FR2615853A1 - NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE PIPERAZINE DERIVATIVES, DERIVATIVES AND NOVEL INTERMEDIATES OBTAINED - Google Patents
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Abstract
La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la préparation de dérivés des pipérazines. Ces dérivés correspondent à la formule générale ci-après : (CF DESSIN DANS BOPI) Utilisation : en tant que médicaments.The present invention relates to a new process for the preparation of piperazine derivatives. These derivatives correspond to the general formula below: (CF DRAWING IN BOPI) Use: as medicaments.
Description
La présente Invention est relative à un procédé amélioré pour laThe present invention relates to an improved process for
préparation de dérivés de la pipérazine actifs du point de vue pharmaceutique et à de nouveaux intermédiaires utiles pour leur préparation et aussi à un procédé pour la préparation de ces intermédlaires. Selon un aspect de la présente invention, on fournit preparation of pharmaceutically active piperazine derivatives and to new intermediates useful for their preparation and also to a process for the preparation of these intermediates. According to one aspect of the present invention, there is provided
un procédé pour la préparation de la 8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)- a process for the preparation of 8- {4- [4- (2-pyrimidinyl) -
1-pipérazinglJ-butyl}-8-aza-1-spiro[4,5]-décane-?,9-dione connue, active du point de vue thérapeutique et représentée par la Formule I 57 X '<N(CH2)4- NON-<g ON e 1-Piperazo [1-butyl] -8-aza-1-spiro [4,5] -decan-9-dione, therapeutically active and represented by Formula I 57 X '<N (CH 2) 4 - NO- <g ON e
NNOT
On sait que la' 8-I{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]- It is known that 8-I {4- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -
butgl}-8-aza-spiro[4,5]-décane-7,9-dione représentée par la Formule 1, possède d'intéressantes propriétés anxiosélectives (brevet UK No. i 332 194). Plusieurs méthodes sont décrites dans l'art antérieur pour la préparation du composé de Formule I. Selon le brevet UK No. 1 332 194, le composé de Formule I est préparé par la réaction de la butgl-8-aza-spiro [4,5] -decane-7,9-dione represented by Formula 1, has interesting anxioselective properties (UK Patent No. 1,332,194). Several methods are described in the prior art for the preparation of the compound of Formula I. According to UK Patent No. 1,332,194, the compound of Formula I is prepared by the reaction of
8-oxa-spiro[4,5]décane-7,9-dione avec la 1-(I-aminobutyl)-4- 8-oxa-spiro [4,5] decane-7,9-dione with 1- (1-aminobutyl) -4-
(2-pyrimidinyl)-pipérazine. La réaction est effectuée dans de la pyridine au point d'ébullition du' mélange réactionnel, Le composé désiré de Formule I est obtenu sous forme brute avec un rendement moyen. Le produit brut est purifié sous la forme de base libre par (2-pyrimidinyl) -piperazine. The reaction is carried out in pyridine at the boiling point of the reaction mixture. The desired compound of Formula I is obtained in crude form with average yield. The crude product is purified in the free base form by
cristallisation ou distillation fractionnée sous vide. crystallization or fractional distillation under vacuum.
L'inconvénient de aIo première méthode de purification ci-dessus réside en ce que les pertes sont notables, tandis que la distillation fractionnée sous vide est réalisée à une température élevée (240-265 C) sous une 'faible pression (13,3 Pa), ce qui The disadvantage of the first purification method above is that the losses are significant, whereas the fractional distillation under vacuum is carried out at a high temperature (240-265 ° C.) under a low pressure (13.3 Pa). ), what
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constitue une charge thermique sévère et conduit à une constitutes a severe thermal load and leads to a
décomposition du produit.decomposition of the product.
Selon une autre méthode décrite dans le brevet UK No. According to another method described in UK Patent No.
1 332 194, on fait réagir de la 8-(I-chlorobutyl)-8-aza-spiro- 1,332,194, 8- (I-chlorobutyl) -8-aza-spiro is reacted.
[4,5]décane-7,9-dione avec de la N-(2-pyrimidinyl)-pipérazine en présence de carbonate de sodium dans du n-butanol au point d'ébullition du mélange réactionnel pendant 3 jours. La durée de réaction extrêmement longue rend le procédé impropre à la fabrication industrielle économique à grande échelle. Un autre o10 inconvénient réside en ce que le produit ne peut être purifié - qu'avec des méthodes compliquées et circonstancie'lles. Un autre inconvénient est que le 1-bromo-4-chloro-butane utilisé comme [4,5] decane-7,9-dione with N- (2-pyrimidinyl) piperazine in the presence of sodium carbonate in n-butanol at the boiling point of the reaction mixture for 3 days. The extremely long reaction time makes the process unsuitable for large scale industrial production. Another disadvantage is that the product can be purified only with complicated and circumstantial methods. Another disadvantage is that 1-bromo-4-chloro-butane used as
matière de départ dans la préparation de la 8-(4-chlorobutyl)- Starting material in the preparation of 8- (4-chlorobutyl)
8-aza-spiro-[1,5]décane,7,9-dione est un composé très difficilement disponible, qui ne peut être obtenu qu'avec des méthodes très compliquées. Selon encore un autre procédé décrit dans le brevet UK 8-aza-spiro- [1,5] decane, 7,9-dione is a very difficult to obtain compound, which can only be obtained with very complicated methods. According to yet another process described in the UK patent
No. I 332 191, on convertit d'abord la 8-oxo-spiro-[4,5]décane- No. 1,332,191, 8-oxo-spiro [4,5] decane is first converted into
7,9-dione en 8-aza-spiro-[4,5]décane-7,9-dione. La 1-(I-chloro- 7,9-dione to 8-aza-spiro [4,5] decane-7,9-dione. 1- (I-chloro
butyl)-4-(2-pyritidinyl)-pipérazine préparée à partir de la N-(2pyrimidingl)-pipérazine et du 1-bromo-1-chloro-butane est traitée avec la 6-aza-spiro-[4,5]décane-7,9-dione. Ce procédé comprend plusieurs étapes qui sont très délicates et ne peuvent être réalisées qu'avec beaucoup de difficultés. Le composé de formule I ainsi obtenu ne convient pour des propos pharmaceutiques qu'après des purifications multiples. Un autre inconvénient réside en ce que le 1-bromo-4-chloro-butne servant de matière de départ butyl) -4- (2-pyritidinyl) -piperazine prepared from N- (2pyrimidingl) -piperazine and 1-bromo-1-chloro-butane is treated with 6-aza-spiro [4,5] decane-7,9-dione. This process comprises several steps which are very delicate and can only be performed with great difficulty. The compound of formula I thus obtained is suitable for pharmaceutical purposes only after multiple purifications. Another disadvantage is that 1-bromo-4-chlorobutene is used as the starting material
est difficilement disponible.is hardly available.
