FR2613226A1 - DERIVATIVES OF 1,3-DIOXOLAN AND 1,3-DIOXANNE AND THEIR USE AS MEDICAMENTS - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET L'UTILISATION EN THERAPEUTIQUE DES COMPOSES DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE M SIGNIFIE 1 OU 2, N SIGNIFIE 1 OU 2, R SIGNIFIE (CF DESSIN DANS BOPI) -C(CH) OU ADAMANTYLE; P SIGNIFIE 0, 1, 2, 3 OU 4, Q SIGNIFIE 1, 2, 3 OU 4, R SIGNIFIE L'HYDROGENE OU UN GROUPE METHYLE, PHENYLE OU BENZYLE, COMME MEDICAMENTS.THE SUBJECT OF THE PRESENT INVENTION IS THE USE IN THERAPEUTICS OF COMPOUNDS OF FORMULA (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH M MEANS 1 OR 2, N MEANS 1 OR 2, R MEANS (CF DRAWING IN BOPI) -C (CH) OR ADAMANTYL ; P MEANS 0, 1, 2, 3 OR 4, Q MEANS 1, 2, 3 OR 4, R MEANS HYDROGEN OR A METHYL, PHENYL OR BENZYL GROUP, AS MEDICINES.
Description
La présente invention a pour objet l'utili-The present invention relates to the use of
sation en thérapeutique de dérivés du 1,3-dioxolanne et therapeutic use of 1,3-dioxolan derivatives and
du 1,3-dioxanne disubstitués en position 2 comme médi- 1,3-dioxane disubstituted at position 2 as medi-
caments.caments.
L'invention concerne en particulier l'utili- The invention particularly relates to the use
sation en thérapeutique des composés de formule I Therapeutic use of compounds of formula I
RI < H (I)RI <H (I)
0/ 1-- c (CH2) n (R2)m 2n dans laquelle m signifie 1 ou 2, n signifie 1 ou 2, R1 signifie V.d3 CH3 _a) - _- (2CH)pCH3 b) 0 / 1- - c (CH 2) n (R 2) m 2n wherein m is 1 or 2, n is 1 or 2, R 1 is V d 3 CH 3 - a) - (2CH) pCH 3 b)
CH3 HCH3 H
H2)q -C(C2Hs)3 OU adamantyle; p signifie O, 1, 2, 3 ou 4, q signifie 1, 2, 3 ou 4 et R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle ou benzyle et le groupe méthyle du reste tolyle est en position méta ou para, H2) q -C (C2Hs) 3 OR adamantyl; p is O, 1, 2, 3 or 4, q is 1, 2, 3 or 4 and R 2 is hydrogen or methyl, phenyl or benzyl and the methyl group of the tolyl residue is meta or para,
comme médicaments.as drugs.
Les composés de formule I présentent d'inté- The compounds of formula I have
ressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc the pharmacological properties and can therefore
être utilisés en thérapeutique comme médicaments. to be used in therapeutics as drugs.
Les composés de formule I exercent en parti- The compounds of formula I exert in particular
culier une activité anti-diabétique comme il ressort des essais d'hypoglycémie aigus et chroniques pratiqués sur des rats de souche Sprague-Dawley. Les rats, âgés de 2 à 3 mois et pesant de 250 à 280 g, sont maintenus dans une pièce à une température ambiante contrôlée de 2223 C et avec des cycles lumière/ obscurité de 12 heures. Les animaux reçoivent de la nourriture Purina et de l'eau ad libitum. On injecte dans la veine caudale des animaux nourris une dose de 40mg/kg de streptozoticine. Les rats ayant un taux de glucose supérieur à 200 mg/dl au bout d'une semaine sont considérés comme diabétiques. On détermine le glucose dans le sang à l'aide d'un appareil YSI Glucose Analyser. Les essais aigus et chroniques sont effectués comme suit: 1. Essais aigus: Le premier jour, on retire la nourriture des rats à 7 heures du matin; après une analyse initiale du glucose dans le sang prélevé de la veine caudale, on administre par voie orale le véhicule (témoin) ou la substance à essayer (6 rats/traitement). 6 heures plus tard, on mesure le taux de glucose dans le sang et immédiatement après, on administre une seconde dose de la substance à essayer. 1 heure et demie plus tard, on détermine le taux de glucose dans le sang pour la troisième fois, soit 7 heures et demie après la anti-diabetic activity as shown by acute and chronic hypoglycaemia trials in Sprague-Dawley strain rats. Rats, 2 to 3 months old and weighing 250 to 280 g, are kept in a room at a controlled room temperature of 2223 C and 12-hour light / dark cycles. The animals receive Purina food and ad libitum water. Animals fed a dose of 40 mg / kg of streptozoticin are injected into the tail vein. Rats with glucose levels greater than 200 mg / dl after one week are considered diabetic. Glucose in the blood is determined using a YSI Glucose Analyzer. The acute and chronic tests are carried out as follows: 1. Acute trials: The first day, the food is removed from the rats at 7 o'clock in the morning; after an initial analysis of the glucose in the blood collected from the tail vein, the vehicle (control) or the substance to be tested (6 rats / treatment) is orally administered. Six hours later, blood glucose is measured and immediately thereafter a second dose of the test substance is administered. 1 hour and a half later, the glucose level in the blood is determined for the third time, which is 7.5 hours after the
première administration de substance. first administration of substance.
