linear or branched C3-C6 cycloalkyl group, or an allyl group, or a cinnamyl group, or a 3-phenylpropyl group, or a phenylcarbonylmethyl group, or a benzyl group substituted by one to three fluorine atoms, two to three chlorine atoms, one to three trifluoromethyl groups, a cyano group, an aminocarbonyl group, a nitro group, an amino group, a dimethylamino group, a methylthio group, two to three methyl groups, a C2-C4 alkyl group, two to three methoxy groups or an ethoxy group. Application in therapeutics.

Description

La présente demande de deuxième certificat d'addition se rattache à la demande de brevet principale n" 87.11288 du 7 Août 1987.This application for a second certificate of addition is related to the main patent application No. 87.11288 of August 7, 1987.

Elle a pour objet des dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique.It relates to derivatives of [(4-piperidinyl) methyl] 2-tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline, their preparation and their application in therapy.

La demande de brevet principal a pour objet des composés répondant à la formule générale (I)

dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit encore un groupe phénéthyle.The main patent application relates to compounds corresponding to the general formula (I)

wherein R represents either a hydrogen atom, a methyl group, a benzyl group optionally substituted by a chlorine atom or a methyl or methoxy group, or a phenethyl group.

Les composés de la présente invention répondent à cette même formule générale (I), dans laquelle
R représente soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, soit un groupe cycloalkyle en C3-C6. soit un groupe allyle, soit un groupe cinnamyle, soit un groupe phényl-3 propyle, soit un groupe phénylcarbonylméthyle, soit un groupe benzyle substitué par un à trois atomes de fluor, deux à trois atomes de chlore, un à trois groupes trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe aminocarbonyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe diméthylamino, un groupe méthylthio, deux à trois groupes méthyle, un groupe alkyle en
C2-C4, deux à trois groupes méthoxy, ou un groupe éthoxy.The compounds of the present invention have the same general formula (I), in which
R represents either a linear or branched C 2 -C 6 alkyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group. either an allyl group, a cinnamyl group, a 3-phenylpropyl group, a phenylcarbonylmethyl group or a benzyl group substituted with one to three fluorine atoms, two to three chlorine atoms, one to three trifluoromethyl groups, one cyano group, an aminocarbonyl group, a nitro group, an amino group, a dimethylamino group, a methylthio group, two to three methyl groups, an alkyl group,
C2-C4, two to three methoxy groups, or an ethoxy group.

Ils peuvent se présenter à l'état de'bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. They may be in the form of free bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

Conformément à l'invention on peut préparer les composes de formule (I) par un procédé illustre par le schéma de la page suivante.According to the invention, the compounds of formula (I) can be prepared by a process illustrated by the diagram on the following page.

Ainsi on peut soumettre la [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétra hydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) à une alkylation au moyen d'un dérivé de formule RX (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X représente un groupe labile, tel qu'un atome d'halogène ou un groupe tosyle, dans un solvant de type cétone ou amide, par exemple l'acétone ou le diméthylformamide, et en présence d'une base fixant l'acide libéré.Thus, [(4-piperidinyl) methyl] -2-tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline of formula (II) can be alkylated by means of a derivative of formula RX (in which R is such that defined above and X represents a leaving group, such as a halogen atom or a tosyl group, in a ketone or amide type solvent, for example acetone or dimethylformamide, and in the presence of a fixing base. the acid released.

On peut aussi effectuer une acylation de la [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) au moyen d'un dérivé de formule R'COX (dans laquelle R'CO représente un groupe acyle homologue d'un groupe R tel que défini ci-dessus et X représente un groupe labile tel qu'un atome d'halogène, par exemple le chlore, ou tel qu'un groupe imidazolyle-l ou alcoxy en C1-C6 ou acyloxy de formule R'C02). Acylation of [(4-piperidinyl) methyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline of formula (II) can also be carried out by means of a derivative of formula R'COX (in which R'CO represents an acyl group homologous to a group R as defined above and X represents a leaving group such as a halogen atom, for example chlorine, or such that an imidazolyl-1 or C1-alkoxy group; C6 or acyloxy of formula R'CO2).

Lorsque X représente un atome d'halogene, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'halogénure d'acide de formule
R'COX, en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle.When X represents a halogen atom, the amine of formula (II) is reacted with the acid halide of formula
R'COX, in the presence of an organic base, for example triethylamine, in a solvent such as dichloromethane or ethyl acetate.

Lorsque X représente un groupe imidazolyle-l, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'imidazolide de formule R'COX (préparé in situ au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole et de l'acide correspondant de formule R'COOH), dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne.When X represents an imidazolyl-1 group, the amine of formula (II) is reacted with the imidazolide of formula R'COX (prepared in situ using N, N'-carbonyldiimidazole and the corresponding acid of formula R'COOH) in a solvent such as tetrahydrofuran.

Lorsque X représente un groupe alcoxy on fait réagir l'amine de formule (II) avec un trialkylaluminium, par exemple le triméthylaluminium, puis on fait réagir le complexe ainsi formé avec l'ester de formule R'COX, à une température de 50 à 110 0C, dans un solvant inerte aromatique, par exemple le toluène.When X represents an alkoxy group, the amine of formula (II) is reacted with a trialkylaluminium, for example trimethylaluminium, and then the complex thus formed is reacted with the ester of formula R'COX at a temperature of 50.degree. 110 0C, in an aromatic inert solvent, for example toluene.