La 1-(I-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-pipérdzine peut être préparée par la réaction de 1-(2-pyrimidingl)-pipérazine avec du 3-chloropropionitrile dans du n-butanol comme milieu, au point d'ébullition du mélange réactionnel pendant une période de temps 1- (I-Aminobutyl) -4- (2-pyrimidinyl) piperdzine can be prepared by the reaction of 1- (2-pyrimidyl) piperazine with 3-chloropropionitrile in n-butanol as a medium, at the point of boiling of the reaction mixture for a period of time
plus longue (la durée de réaction est de 16 heures). longer (the reaction time is 16 hours).
L'intermédiaire ainsi obtenu doit être soumis à une purification par cristallisation (rendement de 70%X). Le nitrile intermédiaire est hydrogéné catalytiquement sous pression avec un rendement de The intermediate thus obtained must be subjected to purification by crystallization (yield of 70% X). The intermediate nitrile is catalytically hydrogenated under pressure with a yield of
% environ (brevet UK No.! 332 191).about (UK Patent No. 332,191).
Le brevet hongrois No. 187 G999G décrit un autre procédé. Le composé de formule I est préparé de la façon suivante: on prépare d'abord à partir de la 1-(4-chloro)- 4-(2-pyrimidinyl)-pipérazine, le dérivé spiro ammonium quaternaire de Formule IX i: N\__N -<t jX X D (IX) Nx /N que l'on fait réagir avec la 8-aza-spiro[4l,5]-décane-7,9-dione en s15 présence d'une base forte. Le procédé.est accompagné d'un certain nombre d'inconvénients. Rinsi, le rendement est bas, la synthèse comprend un procédé à plusieurs étapes et le produit contaminé Hungarian Patent No. 187 G999G discloses another method. The compound of formula I is prepared in the following manner: first prepared from 1- (4-chloro) - 4- (2-pyrimidinyl) -piperazine, the quaternary spiroammonium derivative of Formula IX i: N Embedded image which is reacted with 8-aza-spiro [4,1,5] -decane-7,9-dione in the presence of a strong base. The process is accompanied by a number of disadvantages. Thus, the yield is low, the synthesis comprises a multistage process and the contaminated product
obtenu ne peut qu'être difficilement purifié. obtained can only be difficult to purify.
Selon le brevet suisse No. 647 518, on fait d'abord According to Swiss Patent No. 647,518, first
réagir la 8-aza-spiro[4,5]-décane-?,9-dione avec du 1,4-dibromo- react 8-aza-spiro [4,5] -decan-9-dione with 1,4-dibromo
butane, on traite le dérivé 4-bromo-butyle ainsi obtenu avec de la pipérazine, puis on fait réagir le produit obtenu avec de la 2-chloropyrimidine. L'objet de ce procédé- est de préparer un composé marqué avec un isotope 1i4C et il n'a donc qu'une importance butane, the 4-bromo-butyl derivative thus obtained is treated with piperazine, and the product obtained is reacted with 2-chloropyrimidine. The object of this process is to prepare a compound labeled with a 1i4C isotope and is therefore of only importance
théorique.theoretical.
Selon le brevet espagnol No. 536 286, on fait réagir le sel de potassium de Io 8-aza-spiro[4,5]-décane-?,9-dione avec du 4-chloro-butyraldéhyde, puis on traite le produit obtenu avec de la N-(2-pyrimidinyl)-pipérazine dans des conditions réductrrices. Ce procédé n'a aussi qu'un intérêt académique et ne convient pas pour According to the Spanish patent No. 536 286, the potassium salt of I 8 -za-spiro [4,5] -decane-9-dione is reacted with 4-chloro-butyraldehyde, and the product obtained is then treated. with N- (2-pyrimidinyl) -piperazine under reducing conditions. This process is also of academic interest and is not suitable for
la fabrication à l'échelle industrielle. manufacturing on an industrial scale.
La présente invention a pour objet de fournir un procédé qui surmonte les inconvénients des méthodes connues ci-dessus et permet la préparation favorable du composé de' Formule I à l'échelle industrielle également par la mise en oeuvre de matières de départ facilement disponibles. L'invention a pour autre objet de fournir un procédé qui donne le composé de formule I avec It is an object of the present invention to provide a process which overcomes the disadvantages of the above-known methods and allows for the favorable preparation of the compound of Formula I on an industrial scale also by the use of readily available starting materials. It is another object of the invention to provide a process which gives the compound of formula I with
de bons rendements et avec une pureté élevée. good yields and with high purity.
Selon la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de la 8-{4-[4-(2-pyrlmidinyl)-1-pipérazingl]- butyl}-8-aza-1-spiro[.4,5]décane-7,9-dione de formule I et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, qui comprend l'hydrogénation d'un composé de Formule générale Il According to the present invention, there is provided a process for the preparation of 8- {4- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] butyl} -8-aza-1-spiro [4,5] decane. -7,9-dione of formula I and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, which comprises the hydrogenation of a compound of general formula II
-CH2-A-CH2-N N()-CH2-A-CH2-N N ()
(dans laquelle R représente un radical -C-C- ou -CH=CH-) et, si cela est désiré, la conversion du composé de Formule I ainsi obtenu en un sel d'addition acide acceptable du point de vue (wherein R represents a -C-C- or -CH = CH- radical) and, if desired, converting the thus obtained Formula I compound to a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
pharmaceutique de celui-ci.of this one.
Selon une forme de réalisation du procédé de la présente invention, on hydrogène le composé de Formule IIR. La réaction peut être effectuée en présence d'un catalyseur métallique avec de l'hydrogène. Le catalyseur peut être de préférence du palladium ou du nickel Raney. On peut en particulier, avantageusement procéder en effectuant l'hydrogénation en présence According to one embodiment of the process of the present invention, the compound of Formula IIR is hydrogenated. The reaction may be carried out in the presence of a metal catalyst with hydrogen. The catalyst may preferably be palladium or Raney nickel. In particular, it is advantageous to carry out the hydrogenation in the presence
d'un catalyseur au palladium applique sur un support de charbon. a palladium catalyst applied to a coal support.
L'hydrogénation du composé de Formule IIA -CH2-CEC-CH2-N (lR) ÀN peut être accomplie dans un solvant organique inerte. Le milieu de réaction peut être de préférence choisi parmi des alcools Hydrogenation of the compound of Formula IIA-CH 2 -CHC-CH 2 -N (1R) NN may be accomplished in an inert organic solvent. The reaction medium may be preferably selected from alcohols
aliphatiques inférieurs, en particulier le méthanol ou l'éthanol. lower aliphatics, especially methanol or ethanol.
L'hydrogénation peut être effectuée sous la pression atmosphérique à la température ambiante. Le composé de Formule I peut être isolé à partir du mélange réactionnel par des méthodes connues. Rinsi, on peut enlever le catalyseur en le filtrant et évaporer le filtrat. Le catalyseur peut être directement réintroduit dans le cycle The hydrogenation can be carried out at atmospheric pressure at room temperature. The compound of Formula I can be isolated from the reaction mixture by known methods. Thus, the catalyst can be removed by filtering it and evaporating the filtrate. The catalyst can be directly reintroduced into the cycle
d'hydrogénation sans autre traitement. hydrogenation without further treatment.