2. Essais chroniques: on administre aux mêmes rats le véhicule ou la substance deux fois par jour pendant encore 3 jours consécutifs. Le 56m jour, on détermine le taux de glucose dans le sang après 2. Chronic tests: The same rats are given the vehicle or substance twice daily for a further 3 consecutive days. The 56m day, we determine the level of glucose in the blood after
7 heures de jêune.7 o'clock in the morning.
La DE50 est définie comme la quantité de substance nécessaire pour produire le 5è- jour une baisse de 50% de l'augmentation moyenne du taux de The ED50 is defined as the quantity of substance needed to produce the 5th day a 50% decrease in the average increase in the rate of
glucose dans le sang provoqué par la streptozotocine. blood glucose caused by streptozotocin.
Dans cet essai, les composés de formule I exercent une activité antidiabétique après administration par voie In this test, the compounds of formula I exert antidiabetic activity after
orale à une dose comprise entre 10 et 100 mg/kg. at a dose of between 10 and 100 mg / kg.
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I sont donc indiqués pour une utilisation en thérapeutique comme médicaments, en particulier comme agents anti-diabétiques. Pour cette indication, la dose quotidienne appopriée est comprise entre environ 200 et environ 2000 mg, administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant de 50 à 1000 mg de substance active, ou sous une forme Thanks to these properties, the compounds of formula I are therefore indicated for use in therapeutics as medicaments, in particular as anti-diabetic agents. For this indication, the appropriate daily dose is between about 200 and about 2000 mg, administered in divided doses 2 to 4 times daily in unit dose form containing 50 to 1000 mg of active substance, or in a form
à libération contrôlée.controlled release.
Pour leur utilisation comme médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale ou parentérale tels quels ou sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant, comme substance active, un composé de formule I en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes connues. Pour l'administration par voie orale, les composés de formule I peuvent être administrés sous For their use as medicaments, the compounds of formula I may be administered orally or parenterally as is or in the form of a pharmaceutical composition comprising as active substance a compound of formula I in association with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Such compositions, which are also part of the invention, can be prepared according to known methods. For oral administration, the compounds of formula I can be administered under
forme de comprimés, de poudres dispersables, de gra- form of tablets, dispersible powders,
nulés, de capsules, de gélules, de sirops ou d'élixirs, et pour l'administration par voie parentérale, sous forme de solutions ou d'émulsions. Les compositions destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir 1 ou plusieurs adjuvants habituels, tels que des édulcorants, afin de fournir une préparation agréable au palais. Les comprimés peuvent contenir la substance active en association avec des excipients habituels pharmaceutiquement acceptables, par exemple des diluants inertes, tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration, par exemple l'amidon et l'acide alginique, des liants, par exemple capsules, capsules, syrups or elixirs, and for parenteral administration, in the form of solutions or emulsions. Compositions for oral administration may contain one or more usual adjuvants, such as sweeteners, to provide a palatable preparation. The tablets may contain the active substance in combination with usual pharmaceutically acceptable excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulation and disintegrating agents, for example starch and alginic acid, binders, for example
le stéarate de magnésium, l'acide stérique et le talc. magnesium stearate, steric acid and talc.