Lorsque X représente un groupe acyloxy on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'anhydride de formule (R'CO)2O, soit avec ledit anhydride comme solvant, soit dans un solvant
Schéma

inerte, à une température de 0 à 60"C. When X represents an acyloxy group, the amine of formula (II) is reacted with the anhydride of formula (R'CO) 2O, either with said anhydride as solvent or in a solvent
Diagram

inert at a temperature of 0 to 60 ° C.

On obtient ainsi un amide de formule (III) que l'on réduit ensuite soit au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, soit au moyen de diborane, soit au moyen de complexe borane/ tétrahydrofuranne ou borane/sulfure de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température de 20 à 600C.An amide of formula (III) is thus obtained, which is then reduced either with lithium aluminum hydride or with diborane or with borane / tetrahydrofuran or borane / methylsulphide complex. in an ethereal solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature of 20 to 600C.

L'amine de formule (II) avec ses procédés de préparation, est décrite dans la demande de brevet principale ; elle peut aussi être préparée à partir de la [(benzyl-1 pipéridinyl-4) carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, également décrite dans la demande de brevet principale, par débenzylation au moyen. d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié. On obtient ainsi la [(pipéridinyl-4) carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (IV) qu'on réduit ensuite au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant du type éther.The amine of formula (II) with its methods of preparation is described in the main patent application; it can also be prepared from [(1-benzyl-4-piperidinyl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline, also described in the main patent application, by debenzylation by means of. of hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon. The [(4-piperidinyl) carbonyl] 2-tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline of formula (IV) is thus obtained, which is then reduced by means of lithium aluminum hydride in a solvent of the type ether.

Selon une variante on peut alkyler d'abord l'amide de formule (IV) au moyen du dérivé de formule RX, dans les conditions décrites plus haut, et c'est l'amide de formule (V) ainsi obtenu que l'on réduit au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium.According to one variant, the amide of formula (IV) can be alkylated firstly by means of the derivative of formula RX, under the conditions described above, and it is the amide of formula (V) thus obtained which is reduced by means of lithium aluminum hydride.

Enfin l'amide de formule- (V) peut aussi être obtenu en deux étapes à partir de la [(pyridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine de formule (VI), d'abord par une alkylation au moyen d'un dérivé de formule RX décrit plus haut, et ensuite par une hydrogénation catalytique du sel de pyridinium de formule (VII).Finally, the amide of formula (V) can also be obtained in two steps from [(4-pyridyl-4-yl) carbonyl] -2,2,4-tetrahydro-isoquinoline of formula (VI), firstly by alkylation by means of a derivative of formula RX described above, and then by a catalytic hydrogenation of the pyridinium salt of formula (VII).

Selon les substituants présents dans le groupe R, il va de soi que l'on peut transformer, par des procédés bien connus, certains composés de formule (I) en d'autres composés de formule (I), en agissant sur lesdits substituants.Depending on the substituents present in the group R, it is obvious that certain compounds of formula (I) can be converted, by well-known methods, into other compounds of formula (I), by acting on said substituents.

Ainsi, par exemple, un composé de formule (I), dans laquelle
R représente un groupe benzyle portant un groupe aminocarbonyle, peut être obtenu à partir d'un composé de formule (I), dans laquelle R représente un groupe benzyle portant un groupe cyano, par réaction de ce dernier avec l'acide chlorhydrique gazeux en présence d'acide formique.Thus, for example, a compound of formula (I), wherein
R represents a benzyl group bearing an aminocarbonyl group, may be obtained from a compound of formula (I), in which R represents a benzyl group carrying a cyano group, by reaction of the latter with gaseous hydrochloric acid in the presence of formic acid.

Un composé de formule (I), dans laquelle R représente un groupe benzyle portant un groupe amino, peut être obtenu à partir d'un composé de formule (I), dans laquelle R représente un groupe benzyle portant un groupe nitro, par réduction de ce dernier au moyen de diborane ou de complexe diborane/sulfure de méthyle, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofuranne.A compound of formula (I) in which R represents an amino-bearing benzyl group may be obtained from a compound of formula (I), wherein R represents a benzyl group carrying a nitro group, by reduction of the latter by means of diborane or diborane / methyl sulphide complex, in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran.

Un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe benzyle portant un groupe diméthylamino, peut être obtenu à partir d'un composé de formule (I), dans laquelle R représente un groupe benzyle portant une groupe amino, par amination réductrice de ce dernier, c'est-à-dire par réaction avec le formaldéhyde en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofuranne, puis par réduction de l'adduit ainsi obtenu au moyen de borohydrure de sodium.A compound of formula (I) in which R represents a benzyl group carrying a dimethylamino group, can be obtained from a compound of formula (I), in which R represents a benzyl group carrying an amino group, by reductive amination of the latter, that is to say by reaction with formaldehyde in the presence of an acid such as sulfuric acid, in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, and then by reducing the adduct thus obtained by means of borohydride sodium.

Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préara- tion de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus.The examples which follow illustrate in detail the preregulation of some compounds according to the invention. The elemental microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structures of the products obtained.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin.The numbers given in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the table given below.

Exemple 1 (Composé n0 3).Example 1 (Compound No. 3)

[(Phénylcarbonylméthyl-l pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate.[(Phenylcarbonylmethyl-1-piperidinyl-4) methyl] -2-tetrahydro1,2,3,4 isoquinoline, difumarate.