Le composé de Formule I ainsi obtenu est de pureté élevée et il convient pour une utilisation pharmaceutique sans de The compound of Formula I thus obtained is of high purity and is suitable for pharmaceutical use without
quelconque purification spéciale.any special purification.
Selon une autre forme de réalisation du procédé de la présente invention, on réduit le composé de Formule 118 o _ _ /y--\ According to another embodiment of the process of the present invention, the compound of Formula 118 is reduced.
N-C-CCH=CH-CH2-N N--7N-C-CCH = CH-CH 2 -N N - 7
La réaction peut être effectuée par hydrogénation catalytique. Un catalyseur métallique est de préférence le palladium. La réaction 25. peut être réalisée dans un solvant organique inerte. Le milieu de réaction peut être de préférence choisi parmi des alcools The reaction can be carried out by catalytic hydrogenation. A metal catalyst is preferably palladium. The reaction may be carried out in an inert organic solvent. The reaction medium may be preferably selected from alcohols
aliphatiques inférieurs, en particulier le méthanol ou l'éthanol. lower aliphatics, especially methanol or ethanol.
L'hydrogénation du composé de Formule 11b peut être accomplie de préférence sous la pression atmosphérique et à la température Hydrogenation of the compound of Formula 11b can be accomplished preferably at atmospheric pressure and at room temperature.
ambiante.-ambiante.-
Le composé de Formule I ainsi obtenu peut être converti en un sel d'addition acide de celui-ci par des méthodes connues. On peut utiliser un quelconque acide convenable du point de vue pharmaceutique, soit inorganique (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique; I'acide sulfurique, I'acide nitrique etc.), soit organique (par exemple l'acide maléique, l'acide fumarique, I'acide lactique, I'acide malique, I'acide The compound of Formula I thus obtained can be converted to an acid addition salt thereof by known methods. Any pharmaceutically acceptable acid, either inorganic (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.) or organic (eg, maleic acid) may be used. , fumaric acid, lactic acid, malic acid, acid
tartrique, I'acide succinique, etc). tartaric acid, succinic acid, etc.).
Les matières de départ de Formule générale Il sont des nouveaux composés. Conformément à un autre aspect de la présente invention, on fournit de nouveaux composés de Formule générale Il Starting materials of General Formula II are new compounds. In accordance with another aspect of the present invention, new compounds of general formula II are provided.
(o R représente un radical -CmC- ou -CH-CH-). (o R represents a radical -CmC- or -CH-CH-).
On fournit donc les nouveaux composés suivants: The following new compounds are therefore provided:
lo la 8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazingl]-but-2-inyl}-8-aza-spïro- 8- {4- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -but-2-inyl} -8-aza-pyrrole
[4,5]-décane-7,9-dione de Formule IIR; et [4,5] -decane-7,9-dione of Formula IIR; and
la 8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]-butène-2-inyl}-8-aza- 8- {4- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -butene-2-inyl} -8-aza;
spiro-[4,5]-décane-7,9-dione de Formule liB. spiro- [4,5] -decane-7,9-dione of Formula liB.
Les composés de Formule générale Il sont d'un côté, d'utiles intermédiaires convenables pour la préparation du composé de Formule I connu actif du point de vue thérapeutique, tandis que d'un autre côté, ils possèdent en eux-mêmes d'utiles propriétés pharmaceutiques. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit aussi des compositions pharmaceutiques comprenant comme composant actif, un composé de Formule générale Il (o R est tel que défini plus haut) ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, en mélange avec des The compounds of general formula II are on one side useful useful intermediates for the preparation of the therapeutically active compound of formula I, while on the other hand they possess in themselves useful pharmaceutical properties. According to another aspect of the present invention, there is also provided pharmaceutical compositions comprising as active component, a compound of general formula II (where R is as defined above) or an acid addition salt thereof acceptable from the point pharmaceutical perspective, in combination with
supports inertes convenables.suitable inert supports.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées selon des méthodes connues de l'industrie pharmaceutique et elles contiennent des supports et The pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared according to methods known to the pharmaceutical industry and contain carriers and
adjuvants pharmaceutiques classiques. conventional pharmaceutical adjuvants.
Conformément à encore un autre aspect de l'inuention, on fournit un procédé pour la préparation des composés de formule générale Il (o R représente -C-C- ou -CH=CH-) et de leurs sels d'addition acides, selon lequel: a) pour préparer le composé de Formule IIR, on soumet le dérivé propine de Formule III <-CF4 CH (iI) O à une condensation de Moannich avec une amine de Formule IU o10 (Ilu) According to still another aspect of the invention, there is provided a process for the preparation of the compounds of general formula II (where R represents -CC- or -CH = CH-) and their acid addition salts, wherein: a) to prepare the compound of Formula IIR, the propine derivative of Formula III <-CF4 CH (iI) O is subjected to a condensation of Moannich with an amine of Formula IU o10 (Ilu)
HN'./-.N_"-. HN './- N _ "-
HNu2Ng0@-HNu2Ng0 @ -
ou b) pour préparer le composé de Formule IIR, on fait réagir le dérivé propine de Formule II! avec un halogénure d'alcoyl magnésium de Formule générale U R-Mg-HIg (U) (dans laquelle R représente un groupe alcoyle en C1_4 et Hig et un atome de chlore, d'iode ou de brome), on fait réagir le composé de Formule générale Ul or b) to prepare the compound of Formula IIR, the propine derivative of Formula II is reacted. with an alkyl magnesium halide of the general formula U R-Mg-HIg (U) (wherein R represents a C1-4 alkyl group and Hg and a chlorine, iodine or bromine atom), the compound is reacted with of General formula Ul
00
(Ut) N-CH2-C-C-Mg-Htg ainsi obtenu (o Hlg est tel que défini plus haut) avec au moins une quantité molaire- équivalente de trioxyméthylène ou de formaldéhgde, on convertit l'aminoalcool substitué de Formule Uli (Ut) N-CH 2 -C-C-Mg-Htg thus obtained (where H 1 is as defined above) with at least a molar equivalent amount of trioxymethylene or formaldehyde, the substituted aminoalcohol of Formula Uli is converted
-CH2-CEC-CH 0H-CH2-CEC-CH 0H
en un ester réactif de Formule générale UIii (Uiii) -CHi-CC-CH-X (dans laquelle X est un groupe ester réactif) et l'on fait réagir le composé de Formule générale Ulil ainsi obtenu avec un dérivé de la pipérazine de Formule IU; ou c) pour préparer le composé de Formule lIB, on soumet le composé de Formule IIA à une hydrogénation partielle; et, si cela est désiré, on convertit un composé de Formule générale Il ainsi obtenu en un sel d'addition acide de celui-ci ou bien on libère la base. à partir d'un sel d'addition acide. Selon la méthode a), on prépare le composé de Formule IIR en soumettant le dérivé propine de Formule III à une condensation de Mannich avec une amine de Formule IU. La condensation de Mannich est effectuée selon des méthodes connues en elles-mêmes [Calvin R. Buehler, Donald E. Pearson: Survey of Organic Synthesis (USR 1970) Uol. 1, page 465]. On peut procéder de préférence en utilisant le formaldéhyde sous la forme de paraformaldéhyde. La réaction peut être accomplle de préférence à to a reactive ester of general formula UIii (Uiii) -CH1-CC-CH-X (wherein X is a reactive ester group) and the compound of general formula Ulil thus obtained is reacted with a piperazine derivative of Formula IU; or c) to prepare the compound of Formula IB, subjecting the compound of Formula IIA to partial hydrogenation; and, if desired, converting a compound of general Formula II thus obtained into an acid addition salt thereof or releasing the base. from an acid addition salt. According to method a), the compound of Formula IIR is prepared by subjecting the propine derivative of Formula III to a Mannich condensation with an amine of Formula IU. The Mannich condensation is carried out according to methods known per se [Calvin R. Buehler, Donald E. Pearson: Survey of Organic Synthesis (USR 1970) Uol. 1, page 465]. It is preferable to use formaldehyde in the form of paraformaldehyde. The reaction can be accomplished preferably at
chaud, en particulier au point d'ébullition du mélange réactionnel. hot, especially at the boiling point of the reaction mixture.