Les comprimés peuvent être enrobés selon les techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastrointestinal et fournir ainsi une action prolongée. De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir la substance active en The tablets can be coated according to known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thus provide a prolonged action. Similarly, suspensions, syrups and elixirs may contain the active substance
association avec l'un quelconque des excipients habi- combination with any of the usual excipients
tuels utilisés dans la préparation de telles composi- used in the preparation of such composi-
tions, par exemple des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants tels que la lécithine, le such as methylcellulose, gum tragacanth and sodium alginate, wetting agents such as lecithin,
stéarate de polyoxyéthylène et le monooléate de poly- polyoxyethylene stearate and poly (methylene chloride) monooleate
oxyéhylène sorbitane, et des agents de conservation tels que le phydroxybenzoate d'éthyle. Les gélules oxyéhylène sorbitan, and preservatives such as ethyl phydroxybenzoate. Capsules
peuvent contenir la substance active seule ou en asso- may contain the active substance alone or in combination with
ciation avec un diluant solide inerte, par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les compositions injectables sont formulées de manière connue. Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à environ 90% de substance active en association avec un véhicule ou adjuvant with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin. The injectable compositions are formulated in a known manner. These pharmaceutical preparations may contain up to about 90% of active substance in combination with a vehicle or adjuvant
pharmaceutiquement acceptable.pharmaceutically acceptable.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m, n, R1 et q sont tels que définis plus haut, p signifie 0, 1 ou 2 et R2 signifie l'hydrogène Preferred compounds of formula I are those wherein m, n, R 1 and q are as defined above, p is 0, 1 or 2 and R 2 is hydrogen
ou un groupe méthyle.or a methyl group.
Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m signifie 2, n et R1 sont tels.que définis plus haut, p signifie 0, q signifie 1, R2 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyleet le groupe The preferred compounds of formula I are those wherein m is 2, n and R 1 are as defined above, p is 0, q is 1, R 2 is hydrogen or methyl and the group is
méthyle du reste tolyle est en position para. methyl from the tolyl residue is in the para position.
Les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels m signifie 2, R1 signifie un groupe Particularly preferred compounds are those in which m is 2, R 1 is a group
butyle tertiaire ou cyclopropyle, R2 signifie l'hydro- tertiary butyl or cyclopropyl, R2 means hydro-
gène ou un groupe méthyle et le groupe méthyle du gene or a methyl group and the methyl group the
reste tolyle est en position para.tolyl remains in the para position.
Le composé spécialement préféré es le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-1,3dioxolanne. Le composé de formule I dans laquelle n signifie 1, R1 signifie un groupe tert-butyle, R2 signifie l'hydrogène et le groupe méthyle du reste tolyle est en position para, est connu. Les autres composés de formule I sont nouveaux et font également The especially preferred compound is 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane. The compound of formula I wherein n is 1, R 1 is tert-butyl, R 2 is hydrogen, and methyl of tolyl is in para is known. The other compounds of formula I are new and are also
partie de l'invention.part of the invention.
L'invention concerne donc également les composés de formule I tels que définis plus haut, avec la condition que R1 ait une autre signification qu'un groupe tert-butyle lorsque n signifie 1, R2 signifie l'hydrogène et le groupe méthyle du reste tolyle est en The invention therefore also relates to the compounds of formula I as defined above, with the proviso that R1 has a further meaning than a tert-butyl group when n is 1, R2 is hydrogen and the methyl group is tolyl. is
position para (composés Ia).para position (compounds Ia).
Lorsque m signifie 2, les substituants R2 peuvent occuper des positions identiqus ou différentes dans le cycle dioxalanne/dioxanne de formule I ou Ia, de préférence des positions différentes lorsque n When m is 2, the substituents R 2 may occupy identical or different positions in the dioxalane / dioxane ring of formula I or Ia, preferably different positions when n
signifie 1.means 1.
Les composés de formule I, y compris les composés de formule Ia, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III The compounds of formula I, including compounds of formula Ia, can be prepared by reacting a compound of formula II with a compound of formula III
HO-( CH2),HO- (CH2),
t (R2)- IIIt (R2) - III
HO-CH2HO-CH2
dans lesquelles m, n, R1 et R2 sont tels que définis in which m, n, R1 and R2 are as defined
plus haut.upper.