On dissout 3,46 g (15 mmoles) de (pipéridinyl-4 méthyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine dans 20 ml de dichlorométhane sec, on ajoute 4,05 g (44 mmoles) de triéthylamine sèche puis, à ce mélange, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g (15 mmoles) de bromo-2 phényl-1 é-thanone-l dissoute dans 80 ml de dichlorométhane. On agite la suspension pendant 3 h à température ambiante, puis on la concentre sous pression réduite. On lave le résidu d'évaporation à l'eau, on extrait l'huile avec du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane/méthanol. On récupère une huile rouge que l'on dissout dans l'éther.Il se forme un insoluble que l'on élimine par filtration, et on concentre le filtrat. On prépare le difumarate en dissolvant 2,1 g d'acide fumarique dans 50 ml de méthanol et en y ajoutant 3,34 g de base dissoute dans 30 ml d'acétate d'éthyle. Le sel cristallise, on le lave à l'acétate d'éthyle, puis à l'éther et on le sèche sous vide. Point de fusion : 203-2050C. 3,46 g (15 mmol) of (4-piperidinylmethyl) -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline are dissolved in 20 ml of dry dichloromethane, 4.05 g (44 mmol) of dry triethylamine are added then to this mixture is added dropwise a solution of 3 g (15 mmol) of bromo-2-phenyl-1-ethanol-1 dissolved in 80 ml of dichloromethane. The suspension is stirred for 3 h at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is washed with water, the oil is extracted with dichloromethane, the organic phase is separated off, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a 95/5 mixture of dichloromethane / methanol. A red oil is recovered which is dissolved in ether. An insoluble material is formed which is removed by filtration and the filtrate is concentrated. The difumarate is prepared by dissolving 2.1 g of fumaric acid in 50 ml of methanol and adding 3.34 g of base dissolved in 30 ml of ethyl acetate. The salt crystallizes, washed with ethyl acetate, then with ether and dried under vacuum. Melting point: 203-2050C.

Exemple 2 (Composé nO 7).Example 2 (Compound No. 7).

i[[(Fluoro-4 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétra hydro-l ,2,3 , 4 isoquinoléine, difumarate. [[(4-Fluoro-phenyl) methyl] -1-piperidinyl] methyl] -2-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoline, difumarate.

Sous atmosphère d'argon on dissout 3,6 g (10 mmoles) de [[[(fluoro-4 phényl)carbonyl]-l pipéridinyi-4)méthyi]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine dans 40 ml de tétrahydrofuranne et, en 10 mn, on ajoute, goutte à goutte, 40 ml (40 mmoles) d'une solution molaire de complexe borane/tétrahydrofuranne dans le tétrahydrofuranne.Under an argon atmosphere, 3.6 g (10 mmol) of [[(4-fluoro-phenyl) carbonyl] -1-piperidin-4-yl] methyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline are dissolved in 40 ml. of tetrahydrofuran and, in 10 minutes, 40 ml (40 mmol) of a molar solution of borane / tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran are added dropwise.

On agite le mélange pendant 15 mn, on le chauffe au reflux pendant 4 h puis on le laisse reposer à température ambiante.The mixture is stirred for 15 minutes, refluxed for 4 hours and then allowed to stand at room temperature.

On détruit l'excès de complexe en ajoutant 10 ml de méthanol puis 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange encore pendant 6 h au reflux.The excess complex is destroyed by adding 10 ml of methanol and then 5 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture is further heated for 6 hours under reflux.

On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et on en ajuste le pH à 10 au moyen d'ammoniaque concentrée.The solvents are evaporated under reduced pressure, the residue is taken up with water and the pH is adjusted to 10 with concentrated ammonia.

On extrait le mélange au moyen d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, jusqu'à neutralité, et on la sèche sur sulfate de sodium.The mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution until neutral, and dried over sodium sulfate.

On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 4,2 g d'une huile orange qui cristallise partiellement.The solvent is evaporated under reduced pressure and 4.2 g of an orange oil is obtained, which crystallizes partially.

On la dissout dans 100 ml d'éthanol, on filtre la solution, et on ajoute au filtrat une solution de 1,85 g (16 mmoles) d'acide fumarique dans 100 ml d'éthanol. It is dissolved in 100 ml of ethanol, the solution is filtered, and a solution of 1.85 g (16 mmol) of fumaric acid in 100 ml of ethanol is added to the filtrate.

On obtient une solution jaune qui cristallise partiellement.A yellow solution is obtained which partially crystallizes.

On l'évapore sous pression réduite et on recristallise le résidu dans 150 ml d'éthanol, on le lave à l'éther glacé et on le sèche sous vide. On isole 3,4 g de difumarate.It is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol (150 ml), washed with ice-cold ether and dried in vacuo. 3.4 g of difumarate are isolated.

Point de fusion : 183-1850C. Melting point: 183-1850C.

Exemple 3 (Composé nO 11).Example 3 (Compound No. 11).

t (Diméthoxy-3 , 4 phényl )méthyl-1 pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. t (1-Dimethoxy-phenyl) methyl-1-piperidinyl-4-methyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline, difumarate.

a) Chlorure de [(diméthoxy-3,4 phényljméthyl]-l [(tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléinyl-2)carbonyl]-4 pyridinium. a) [(3,4-Dimethoxyphenyl) methyl] -1 - [(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl) carbonyl] pyridinium chloride.

On chauffe au reflux pendant 20 h un mélange de 4,76 g (20 mmoles) de [(pyridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 4,5 g (24 mmoles) de chlorure de diméthoxy-3,4 benzyle et 200 ml d'acétate d'éthyle. On laisse refroidir le mélange obtenu, on sépare le précipité par filtration, et on le lave à ltéther. On recueille 6,6 g de sel qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.A mixture of 4.76 g (20 mmol) of [(4-pyridinyl) carbonyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline, 4.5 g (24 mmol) of chloride is heated under reflux for 20 hours. 3,4-dimethoxy benzyl and 200 ml of ethyl acetate. The mixture obtained is allowed to cool, the precipitate is filtered off and washed with ether. 6.6 g of salt are collected and used as such in the next step.

b) [[(Diméthoxy-3 ,4 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4]carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.b) [[(Dimethoxy-3,4-phenyl) methyl] -1-piperidinyl-4] carbonyl] -2-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline.