La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte. The reaction can be carried out in an inert organic solvent.
Le milieu de réaction est de préférence un éther (par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne). Le composé de Formule IIR peut ctre isolé du mé1ange réactionnel selon des méthodes connues (par exemple par extraction avec un solvant organique convenable). Dans la première 6tape de la méthode b), le dérivé propine de Formule III est traité avec un halogénure d'alcoyl magnésium de Formule générale U. R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, ayant 1 à 4 atomes de carbone (par The reaction medium is preferably an ether (for example diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran). The compound of Formula IIR can be isolated from the reaction mixture by known methods (for example by extraction with a suitable organic solvent). In the first step of method b), the propine derivative of Formula III is treated with an alkyl magnesium halide of the general formula U. R represents a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (by
exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle etc.). methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, etc.).
Le composé de Formule générale U est de préférence l'iodure de méthylmagnésium, le bromure de méthylmagnésium, le chlorure de méthylmagnéslum, I'iodure d'éthylmagnéslum, le bromure d'éthylmagnésium ou le chlorure d'éthylmagnésium. La réaction des composés de Formules générales 111 et U peut être accomplie de The compound of general formula U is preferably methyl magnesium iodide, methyl magnesium bromide, methyl magnesium chloride, ethyl magnesium iodide, ethyl magnesium bromide or ethyl magnesium chloride. The reaction of the compounds of General Formula 111 and Formula U can be accomplished by
préférence dans un milieu éthéré anhydre à chaud. preferably in a dry anhydrous ethereal medium.
Le composé de Formule générale Ul ainsi obtenu est traité, de préférence sans isolation, avec au moins une quantité molaire équivalente de trioxyméthylène ou de paraformaldéhyde. On préfère utiliser du formaldéhyde gazeux. Le trioxyméthylène ou le formaldéhyde est de préférence utilisé en une quantité de 1 à 1,1 mole - en particulier 1,0 à 1-,05 mole - pour une mole du composé de Formule générale Ul. La réaction peut être effectuée de préférence a chaud. Le composé de Formule Ull peut être isolé par évaporation The compound of General Formula U1 thus obtained is treated, preferably without isolation, with at least an equivalent molar amount of trioxymethylene or paraformaldehyde. It is preferred to use formaldehyde gas. Trioxymethylene or formaldehyde is preferably used in an amount of from 1 to 1.1 moles, in particular from 1.0 to 1.05 moles, per one mole of the compound of general formula U1. The reaction may preferably be carried out hot. The compound of Formula Ull can be isolated by evaporation
de la solution éthérée.of the ethereal solution.
Le composé de forme-U lI ainsi obtenu est converti -en un ester de Formule générale MIIl par des méthodes connues en elles-mêmes. X représente de préférence un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou d'iode), ri groupe alcoylsulfonyloxy (par exemple méthanesulfonyloxy) ou The compound of Formula III thus obtained is converted into an ester of General Formula MII1 by methods known per se. X is preferably a halogen atom (eg chlorine, bromine or iodine), alkylsulfonyloxy group (e.g. methanesulfonyloxy) or
arylisulfonyloxy (par exemple phénglsulfonyloxy, p-bromophényl- arylisulfonyloxy (e.g., phenylsulfonyloxy, p-bromophenyl-
sulfonyloxy, p-toluène-sulfongloxy etc.). Il est préférable de procéder en faisant réagir le composé de Formule Ull avec du chlorure de p-toluènesulfonyle. La réaction peut être effectuée à sulfonyloxy, p-toluene-sulfongloxy etc.). It is preferable to proceed by reacting the compound of Formula Ull with p-toluenesulfonyl chloride. The reaction can be carried out at
la température ambiante ou sous un léger chauffage. the ambient temperature or under a slight heating.
* 10 Le composé de Formule générale VlII ainsi obtenu est traité - avec ou sans isolation, de préférence directement sans isolation - avec un dérivEé de pipérazine de Formule générale lU. La réaction peut être accomplie de façon connue en elle-msme. La réaction peut être de préference réalisée dans un solvant organique inerte. Le milieu de réaction est par exemple choisi parmi des hydrocarbures aromatiques (par exemple du benzène, du toluène, du xylène etc.). La réaction est de préférence effectuée à chaud, en The compound of general formula VIII thus obtained is treated - with or without isolation, preferably directly without isolation - with a piperazine derivative of general formula IU. The reaction can be performed in a manner known per se. The reaction may be preferably carried out in an inert organic solvent. The reaction medium is for example chosen from aromatic hydrocarbons (for example benzene, toluene, xylene, etc.). The reaction is preferably carried out hot,
particulier au point d'ébullition du mélange réactionnel. particularly at the boiling point of the reaction mixture.
Le composé de Formule générale IIR ainsi obtenu peut être isolé de façon connue ( par exemple par évaporation du mélange réoctionnel). Selon la méthode c), le composé de Formule 11b est préparé par soumission du composé de Formule IIR à une hydrogénation partielle. La réduction est effectuée par hydrogénation catalytique, de préférence en présence d'un catalyseur métallique empoisonné. Il est préférable d'utiliser un catalyseur au palladium empoisonné par de la quinoléine, du The compound of general formula IIR thus obtained can be isolated in a known manner (for example by evaporation of the reocational mixture). According to method c), the compound of Formula 11b is prepared by subjecting the compound of Formula IIR to partial hydrogenation. The reduction is carried out by catalytic hydrogenation, preferably in the presence of a poisoned metal catalyst. It is preferable to use a palladium catalyst poisoned with quinoline,
carbonate de calcium ou de l'acétate de plomb [Org. Sunth. Coil. calcium carbonate or lead acetate [Org. Sunth. Coil.