La réaction peut être effectuée en présence d'un catalyseur acide. Le catalyseur peut être l'un The reaction can be carried out in the presence of an acid catalyst. The catalyst can be one
quelconque des catalyseurs acides, l'acide p-toluène- any of the acid catalysts, p-toluene acid,
sulfonique étant cependant préféré. Bien qu'un solvant ne soit pas nécessaire, on peut utiliser des solvants inertes tels que les hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène ou le toluène, ou des hydrocarbures sulphonic acid, however, being preferred. Although a solvent is not necessary, inert solvents such as aromatic hydrocarbons, for example benzene or toluene, or hydrocarbons may be used.
non aromatiques, par exemple le cyclohexane, de préfé- non-aromatic compounds, for example cyclohexane, preferably
rence le benzène. On peut également utiliser le glycol benzene. It is also possible to use glycol
de formule III ou un excès de ce glycol comme solvant. of formula III or an excess of this glycol as a solvent.
La température de réaction n'est pas déterminante; cependant, on opère de préférence à une température comprise entre environ 50 C et 150 C, de préférence au reflux, lorsqu'on utilise un solvant, et entre 800C et C lorsqu'on utilise le glycol de formule III. La The reaction temperature is not critical; however, it is preferably carried out at a temperature of from about 50 ° C to 150 ° C, preferably at reflux, when a solvent is used, and from 800 ° C to C when using the glycol of formula III. The
réaction est effectuée de préférence sous une atmos- reaction is preferably carried out under an atmosphere of
phère inerte par exemple sous argon, hélium ou azote, inert gas, for example under argon, helium or nitrogen,
de préférence sous azote.preferably under nitrogen.
Les composés de formule I peuvent être The compounds of formula I can be
isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. isolated and purified by the usual methods.
Le procédé de préparation des composés de The process for preparing the compounds of
formule Ia fait également partie de l'invention. Formula Ia is also part of the invention.
Plusieurs des composés de formule II et III sont connus et sont décrits dans la littérature. Les Several of the compounds of formulas II and III are known and are described in the literature. The
composés de formule II qui ne sont pas décrits spécifi- compounds of formula II which are not specifically described
quement dans la littérature peuvent être préparés à partir de réactifs de Grignard méta- et para-tolyliques connus et d'halogénures d'acyle de R1 connus, selon des méthodes connues. Les composés de formule III qui ne sont pas décrits spécifiquement dans la littérature peuvent également être préparés à partir de produits de Only in the literature can be prepared from known meta- and para-tolyl Grignard reagents and known R1 acyl halides according to known methods. Compounds of formula III which are not specifically described in the literature may also be prepared from
départ connus en utilisant des procédés connus. known methods using known methods.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple I: 2-(tert-butyl)2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne On chauffe au reflux dans 1400 ml de benzène et sous atmosphère d'azote un mélange de 105 g de p-pivaloyl-toluène, de 43,4g d'éthylèneglycol et de 0, 5 g d'acide p-toluène-sulfonique, en utilisant un piège de Dean-Stark pour éliminer l'eau qui s'est formée. On chauffe au reflux le mélange pendant 16-20 heures, puis on le refroidit, on le lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore. On cristallise l'huile résultante dans de l'éther à -600, The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. In these examples the temperatures are indicated in degrees Celsius. Example I: 2- (tert-butyl) 2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane A mixture of 105 g of p-pivaloyl-toluene is refluxed in 1400 ml of benzene and under a nitrogen atmosphere. 43.4 g of ethylene glycol and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid, using a Dean-Stark trap to remove the water that has formed. The mixture is refluxed for 16-20 hours, then cooled, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting oil is crystallized from ether at -600,
ce qui donne le 2-(tert- butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-di- which gives 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3-di-
oxolanne (F - 65-670).oxolane (F - 65-670).