On introduit dans un flacon de Parr 6,5 g de chlorure de [(diméthoxy-3 ,4 phényl)méthyl]-l [(tétrahydro-1 ,2,3,4 isoquinoléinyl-2)carbonyl]-4 pyridinium, 300 ml d'éthanol et 0,7 g d'oxyde de platine.6.5 g of [(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -1 [(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolinyl) carbonyl] pyridinium chloride are introduced into a Parr flask, 300 ml. of ethanol and 0.7 g of platinum oxide.

On agite le mélange sous une pression de 0,35 MPa d'hydrogène jusqu'à la fin de l'absorption, soit environ 18 h. On filtre le catalyseur, on le lave à l'éthanol, on évapore le filtrat, on le neutralise avec de l'ammoniaque et on l'extrait avec du dichlorométhane.The mixture is stirred under a pressure of 0.35 MPa of hydrogen until the end of the absorption, ie about 18 hours. The catalyst is filtered, washed with ethanol, the filtrate is evaporated, neutralized with ammonia and extracted with dichloromethane.

On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant. On recueille 6 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. The organic phase is washed with water, dried and the solvent evaporated. 6 g of an oil are collected which is used as it is in the next step.

c) [[[(Diméthoxy-3,4 phényl )méthyl-l pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.c) [[[(3,4-Dimethoxyphenyl) methyl-1-piperidinyl) methyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline.

On agite pendant 10 mn une suspension de 0,6 g (15,8 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydro furanne, puis on ajoute lentement 3 g (7,6 mmoles) de [[[(di méthoxy-3 , 4 phényl)méthyl]-l pipéridinyl-4] carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne.A suspension of 0.6 g (15.8 mmol) of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran is stirred for 10 minutes, and then 3 g (7.6 mmol) of [[[ (1-methoxy-3,4-phenyl) methyl] -1-piperidinyl-4-carbonyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran.

On chauffe le mélange au reflux pendant 5 h, on le laisse refroidir, on ajoute de la soude 1N, on agite pendant 20 mn, on filtre le précipité minéral, en le lavant à l'éther, on lave le filtrat à l'eau, on le sèche et on l'évapore. On recueille 2,2 g d'une huile jaune dont on prépare le difumarate en la traitant avec deux équivalents d'acide fumarique, et on recristallise le difumarate dans méthanol. The mixture is refluxed for 5 hours, allowed to cool, 1N sodium hydroxide is added, the mixture is stirred for 20 minutes, the inorganic precipitate is filtered off, washed with ether and the filtrate is washed with water. it is dried and evaporated. 2.2 g of a yellow oil are recovered, the difumarate is prepared by treating with two equivalents of fumaric acid, and the difumarate is recrystallized from methanol.

Point de fusion : 175-1760C.Melting point: 175-1760C.

Exemple 4 (Composé nO 13).Example 4 (Compound No. 13).

[[[(Cyano-3 phényl)méthyl]-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate.[[[(3-Cyano-phenyl) methyl] -1-piperidin-4-yl] -2-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoline, difumarate.

On agite pendant 15 h un mélange de 6,79 g (31 mmoles) de L(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 7,29 g (37 mmoles) de bromométhyl-3 benzênenitrile, 10,7 g (77 mmoles) de carbonate de potassium et 70 ml d'acétone.A mixture of 6.79 g (31 mmol) of L (4-piperidinyl) methyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline, 7.29 g (37 mmol) of bromomethyl-3 is stirred for 15 hours. benzenenitrile, 10.7 g (77 mmol) of potassium carbonate and 70 ml of acetone.

On filtre le mélange, on évapore le filtrat, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant d'abord avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/méthanol, puis 96/4 de dichlorométhane/ méthanol.The mixture is filtered, the filtrate is evaporated, water and dichloromethane are added, the organic phase is separated off, washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The residue is purified by chromatography on a silica column, eluting firstly with a 97/3 mixture of dichloromethane / methanol and then 96/4 of dichloromethane / methanol.

On obtient 6,2 g d'une huile jaune.6.2 g of a yellow oil are obtained.

.On en dissout 3 g (8,6 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle, et on verse cette solution dans une solution de 1,99 g (17,2 mmoles) d'acide fumarique dissout dans le minimum d'éthanol. 3 g (8.6 mmol) are dissolved in ethyl acetate and this solution is poured into a solution of 1.99 g (17.2 mmol) of fumaric acid dissolved in the minimum amount of ethanol.

On recueille finalement 4,1 g de difumarate.Finally, 4.1 g of difumarate are finally collected.

Point de fusion : 179-1810C. Melting point: 179-1810C.

Exemple 5 (Composé nO 14).Example 5 (Compound No. 14).

[[(Aminocarbonyl-3 phényl)méthyl]-l pipéridinyl-4Zméthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.[[(3-Aminocarbonyl-phenyl) methyl] -1-piperidinyl-4-methyl] -2-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline.

On fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux à travers un mélange de 2,3 g (66 mmoles) de [[[(cyano-3 phényl)méthyl]-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (base libre) et 30 ml d'acide formique, en suivant la disparition du composé de départ par chromatographie sur couche mince.A stream of gaseous hydrochloric acid is bubbled through a mixture of 2.3 g (66 mmol) of [[(3-cyano-phenyl) methyl] -4-piperidinyl] -2-methyl-1,2-tetrahydro , 3,4 isoquinoline (free base) and 30 ml of formic acid, following the disappearance of the starting compound by thin layer chromatography.