Ulol. 3, 629 (1955)]. L'hydrogénation partielle peut être effectuée à la température ambiante sous la pression atmosphérique. La réaction peut être accomplie de préférence en présence d'un solvant organique inerte. Le milieu de réaction peut avantageusement être Ulol. 3, 629 (1955)]. The partial hydrogenation can be carried out at room temperature under atmospheric pressure. The reaction may be preferably carried out in the presence of an inert organic solvent. The reaction medium can advantageously be
un alcool aliphatique inférieur (par du méthanol ou de l'éthanol). a lower aliphatic alcohol (with methanol or ethanol).
Le composé de Formule 11b ainsi formé peut être isolé de façon connue (par exemple par filtration du fatalyseur et évaporation du filtrat). Le composé de Formule générale Il peut être converti en un sel d'addition acide de celui-ci par des méthodes connues en elles-mêmes. On utilise de préférence des acides inorganiques ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique (par exemple; l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, I'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide maléique, j'acide fumarique, l'acide lactique, I'acide malique, l'acide tartrique, I'acide succinique, etc.) pour former un sel. La formation du sel peut être avantageusement effectuée par réaction de la base libre de Formule générale 1l avec une quantité équivalente molaire de l'acide The compound of Formula 11b thus formed can be isolated in a known manner (for example by filtration of the fatalizer and evaporation of the filtrate). The compound of general formula II can be converted to an acid addition salt thereof by methods known per se. It is preferred to use pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid or maleic acid, fumaric acid lactic acid, malic acid, tartaric acid, succinic acid, etc.) to form a salt. The formation of the salt can be advantageously effected by reaction of the free base of general formula 11 with a molar equivalent amount of the acid.
correspondant dans un solvant organique inerte. corresponding in an inert organic solvent.
Le composé de Formule générale Il peut être libéré à partir d'un sel d'addition acide de celui-ci, selon une méthode The compound of general formula II may be released from an acid addition salt thereof, according to a method of
connue en elle-même par traitement avec une base convenable. known in itself by treatment with a suitable base.
La 8-aza-spiro[4,5]décane-7,9-dione-8-prop-2-ine de Formule III utilisée comme matière de départ dans les procédures The 8-aza-spiro [4,5] decane-7,9-dione-8-prop-2-ine of Formula III used as starting material in the procedures
ci-dessus, est un composé connu.above, is a known compound.
o10 Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de ' la 8-aza-spiro[4,5]décane-7,9-dione-8-prop-2-ine de Formule III, selon lequel on fait réagir la 8-aza-spiro[4,5]décane-7,9dione de Formule X 1'5 H avec un halogénure de propargyle de Formule générale XI' Hal-CH2-CKCH (Xl) (dans laquelle Hal représente un atone de brome, de chlore ou d'iode) dons un solvant inerte, en présence d'un agent fixant According to another aspect of the present invention, there is provided a process for the preparation of 8-aza-spiro [4,5] decane-7,9-dione-8-prop-2-ine of Formula III, according to wherein the 8-aza-spiro [4,5] decane-7,9dione of Formula X1,5H is reacted with a propargyl halide of the general formula XI 'Hal-CH2-CKCH (X1) (wherein Hal represents atone of bromine, chlorine or iodine) in an inert solvent, in the presence of a fixing agent
I 'acide.The acid.
On sait que la 8-aza-spiro[,4,5]décane-7?,9-dione- It is known that 8-aza-spiro [4,5] decane-7,9-dione
8-prop-2-ine de Formule III, peut être préparée par chauffage d'un mélange de 8-aza-spiro[4,5]décane-?,9-dione et de propargylamine dans de la pyridine à ébullition pendant 15 heures, évaporation du mélange réactionnel dilué et purification du résidu par distillation sous vide [Yao-Gua Uu et coll.: J. Med. Chem. 12, 876-881 (1969)]. Le composé de Formule Ili est obtenu avec un 8-prop-2-ine of Formula III can be prepared by heating a mixture of 8-aza-spiro [4,5] decane-9-dione and propargylamine in pyridine to boiling for 15 hours. Evaporation of the diluted reaction mixture and purification of the residue by vacuum distillation [Yao-Gua Uu et al .: J. Med. Chem. 12, 876-881 (1969)]. The compound of Formula Ili is obtained with a
rendement de 76%.yield of 76%.
Le 'procédé ci-dessus est accompagné de plusieurs inconvénients qui sont particulièrement sérieux dans une fabrication à l'échelle industrielle. La durée de réaction est très longue (15 heures) et la température utilisée est élevée (plus de C). L'utilisation spécifique du volume du réacteur est défavorable. Le traitement, la récupération et l'élimination de la pyridine utilisée comme solvant sont problé1atiques et impliquent de sérieux risques de pollution de l'environnement. Un outre inconvénient réside en ce que la propargylamine utilisée comme The above process is accompanied by several disadvantages which are particularly serious in industrial scale manufacturing. The reaction time is very long (15 hours) and the temperature used is high (more than C). The specific use of the reactor volume is unfavorable. The treatment, recovery and disposal of pyridine as a solvent are problematic and involve serious risks of environmental pollution. Another disadvantage is that propargylamine used as
matière de départ est une substance coûteuse difficile à obtenir. starting material is an expensive substance difficult to obtain.
La présente invention a pour autre objet de sureonter les inconvénients des procédures connues cl-dessus et de mettre au point un procédé économique pour la préparation du composé de Formule III qui est avantageusement faisable également à l'échelle industrielle. La présente invention repose sur la constatation selon laquelle la réaction de la 8aza-spiro[4,5]décane-7,g-dione de Formule X avec un halogénure de propargyle de Formule Xl, fournit le composé de Formule Ili avec de bons rendement et une pureté It is another object of the present invention to overcome the disadvantages of the above known procedures and to develop an economical process for the preparation of the compound of Formula III which is advantageously also feasible on an industrial scale. The present invention is based on the finding that the reaction of 8aza-spiro [4,5] decane-7,6-dione of Formula X with a propargyl halide of Formula X1 provides the compound of Formula IIi with good yields. and purity
élevée, de façon simple facile à mettre en oeuvre. high, simple way easy to implement.
Le bromure de propargyle peut être de préférence Propargyl bromide may preferably be
utilisé comme composé de Formule XI. used as a compound of Formula XI.
Les matières de départ de Formules H et Xl peuvent être utilisées en quantités équimolaires, mais l'halogénure de propargyle de Formule générale Kl peut être appliqué également avec The starting materials of Formulas H and X1 can be used in equimolar amounts, but the propargyl halide of General Formula K1 can also be applied with
un petit excès, de 10 à 20% en moles. a small excess of 10 to 20 mol%.