Lorsqu'on effectue la réaction ci-dessus en remplaçant le p-pivaloyltoluène par une quantité équivalente de a) 1,1-diméthylbutyl-p-tolylcétone, b) l-méthylcyclohexyl-p-tolyl-cétone, c) 1-méthylcyclopropyl-ptolyl-cétone, d) 1,1l-diméthylpropyl-p-tolyl-cétone, e) adamantyl-p-tolylcétone, f) 1,1-diéthylpropyl-p-tolyl-cétone, ou de g) tert-butyl-m-tolylcétone, on obtient respectivement a) le 2-(1,1-diméthylbutyl)-2-(p-tolyl)1,3-dioxolanne, b) le 2-(1-méthylcyclohexyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne When carrying out the above reaction, replacing p-pivaloyltoluene with an equivalent amount of a) 1,1-dimethylbutyl-p-tolyl ketone, b) 1-methylcyclohexyl-p-tolyl ketone, c) 1-methylcyclopropyl- ptolyl-ketone, d) 1,1-dimethylpropyl-p-tolyl-ketone, e) adamantyl-p-tolylketone, f) 1,1-diethylpropyl-p-tolyl-ketone, or g) tert-butyl-m- tolylketone, a) 2- (1,1-dimethylbutyl) -2- (p-tolyl) 1,3-dioxolane, b) 2- (1-methylcyclohexyl) -2- (p-tolyl) - l, 3-dioxolane
(67-68 ),(67-68),
c) le 2-(1-méthylcyclopropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-di- c) 2- (1-methylcyclopropyl) -2- (p-tolyl) -1,3-di-
oxolanne,oxolanne,
d) le 2-(1,1-diméthylpropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-di- d) 2- (1,1-dimethylpropyl) -2- (p-tolyl) -1,3-di-
oxolanne (45-46 ), e) le 2-adamantyl-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolanne oxolane (45-46), e) 2-adamantyl-2- (p-tolyl) -1,3-dioxolan
(122,5-123 ),(122,5-123),
f) le 2-(1,1-diéthylpropyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne, ou g) le 2-(tertbutyl)-2-(m-tolyl)-1,3-dioxolanne f) 2- (1,1-diethylpropyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolan, or (g) 2- (tertbutyl) -2- (m-tolyl) -1,3-dioxolan
(97-99 ).(97-99).
De même, lorsque la réaction ci-dessus est effectuée en utilisant à la place de l'éthylèneglycol une quantité équivalente de h) 2,2diméthylpropylèneglycol, i) propylèneglycol, j) 1,2diméthyléthylèneglycol, ou de k) 1-méthyléthylèneglycol on obtient respectivement Similarly, when the above reaction is carried out using instead of ethylene glycol an equivalent amount of h) 2,2-dimethylpropylene glycol, i) propylene glycol, j) 1,2-dimethylethylene glycol, or k) 1-methylethylene glycol, respectively.
h) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-5,5-diméthyl-l,3- h) 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -5,5-dimethyl-1,3-
dioxanne (106-1070), i) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxanne (74750), dioxane (106-1070), i) 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxane (74750),
i) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4,5-diméthyl-1,3- i) 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -4,5-dimethyl-1,3-
dioxolanne (64-650) oudioxolane (64-650) or
k) le 2-(tert-butyl)-2-(p-tolyl)-4-méthyl-l,3-di- k) 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -4-methyl-1,3-di-
oxolanne (29-31 ).oxolane (29-31).
Spectre RMN (200 mHz, CDC13, référence tétraméthyl- NMR spectrum (200 mHz, CDCl3, tetramethyl-
silane) ComDosé a (64-S47) ComDssé (4- 7 0,83 3H Triplet 0,27 2H Quartet 0,91 6H S'ngulet 0,82 2H Quartet 2.32 3H Sinaulet 0,99 3H Singulet 3,67 2H Multiplet 2,32 3H Sinnulet 3,93 2H Multiplet 3,72 2H Multiplet 7.10 2H Doublet 3,96 2H Multiplet 7.30 2H Doublet 7,11 2H Doublet 7,31 2H Doublet silane) ComDose a (64-S47) ComDssed (4-7 0.83 3H Triplet 0.27 2H Quartet 0.91 6H S'ngulet 0.82 2H Quartet 2.32 3H Sinaulet 0.99 3H Singlet 3.67 2H Multiplet 2 , 32 3H Sinnulet 3,93 2H Multiplet 3,72 2H Multiplet 7.10 2H Doublet 3,96 2H Multiplet 7,30 2H Doublet 7,11 2H Doublet 7,31 2H Doublet
Exemple 2Example 2
Comprimés et capsules appropriées pour une adminis- Tablets and capsules suitable for administration
tration par voie orale On peut préparer selon les techniques habituelles des comprimés, des gélules et des capsules oral administration Tablets, capsules and capsules can be prepared according to the usual techniques.
contenant les ingrédients ci-dessous. containing the ingredients below.