Lorsque la réaction est terminée on ajoute de l'eau, de l'ammoniaque et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore. On obtient 3,18 g d'une huile jaune qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec des mélanges de dichlorométhane/méthanol dans des proportions successives de 95/5, 94/6, 93/7, 92/8, 91/9 et 90/10. On isole ainsi 1,5 g (4,1 mmoles) de base pure qu'on dissout dans de l'acétate d'éthyle et qu'on verse goutte à goutte dans 0,85 g (8,2 mmoles) d'acide fumarique en solution dans le minimum de méthanol. On évapore le mélange obtenu, et on le lave à l'éther puis à l'acétate d'éthyle. On recueille finalement 1,5 g de difumarate.When the reaction is complete, water, ammonia and dichloromethane are added, the organic phase is separated, washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated. . 3.18 g of a yellow oil are obtained which are purified by chromatography on a silica column, eluting with mixtures of dichloromethane / methanol in successive proportions of 95/5, 94/6, 93/7, 92/8. , 91/9 and 90/10. 1.5 g (4.1 mmol) of pure base are thus isolated and dissolved in ethyl acetate and are added dropwise to 0.85 g (8.2 mmol) of acid. fumaric solution in the minimum of methanol. The mixture obtained is evaporated and washed with ether and then with ethyl acetate. Finally 1.5 g of difumarate are collected.

Point de fusion : 182-1840C.Melting point: 182-1840C.

Exemple 6 (Composé nO 15).; [[[(Nitro-3 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4 ]méthyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate.Example 6 (Compound No. 15); [[[(Nitro-3-phenyl) methyl] -1-piperidinyl-4] methyl) -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline, difumarate.

a) [[[(Nitro-3 phényl)méthylj-1 pipéridinyl-4jcarbonyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.a) [[[(Nitro-3-phenyl) methyl] -1-piperidinyl-4-carbonyl] -2-tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline.

On agite pendant 15 h un mélange de 7 g (28,6 mmoles) de [(pipéridinyl-4)carbonyll-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 6,8 g (31,5 mmoles) de a-bromo nitro-3 toluène, et 6 g (43 mmoles) de carbonate de potassium dans 140 ml d'acétone.A mixture of 7 g (28.6 mmol) of [(4-piperidinyl) -2-carbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline, 6.8 g (31.5 mmol) of bromo nitro-3 toluene, and 6 g (43 mmol) of potassium carbonate in 140 ml of acetone.

On évapore le solvant, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la neutralise, on la sèche et on l'évapore. On obtient 13 g d'une huile jaune qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol.The solvent is evaporated, water and dichloromethane are added, the organic phase is separated off, neutralized, dried and evaporated. 13 g of a yellow oil are obtained which are purified by chromatography on a silica column, eluting with a 98/2 mixture of dichloromethane / methanol.

Après recristallisation dans l'éther on obtient 9,6 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.After recrystallization from ether, 9.6 g of product are obtained which is used as it is in the next step.

b) [[[(Nitro-3 phényl)méthyl]-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine.b) [[[(Nitro-3-phenyl) methyl] -1-piperidinyl] -4-methyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline.

On chauffe au reflux pendant 5 h un mélange de 6,6 g (17,4 mmoles) de [[[(nitro-3 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4]car- bonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine et 1,44 g (52 mmoles) de diborane dans 90 ml de tétrahydrofuranne. On laisse reposer le mélange, puis on l'hydrolyse en ajoutant 20 ml de méthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On le chauffe au reflux pendant 3 h, on l'évapore, on le reprend à l'eau, on ajoute du charbon actif, on l'agite pendant 1 h à température ambiante, on le filtre et on neutralise le filtrat.A mixture of 6.6 g (17.4 mmol) of [[[(3-nitro-phenyl) methyl] -1-piperidinyl] carbonyl] -2-tetrahydro-1,2, was refluxed for 5 hours. 3.4 isoquinoline and 1.44 g (52 mmol) of diborane in 90 ml of tetrahydrofuran. The mixture was allowed to stand and then hydrolyzed by adding 20 ml of methanol and 5 ml of concentrated hydrochloric acid. It is heated at reflux for 3 h, evaporated, taken up in water, activated charcoal is added, stirred for 1 h at room temperature, filtered and the filtrate neutralized.

On en sépare la phase organique, on la sèche, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/ méthanol.The organic phase is separated off, dried, the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a 97/3 mixture of dichloromethane / methanol.

Après recristallisation dans le pentane on obtient 5,27 g de base purifiée.After recrystallization from pentane, 5.27 g of purified base is obtained.

On prépare la difumarate en traitant 2,5 g (6,84 mmoles) de base avec 1,59 g (13,7 mmoles) d'acide fumarique, dans le méthanol.The difumarate is prepared by treating 2.5 g (6.84 mmol) of base with 1.59 g (13.7 mmol) of fumaric acid in methanol.

Point de fusion : 216-217"C. Melting point: 216-217 ° C.

Exemple 7 (Composé nO 16).Example 7 (Compound No. 16).

[[[(Amino-3 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate.[[[(3-Amino-phenyl) methyl] -1-piperidin-4-yl] -2-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoline, difumarate.