La réaction peut être effectuée dans un quelconque solvant organique inerte convenable, On peut utiliser à'titre de milieu de réaction un quelconque solvant organique, qui ne participe pas à la réaction avec les composants et ne nuit pas à la réaction. On préfère utiliser un éther (par exemple le tétrahydrofuranne, le.dioxanne, etc.), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle), un nitrile (par exemple l'acétonitrile) ou une cétone (par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone) ou un The reaction can be carried out in any suitable inert organic solvent. Any organic solvent which does not participate in the reaction with the components and does not interfere with the reaction can be used as the reaction medium. It is preferred to use an ether (for example tetrahydrofuran, dioxane, etc.), an ester (for example ethyl acetate), a nitrile (for example acetonitrile) or a ketone (for example acetone). or methyl ethyl ketone) or a
mélange de ceux-ci.mixture of these.
La réaction est réalisée en présence d'un agent fixant l'acide. R ce propos, on peut utiliser un carbonate de métal alcalin Cen particulier le carbonate de sodium ou de potassium); mais également d'autres bases Inorganiques, par exemple un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de calcium), un carbonate acide de métal -alcalin (par exemple le carbonate acide de sodium ou de potassium), un hydrure alcalin (par exemple l'hgdrure de sodium) ou un amidure de métal alcalin (par o10 exemple l'amidure de sodium etc.). De plus, des bases organiques tertiaires peuvent aussi être employées comme agent fixant l'acide The reaction is carried out in the presence of an acid-binding agent. In this connection, it is possible to use a particular alkali metal carbonate Cen (sodium or potassium carbonate); but also other inorganic bases, for example an alkaline earth metal carbonate (for example calcium carbonate), an alkali metal hydrogen carbonate (for example sodium or potassium hydrogen carbonate), an alkaline hydride ( for example sodium hydroxide) or an alkali metal amide (for example sodium amide, etc.). In addition, tertiary organic bases may also be employed as the acid-binding agent
(par exemple des trialcoylamines, comme la triéthylamine). (for example trialkylamines, such as triethylamine).
La température de réaction peut varier entre de larges limites. On peut donc généralement travailler entre 45 et 110 C, de préférence entre 55 et 100 C. La temepérature de réaction dépend du The reaction temperature can vary within wide limits. It can therefore generally be worked between 45 and 110 C, preferably between 55 and 100 C. The reaction temperature depends on
solvant utilisé.solvent used.
La réaction se déroule très rapidement, la durée de The reaction takes place very quickly, the duration of
réaction s'élève ô quelques heures. reaction rises for a few hours.
Le mélange réactionnel peut être traité de manière très simple. Ainsi,- on peut refroidir le mélange réactionnel, éliminer les substances insolubles (carbonate de métal alcalin, halogénure de métal alcalin) en les filtrant ou en les centrifugeant et évaporer le filtrat. Le composé de Formule IIt est obtenu sous une forme extrêmement pure, qui peut être utilisée dans des réactions ultérieures directement sans purification supplémentaire. L'échantillon de pureté analytique du produit est The reaction mixture can be treated very simply. Thus, the reaction mixture can be cooled, insoluble substances (alkali metal carbonate, alkali metal halide) removed by filtering or centrifuging and evaporating the filtrate. The compound of Formula IIt is obtained in an extremely pure form, which can be used in subsequent reactions directly without further purification. The analytical purity sample of the product is
obtenu par distillation fractionnée sous vide. obtained by fractional distillation under vacuum.
Les avantages du procédé ci-dessus de la présente invention peuvent être résumés de.la façon suivante: - il ne fout pas une longue durée de réaction; - la réaction peut être accomplie à une température ne dépassant pas 100 C; - on n'utilise pas de pyridine et les difficultés qui accompagnent la récupération et l'élimination de ce solvant sont donc surmontées; - le procédé est plus favorable pour l'environnement; - le procédé est facile à pratiquer à l'échelle industrielle aussi; I'utilisation spécifique de l'appareil est fauorable; - le rendement est très élevé; - le composé désiré de Formule III est obtenu sous une forme extrêmement pure et il peut être utilisé directement pour la The advantages of the above process of the present invention can be summarized as follows: it does not fail a long reaction time; the reaction can be performed at a temperature not exceeding 100 C; no pyridine is used and the difficulties which accompany the recovery and elimination of this solvent are thus overcome; the process is more favorable for the environment; the process is easy to practice on an industrial scale too; The specific use of the device is poor; - the yield is very high; the desired compound of Formula III is obtained in an extremely pure form and it can be used directly for the
réaction ultérieure, sons autre purification. subsequent reaction, sounds other purification.
Les exemples non-limitatifs suivants illustrent The following non-limiting examples illustrate
davantage la présente Invention.more the present invention.
Préparationdu composé de Formule I Preparation of the compound of Formula I
i Exemple 1i Example 1
8-{4-[4-(2-2yrimidiny.-i- pérpa zinyi]-buty.}-8-aza- 8- {4- [4- (2-2yrimidinyl) -1-perpa-zinyl] -buty.} - 8-aza-
soiro[.. S]-d6cane-7.9-dione Une solution de 38,15 g (0,1 mole) de 8-{4[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazingl]-but-2-inyl}-8-azo-spiro[4,5] -décane-7, 9-dlone dans 150 ml d'éthanol est additionné de 1 g de catalyseur comprenant du palladium sur du charbon, puis le mélange est hydrogéné sous la pression atmosphérique ô la température ambiante sous vigoureuse agitation, jusqu'à l'arrêt de la consommation d'hydrogène (2 équivalents d'hydrogène, environ 5 litres), Le catalyseur est éliminé par filtration et il peut être directement utilisé dans l'étape d'hydrogénation suivante. Le filtrat est évaporé sous vide. On obtient ainsi 36,85 g du composé désiré avec un rendement de 95,6X. P.f.: 91-99C (le point de A solution of 38.15 g (0.1 mole) of 8- {4 [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -but-2-inyl} 8 g-azo-spiro [4,5] -decane-7,9-dlone in 150 ml of ethanol is added with 1 g of catalyst comprising palladium on charcoal, and then the mixture is hydrogenated at atmospheric pressure for 30 minutes. at room temperature with vigorous stirring, until the hydrogen consumption is stopped (2 equivalents of hydrogen, approximately 5 liters). The catalyst is removed by filtration and can be used directly in the next hydrogenation stage. . The filtrate is evaporated under vacuum. 36.85 g of the desired compound are thus obtained with a yield of 95.6 ×. P.f .: 91-99C (the point of
fusion décrit dans l'art antérieur est de 90-98 C). melting described in the prior art is 90-98 C).
Rnalyse pour la Formule C21H3lN502 (385,52) Ual. calc.: CX - 65,43 Hz - 8, 11 NHz - 18,17; Analysis for Formula C21H31N5O2 (385.52) Ual. calc .: CX - 65.43 Hz - 8.11 NHz - 18.17;
Ual. trouvées: CX = 65,01 HZ = 8,00 N = 18,15. Ual. found: CX = 65.01 HZ = 8.00 N = 18.15.
La base ci-dessus est convertie en chlorhydrate correspondant par réaction avec une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. Le chlorhydrate fond à 200-202 C (le point de fusion Indiqué dans l'art antérleur est de The above base is converted to the corresponding hydrochloride by reaction with an equimolar amount of hydrochloric acid in ethanol. The hydrochloride melts at 200-202 ° C. (the melting point indicated in the prior art is
201,5-202,5 C).201.5-202.5 C).