Poids/mg Ingrédients Comprimés Gélules Capsules de gélatine molle 2-(tertbutyl)-2- 250 250 250 Weight / mg Ingredients Tablets Capsules Soft gelatin capsules 2- (tertbutyl) -2- 250 250 250
(p-tolyl)-1,3-di-(P-tolyl) -1,3-di-
oxolanneoxolanne
Polyvinylpyrro- 15 - -Polyvinyl pyrrole
lidonepyrrolidone
Lactose 332,5 396 -Lactose 332.5 396 -
Amidon de maïs 25 - -Corn starch 25 - -
Talc 15 - -Talc 15 - -
Silice colloïdale 50 50 -Colloidal silica 50 50 -
Stéarate de 2,5 - -Stearate 2.5 - -
magnésiummagnesium
Acide stéarique - 4 -Stearic acid - 4 -
Huile de soja - - 450 700 mg 700 mg 700 mg On peut également préparer des comprimés, des gélules et des capsules en utilisant les composés a Soybean oil - 450 700 mg 700 mg 700 mg Tablets, capsules and capsules can also be prepared by using the compounds a
à k ci-dessus à la place du 2-(tert-butyl)2-(p-tolyl)- at k above in place of 2- (tert-butyl) 2- (p-tolyl) -
1,3-dioxolanne.1,3-dioxolane.
Exemple 3Example 3
Emulsion stérile pour injection et émulsion liquide pour administration par voie orale En procédant selon les techniques Sterile emulsion for injection and liquid emulsion for oral administration Using techniques
habituelles, on peut formuler les compositions pharma- usual, the pharmaceutical compositions can be formulated
ceutiques suivantes avec la quantité appropriée de substance active. L'émulsion injectable et l'émulsion with the appropriate amount of active substance. Injectable emulsion and emulsion
liquide pour une administration par voie orale re- liquid for oral administration
présentent des formulations utiles comme doses unitaires et peuvent être administrées pour le present formulations useful as unit doses and can be administered for the
traitement du diabète.diabetes treatment.
26 1 322626 1 3226
Poids (mg) Emulsion in- Emulsion liquide Ingrédients injectable orale stérile Weight (mg) Emulsion in liquid emulsion Ingredients for injectable oral sterile
2-(tert-butyl)-2-2- (tert-butyl) -2-
(p-tolyl)-1,3-di-(P-tolyl) -1,3-di-
oxolanne 250 250 Carboxyméthyl-. cellulose sodique Pharmacopée US - 12,5 oxolane 250 250 Carboxymethyl-. Sodium Cellulose US Pharmacopoeia - 12.5
Polyvinylpyrro-Polyvinylpyrro-
lidone 5 -lidone 5 -
Alcool benzylique 0,01 Chlorure de sodium pour obtenir une concentration isotonique Benzyl alcohol 0.01 Sodium chloride to obtain an isotonic concentration
Parfum - q.s.Perfume - q.s.
Colorant - q.s.Colorant - q.s.
Méthyl-parabene - 4,5 Pharmacopée US Propyl-parabene - 1,0 Pharmacopée US Polysorbate 80 1 5 (p.ex. Tween 80) Pharmacopée US Solution de sorbitol 2.500 à 70% Pharmacopée US Tampon pour régler le pH à la stabilité Methyl Paraben - 4.5 US Pharmacopoeia Propyl Paraben - 1.0 US Pharmacopoeia Polysorbate 80 1 5 (eg Tween 80) US Pharmacopoeia Sorbitol Solution 2.500 to 70% US Pharmacopeia Buffer to adjust pH to stability
désirée q.s. q.s.desired q.s. qs
Eau pour injection q.s. pour q.s. pour 1 ml 5 ml Water for injection q.s. for q.s. for 1 ml 5 ml
En procédant selon les techniques habi- By proceeding according to usual techniques
tuelles on peut également préparer des émulsions injectables et des émulsions liquides orales pour le traitement du diabète en utilisant les composés a à k à Alternatively, injectable emulsions and oral liquid emulsions can be prepared for the treatment of diabetes using compounds a to k at
la place du 2-(tert- butyl)-2-(p-tolyl)-l,3-dioxolanne. 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane.
Les compositions pharmaceutiques préférées en référence à leur préparation et à leur facilité d'administration sont les comprimés et les capsules Preferred pharmaceutical compositions with reference to their preparation and ease of administration are tablets and capsules
contenant d'environ 250 à 1000 mg de substance active. containing from about 250 to 1000 mg of active substance.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule I tel que défini précédemment, pour la préparation d'un médicament pour le traitement The invention also relates to the use of a compound of formula I as defined above, for the preparation of a medicament for the treatment
du diabète.of diabetes.
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