On soumet une solution de 2,7 g (7,4 mmoles) de [[[(nitro-3 phényl)méthyl]-1 pipéridinyl-4jméthyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, dans 135 ml d'acide acétique à une hydrogénation catalytique sous une pression de0,35 MPa, en présence de charbon palladié, jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène.A solution of 2.7 g (7.4 mmol) of [[(3-nitro-phenyl) methyl] -2-piperidinyl] methyl] -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline was then added in 135 ml of dichloromethane. acetic acid to a catalytic hydrogenation at a pressure of 0.35 MPa, in the presence of palladium on carbon, until the end of the hydrogen absorption.

On filtre le catalyseur, on concentre le filtrat sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 90/10 de dichlorométhane/méthanol. Après recristaîlisation dans le tentante on recueille 1,9 g debase purifiée.The catalyst is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a 90/10 mixture of dichloromethane / methanol. After recrystallization in the sediment, 1.9 g of purified base is collected.

On dissout 242 mg (2,08 mmoles) d'acide fumarique et 349 mg (1,04 mmoles) de base dans le minimum d'éthanol, on réunit les deux solutions, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On isole finalement 460 mg de difumarate. Point de fusion : 163-166"C. 242 mg (2.08 mmol) of fumaric acid and 349 mg (1.04 mmol) of base are dissolved in the minimum amount of ethanol, the two solutions are combined, the solvent is evaporated and the residue is recrystallized from Isopropylic alcohol. Finally, 460 mg of difumarate is isolated. Melting point: 163-166 ° C.

Exemple 8 (Composé nO 17).Example 8 (Compound No. 17).

[[(Diméthylamino-3 phényl)methyl]-1 pipéridinyl-4 ]méthylj-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, fumarate. [[(Dimethylamino-3-phenyl) methyl] -1-piperidinyl] -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline, fumarate.

On dissout 805 mg (26,8 mmoles) de formaldéhyde dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 1,1 g (11,2 mmoles) d'acide sulfurique concentré puis 1,5 g (4,47 mmoles) de [[[(amino-3 phényl)méthyll-1 pipéridinyl-4méthylJ-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On agite le mélange pendant 30 mn à température ambiante, puis on le refroidit sur un bain de glace et on lui ajoute peu à peu 1,184 g (31,3 mmoles) de borohydrure de sodium, sans que le pH devienne supérieur à 4.805 mg (26.8 mmol) of formaldehyde are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and 1.1 g (11.2 mmol) of concentrated sulfuric acid and then 1.5 g (4.47 mmol) of [[[ (3-amino-phenyl) methyl-1-piperidinyl-4-methyl-2-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoline. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, then it is cooled on an ice bath and 1,184 g (31.3 mmol) of sodium borohydride are added little by little, without the pH becoming greater than 4.

On maintient l'agitation à température ambiante pendant 3 h, puis on évapore le mélange, on ajoute de l'eau carbonatée et du dichlorométhane au résidu, on sépare la phase organique, on la filtre, on la sèche, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice. On obtient 400 mg de base purifiée.Stirring is maintained at ambient temperature for 3 h, then the mixture is evaporated off, carbonated water and dichloromethane are added to the residue, the organic phase is separated off, filtered, dried and the solvent is evaporated off. reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a silica column. 400 mg of purified base is obtained.

On en utilise 364 mg (1 mmole) pour préparer le difumarate avec 221 mg (1,9 mmole) d'acide fumarique, selon le mode opératoire décrit à l'exemple précédent. On recueille finalement 250 mg de difumarate. Point de fusion : 180-182"C. 364 mg (1 mmol) are used to prepare the difumarate with 221 mg (1.9 mmol) of fumaric acid, according to the procedure described in the preceding example. 250 mg of difumarate are finally collected. Melting point: 180-182 ° C.

Le tableau suivant illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. The following table illustrates the structures and physical properties of some compounds according to the invention.