Rnalyse pour la Formule C21H31CIN502,HCI (421,98) Ual. calc.: C = 59,77 HZ = 7,65 N% = 4,3 CI1X = 8,40; Analysis for Formula C21H31CIN502, HCI (421.98) Ual. calc .: C = 59.77 HZ = 7.65 N% = 4.3 CI1X = 8.40;
-Ual. trouvées: Cg 59,51 HZ = 7,50 NHZ = 4,26 CI-X = 8,37. -Ual. found: C 59.51 HZ = 7.50 NH 2 = 4.26 X-C = 8.37.
Préparation du composé de Formule IIR ExemDle 2 8-{4-[4-(2-yrimldinyl)-lpipGrazlnyi]-but-2-inul ozo-sDpi ro[4, 5]-décane-7 9-dione On introduit dans un ballon de 250 el équipé d'un agitateur et d'un condenseur a reflux, 20,5 g (0,1 mole) de o10 8-aza-spiro[4,5]-décane-7,9-dione-8-prop2-ine, 25 ml de dioxanne, 17,2 g (80,105 mole) de 1-(2-pyrimidinyl)pipérozine, 3,6 g de paraformaldéhyde et 0,2 g d'acétate cuivrique (11). Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 3 heures, refroidi à la température ambiante, versé dans de l'eau et extrait trois fois s15 avec 50 ml de benzène à chaque fois. Les solutions benzéniques réunies sont clarifiées avec du charbon actif et évaporées sur un bain d'eau chaude. On obtient ainsi 33,95 g de composé désiré, Preparation of the compound of Formula IIR Example 2 8- {4- [4- (2-ylimidyl) -1H-piperrazinyl] -but-2-inulozo-sHdro [4, 5] -decan-7-9-dione 250 μl flask equipped with a stirrer and a reflux condenser, 20.5 g (0.1 mol) of 8-aza-spiro [4,5] -decane-7,9-dione-8- prop2-ine, 25 ml of dioxane, 17.2 g (80.105 mol) of 1- (2-pyrimidinyl) piperazine, 3.6 g of paraformaldehyde and 0.2 g of cupric acetate (11). The reaction mixture is boiled for 3 hours, cooled to room temperature, poured into water and extracted three times with 50 ml of benzene each time. The combined benzene solutions are clarified with activated charcoal and evaporated on a hot water bath. 33.95 g of the desired compound are thus obtained,
rendement de 89%. P.f.: 78-80 C (éther de pétrole). 89% yield. M.p .: 78-80 ° C (petroleum ether).
-Rnalyse pour la Formule C21H27N502 (381,49) Ual. calc.: Cg = 66,12 HZ = 7,13 NHZ = 10,36; -Research for Formula C21H27N502 (381.49) Ual. calc .: Cg = 66.12 HZ = 7.13 NH 2 = 10.36;
Ual. trouvées: CX = 66,02 HZ = 7,22 N% 18,30. Ual. found: CX = 66.02 HZ = 7.22 N% 18.30.
Exemole 3Exemole 3
8-{4-[ 4(2-pyrimidinyl)-1-plDérazinul]-but-2-inLI}-8- 8- {4- [4 (2-pyrimidinyl) -1-p-diazrazinul] -but-2-in-1} -8-
aza-spiro[4,51]-décane-7,9-dione Un composé de Grignard est préparé à partir de 15,6 g (0,11 mole) d'iodure de méthyle et de 2,68 g (0,11 atomeg) de magnésium dons 170 el d'éther anhydre, puis une solution de 20,5 g (0,1 mole) de 8-aza-spiro[4,5]-décane-7,9-dione-8-prop-2-ine et de el d'éther anhydre est ajoutée goutte-d-goutte sous vigoureuse agitation. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition jusqu'à ce qu'à l'arret du dégagement du méthane gazeux, puis 3 g (0,1 mole) de trioxyméthylène (ou 0,1 mole de formaldéhyde gazeux anhydre) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant une période supplémentaire de 4 heures et ensuite versé dans une solution de 10 g de chlorure d'ammonium et de 35 el d'eau glacée. La solution éthérée est séparée, séchée sur aza-spiro [4,51] -decane-7,9-dione A Grignard compound is prepared from 15.6 g (0.11 mol) of methyl iodide and 2.68 g (0.11 g). a magnesium atom (170 g) of anhydrous ether, followed by a solution of 20.5 g (0.1 mole) of 8-aza-spiro [4,5] -decane-7,9-dione-8-propanol. 2-ine and anhydrous ether is added dropwise with vigorous stirring. The reaction mixture is heated to boiling until the evolution of methane gas has ceased and then 3 g (0.1 mole) of trioxymethylene (or 0.1 mole of anhydrous gaseous formaldehyde) is added. The reaction mixture is heated to boiling for a further 4 hours and then poured into a solution of 10 g of ammonium chloride and 35 ml of ice water. The ethereal solution is separated, dried over
du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. anhydrous magnesium sulfate and evaporated.
Le résidu huileux (22,8 g, 96X) est mélangé sans autre purification, à une suspension de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium et de 70 mi. de benzène anhydre, puis, après l'arrêt du dégagement d'ammoniac gazeux, 19 g (0,1 mole) de chlorure de The oily residue (22.8 g, 96%) is mixed without further purification with a suspension of 3.9 g (0.1 mole) of sodium amide and 70 ml. anhydrous benzene, and after stopping the evolution of gaseous ammonia, 19 g (0.1 mole) of
p-toluène-sulfonyle sont ajoutés à la température ambiante. p-toluenesulfonyl are added at room temperature.
L'addition achevée, le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant quelques heures et lavé successivement avec 40 ml d'eau, 40 elmi de solution de carbonate acide de sodium saturée et 40 mI d'eau, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution benzénique est additionnée de 17,2 g (0,105 mole) de 1-(2-pyrimidinyl)-pipérazine et le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant quelques heures. ' Le mélange réactionnel est louavé avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium et de l'eau, la solution benzénique est évaporée sous vide. Le résidu est repris dans de l'éther de pétrole et les cristaux sont filtrés. On recueille ainsi 23,65 g du composé désiré After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for a few hours and washed successively with 40 ml of water, 40 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 40 ml of water and then dried over sodium sulfate. anhydrous magnesium. The benzene solution is supplemented with 17.2 g (0.105 mol) of 1- (2-pyrimidinyl) piperazine and the reaction mixture is heated to boiling for a few hours. The reaction mixture is washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, the benzene solution is evaporated under vacuum. The residue is taken up in petroleum ether and the crystals are filtered. 23.65 g of the desired compound are thus collected.
sous forme de cristaux blancs, rendement de 62%. P.f.: 78-79 C. in the form of white crystals, yield of 62%. M.p .: 78-79C.