Tableau

Board

<tb> N <SEP> R <SEP> Sel <SEP> F( C) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> CH3-CH2-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 186-187
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH2=CH-CH2- <SEP> difumarate <SEP> > 250
<tb> <SEP> 3 <SEP> C6H5-CO-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 203-205
<tb> <SEP> 4 <SEP> C6H5-CH2-CH2-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 153-154
<tb> <SEP> 5 <SEP> 2-F-C6H4-CH2 <SEP> difumarate <SEP> 189-191 <SEP>
<tb> <SEP> 6 <SEP> 3-F-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 184-186
<tb> <SEP> 7 <SEP> 4-F-C6H4-CH2 <SEP> difumarate <SEP> 183-185
<tb> <SEP> 8 <SEP> 3,5-F2-C6H3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 188-190
<tb> <SEP> 9 <SEP> 3,5-C12-CEH3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 198-199
<tb> 10 <SEP> 3,5-(CH3)2-C6H3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 203-205
<tb> 11 <SEP> 3,4-(CH3O)2-C6H3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 175-176
<tb> 12 <SEP> 3,5-(CH30)2-C6H3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 199-201
<tb> 13 <SEP> 3-NC-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 179-181
<tb> 14 <SEP> 3-H2NCO-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 182-184
<tb> 15 <SEP> 3-O2N-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 216-217
<tb> 16 <SEP> 3-H2N-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 163-166
<tb> 17 <SEP> 3-(CH3)2N-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 180-182
<tb> 18 <SEP> 4-CH3S-C6H4-CH2 <SEP> difumarate <SEP> 196-198
<tb> 19 <SEP> 3-CF3-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 193-195
<tb> 20 <SEP> 3,5-(CF3)2-C6H3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 222-224
<tb> 21 <SEP> 3-C2H5O-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 190-192
<tb> 22 <SEP> C6H5-CH=CH-CH2- <SEP> dichlorhydrate <SEP> 197-198
<tb> <SEP> (isomère <SEP> trans)
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.<tb> N <SEP> R <SEP> Salt <SEP> F (C) <SEP>
<tb><SEP> 1 <SEP> CH3-CH2-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 186-187
<tb><SEP> 2 <SEP> CH2 = CH-CH2- <SEP> difumarate <SEP>> 250
<tb><SEP> 3 <SEP> C6H5-CO-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 203-205
<tb><SEP> 4 <SEP> C6H5-CH2-CH2-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 153-154
<tb><SEP> 5 <SEP> 2-F-C6H4-CH2 <SEP> difumarate <SEP> 189-191 <SEP>
<tb><SEP> 6 <SEP> 3-F-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 184-186
<tb><SEP> 7 <SEP> 4-F-C6H4-CH2 <SEP> difumarate <SEP> 183-185
<tb><SEP> 8 <SEP> 3,5-F2-C6H3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 188-190
<tb><SEP> 9 <SEP> 3,5-C12-CEH3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 198-199
<tb> 10 <SEP> 3,5- (CH3) 2-C6H3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 203-205
<tb> 11 <SEP> 3,4- (CH3O) 2-C6H3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 175-176
<tb> 12 <SEP> 3,5- (CH3O) 2-C6H3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 199-201
<tb> 13 <SEP> 3-NC-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 179-181
<tb> 14 <SEP> 3-H2NCO-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 182-184
<tb> 15 <SEP> 3-O2N-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 216-217
<tb> 16 <SEP> 3-H2N-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 163-166
<tb> 17 <SEP> 3- (CH3) 2N-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 180-182
<tb> 18 <SEP> 4-CH3S-C6H4-CH2 <SEP> Difumarate <SEP> 196-198
<tb> 19 <SEP> 3-CF3-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 193-195
<tb> 20 <SEP> 3,5- (CF3) 2-C6H3-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 222-224
<tb> 21 <SEP> 3-C2H5O-C6H4-CH2- <SEP> difumarate <SEP> 190-192
<tb> 22 <SEP> C6H5-CH = CH-CH2- <SEP> Dihydrochloride <SEP> 197-198
<tb><SEP> (isomer <SEP> trans)
<Tb>
The compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.

Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat.Thus they have been studied for their affinity for serotoninergic receptors of the 5-HT1A type present in the rat hippocampus.

Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 di-n-propylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "[3HJ-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142) sur les récepteurs 5-HTlA. The compounds displace the binding of a labeled specific ligand, [3H] -8-hydroxy-di-n-propylamino-2-tetralin (hereinafter referred to as "[3H] -8-OH-DPAT" and described by Gozlan et al. Nature, (1983), 305, 140-142) on 5-HT1A receptors.

Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil
Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté a 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4"C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000xg. et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver-à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM.The animals used are male Sprague-Dawley rats of 160 to 200 g. After decapitation, the brain is removed and the hippocampus excised. The fabric is ground in a machine
Ultra-Turrax Polytron for 30 s at half the maximum speed in 10 volumes of 50 mM Tris buffer pH adjusted to 7.4 with hydrochloric acid (ie 100 mg of fresh tissue per ml). The homogenized tissues are washed three times at 4 ° C., centrifuging them each time for 10 minutes at 48,000 × g, and resuspending the pellet in fresh cooled buffer, finally the last pellet is suspended in the buffer to arrive at a concentration of 100 mg of starting tissue per ml of 50 mM buffer.

On laisse ensuite incuber à 37"C pendant 10 mn.It is then allowed to incubate at 37 ° C. for 10 minutes.

La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT (1 nM) est déterminée par incubation de 100 ul de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 uM de pargyline et 3 AM de paroxétine.Binding with [3H] -8-OH-DPAT (1 nM) is determined by incubating 100 μl of the membrane suspension in a final volume of 1 ml buffer containing 10 μM pargyline and 3 AM paroxetine.

Après une incubation de 15 mn à 37"C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H)-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 FILM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH
DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre.After incubation for 15 minutes at 37 ° C., the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / B filters, washed three times with 5 ml aliquots of ice-cold buffer, the filters are extracted into the scintillation liquid and The specific binding of [3H) -8-OH-DPAT is defined as the radioactive amount retained on the filters which can be inhibited by co-incubation in 5-hydroxy-5-tryptamine-FILM. At a concentration of 1 nM of [3H] -8-OH
DPAT the specific binding represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.

Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH-
DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison.For each concentration of compounds studied, the percentage of inhibition of binding with [3H] -8-OH-
DPAT, then the IC50 concentration, a concentration that inhibits 50% of the binding.

Pour les composés de l'invention les CI30 se situent entre 0,001 et 0,3 FILM. For the compounds of the invention, the IC30s are between 0.001 and 0.3 FILM.

L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occipitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd
Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger,
Basal 1977).The central activity of the compounds of the invention was evaluated by their effects on the "pgo-geniculo-occipital spikes" induced by reserpine (PGO-R test) in the cat, according to the method described by H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd
Europ. Cong. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger,
Basal 1977).

On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,001 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électroencéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral).Cumulative doses of test compounds (from 0.001 to 3 mg / kg intravenously) are administered at intervals of 30 minutes, 4 hours after intraperitoneal injection of a dose of 0.75 mg / kg of reserpine, at curarized cats, under artificial ventilation. The electroencephalographic and phasic activities (PGO-R points) are collected using cortical and deep electrodes (lateral knee).

Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcentage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes.For each dose of compound studied, the percentage of decrease in the number of PGO spikes is determined, then the DA50 active dose which reduces by 50% this number of spikes.

Pour les composés de l'invention les DE50 se situent entre 0,001 et 3 mg/kg par la voie intraveineuse.For the compounds of the invention, the ED50 values are between 0.001 and 3 mg / kg intravenously.

Les résultats des essais montrent que les composés de formule (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo ils montrent une activité agoniste ou agoniste partielle, au niveau de ces récepteurs.The results of the tests show that the compounds of formula (I) possess, in vitro, a high affinity and a selectivity for serotoninergic receptors of 5-HT1A type. In vivo, they show a partial agonist or agonist activity at these receptors.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépressifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, et pour la régulation de la prise de nourriture, et également pour le traitement de désordres vasculaires ou cardiovasculaires tels que la migraine et l'hypertension.The compounds of the invention can therefore be used for the treatment of diseases and conditions involving serotoninergic receptors of the 5-HT1A type, directly or indirectly, in particular for the treatment of depressive states, states of anxiety, sleep disorders , and for the regulation of food intake, and also for the treatment of vascular or cardiovascular disorders such as migraine and hypertension.

A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. For this purpose they may be presented in any form suitable for their oral or parenteral administration, combined with any suitable excipients, and dosed to allow a daily dosage of 1 to 1000 mg.

Claims (5)

Revendicationsclaims 1. Composés répondant à la formule générale I1. Compounds corresponding to the general formula I

dans laquelle in which R représente soit un groupe alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, soit un groupe cycloalkyle en C3-C6 linéaire ou ramifié, soit un groupe allyle, soit un groupe cinnamyle, soit un groupe phényl-3 propyle, soit un groupe phénylcarbonylméthyle, soit un groupe benzyle substitué par un à trois atomes de fluor, deux à trois atomes de chlore, un à trois groupes trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe aminocarbonyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe diméthylamino, un groupe méthylthio, deux à trois groupes méthyle, un groupe alkyle en C2-C4, deux à trois groupes méthoxy, ou un groupe éthoxy, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie.R represents either a linear or branched C2-C6 alkyl group, a linear or branched C3-C6 cycloalkyl group, an allyl group, a cinnamyl group, a 3-phenylpropyl group, or a phenylcarbonylmethyl group, or a benzyl group substituted with one to three fluorine atoms, two to three chlorine atoms, one to three trifluoromethyl groups, a cyano group, an aminocarbonyl group, a nitro group, an amino group, a dimethylamino group, a methylthio group, two to three methyl groups, a C 2 -C 4 alkyl group, two to three methoxy groups, or an ethoxy group, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on Soumet la t(pipéridinyl-4)- méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine à une alkylation au moyen d'un dérivé de formule RX (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X représente un groupe labile, tel qu'un atome d'halogène ou un groupe tosyle, dans un solvant de type cétone ou amide et en présence d'une base fixant l'acide libéré.2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that t (piperidinyl-4) -methyl-2-tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline is subjected to alkylation by means of a derivative. of formula RX (wherein R is as defined above and X represents a leaving group, such as a halogen atom or a tosyl group, in a ketone or amide solvent and in the presence of a fixing base the acid released. soit au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, soit au moyen de diborane, soit au moyen de complexe borane/tétrahydrofuranne ou borane/sulfure de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température de 20 à 60 c.  either with lithium aluminum hydride or with diborane or with borane / tetrahydrofuran or borane / methylsulfide complex in an ethereal solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of temperature from 20 to 60 c.

R'CO2), puis on réduit l'amide obtenu, de formule (III)R'CO2), then reducing the amide obtained, of formula (III) .3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet la [(pipéridinyl-4)méthyl]- 2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine à une acylation au moyen d'un dérivé de formule R'COX (dans laquelle R'CO représente un groupe acyle homologue d'un groupe R tel que défini dans la revendication 1 et X représente un groupe labile tel qu'un atome d'halogène, par exemple le chlore, ou tel qu'un groupe imidazolyle-1 ou alcoxy en C1-C6 ou acyoxy de formule.3. Process for the preparation of the compounds according to Claim 1, characterized in that the [(4-piperidinyl) methyl] -2,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline is subjected to acylation by means of a derivative of formula R COX (wherein R'CO represents an acyl group homologous to a group R as defined in claim 1 and X represents a leaving group such as a halogen atom, for example chlorine, or such that a imidazolyl-1 or C 1 -C 6 alkoxy or acyloxy group of formula 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet la [(pyridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine à une alkylation au moyen d'un dérivé de formule RX (dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un groupe labile, tel qu'un atome de brome ou un groupe tosyle, dans un solvant de type cétone ou amide, puis on soumet le composé obtenu, de formule (VII) 4. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that the [(4-pyridyl-4-yl) carbonyl] 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline is alkylated by means of a derivative of wherein R is as defined in claim 1 and X is a leaving group, such as a bromine atom or a tosyl group, in a ketone or amide solvent, and then the compound obtained is subjected to formula (VII)

à une hydrogénation catalytique sous pression, et enfin on réduit l'amide obtenu, de formule (V) to a catalytic hydrogenation under pressure, and finally the amide obtained, of formula (V), is reduced

soit au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, soit au moyen de diborane, soit au moyen de complexe borane/tétrahydrofuranne ou diborane/sulfure de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température de 20 à 60"C.  either by means of lithium aluminum hydride or by means of diborane, or by means of borane / tetrahydrofuran or diborane / methylsulfide complex, in an ethereal solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature of temperature of 20 to 60 ° C. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication, associé à un excipient pharmaceutique. 5. Pharmaceutical composition, characterized in that it contains a compound according to the claim, combined with a pharmaceutical excipient.