Rnalyse pour la Formule C21H27NM502 (381,19) Ual. calc.: CX = 66,12 HZ = 7,13 NHX 18,36; Analysis for Formula C21H27NM502 (381.19) Ual. calc .: CX = 66.12 HZ = 7.13 NHX 18.36;
Ual. trouvées: CX = 65,85 Hg = 7,02 NX = 18,10. Ual. found: CX = 65.85 Hg = 7.02 NX = 18.10.
Préparation du composé de Formule lil ExemDle 4 Preparation of the compound of formula lil Example 4
8-{4-[4__.(2grimidiny l)-l-pipérazin yl]-butène-2-y}-8- 8- {4- [4 (2grimidinyl) -1-piperazinyl] -buten-2-yl} -8-
aza-l-spiro[4,5]-décane-7,9-dione Dans un appareil d'hydrogénation, on introduit 38,15 g aza-1-spiro [4,5] -decane-7,9-dione In a hydrogenation apparatus, 38.15 g are introduced
(0,1 mole) de 8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-but-2-inyl}- (0.1 mole) 8- {4- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -but-2-inyl} -
8-aza-spiro[4,5]-décane-7,9-dione, 150 ml d'éthanol, 1 g de catalyseur aupalladium/charbon et 1 ml de désactivateur Quinoline S'. Le mélange est hydrogéné à la température amblante sous vigoureuse agitation, jusqu'au moment o la quantité théorique d'hydrogène est prélevée (1 équivalent molaire). Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé. On obtient ainsi 8-aza-spiro [4,5] -decane-7,9-dione, 150 ml of ethanol, 1 g of palladium / charcoal catalyst and 1 ml of Quinoline S 'quencher. The mixture is hydrogenated at the stirring temperature under vigorous stirring, until the theoretical amount of hydrogen is removed (1 molar equivalent). The catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated. We obtain
37,2 g du composé désiré avec un rendement de 97%. 37.2 g of the desired compound in 97% yield.
Rnalyse pour la Formule C21H29N502 (383,5) Ual- calc.: CX - 65,77 H% - 7, 62 N% - 18,26; Ual. trouvées: CX = 65,18 -HX = 7,17 HX = 18,15. PréRoration du composé de Formule I!l Exemplc 5 8-aza-spiro[4_.551-dican 7 9-dione-0-prop-2-ine On introduit dans un ballon équipé d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un condenseur à reflux, 167,2 g (1,0 mole) de 8-aza-spiro[4,5]-décane-7,9-dione, 130,86 g (1,0 mole) de bromure de propargyle, 138,2 g (1,0 mole) de carbonate de potassium et 250 mi d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition avec agitation pendant quelques heures, puis refroidi à la température ambiante, filtré et le solvant est évaporé. On Analysis for Formula C21H29N5O2 (383.5) Calcal: CX-65.77H% -7.62 N% -18.26; Ual. found: CX = 65.18 -HX = 7.17 HX = 18.15. PREPARATION OF THE COMPOUND OF FORMULA I EXAMPLE 5 8-Aza-spiro [4,551-dicyl 7,9-dione-O-prop-2-ine A flask equipped with a stirrer, a dropping funnel and a reflux condenser, 167.2 g (1.0 mole) of 8-aza-spiro [4,5] -decane-7,9-dione, 130.86 g (1.0 mole) of bromide. of propargyl, 138.2 g (1.0 mol) of potassium carbonate and 250 ml of acetonitrile. The reaction mixture is heated to boiling with stirring for a few hours, then cooled to room temperature, filtered and the solvent evaporated. We
obtient ainsi 178,6 g de composé désiréj, rendement de 87X, P.e. thus obtaining 178.6 g of desired compound, yield 87X, b.p.
C/53,31 Pa. Huile visqueuse incolore. - C / 53.31 Pa. Colorless viscous oil. -
Rnalyse pour la Formule C12Hls5HO2 (205,26) Ual. calO.: CX = 70,22 HZ - 7, 36 NHZ = 6,82; Analysis for Formula C12H115HO2 (205,26) Ual. calcd .: CX = 70.22 HZ -7.36 NH2 = 6.82;
Ual. trouvées: CX =71,10 HX = 7j42 NX = 6,80. Ual. found: CX = 71.10 HX = 7j42 NX = 6.80.
Eemple 6 On répète la procédure de l'exemple 5 sauf que l'on remplace le carbonate de potassium par 105,9 g (1,0 mole) de carbonate de sodium. On obtient ainsi 162,2 g du produit défini Example 6 The procedure of Example 5 is repeated except that the potassium carbonate is replaced by 105.9 g (1.0 mole) of sodium carbonate. This gives 162.2 g of the product defined
dans l'exemple 5, avec un rendement de 791. P.e.:150 C/53,31 Pa. in Example 5, with a yield of 791. bp: 150 C / 53.31 Pa.
Exemple 7Example 7
On répète la procédure de l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acétonitrile par 250 el de tétrahydrofuranne. Oh obtient ainsi 149,84 g du produit défini dans l'exemple 5, avec un The procedure of Example 5 is repeated except that acetonitrile is replaced by 250 ml of tetrahydrofuran. Thus, 149.84 g of the product defined in Example 5 is obtained with
rendement de 73%. P.e.:150 C/53,31 Pa. 73% yield. B .: 150 C / 53.31 Pa.
ExemDle 8 On répète la procédure de l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acétonitrile par 240 mI de dioxanne. On obtient ainsi 170,4 g du produit défini dans l'exemple 5, avec un rendement de EXAMPLE 8 The procedure of Example 5 is repeated except that acetonitrile is replaced with 240 mI of dioxane. 170.4 g of the product defined in Example 5 are thus obtained with a yield of
83%. P.e.:150 C/53,32 Pa.83%. B .: 150 C / 53.32 Pa.
On répète la procédure de l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acétonitrile par 320 ml d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 145,7 g du produit défini dans l'exemple 5, avec un rendement The procedure of Example 5 is repeated except that the acetonitrile is replaced with 320 ml of ethyl acetate. 145.7 g of the product defined in Example 5 are thus obtained with a yield of
de 71%. P.e.:150 C/53,32 Pa.71%. B .: 150 C / 53.32 Pa.
Exemple 10Example 10
On répète la procédure de l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acétonitrile par 290 mi d'acétone. On obtient ainsi 153,95 g du produit défini dans l'exemple 5, avec un rendement de The procedure of Example 5 is repeated except that acetonitrile is replaced with 290 ml of acetone. 153.95 g of the product defined in Example 5 are thus obtained with a yield of
75. P.e.:150 C/53,32 Pa.75. Pa .: 150 C / 53.32 Pa.
Exemple 11Example 11
On répète la procédure de l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acétonitrile par 250 mi de méthyléthylcétone. On obtient ainsi 178,6 g du produit défini dans l'exemple 5, avec un rendement The procedure of Example 5 is repeated except that acetonitrile is replaced by 250 ml of methyl ethyl ketone. This gives 178.6 g of the product defined in Example 5, with a yield of
de 87%. P.e.:150 C/53,32 Pa.87%. B .: 150 C / 53.32 Pa.
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